ZENON cpr pell 20 mg/10 mg

Principi attivi

Rosuvastatinum (ut rosuvastatinum calcium), ezetimibum.

Sostanze ausiliarie

Zenon 10 mg/10 mg: Nucleo: lactosum monohydricum (corresp. 210,9 mg lactosum), cellulosum microcrystallinum, natrii laurilsulfas, povidonum K25, silica colloidalis anhydrica, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas. Rivestimento della compressa: hypromellosum, macrogolum, titanii dioxidum (E171), talcum. Ogni compressa contiene 1,98 mg di sodio.

Zenon 20 mg/10 mg: Nucleo: lactosum monohydricum (corresp. 268,9 mg lactosum), cellulosum microcrystallinum, natrii laurilsulfas, povidonum K25, silica colloidalis anhydrica, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas. Rivestimento della compressa: hypromellosum, macrogolum, titanii dioxidum (E171), talcum, E 172 (flavum). Ogni compressa contiene 2,24 mg di sodio max.

Zenon 40 mg/10 mg: Nucleo: lactosum monohydricum (corresp. 384,8 mg lactosum), cellulosum microcrystallinum, natrii laurilsulfas, povidonum K25, silica colloidalis anhydrica, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas. Rivestimento della compressa: hypromellosum, macrogolum, titanii dioxidum (E171), talcum, E 172 (rubrum). Ogni compressa contiene 2,77 mg di sodio.

Compresse rivestite con film contenenti 10 mg di rosuvastatina (sotto forma di rosuvastatina calcica) e 10 mg di ezetimibe.

Compresse rivestite con film contenenti 20 mg di rosuvastatina (sotto forma di rosuvastatina calcica) e 10 mg di ezetimibe.

Compresse rivestite con film contenenti 40 mg di rosuvastatina (sotto forma di rosuvastatina calcica) e 10 mg di ezetimibe.

Ipercolesterolemia primaria/ipercolesterolemia familiare omozigote (HFHo)

Zenon è un'associazione a dose fissa indicata come aggiunta alla dieta per il trattamento dell'ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) o dell'ipercolesterolemia familiare omozigote in pazienti adulti:

• che non sono adeguatamente controllati da una singola statina,
• che sono adeguatamente controllati con rosuvastatina ed ezetimibe somministrati in concomitanza alle stesse dosi dell'associazione fissa, ma come prodotti separati.

Prevenzione di eventi cardiovascolari

Zenon è un'associazione a dose fissa indicata per la terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con rosuvastatina ed ezetimibe somministrati in concomitanza alle stesse dosi, ma come prodotti separati per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con malattia coronarica e anamnesi di sindrome coronarica acuta.

Il paziente deve seguire un'appropriata dieta povera di grassi e continuare questo regime durante il trattamento con Zenon.

Zenon non è adatto per la terapia iniziale. Quando Zenon è indicato in pazienti non controllati da una singola statina, la dose di Zenon deve essere stabilita individualmente in funzione dei livelli lipidici target e della risposta del paziente.

Quando Zenon è indicato in pazienti adeguatamente controllati da rosuvastatina ed ezetimibe somministrati in concomitanza alle stesse dosi dell'associazione fissa, ma come prodotto separato, l'inizio del trattamento o l'adeguamento della posologia, se necessario, deve essere compiuto solo con le singole sostanze attive. Prima di passare all'associazione fissa al dosaggio corrispondente, è necessario determinare le posologie individuali appropriate.

Posologia abituale

I pazienti devono utilizzare il dosaggio corrispondente al trattamento precedente. La dose giornaliera raccomandata è di una compressa di Zenon una volta al giorno.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Zenon deve essere assunto almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante di acidi biliari (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Terapia combinata

La rosuvastatina è un substrato per varie proteine di trasporto (per esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiolisi) aumenta quando Zenon è somministrato in concomitanza con alcuni medicamenti che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa delle interazioni con le proteine di trasporto (per esempio la ciclosporina e alcuni inibitori delle proteasi, incluse le combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Ove possibile, si devono prendere in considerazione terapie alternative e, se necessario, interruzioni temporanee della terapia con Zenon. Nelle situazioni in cui la co-somministrazione di questi medicamenti con Zenon è inevitabile, i benefici e i rischi di questo trattamento concomitante e l'adeguamento della posologia di rosuvastatina devono essere attentamente considerati (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è richiesto alcun adeguamento della dose nei pazienti con lieve insufficienza epatica (punteggio secondo Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Zenon non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio secondo Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio secondo Child-Pugh > 9) (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). Zenon è controindicato nei pazienti con malattie epatiche attive (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesto alcun adeguamento della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve. La dose iniziale raccomandata è di 5 mg di rosuvastatina in pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min). L'uso di Zenon 40 mg/10 mg in pazienti con moderata insufficienza renale è controindicato. L'uso di Zenon in pazienti con insufficienza renale grave è controindicato a qualunque dosaggio (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore a 70 anni è raccomandata una dose iniziale di 5 mg di rosuvastatina (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). La combinazione non è adatta per la terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'adeguamento della dose, se necessario, deve essere compiuto solo con le singole sostanze attive. Prima di passare all'associazione fissa al dosaggio corrispondente, è necessario determinare le posologie individuali appropriate.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Zenon in soggetti di età inferiore ai 18 anni non sono ancora state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nelle rubriche «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica». Non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Pazienti con altre patologie primarie

Posologia nei pazienti con fattori che predispongono alla miopatia

La dose iniziale raccomandata in pazienti con fattori che predispongono alla miopatia è di 5 mg di rosuvastatina (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). L'associazione a dose fissa non è adatta per una terapia iniziale. Le sostanze attive devono essere utilizzate singolarmente per iniziare il trattamento o per modificare la posologia. Zenon 40 mg/10 mg è controindicato in alcuni di questi pazienti (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Etnia

Un'incrementata esposizione sistemica alla rosuvastatina è stata osservata in soggetti asiatici (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). La dose iniziale raccomandata è di 5 mg di rosuvastatina per i pazienti con ascendenza asiatica. L'associazione a dose fissa non è adatta per una terapia iniziale. Le sostanze attive devono essere utilizzate singolarmente per iniziare il trattamento o per modificare la posologia. Zenon 40 mg/10 mg è controindicato nei pazienti di ascendenza asiatica (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Genotipo/Polimorfismi genetici

Sono note tipologie specifiche di polimorfismi genetici che possono portare a un incremento dell'esposizione alla rosuvastatina (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). Per i pazienti che presentano questi polimorfismi è raccomandata una dose giornaliera di Zenon più bassa.

Modo di somministrazione

Per uso orale. Zenon può essere somministrato in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo. La compressa deve essere inghiottita intera con un bicchiere d'acqua.

• ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie elencate nella rubrica «Composizione»;
• durante la gravidanza o l'allattamento e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive appropriate (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»);
• in caso di malattie epatiche attive, tra cui inspiegati e persistenti aumenti delle transaminasi sieriche e ogni altro aumento delle transaminasi sieriche che ecceda di tre volte il limite superiore della norma (LSN) (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»);
• in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min); (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»);
• in pazienti affetti da miopatia (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»);
• in pazienti che assumono un'associazione in concomitanza di sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere «Interazioni»);
• in pazienti che assumono darolutamide in concomitanza (vedere «Interazioni»);
• in pazienti che assumono in concomitanza ciclosporina (cfr. la rubrica «Interazioni»);
• in pazienti che assumono belomosudil in concomitanza (cfr. «Interazioni»).

La dose da 40 mg/10 mg è controindicata nei pazienti con fattori che predispongono all'insorgenza di una miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori comprendono:

• insufficienza renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min),
• ipotiroidismo,
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari genetiche,
• anamnesi personale di tossicità muscolare con un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi o con fibrati,
• abuso di alcol,
• situazioni in cui potrebbe verificarsi un aumento nei livelli plasmatici di rosuvastatina,
• pazienti asiatici,
• uso concomitante di fibrati.

Cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni» e «Farmacocinetica».

Effetti muscolo-scheletrici

Effetti muscolo-scheletrici, come mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi sono stati riportati nei pazienti trattati con rosuvastatina a qualunque dose, ed in particolare con dosi > 20 mg. Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il numero di casi segnalati di rabdomiolisi associati all'uso post-marketing di rosuvastatina è maggiore con la dose da 40 mg.

Nella sorveglianza post-marketing di ezetimibe sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi. In ogni caso, la rabdomiolisi è stata segnalata molto raramente con l'utilizzo di ezetimibe in monoterapia e con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per aumentare il rischio di rabdomiolisi.

Se si sospetta un caso di miopatia in base a sintomi muscolari o essa viene confermata dai livelli di creatinfosfochinasi (CPK), Zenon e qualunque agente noto per essere associato a un rischio aumentato di rabdomiolisi che il paziente sta assumendo in concomitanza deve essere interrotto immediatamente. Tutti i pazienti che devono iniziare un trattamento con Zenon devono essere informati del rischio di miopatia e invitati a riportare prontamente qualunque dolore, dolorabilità o debolezza muscolare inspiegabili (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Misurazione della creatinchinasi

La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata in seguito a intenso esercizio fisico o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa falsare l'interpretazione dei risultati. Se i livelli di CK del paziente sono significativamente alti al basale (> 5x LSN), deve essere eseguito un test di conferma entro 5-7 giorni. Se il secondo test conferma un valore basale di CK > 5x LSN, il trattamento non deve essere iniziato.

Prima del trattamento

È necessaria cautela in pazienti con fattori che predispongono alla miopatia e alla rabdomiolisi. Questi fattori includono:

• insufficienza renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di patologie muscolari ereditarie;
• anamnesi di tossicità muscolare con un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi o con fibrati;
• alcolismo;
• età superiore ai 70 anni;
• situazioni in cui potrebbe verificarsi un aumento dei livelli plasmatici (cfr. le rubriche «Posologia/impiego», «Interazioni» e «Farmacocinetica»);
• uso concomitante di fibrati.

In questi pazienti il rischio di trattamento deve essere considerato in relazione ai possibili benefici e si raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5x LSN) il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

I pazienti devono immediatamente riportare qualsiasi dolore, debolezza o crampi muscolari inspiegabili, in particolare se associati a malessere e febbre. In questi pazienti è necessario misurare i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto se i livelli di CK risultassero marcatamente elevati (> 5x LSN) o i sintomi muscolari fossero gravi e causassero fastidio quotidiano (anche se i livelli di CK fossero ≤5x LSN). Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK tornano alla normalità, si deve prendere in considerazione la possibilità di reintrodurre la rosuvastatina o un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa, monitorando attentamente il paziente. Il monitoraggio di routine dei livelli di CK nei pazienti asintomatici non è giustificato.

Sono molto rari i casi di una miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, tra cui la rosuvastatina. L'IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza dei muscoli prossimali e da elevati livelli sierici di creatinchinasi, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine.

Negli studi clinici non è stato riscontrato un aumento degli effetti muscolo-scheletrici nel piccolo numero di pazienti trattati con rosuvastatina e con terapia concomitante. In ogni caso, un aumento nell'incidenza della miosite e della miopatia è stato riscontrato nei pazienti che ricevevano altri inibitori della HMG-CoA reduttasi insieme ai derivati dell'acido fibrico, tra cui gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antimicotici azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi.

Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato con inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di rosuvastatina e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio aggiuntivo sui parametri lipidici ottenuto combinando la rosuvastatina con i fibrati o la niacina deve essere soppesato con cautela rispetto ai potenziali rischi di tali combinazioni. Rosuvastatina a un dosaggio di 40 mg è controindicata in associazione con i fibrati (cfr. le rubriche «Interazioni» ed «Effetti indesiderati»).

Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (per esempio, la rosuvastatina) e daptomicina (cfr. la rubrica «Interazioni»). Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di Zenon nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino i rischi. Se la co-somministrazione non può essere evitata, i livelli di CK devono essere misurati 2-3 volte a settimana et i pazienti devono essere attentamente monitorati per eventuali segni o sintomi che potrebbero indicare miopatia.

Zenon non deve essere utilizzato nei pazienti con una condizione acuta e seria che suggerisca miopatia o che predisponga allo sviluppo di un'insufficienza renale secondaria fino alla rabdomiolisi (per esempio sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o crisi convulsive non controllate).

Effetti epatici

In studi clinici di co-somministrazione controllati condotti in pazienti che ricevono ezetimibe con una statina sono stati segnalati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3x LSN).

Si raccomanda di eseguire le prove di funzionalità epatica prima del trattamento e 3 mesi dopo l'inizio del medesimo. Il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta se il livello delle transaminasi sieriche risulta essere 3 volte maggiore il limite superiore della norma. Il tasso di segnalazione post-marketing di eventi epatici gravi (consistenti principalmente in un innalzamento delle transaminasi epatiche) è più elevato con la dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria, causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la malattia sottostante deve essere trattata prima di iniziare la terapia con rosuvastatina.

A causa degli effetti non noti relativi all'aumento dell'esposizione all'ezetimibe, Zenon non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Patologie epatiche e uso di alcol

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere usata con cautela nei pazienti che consumano quantità eccessive di alcol e/o con anamnesi di patologia epatica.

Effetti renali

In pazienti trattati con dosi più elevate di rosuvastatina, in particolare da 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata da test con strisce reattive per urine e che nella maggior parte dei casi è stata transitoria o intermittente. La proteinuria non sembra essere predittiva di patologie renali acute o progressive (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Effetti renali gravi sono stati osservati più frequentemente post-marketing con la dose da 40 mg. La valutazione della funzionalità renale deve essere presa in considerazione durante il follow-up di routine dei pazienti trattati con una dose da 40 mg.

Diabete mellito

Alcune evidenze cliniche suggeriscono che le statine come classe di medicamenti aumentino il glucosio nel sangue, e in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete possano indurre un livello di iperglicemia che richieda un trattamento clinico appropriato per il diabete. In ogni caso, questo rischio è compensato dalla riduzione del rischio vascolare con le statine, e perciò non dovrebbe essere considerato come una ragione per interrompere il trattamento con le statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere clinicamente e biochimicamente monitorati secondo le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva riferita per il diabete mellito è stata di 2,8% per la rosuvastatina e 2,3% per il placebo, per lo più in pazienti con glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l.

Polmonite interstiziale

Sono stati riportati casi eccezionali di polmonite interstiziale con alcune statine, specialmente durante terapie a lungo termine (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Questa malattia si può manifestare con dispnea, tosse non produttiva e deterioramento della salute generale (stanchezza, calo ponderale e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una polmonite interstiziale, il trattamento con la statina deve essere interrotto.

Effetti indesiderati cutanei gravi

Con la rosuvastatina sono stati segnalati effetti indesiderati cutanei gravi, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la sindrome da ipersensibilità a farmaco, con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere pericolosi per la vita o letali. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di reazioni cutanee gravi e monitorati attentamente. In caso di insorgenza di segni e sintomi che possono evocare tali reazioni (eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o qualsiasi altro segno di ipersensibilità cutanea), il trattamento con Zenon deve essere interrotto immediatamente e si deve prendere in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente ha sviluppato una reazione grave come la sindrome SSJ o la sindrome DRESS durante l'uso di Zenon, il trattamento con Zenon non deve essere reintrodotto in nessun caso.

Miastenia

In pochi casi è stato segnalato che le statine innescano o peggiorano se preesistente la miastenia grave o la miastenia oculare (cfr. «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi Zenon deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.

