MELATONIN Mepha cpr ret 2 mg

Principi attivi

Melatonina.

Sostanze ausiliarie

Ammonio metacrilato copolimero (tipo B), calcio fosfato dibasico diidrato, talco, lattosio monoidrato (80 mg), magnesio stearato, silice colloidale anidra.

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 2 mg di melatonina.

Melatonin-Mepha è indicato come monoterapia per il trattamento a breve termine dell'insonnia primaria caratterizzata da un sonno di cattiva qualità in pazienti di età superiore a 55 anni.

La dose raccomandata è di 1 compressa a rilascio prolungato da 2 mg una volta al giorno, 1-2 ore prima di coricarsi e dopo l'ultimo pasto. Questo dosaggio può essere mantenuto fino a 3 settimane. In singoli casi giustificati dal punto di vista medico, il trattamento può essere prolungato fino a 13 settimane (3 mesi). Ciò tuttavia non deve avvenire senza una nuova valutazione da parte del medico.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Melatonin-Mepha non è raccomandato per l'uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa dell'insufficienza di dati su sicurezza ed efficacia.

Modo di somministrazione

Per uso orale. Le compresse a rilascio prolungato devono essere ingerite intere.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli altri componenti.

Secondo lo stato attuale delle conoscenze, questo medicamento non deve essere somministrato a bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni e in soggetti di età inferiore a 55 anni.

Prima della prescrizione occorre identificare la causa dell'insonnia e, se del caso, trattare il disturbo sottostante. Melatonin-Mepha deve essere utilizzato solo qualora non sia stata individuata alcuna causa (insonnia primaria).

La persistenza dell'insonnia dopo 7-14 giorni di trattamento può essere indice di un disturbo psichiatrico o somatico sottostante. In particolare, nel corso del trattamento può rendersi manifesta una depressione preesistente, dal momento che l'insonnia può essere il primo sintomo di una depressione. Le condizioni del paziente devono essere accuratamente valutate a intervalli regolari.

Durante l'assunzione di ipnotici possono manifestarsi sintomi quali nervosismo, aumento dell'insonnia, agitazione, irritabilità, aggressività e incubi. In questo caso, il trattamento deve essere interrotto.

Per ridurre il più possibile il rischio di dipendenza, i sonniferi in generale devono essere prescritti solo dopo un accurato esame dell'indicazione e assunti per il periodo di tempo più breve possibile. La necessità di proseguire il trattamento deve essere periodicamente rivalutata.

Melatonin-Mepha può causare sonnolenza. Pertanto, il medicamento deve essere utilizzato con cautela qualora gli effetti della sonnolenza possano costituire un rischio per la sicurezza.

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di Melatonin-Mepha in soggetti con malattie autoimmuni. Pertanto, l'uso di Melatonin-Mepha non è raccomandato in pazienti con malattie autoimmuni.

Non sono disponibili dati sull'uso di Melatonin-Mepha in soggetti con sindrome da apnea del sonno. Pertanto, l'uso non è raccomandato in questo caso.

Pazienti con insufficienza renale

L'effetto di un'insufficienza renale di qualsiasi grado sulle proprietà farmacocinetiche della melatonina non è stato studiato. Pertanto, si raccomanda cautela durante la somministrazione di melatonina a pazienti con insufficienza renale.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Non sono disponibili esperienze sull'uso di Melatonin-Mepha in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. I dati pubblicati mostrano un aumento significativo dei livelli di melatonina endogena durante le ore diurne dovuto alla clearance ridotta nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Pertanto, l'uso di Melatonin-Mepha non è raccomandato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni farmacocinetiche