Inibitori delle proteasi

Un aumento dell'esposizione sistemica alla rosuvastatina è stato osservato in soggetti a cui era stata somministrata la rosuvastatina in concomitanza con vari inibitori delle proteasi in combinazione con ritonavir. All'inizio del trattamento e se si aumenta la dose di rosuvastatina nei pazienti trattati con inibitori della proteasi, si deve tenere conto sia del beneficio della riduzione dei lipidi derivante dall'uso di Zenon nei pazienti affetti da HIV che ricevono inibitori della proteasi, sia del possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina. L'uso concomitante con alcuni inibitori delle proteasi non è raccomandato, a meno che non venga adeguata la dose di rosuvastatina (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Fibrati

La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe somministrata con fibrati non sono state stabilite (cfr. sopra e rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con Zenon e fenofibrato, si consigliano ulteriori analisi alla colecisti e l'interruzione del trattamento (cfr. le rubriche «Interazioni» ed «Effetti indesiderati»).

Anticoagulanti

Se Zenon è associato a warfarin, a un altro anticoagulante cumarinico o a fluindione, l'INR (International Normalised Ratio – rapporto internazionale normalizzato) deve essere appropriatamente monitorato (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Acido fusidico

Zenon non deve essere somministrato in concomitanza con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento a base di statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti trattati con acido fusidico in associazione con statine (cfr. la rubrica «Interazioni»). Al paziente deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità dei muscoli.

La terapia a base di statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, laddove sia necessaria una terapia prolungata a base di acido fusidico sistemico, per esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di somministrare Zenon in concomitanza con acido fusidico sarà presa in considerazione esclusivamente caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Etnia

Studi farmacocinetici sulla rosuvastatina mostrano un aumento dell'esposizione nei soggetti asiatici rispetto ai caucasici (cfr. le rubriche «Posologia/impiego», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

Zenon non è raccomandato per l'uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni a causa di dati insufficienti sulla sicurezza e sull'efficacia.

Zenon contiene lattosio e sodio.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni farmacocinetiche

Combinazioni controindicate:

Ciclosporina

La somministrazione concomitante di Zenon con ciclosporina è controindicata a causa della rosuvastatina (cfr. la rubrica «Controindicazioni»). Durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina, i valori dell'area sotto la curva (AUC) della rosuvastatina sono stati in media 7 volte più elevati di quelli osservati in volontari sani (cfr. Tabella 1). La somministrazione concomitante non ha influito sulle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

Durante uno studio condotto su otto pazienti sottoposti a trapianto renale, con una clearance della creatinina >50 ml/min in trattamento con una dose stabile di ciclosporina, una singola dose di ezetimibe da 10 mg ha determinato un incremento di 3,4 volte (range tra 2,3 e 7,9) della AUC media dell'ezetimibe totale rispetto a una popolazione di volontari sani in monoterapia con ezetimibe in un altro studio (n=17). In uno studio separato, in un paziente sottoposto a trapianto renale con grave insufficienza renale che riceveva ciclosporina e diversi altri trattamenti, l'esposizione all'ezetimibe totale era 12 volte maggiore rispetto ai controlli che ricevevano ezetimibe in monoterapia. In uno studio in cross-over in due fasi condotto su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose di ciclosporina da 100 mg il giorno 7 ha determinato un aumento medio del 15% dell'AUC della ciclosporina (da una riduzione del 10% a un aumento del 51%) rispetto a una singola dose di ciclosporina da 100 mg in monoterapia. Non è stato condotto alcuno studio controllato sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull'esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale.

Combinazioni non raccomandate:

Fibrati e altri prodotti ipolipemizzanti

In pazienti trattati con fenofibrato ed ezetimibe, i medici devono tenere in considerazione il possibile rischio di colelitiasi e di colecistopatia (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Se si sospetta colelitiasi in un paziente a cui sono somministrati ezetimibe e fenofibrato, sono indicati ulteriori esami sulla colecisti e il trattamento deve essere interrotto (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha determinato un aumento moderato della concentrazione totale di ezetimibe (di circa 1,5 e 1,7 volte rispettivamente).

La co-somministrazione di ezetimibe con altri fibrati non è stata studiata.

I fibrati possono aumentare l'escrezione di colesterolo nella bile e per questo causare colelitiasi. In studi condotti sugli animali, l'ezetimibe ha indotto un aumento in alcuni casi del colesterolo nella colecisti, ma non in tutte le specie animali (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Non si può escludere un rischio litogeno associato all'uso di ezetimibe a dosi terapeutiche.

L'uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento di 2 volte della C_max e dell'AUC della rosuvastatina stessa (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

In base ai dati derivati da studi specifici di interazione non ci si aspetta alcuna interazione farmacocinetica rilevante con il fenofibrato; tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (≥1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente a causa del loro potenziale di causare miopatia se somministrati in monoterapia.

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica della rosuvastatina

Inibitori delle proteasi

Sebbene l'effettivo meccanismo di interazione non sia noto, l'uso concomitante di un inibitore delle proteasi può incrementare fortemente l'esposizione alla rosuvastatina (cfr. Tabella 1). In uno studio farmacocinetico, la co-somministrazione di 10 mg di rosuvastatina e una combinazione di due inibitori delle proteasi (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) in volontari sani è stata associata a un incremento di 3 e 7 volte rispettivamente dell'AUC e della C_max della rosuvastatina. L'uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori di proteasi può essere considerato dopo attenta valutazione degli adeguamenti posologici della rosuvastatina sulla base dell'aumento previsto dell'esposizione alla rosuvastatina stessa (cfr. le rubriche «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni», Tabella 1).

Inibitori dei trasportatori proteici

La rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto, tra cui il trasportatore di anioni organici di assorbimento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di rosuvastatina con medicamenti che siano inibitori di questi trasportatori proteici può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (cfr. le rubriche «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni», Tabella 1).

Acido fusidico

Il rischio di miopatia, compresa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico con statine. Il meccanismo di questa interazione (che sia farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti trattati con questa associazione.

Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per l'intera durata del trattamento con acido fusidico. Cfr. anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Altre interazioni:

Antiacidi

La co-somministrazione di rosuvastatina con una sospensione di antiacido contenente idrossido di alluminio e magnesio ha determinato una diminuzione della concentrazione plasmatica della rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è mitigato quando l'antiacido viene somministrato 2 ore dopo la rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Ticagrelor

Ticagrelor può causare insufficienza renale e influenzare l'escrezione renale di rosuvastatina,

aumentando così il rischio di accumulo di rosuvastatina. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi l'uso concomitante di ticagrelor e rosuvastatina provoca una riduzione della funzionalità renale, un aumento dei livelli di CPK e rabdomiolisi.

Clopidogrel

È stato dimostrato che l'assunzione di clopidogrel aumenta nei pazienti l'esposizione alla rosuvastatina di 2 volte (AUC) e di 1,3 volte (C_max) dopo la somministrazione di una dose di 300 mg di clopidogrel e di 1,4 volte (AUC) senza effetti sulla C_max dopo la somministrazione di una dose ripetuta di 75 mg di clopidogrel.

Eritromicina

L'uso concomitante di rosuvastatina ed eritromicina determina una diminuzione del 20% nell'AUC_(0-t) e del 30% nella C_max della rosuvastatina. Questa interazione può essere causata dall'incremento della motilità intestinale dovuto all'eritromicina.

Daptomicina

Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con inibitori della HMG-CoA reduttasi (per esempio, la rosuvastatina) co-somministrati con daptomicina. Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altri medicamenti

In base a dati ottenuti da specifici studi di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti tra la rosuvastatina e la digossina.

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica di ezetimibe

Antiacidi

La co-somministrazione con un antiacido induce una diminuzione del tasso di assorbimento di ezetimibe, ma non presenta alcun effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. La diminuzione del tasso di assorbimento non è considerata clinicamente significativa.

Colestiramina

La somministrazione concomitante di colestiramina ha ridotto l'AUC media dell'ezetimibe totale (ezetimibe ed ezetimibe glucuronide) di circa il 55%. L'ulteriore riduzione del colesterolo LDL (low-density lipoprotein cholesterol), dovuta dall'associazione di ezetimibe e colestiramina, può essere diminuita da questa interazione (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Altri medicamenti

La cimetidina co-somministrata con ezetimibe non ha effetti sulla biodisponibilità dell'ezetimibe.

Influsso della rosuvastatina sulla farmacocinetica di altre sostanze

Enzimi del citocromo P450

Risultati di studi in vitro e in vivo mostrano che la rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni farmacologiche che derivino dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Nessuna interazione clinicamente rilevante è stata osservata tra la rosuvastatina e il fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o il ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4).

Anticoagulanti, antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'inizio del trattamento o un incremento progressivo del dosaggio di rosuvastatina nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (per esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può determinare un incremento del rapporto internazionale normalizzato (INR). L'interruzione del trattamento o la diminuzione graduale del dosaggio di rosuvastatina può comportare una diminuzione dell'INR. In questi casi è consigliato un appropriato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS)

L'uso concomitante di rosuvastatina e un contraccettivo orale ha determinato un incremento dell'AUC dell'etinilestradiolo e del norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Questi incrementi nei livelli plasmatici devono essere presi in considerazione quando si selezionano i dosaggi di un contraccettivo orale. Non sono disponibili dati farmacocinetici su donne che assumono simultaneamente rosuvastatina e TOS, perciò simili effetti non possono essere esclusi. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne in studi clinici ed è stata ben tollerata.

Influsso di ezetimibe sulla farmacocinetica di altre sostanze

Enzimi del citocromo P450

Studi preclinici hanno mostrato che l'ezetimibe non induce gli enzimi farmaco-metabolizzanti del citocromo P450. Non è stata rilevata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra l'ezetimibe e medicamenti noti per essere metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o l'N-acetiltrasferasi.

Anticoagulanti, antagonisti della vitamina K

La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina durante uno studio condotto su 12 soggetti maschi adulti sani. Tuttavia, sono stati segnalati casi post-marketing di un aumento dell'INR in pazienti che ricevevano ezetimibe in aggiunta a warfarin e a fluindione. Se Zenon viene associato al warfarin, a un altro anticoagulante cumarinico o al fluindione, è necessario monitorare in maniera appropriata l'INR (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS)

In studi clinici di interazione, l'ezetimibe non ha prodotto effetti sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel).

Altri medicamenti

In studi clinici di interazione, l'ezetemibe non ha mostrato effetti sulla farmacocinetica del dapsone, del destrometorfano, della digossina, del glipizide o del midazolam, durante la co-somministrazione.

Interazioni farmacodinamiche

L'uso concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg ha determinato un aumento di 1,2 volte dell'AUC della rosuvastatina in soggetti ipercolesterolemici (Tabella 1). Non è possibile escludere un'interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra rosuvastatina ed ezetimibe (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ledipasvir/sofosbuvir

La somministrazione concomitante di rosuvastatina e ledipasvir/sofosbuvir può aumentare significativamente la concentrazione di rosuvastatina (aumento di diverse volte dell'AUC) e ciò è associato a un rischio aumentato di miopatia, compresa rabdomiolisi.

Effetto di altri medicamenti sulla rosuvastatina

Interazioni che richiedono un adeguamento della dose di rosuvastatina:

Quando è necessario co-somministrare la rosuvastatina con altri medicamenti noti per aumentare l'esposizione a rosuvastatina, la posologia deve essere adeguata. La dose massima giornaliera deve essere adeguata in modo tale che l'esposizione prevista alla rosuvastatina non ecceda la dose giornaliera di 40 mg senza interazioni farmacologiche; per esempio una dose di 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte) e una dose di 10 mg di rosuvastatina in combinazione con atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte).

Tabella 1: Effetto della co-somministrazione di medicamenti sull'esposizione alla rosuvastatina (AUC; C_max in ordine decrescente di grandezza) osservato in studi clinici pubblicati.

* I dati presentati in multipli di (o x-volte) rappresentano il rapporto tra la co-somministrazione dei due prodotti e la monoterapia con rosuvastatina. I dati forniti con una variazione % rappresentano la differenza relativa in % rispetto alla rosuvastatina in monoterapia.

L'incremento è indicato con il simbolo «↑», la diminuzione con il simbolo «↓».

** Sono stati eseguiti diversi studi di interazione a differenti dosaggi di rosuvastatina; la tabella mostra i rapporti più significativi.

AUC = area sotto la curva (Area Under the Curve); OD = una volta al giorno; BID= due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno

I seguenti medicamenti/combinazioni non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sull'AUC della rosuvastatina quando somministrati in concomitanza: aleglitazar 0,3 mg, 7 giorni; fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni; fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni; fosamprenavir 700 mg//ritonavir 100 mg BID, 8 giorni; ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni; rifampicina 450 mg, 7 giorni; silimarina 140 mg TID, 5 giorni.

Gravidanza

Zenon è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento (cfr. la rubrica «Controindicazioni»). Le donne in età fertile devono utilizzare opportune misure contraccettive.

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe in gravidanza. Studi condotti su animali sull'uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato evidenza di effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrio-fetale, sulla nascita e sullo sviluppo postnatale (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Dato che il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale che deriva dall'inibizione della HMG-CoA reduttasi supera il vantaggio del trattamento durante la gravidanza. Studi condotti su animali forniscono un'evidenza limitata sulla tossicità riproduttiva (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Se una paziente dovesse iniziare una gravidanza durante l'uso di Zenon, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Allattamento

Studi sui ratti hanno dimostrato che l'ezetimibe è escreta nel latte. Non è noto se questo avvenga anche nel latte umano.

La rosuvastatina è escreta nel latte dei ratti. Non ci sono dati sull'escrezione della rosuvastatina nel latte umano (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Fertilità

Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici sugli effetti dell'ezetimibe sulla fertilità umana. L'ezetimibe non ha mostrato effetti sulla fertilità in maschi o femmine di ratto; è stata osservata tossicità testicolare nelle scimmie e nei cani con rosuvastatina a dosaggi elevati (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Zenon può avere un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Non è stato condotto alcuno studio al fine di valutare l'effetto sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, quando si guidano veicoli o quando si utilizzano macchine bisogna tenere presente che sono state segnalate vertigini.

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati precedentemente segnalati con uno dei singoli componenti (ezetimibe o rosuvastatina) possono essere potenziali effetti indesiderati con Zenon.

Negli studi clinici di durata fino a 112 settimane, sono stati somministrati 10 mg di ezetimibe al giorno in monoterapia a 2396 pazienti, con una statina a 11 308 pazienti o con fenofibrati a 185 pazienti.

Gli effetti indesiderati sono stati generalmente lievi e transitori. L'incidenza totale degli effetti indesiderati è stata simile nei pazienti trattati con ezetimibe e con il placebo. In modo simile, il tasso di interruzione dovuto a effetti indesiderati tra ezetimibe e placebo è stato comparabile.

Gli effetti indesiderati osservati con rosuvastatina sono generalmente lievi e di natura transitoria. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto il trattamento a causa di questi effetti indesiderati.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» ((≥1/10), «comune» ((≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

¹ La frequenza dipenderà dalla presenza o meno di fattori di rischio (glucosio a digiuno ≥5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², aumento dei trigliceridi, anamnesi di ipertensione) per la rosuvastatina.

² Il profilo degli effetti indesiderati per la rosuvastatina si basa sui dati ricavati dagli studi clinici e/o da un'ampia esperienza post-marketing.