• È stato osservato che la melatonina induce il CYP3A in vitro a concentrazioni sovraterapeutiche. La rilevanza clinica di tale osservazione non è chiara. Il verificarsi di questa induzione può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche dei medicamenti somministrati in concomitanza.
• La melatonina non induce nessuno degli enzimi CYP1A in vitro a concentrazioni sovraterapeutiche. Pertanto, le interazioni tra la melatonina e altri principi attivi dovute all'effetto della melatonina sugli enzimi CYP1A probabilmente non sono significative.
• Il metabolismo della melatonina è mediato principalmente dagli enzimi CYP1A. Pertanto, sono possibili interazioni tra la melatonina e altre sostanze attive dovute all'effetto di queste ultime sugli enzimi CYP1A.
• Si raccomanda cautela nei pazienti trattati con fluvoxamina, che aumenta i livelli di melatonina (di 17 volte l'area sotto la curva (AUC) e 12 volte la C_max sierica) attraverso l'inibizione del suo metabolismo da parte degli isoenzimi CYP1A2 e CYP2C19 del citocromo P450 (CYP) nel fegato. Pertanto, tale combinazione deve essere evitata.
• Si raccomanda cautela nei pazienti trattati con 5- o 8-metossipsoralene (5 e 8-MOP), che aumentano i livelli di melatonina attraverso l'inibizione del suo metabolismo.
• Si raccomanda cautela nei pazienti trattati con cimetidina, un inibitore del CYP2D, che aumenta le concentrazioni plasmatiche di melatonina attraverso l'inibizione del suo metabolismo.
• Il fumo di sigaretta può ridurre i livelli di melatonina attraverso l'induzione del CYP1A2.
• Si raccomanda cautela nelle pazienti trattate con estrogeni (contenuti ad es. nei contraccettivi o in una terapia ormonale sostitutiva), poiché questi aumentano i livelli di melatonina attraverso l'inibizione del suo metabolismo da parte del CYP1A1 e del CYP1A2.
• Gli inibitori del CYP1A2 come i chinoloni possono causare un aumento dell'esposizione alla melatonina.
• Gli induttori del CYP1A2 come la carbamazepina e la rifampicina possono causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di melatonina.
• È disponibile un'ampia quantità di dati di letteratura sull'effetto degli agonisti/antagonisti adrenergici, degli agonisti/antagonisti oppioidi, delle sostanze ad azione antidepressiva, degli inibitori delle prostaglandine, delle benzodiazepine, del triptofano e dell'alcol sulla secrezione endogena di melatonina. Non è stato studiato se questi principi attivi influiscano sugli effetti dinamici o cinetici di Melatonin-Mepha o viceversa.

Interazioni farmacodinamiche

• Melatonin-Mepha non deve essere assunto in associazione con alcol poiché questo riduce l'effetto di Melatonin-Mepha sul sonno.
• Melatonin-Mepha può potenziare le proprietà sedative delle benzodiazepine e degli ipnotici non-benzodiazepinici come zaleplon, zolpidem e zopiclone. In uno studio clinico, è stata chiaramente riscontrata l'esistenza di un'interazione farmacodinamica transitoria tra Melatonin-Mepha e zolpidem un'ora dopo l'assunzione concomitante. La somministrazione concomitante si è tradotta in una maggiore compromissione dell'attenzione, della memoria e della coordinazione rispetto alla somministrazione di zolpidem da solo.
• Negli studi, Melatonin-Mepha è stato somministrato in concomitanza con tioridazina e imipramina, principi attivi che influiscono sul sistema nervoso centrale. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative in nessun caso. Tuttavia, la somministrazione concomitante di Melatonin-Mepha ha comportato una sedazione eccessiva e difficoltà nello svolgimento dei compiti rispetto alla sola imipramina nonché un maggiore stordimento rispetto alla sola tioridazina.

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull'uso della melatonina nelle gestanti esposte. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (cfr. paragrafo «Dati preclinici»). Data la mancanza di dati clinici, l'uso non è raccomandato nelle donne in gravidanza e in quelle che intendono intraprendere una gravidanza.

Allattamento

La melatonina endogena è stata rilevata nel latte materno umano, pertanto è probabile che anche la melatonina esogena sia escreta nel latte materno. Sono disponibili dati da modelli animali di roditori, ovini, bovini e primati che indicano che la melatonina passa dalla madre al feto/neonato attraverso la placenta o il latte. Pertanto, l'allattamento non è raccomandato per le donne in trattamento con melatonina.

Melatonin-Mepha ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Melatonin-Mepha può causare sonnolenza, pertanto il medicamento deve essere utilizzato con cautela qualora gli effetti della sonnolenza possano costituire un pericolo per la sicurezza.