³ Ezetimibe in monoterapia. Effetti indesiderati osservati in pazienti trattati con ezetimibe (N=2396) e con un'incidenza maggiore del placebo (N=1159).

⁴ Ezetimibe co-somministrata con una statina. Effetti indesiderati osservati in pazienti con ezetimibe co-somministrata con una statina (N=11 308) e con un'incidenza maggiore della statina somministrata da sola (N=9361).

⁵ Ulteriori effetti indesiderati dell'ezetimibe, riportati nell'esperienza post-marketing (con o senza statina).

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'incidenza degli effetti indesiderati associati al medicamento tende a essere dose-dipendente.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Effetti renali

Nei pazienti trattati con rosuvastatina è stata osservata proteinuria, rilevata mediante dipstick urinario e principalmente di origine tubulare. Variazioni dei livelli di proteine nelle urine che vanno da assenti o in tracce a ++ o superiori sono state osservate in <1% dei pazienti in qualsiasi momento durante il trattamento alle dosi di 10 e 20 mg, e in circa il 3% dei pazienti trattati alla dose di 40 mg. Con la dose di 20 mg è stato osservato un lieve aumento della variazione (da assente o in tracce a +). Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente durante la prosecuzione del trattamento. La revisione dei dati degli studi clinici, e dell'esperienza post-marketing fino ad oggi, non ha identificato associazioni causali tra la proteinuria e una patologia renale acuta o progressiva.

Sono stati osservati casi di ematuria in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati degli studi clinici dimostrano che il tasso di insorgenza è ridotto.

Effetti muscolo-scheletrici

Effetti muscolo-scheletrici, come mialgia, miopatia (tra cui miosite) e, raramente, rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, sono stati riportati nei pazienti trattati con rosuvastatina con qualunque dose, in particolare con dosi superiori a 20 mg.

Un aumento dei livelli di CK dose-dipendente è stato riscontrato nei pazienti che assumono la rosuvastatina; nella maggior parte dei casi sono risultati lievi, asintomatici e transitori. Se i livelli di CK sono elevati (>5x LSN), il trattamento deve essere interrotto (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti epatici

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, è stato riscontrato un incremento delle transaminasi dose-dipendente in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi sono stati lievi, asintomatici e transitori.

Il numero di casi osservati di rabdomiolisi, effetti renali gravi ed effetti epatici gravi (tra cui principalmente un aumento delle transaminasi epatiche) è maggiore con la dose di 40 mg.

Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati

• Disfunzione sessuale.
• Casi eccezionali di polmonite interstiziale, specialmente durante terapie a lungo termine (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Valori di laboratorio

In studi clinici controllati in monoterapia, l'incidenza di picchi di transaminasi sieriche clinicamente significative (ALT e/o AST ≥3x LSN, consecutivi) tra ezetimibe e placebo è stata molto simile (0,5% e 0,3% rispettivamente). Negli studi di co-somministrazione, l'incidenza è stata dell'1,3% per pazienti trattati con ezetimibe somministrata con una statina e dello 0,4% per i pazienti trattati con una statina in monoterapia. Questi picchi sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono ritornati ai livelli iniziali dopo l'interruzione del trattamento o senza interruzione del trattamento (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Negli studi clinici, è stato riscontrato un valore CPK >10x LSN per 4 pazienti su 1674 (0,2%) a cui era stata somministrata ezetimibe in monoterapia vs 1 paziente su 786 (0,1%) a cui era stato somministrato il placebo, e 1 paziente su 917 (0,1%) a cui erano stati somministrati ezetimibe e una statina vs 4 pazienti su 929 (0,4%) a cui era stata somministrata una statina in monoterapia. Non si è riscontrato aumento dei casi di miopatia o rabdomiolisi associato all'ezetimibe in confronto al relativo braccio di controllo (placebo o statina in monoterapia) (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Zenon in soggetti di età inferiore ai 18 anni non sono ancora state stabilite (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Rosuvastatina: in uno studio clinico della durata di 52 settimane in bambini e adolescenti sono stati riscontrati con maggiore frequenza aumenti dei livelli di creatinchinasi >10x LSN e sintomi muscolari a seguito di esercizio fisico o all'aumento dell'attività fisica rispetto agli adulti. Inoltre, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è risultato simile a quello degli adulti.

Ezetimibe: in uno studio condotto su pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni d'età) affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare (n=138), sono stati osservati aumenti di ALT e /o AST (≥3 volte LSN, consecutivi) nell'1,1% (1 paziente) dei pazienti trattati con ezetimibe rispetto allo 0% nel gruppo trattato con placebo.

Non ci sono stati aumenti di CPK (≥10x LSN). Non sono stati segnalati casi di miopatia.

In uno studio separato effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n=248), sono stati riscontrati aumenti di ALT e/o AST (≥3x LSN, consecutivi) nel 3% (4 pazienti) dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina, rispetto al 2% (2 pazienti) nel gruppo in monoterapia con simvastatina; gli aumenti della CPK (≥10x LSN) sono stati rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia.

Questi studi non erano adatti per il confronto degli effetti indesiderati rari correlati al medicamento.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Ezetimibe

Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/giorno, a 15 soggetti sani per un massimo di 14 giorni, o 40 mg/giorno a 18 pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Non è stata riscontrata tossicità negli animali dopo singole dosi orali di 5000 mg/kg di ezetimibe nei ratti e nei topi e 3000 mg/kg nei cani.

Sono stati riportati pochi casi di posologia eccessiva con ezetimibe, molti dei quali non sono stati associati a effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati riportati non sono risultati gravi.

Rosuvastatina

Le funzioni epatiche e i livelli di CK devono essere accuratamente monitorati. È improbabile che l'emodialisi sia di beneficio in queste situazioni.

Trattamento

In caso di posologia eccessiva, devono essere utilizzate misure sintomatiche e di supporto.

Codice ATC

C10BA06

Meccanismo d'azione

Il colesterolo plasmatico deriva dall'assorbimento intestinale e dalla sintesi endogena. Zenon contiene rosuvastatina ed ezetimibe, due composti ipolipemizzanti con meccanismi d'azione complementari. Zenon riduce i livelli elevati di colesterolo totale (TC), colesterolo LDL, apolipoproteina B (ApoB), trigliceridi (TG) e colesterolo non-HDL (colesterolo legato a lipoproteine non ad alta densità) e aumenta i livelli di colesterolo HDL (colesterolo legato a lipoproteine ad alta densità) attraverso la doppia inibizione della sintesi e dell'assorbimento del colesterolo.

Ezetimibe

L'ezetimibe inibisce selettivamente l'assorbimento intestinale del colesterolo e dei fitosteroli correlati. L'ezetimibe è attiva per via orale e ha un meccanismo d'azione diverso da quello di altre classi di composti ipocolesterolemizzanti (ad esempio statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivati dell'acido fibrico e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare dell'ezetimibe è il trasportatore degli steroli NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1), che è responsabile dell'assorbimento intestinale del colesterolo e dei fitosteroli.

L'ezetimibe si localizza a livello dell'orletto a spazzola dell'intestino tenue e inibisce l'assorbimento del colesterolo, determinando una riduzione del passaggio del colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e, in congiunzione, questi due distinti meccanismi forniscono una riduzione complementare del colesterolo.

Rosuvastatina

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima responsabile del controllo della conversione da 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A in mevalonato, un precursore del colesterolo. Il sito d'azione primario della rosuvastatina è il fegato, l'organo bersaglio per l'abbassamento del colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero dei recettori epatici per le LDL presenti sulla superficie cellulare, incrementando la captazione e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle VLDL, riducendo di conseguenza il numero totale delle particelle VLDL e LDL.

Farmacodinamica

Ezetimibe

In uno studio clinico della durata di 2 settimane condotto su 18 pazienti ipercolesterolemici, l'ezetimibe ha inibito l'assorbimento intestinale del colesterolo del 54% rispetto al placebo. È stata eseguita una serie di studi preclinici per determinare la selettività dell'ezetimibe nell'inibizione dell'assorbimento del colesterolo. L'ezetimibe ha inibito l'assorbimento del [¹⁴C]-colesterolo senza alcun effetto sull'assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo, o di vitamine liposolubili A e D.

Studi epidemiologici hanno stabilito che la morbilità e la mortalità cardiovascolare variano direttamente in relazione al livello di colesterolo totale e colesterolo LDL e inversamente al livello di colesterolo HDL.

La combinazione di ezetimibe con una statina riduce il rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti con malattia coronarica e anamnesi di sindrome coronarica acuta.

Rosuvastatina

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, di colesterolo totale e dei trigliceridi, e aumenta il colesterolo HDL. Inoltre diminuisce anche la ApoB, il colesterolo non HDL, il colesterolo VLDL, i trigliceridi VLDL e aumenta la ApoA-I (cfr. Tabella 2). La rosuvastatina diminuisce inoltre il rapporto colesterolo LDL/colesterolo HDL, il rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL, il rapporto colesterolo non HDL/colesterolo HDL e il rapporto ApoB/ApoA-I.

Tabella 2: Relazione dose/risposta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa e IIb) (variazione della media percentuale aggiustata rispetto ai valori basali)

L'effetto terapeutico si ottiene entro una settimana dall'inizio del trattamento e il 90% della risposta massima si ottiene entro 2 settimane. La risposta massima viene solitamente raggiunta dopo 4 settimane, dopo le quali la risposta si mantiene costante.

Efficacia clinica

Ezetimibe

In studi clinici controllati, l'ezetimibe, in monoterapia o in combinazione con una statina, ha ridotto significativamente i livelli di TC, colesterolo LDL, ApoB e TG e ha aumentato i livelli di colesterolo HDL nei pazienti con ipercolesterolemia.

Ipercolesterolemia primaria

In uno studio di 8 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, 769 pazienti con ipercolesterolemia, già in monoterapia con statine, che non raggiungevano il livello target di colesterolo LDL stabilito dal National Cholesterol Education Program (NCEP) statunitense (tra 2,6 e 4,1 mmol/l [100 e 160 mg/dl], a seconda delle caratteristiche al basale) sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg o placebo in aggiunta alla loro attuale terapia con statine.

Nei pazienti trattati con statine che non hanno raggiunto il target di colesterolo LDL alla valutazione iniziale (circa 82%), un numero significativamente maggiore di pazienti randomizzati al gruppo ezetimibe ha raggiunto il target di colesterolo LDL al momento dell'analisi degli endpoint rispetto al gruppo placebo, rispettivamente 72% e 19%. Le corrispondenti riduzioni di colesterolo LDL erano significativamente diverse (25% per ezetimibe contro 4% per placebo). Inoltre, l'ezetimibe, aggiunto alla terapia statinica in corso, ha ridotto significativamente i livelli di colesterolo totale, ApoB e trigliceridi e ha aumentato i livelli di colesterolo HDL rispetto al placebo. La combinazione di ezetimibe o placebo con la terapia con statine ha ridotto il livello mediano di proteina C-reattiva rispettivamente del 10% e dello 0% rispetto al basale.

In due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 12 settimane, condotti su 1719 pazienti con ipercolesterolemia primaria, ezetimibe 10 mg ha ridotto significativamente il colesterolo totale (13%), il colesterolo LDL (19%), ApoB (14%) e i trigliceridi (8%) e ha aumentato il colesterolo HDL (3%) rispetto al placebo. Inoltre, l'ezetimibe non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche delle vitamine liposolubili A, D ed E o il tempo di protrombina e, come altri agenti ipolipemizzanti, non ha alterato la produzione di ormoni surrenali.

Rosuvastatina

La rosuvastatina è efficace negli adulti affetti da ipercolesterolemia, con e senza ipertrigliceridemia, indipendentemente dall'etnia, dal sesso e dall'età, e in popolazioni speciali come i diabetici o i pazienti con ipercolesterolemia familiare.

Nei dati aggregati della fase III, la rosuvastatina è risultata efficace nel trattare la maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (colesterolo LDL medio al basale di circa 4,8 mmol/l) per raggiungere i livelli target della Società Europea di Aterosclerosi (EAS; 1998); circa l'80% dei pazienti trattati con la dose da 10 mg ha raggiunto i livelli target di colesterolo LDL dell'EAS (<3 mmol/l).

In un ampio studio, 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina a dosi variabili da 20 mg a 80 mg in base a uno schema di titolazione forzata. Tutte le dosi hanno mostrato un effetto benefico sui parametri lipidici e sull'obiettivo terapeutico prefissato. Dopo la titolazione fino a una dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il colesterolo LDL è stato ridotto del 53%. Il 33% dei pazienti ha raggiunto i livelli di colesterolo LDL previsti dalle linee guida EAS (<3 mmol/l).

In uno studio di titolazione forzata in aperto, 42 pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote sono stati valutati per la risposta alla rosuvastatina 20-40 mg. Nella popolazione complessiva, la riduzione media dei livelli di colesterolo LDL è stata del 22%.

Co-somministrazione di rosuvastatina ed ezetimibe

La combinazione di rosuvastatina ed ezetimibe 10 mg ha comportato una maggiore riduzione dei livelli di colesterolo LDL e ha permesso a un maggior numero di pazienti di raggiungere i propri obiettivi di colesterolo LDL. Ciò è stato dimostrato in uno studio clinico condotto su 469 pazienti, randomizzati a ricevere rosuvastatina da sola o in combinazione con ezetimibe per 6 settimane.

La combinazione di rosuvastatina ed ezetimibe ha ridotto il colesterolo LDL in misura significativamente maggiore rispetto alla rosuvastatina (3,4 mmol/l contro 2,8 mmol/l). Anche altri componenti del profilo lipidico/lipoproteico sono stati significativamente migliorati (p<0,001) con rosuvastatina/ezetimibe. Entrambi i trattamenti sono stati generalmente ben tollerati.

Un altro studio clinico randomizzato, in doppio cieco e a gruppi paralleli della durata di 6 settimane ha valutato la sicurezza e l'efficacia dell'aggiunta di ezetimibe (10 mg) a una dose fissa di rosuvastatina rispetto all'aumento della dose di rosuvastatina da 5 a 10 mg o da 10 a 20 mg.

La popolazione dello studio era costituita da 440 soggetti a rischio moderatamente alto/alto di malattia coronarica con livelli di colesterolo LDL superiori a quelli raccomandati dal National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (<100 mg/dl per i soggetti a rischio moderatamente alto/alto senza malattia vascolare aterosclerotica o <70 mg/dl per i soggetti a rischio alto con malattia vascolare aterosclerotica). I dati aggregati hanno dimostrato che l'ezetimibe aggiunta alla rosuvastatina a dose fissa da 5 mg o 10 mg ha ridotto i livelli di colesterolo LDL del 21%. Al contrario, il raddoppio della dose di rosuvastatina a 10 mg o 20 mg ha ridotto i livelli di colesterolo LDL del 5,7%.

Singolarmente, ezetimibe + rosuvastatina 5 mg ha ridotto il colesterolo LDL maggiormente rispetto a rosuvastatina 10 mg, ed ezetimibe + rosuvastatina 10 mg ha ridotto il colesterolo LDL maggiormente rispetto a rosuvastatina 20 mg. Rispetto all'escalation della dose di rosuvastatina, l'aggiunta di ezetimibe è stata significativamente più efficace nel raggiungere livelli di colesterolo LDL <70 o <100 mg/dl, e <70 mg/dl in tutti i soggetti, e ha comportato riduzioni significativamente maggiori dei livelli di colesterolo totale, colesterolo non-HDL e ApoB ed effetti simili su altri parametri lipidici. In conclusione, rispetto al raddoppio della dose di rosuvastatina, l'aggiunta di ezetimibe 10 mg a una dose fissa di rosuvastatina 5 mg o 10 mg ha determinato miglioramenti significativi in molti parametri lipidici.