Negli studi clinici (nei quali complessivamente 1'931 pazienti hanno assunto melatonina e 1'642 placebo), il 48,8% dei pazienti trattati con melatonina ha riportato un effetto collaterale rispetto al 37,8% di quelli trattati con placebo. Il confronto della percentuale di pazienti con effetti collaterali per 100 settimane-paziente ha mostrato valori più alti per i pazienti trattati con placebo che per i quelli trattati con melatonina (5,74 - placebo vs. 3,01 - melatonina). Gli effetti collaterali cefalea, nasofaringite, dolore dorsale e artralgia rientravano nella categoria «comune», secondo la classificazione MedDRA, sia nel gruppo melatonina sia nel gruppo placebo.

I seguenti effetti collaterali sono stati riportati negli studi clinici e sono stati classificati come potenzialmente, probabilmente o certamente correlati al trattamento. Complessivamente, il 9,5% dei soggetti trattati con melatonina ha riportato un effetto collaterale rispetto al 7,4% dei soggetti trattati con placebo. Si riportano nel seguito solo gli effetti collaterali che si sono verificati nei soggetti con frequenza pari o superiore al trattamento con placebo.

All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti collaterali sono indicati in ordine decrescente di gravità.

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1'000, <1/100)

Raro (≥1/10'000, <1/1'000)

Molto raro (<1/10'000)

Infezioni ed infestazioni

Raro: Herpes zoster.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: Leucopenia, trombocitopenia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: Ipertrigliceridemia, ipocalcemia, iponatriemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: Irritabilità, nervosismo, irrequietezza, insonnia, sogni anormali.

Raro: Umore alterato, aggressività, agitazione, facilità al pianto, sintomi di stress, disorientamento, risveglio mattutino precoce, libido aumentata, umore depresso, depressione.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: Emicrania, letargia, iperattività psicomotoria, stordimento, sonnolenza.

Raro: Sincope, compromissione della memoria, disturbo dell'attenzione, stato sognante, sindrome delle gambe senza riposo, sonno di cattiva qualità, parestesie.

Patologie dell'occhio

Raro: Acuità visiva diminuita, visione offuscata, lacrimazione aumentata.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: Vertigine posturale, vertigini.

Patologie cardiache

Raro: Angina pectoris, palpitazioni.

Patologie vascolari

Non comune: Ipertensione.

Raro: Vampate di calore.

Patologie gastrointestinali

Non comune: Dolore addominale, dolore addominale superiore, dispepsia, ulcere della bocca, bocca secca.

Raro: Reflusso gastroesofageo, disturbo gastrointestinale, formazione di afte orali, ulcere della lingua, disturbo digestivo, vomito, rumori gastrointestinali anormali, flatulenza, ipersalivazione, alitosi, fastidio gastrointestinale, gastrite.

Patologie epatobiliari

Non comune: Iperbilirubinemia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Dermatite, sudorazione notturna, prurito cutaneo, prurito generalizzato, cute secca.

Raro: Eczema, eritema, dermatite della mano, psoriasi, patologie delle unghie.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: Dolori articolari.

Raro: Artrite, spasmi muscolari, dolori al collo, crampi notturni.

Patologie renali e urinarie

Non comune: Glicosuria, proteinuria.

Raro: Poliuria, ematuria, nicturia.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: Sintomi di menopausa.

Raro: Priapismo, prostatite.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: Astenia, dolore toracico.

Raro: Spossatezza, dolore, sete.

Esami diagnostici

Non comune: Aumento ponderale, prove di funzionalità epatica anormali.

Raro: Aumento dei valori epatici, valori anormali degli elettroliti nel sangue, prove di laboratorio anormali.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Negli studi clinici, la melatonina è stata somministrata a dosi da 5 mg al giorno per 12 mesi senza alterare in misura significativa la natura degli effetti collaterali riportati.

È riportata in letteratura la somministrazione di dosi giornaliere fino a 300 mg di melatonina che non ha causato effetti collaterali clinicamente significativi.

In caso di sovradosaggio è prevedibile che si verifichi sonnolenza. La clearance stimata del principio attivo si verifica nell'arco di 12 ore. Non è richiesto alcun trattamento specifico.