È stato condotto uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con doppio placebo, a bracci paralleli e controllato attivamente (LPS15021) su 452 pazienti con ipercolesterolemia primaria e a rischio alto (HR) o molto alto (VHR) di malattia cardiovascolare (CVD), non adeguatamente controllati da una dose giornaliera stabile di 10 mg o 20 mg di rosuvastatina o di una statina equipotente, senza altro trattamento ipolipemizzante.

Durante la fase di trattamento in doppio cieco di 6 settimane:

• 208 pazienti a rischio alto (HR) sono stati randomizzati a ricevere 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe in associazione a dose fissa (R10/E10, n=104) o 20 mg di rosuvastatina (R20, n=104);
• 244 pazienti a rischio molto alto (VHR) sono stati randomizzati a ricevere 20 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe come associazione a dose fissa (R20/E10, n=82) o rosuvastatina 40 mg ed ezetimibe 10 mg come associazione a dose fissa (R40/E10, n=79) o rosuvastatina 40 mg (R40, n=83).

L'endpoint primario era la variazione del colesterolo LDL calcolato (%), dai valori basali alla settimana 6 nella popolazione intention-to-treat modificata (mITT).

Nello strato VHR, la variazione media ai minimi quadrati (LS) del colesterolo LDL dai valori basali alla settimana 6 è stata di -34,28% per il gruppo R40/E10, -26,90% per il gruppo R20/E10 e -14,62% per il gruppo R40. La superiorità dell'associazione a dose fissa (R40/E10 o R20/E10) rispetto a R40 è stata dimostrata con una variazione media agli LS rispettivamente di -19,66% (p<0,001) e -12,28% (p=0,015).

Nello strato HR si è osservata anche una maggiore riduzione del colesterolo LDL tra i valori basali e la settimana 6 per l'associazione a dose fissa: variazione media agli LS di -27,02% per il gruppo R10/E10 e -21,82% per il gruppo R20. Nel gruppo R10/E10 si è osservata una riduzione clinicamente significativa del colesterolo LDL anche se non è stato possibile dimostrare la superiorità statistica di R10/E10 rispetto a R20 (variazione media agli LS di -5,20%; p=0,306).

Dopo aver escluso i dati anomali di un paziente nel braccio R10/E10, la differenza nella variazione percentuale di colesterolo LDL tra i bracci di trattamento è risultata statisticamente significativa nello strato HR (variazione media agli LS: R10/E10 vs R20: -8,84%; p=0,026).

I dati di sicurezza complessivi osservati nei pazienti trattati con tutti e tre i dosaggi di Zenon, compresse rivestite con film, sono coerenti con i profili di sicurezza noti di rosuvastatina ed ezetimibe.

Non vi sono interazioni farmacocinetiche sostanziali tra i due componenti di questa preparazione a dose fissa.

I valori medi dell'area sotto la curva (AUC) e della C_max per la rosuvastatina e l'ezetimibe totali non erano diversi tra i gruppi in monoterapia e in combinazione con rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg.

Assorbimento

Ezetimibe

Dopo la somministrazione orale, l'ezetimibe viene rapidamente assorbita e coniugata ampiamente con un glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). I valori medi delle concentrazioni plasmatiche di picco (C_max) si raggiungono in 1 o 2 ore per l'ezetimibe-glucuronide e in 4-12 ore per l'ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata, poiché il composto è virtualmente insolubile in un mezzo acquoso iniettabile.

La somministrazione concomitante di cibo (pasto ad alto contenuto di grassi o senza grassi) non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità orale di ezetimibe quando somministrata come compresse di ezetimibe 10 mg. L'ezetimibe può essere somministrata con o senza cibo.

Rosuvastatina

La massima concentrazione di rosuvastatina plasmatica è raggiunta dopo circa 5 ore dalla somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.

Distribuzione

Ezetimibe

Il legame con le proteine plasmatiche umane è del 99,7% per l'ezetimibe e dell'88-92% per l'ezetimibe-glucuronide.

Rosuvastatina

La rosuvastatina è assorbita prevalentemente dal fegato, che è il principale sito di sintesi del colesterolo e di eliminazione del colesterolo LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, soprattutto l'albumina.

Metabolismo

Ezetimibe

L'ezetimibe viene metabolizzata principalmente nell'intestino tenue e nel fegato mediante glucuroconiugazione (reazione di fase II), seguita da escrezione biliare. Un metabolismo ossidativo minimo (una reazione di fase I) è stato osservato in tutte le specie valutate. L'ezetimibe e l'ezetimibe-glucuronide sono i principali composti farmaco-derivati rilevati nel plasma e rappresentano rispettivamente il 10-20% e l'80-90% del medicamento totale nel plasma. Sia l'ezetimibe che l'ezetimibe-glucuronide vengono eliminate lentamente dal plasma con evidenza di un significativo riciclo enteroepatico. L'emivita di ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.

Rosuvastatina

La rosuvastatina viene metabolizzata in maniera limitata (circa il 10%). Studi metabolici in vitro su epatociti umani indicano che la rosuvastatina non è un buon substrato per il metabolismo basato sul citocromo P450. Il principale isoenzima coinvolto è CYP2C9, mentre 2C19, 3A4 e 2D6 sono coinvolti in misura minore. I principali metaboliti identificati sono i metaboliti N-desmetilici e la forma lattonica. Il metabolita N-desmetilico è per circa il 50% meno attivo della rosuvastatina, mentre la forma lattonica è considerata clinicamente inattiva. La rosuvastatina è responsabile di oltre il 90% dell'attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi in circolo.

Eliminazione

Ezetimibe

A seguito di somministrazione orale di ezetimibe 14C (20 mg) nell'uomo, l'ezetimibe totale è risultata essere responsabile di circa il 93% della radioattività totale nel plasma. Circa il 78% e l'11% della radioattività somministrata è stata rinvenuta nelle feci e nelle urine rispettivamente, nell'arco di un periodo di raccolta di 10 giorni. Dopo 48 ore, non vi erano livelli rilevabili di radioattività nel plasma.

Rosuvastatina

La dose di rosuvastatina viene eliminata immutata tramite le feci per circa il 90% (comprendente sia la parte di sostanza attiva assorbita sia quella non assorbita), mentre la parte rimanente viene escreta nelle urine. Circa il 5% della dose è eliminato nelle urine in forma immutata. L'emivita di eliminazione plasmatica è di circa 19 ore. L'emivita di eliminazione non aumenta a dosi più elevate. La media geometrica della clearance plasmatica è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il passaggio epatico della rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore è molto importante per l'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità/non linearità

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta in proporzione alla dose. I parametri farmacocinetici rimangono invariati dopo somministrazioni giornaliere ripetute.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Ezetimibe

Le concentrazioni plasmatiche dell'ezetimibe totale sono leggermente superiori (circa il 20%) nelle donne rispetto agli uomini. La riduzione del colesterolo LDL e il profilo di sicurezza sono paragonabili tra gli uomini e le donne trattati con ezetimibe. Perciò, anche in base al sesso, non risulta necessario un adeguamento posologico.

Rosuvastatina

Studi farmacocinetici mostrano un aumento di circa 2 volte dei valori mediani dell'AUC e della C_max in soggetti asiatici (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) rispetto ai caucasici. Gli indiani asiatici mostrano un aumento di circa 1,3 volte dei valori mediani dell'AUC e della C_max. Un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha rivelato differenze clinicamente rilevanti tra le popolazioni caucasiche e nere.

Disturbi della funzionalità epatica

Ezetimibe

A seguito della somministrazione di una singola dose di 10 mg di ezetimibe, l'AUC media dell'ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti affetti da insufficienza epatica lieve (punteggio Child-Pugh 5 o 6), rispetto ai soggetti sani. In uno studio della durata di 14 giorni a dosi ripetute (10 mg al giorno) in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh da 7 a 9), l'AUC media dell'ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte nel Giorno 1 e nel Giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Non è necessario alcun adeguamento posologico per i pazienti con insufficienza epatica lieve. Ezetimibe non è raccomandata nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (punteggio Child-Pugh >9), in quanto in questi pazienti non sono noti gli effetti derivanti dall'aumento dell'esposizione all'ezetimibe (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Rosuvastatina

In uno studio condotto su soggetti con diversi gradi di insufficienza epatica, non è stata dimostrata un'aumentata esposizione alla rosuvastatina nei soggetti con punteggio Child Pugh pari o inferiore a 7. Tuttavia, due soggetti con punteggi Child Pugh di 8 e 9 hanno mostrato un aumento di almeno 2 volte dell'esposizione sistemica rispetto ai soggetti con punteggi Child Pugh inferiori. Non esistono esperienze in soggetti con punteggi Child Pugh superiori a 9.

Disfunzioni renali

Ezetimibe

Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe nei pazienti con nefropatia grave (n=8; media CrCl ≤30 ml/min/1,73 m²), l'AUC media dell'ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto ai soggetti sani (n=9). Questo risultato non è considerato clinicamente significativo. Non è necessario alcun adeguamento posologico per i pazienti con insufficienza renale.

Un ulteriore paziente in questo studio (in fase post-trapianto di rene e trattato con terapia multipla, comprendente la ciclosporina) ha mostrato un'esposizione all'ezetimibe totale 12 volte maggiore.

Rosuvastatina

In uno studio condotto su soggetti con vari gradi di insufficienza renale, la compromissione da lieve a moderata della funzionalità renale non ha influenzato la concentrazione plasmatica della rosuvastatina o del metabolita N-desmetile. I soggetti con grave insufficienza renale (CrCl <30 ml/min) hanno mostrato un aumento di 3 volte della concentrazione plasmatica e di 9 volte della concentrazione del metabolita N-desmetile rispetto ai volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario della rosuvastatina nei soggetti in emodialisi sono risultate del 50% più elevate rispetto a quelle dei volontari sani.

Pazienti anziani

Ezetimibe

Le concentrazioni plasmatiche dell'ezetimibe totale sono di circa 2 volte più elevate negli anziani (età ≥65 anni), rispetto ai giovani (tra i 18 e i 45 anni). La riduzione del colesterolo LDL e il profilo di sicurezza sono comparabili nei soggetti anziani e giovani trattati con ezetimibe. Pertanto, negli anziani non è necessario alcun adeguamento posologico.

Rosuvastatina

Non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente rilevante dell'età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti.

Bambini e adolescenti

Ezetimibe

La farmacocinetica di ezetimibe è simile tra bambini e adolescenti (10-18 anni) e adulti. I dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica al di sotto dei 10 anni di età non sono disponibili. L'esperienza clinica in pazienti pediatrici e in pazienti adolescenti (9-17 anni) comprende pazienti con IF omozigote, IF eterozigote o sitosterolemia.

Rosuvastatina

Due studi farmacocinetici con rosuvastatina (somministrata in compresse) in pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età fra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (per un totale di 214 pazienti) ha dimostrato che l'esposizione nei pazienti pediatrici è comparabile o inferiore a quella nei pazienti adulti. L'esposizione alla rosuvastatina è stata prevedibile in modo dose e tempo-dipendente per un periodo di due anni.

Polimorfismi genetici

Rosuvastatina

La disposizione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, tra cui la rosuvastatina, coinvolge le proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con i polimorfismi genetici SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste il rischio di una maggiore esposizione alla rosuvastatina. Polimorfismi individuali di SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati a un'esposizione più elevata alla rosuvastatina (AUC) rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questa genotipizzazione specifica non è stata stabilita nella pratica clinica, ma per i pazienti che presentano notoriamente questi tipi di polimorfismi si raccomanda una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.

Farmacologia di sicurezza

Negli studi di co-somministrazione con ezetimibe e statine, gli effetti tossici osservati sono stati essenzialmente quelli tipicamente associati alle statine. Alcuni degli effetti tossici sono stati più marcati rispetto a quelli osservati durante il trattamento con le statine da sole. Ciò è attribuito alle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche nella terapia combinata. Nessuna di queste interazioni è stata riscontrata negli studi clinici. Nei ratti si sono verificate miopatie solo a esposizioni diverse volte superiori alla dose terapeutica umana (circa 20 volte il livello di AUC delle statine e da 500 a 2000 volte il livello di AUC dei metaboliti attivi).

La co-somministrazione di ezetimibe e statine non è risultata teratogena nei ratti. Nelle coniglie gravide è stato osservato un piccolo numero di anomalie scheletriche (vertebre toraciche e caudali fuse, numero ridotto di vertebre caudali).

In una serie di analisi in vivo e in vitro, l'ezetimibe, somministrata da sola o in combinazione con statine, non ha mostrato alcun potenziale genotossico.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Ezetimibe

Gli studi sugli animali sulla tossicità cronica dell'ezetimibe non hanno identificato alcun organo bersaglio degli effetti tossici. Nei cani trattati con ezetimibe (≥0,03 g/kg/giorno) per 4 settimane la concentrazione del colesterolo nella bile è aumentata di un fattore che varia da 2,5 a 3,5. Tuttavia, in uno studio di un anno in cani a cui sono state somministrate dosi fino a 300 mg/kg/giorno, non sono stati osservati aumenti nell'incidenza della colelitiasi o di altri effetti epatobiliari. Il significato di questi dati per l'uomo non è noto. Non si può escludere un rischio litogeno associato all'uso di ezetimibe a dosi terapeutiche.

Rosuvastatina

Gli effetti indesiderati non osservati negli studi clinici, ma riscontrati negli studi su animali con livelli di esposizione simili a quelli clinici, sono i seguenti: in studi di tossicità a dosi ripetute sono state osservate alterazioni epatiche istopatologiche, dovute probabilmente all'azione farmacologica della rosuvastatina nel topo, nel ratto e in misura minore con effetti sulla cistifellea nel cane, ma non nella scimmia. Inoltre, nelle scimmie e nei cani è stata osservata tossicità testicolare a dosi più elevate.

Genotossicità

Rosuvastatina

I dati preclinici basati su studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, genotossicità e cancerogenicità non hanno evidenziato rischi particolari per l'uomo. Non sono stati valutati test specifici per gli effetti sull'hERG.

Cancerogenicità

Ezetimibe

I test sulla cancerogenicità a lungo termine realizzati sull'ezetimibe sono risultati negativi.

Tossicità per la riproduzione

Ezetimibe

L'ezetimibe non ha effetti sulla fertilità nei maschi e nelle femmine dei ratti, né appare essere teratogeno nei ratti o nei conigli e non sembra avere effetti sullo sviluppo pre-natale o postnatale. Ezetimibe ha attraversato la barriera placentare nei ratti e nei conigli gravidi a cui sono state somministrate dosi ripetute di 1000 mg/kg/giorno.

Rosuvastatina

La tossicità per la riproduzione è risultata evidente nei ratti, con una riduzione delle dimensioni, del peso e della sopravvivenza delle cucciolate riscontrata a dosi tossiche per le madri, a esposizioni sistemiche diverse volte superiori ai livelli di esposizione associati alle dosi terapeutiche.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

68502 (Swissmedic)

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE

Aprile 2026