Codice ATC

N05CH01

La melatonina è un ormone naturale prodotto dall'epifisi e strutturalmente correlata alla serotonina. Da un punto di vista fisiologico, la secrezione di melatonina aumenta rapidamente al sopraggiungere del buio, raggiunge il massimo tra le 2 e le 4 e diminuisce nuovamente nella seconda metà della notte. La melatonina è associata alla regolazione del ritmo circadiano e alla sincronizzazione dell'orologio biologico con il ciclo giorno-notte. È anche associata a un effetto ipnotico e ad un aumento della propensione al sonno.

Meccanismo d'azione

Si ritiene che l'attività della melatonina a livello dei recettori MT1, MT2 e MT3 contribuisca alle sue proprietà di stimolazione del sonno, in quanto questi recettori (soprattutto MT1 e MT2) sono coinvolti nella regolazione dei ritmi circadiani e del sonno.

Farmacodinamica

Cfr. «Maccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Negli studi clinici nei quali i pazienti che soffrivano di insonnia primaria hanno ricevuto 2 mg di melatonina per via orale ogni sera per 3 settimane, sono stati riscontrati benefici per i pazienti trattati con il medicamento attivo rispetto ai pazienti trattati con placebo in termini di tempo di addormentamento (misurato sulla base di criteri oggettivi e soggettivi) come pure in termini di qualità soggettiva del sonno e funzionamento diurno (sonno ristoratore) senza compromissione della vigilanza durante il giorno.

In uno studio polisonnografico (PSG) con un periodo di run-in di 2 settimane (in singolo cieco con placebo), seguito da una fase di trattamento di 3 settimane (in doppio cieco, controllata verso placebo, a gruppi paralleli) e da una fase di sospensione di 3 settimane, il tempo di addormentamento è risultato ridotto di 9 minuti rispetto al trattamento con placebo. La melatonina non ha determinato alterazioni nell'architettura del sonno e non ha avuto alcun effetto sulla durata del sonno REM. Durante il trattamento con 2 mg di melatonina, non sono state osservate alterazioni nel funzionamento diurno.

In uno studio condotto su pazienti ambulatoriali con un periodo di run-in con placebo di due settimane prima dell'inizio dello studio, una fase di trattamento randomizzata, in doppio cieco, controllata verso placebo, di 3 settimane, la percentuale di pazienti che ha mostrato un miglioramento clinicamente significativo sia della qualità del sonno sia della vigilanza al mattino è stata del 47% nel gruppo trattato con melatonina, rispetto al 27% del gruppo placebo. Inoltre, la qualità del sonno e il grado di vigilanza al mattino sono migliorati in misura significativa rispetto al placebo durante il trattamento con melatonina. Le variabili del sonno sono rientrate gradualmente ai valori basali senza che si verificasse un effetto rebound e senza un aumento degli effetti collaterali o dei sintomi di astinenza.

In un secondo studio condotto su pazienti ambulatoriali e con un disegno simile, la percentuale di pazienti che ha mostrato un miglioramento clinicamente significativo sia della qualità del sonno sia del grado di vigilanza al mattino è stata del 26% nel gruppo trattato con melatonina rispetto al 15% del gruppo placebo. La melatonina ha ridotto di 24,3 minuti il tempo di addormentamento riferito dai pazienti, contro i 12,9 minuti del placebo. Inoltre, la qualità del sonno, il numero di risvegli e il grado di vigilanza al mattino riferiti dagli stessi pazienti è migliorata in misura significativa rispetto al placebo durante il trattamento con melatonina.

Un altro studio clinico randomizzato (n=600) ha confrontato l'effetto di melatonina e placebo per un massimo di 6 mesi. Dopo 3 settimane, i pazienti sono stati nuovamente randomizzati. Lo studio ha mostrato miglioramenti nel tempo di addormentamento, nella qualità del sonno e nel grado di vigilanza al mattino. Lo studio ha mostrato che in alcuni pazienti il beneficio osservato dopo 3 settimane veniva mantenuto fino a 3 mesi, ma non era più osservabile nel set di analisi primaria dopo 6 mesi.

Assorbimento

L'assorbimento della melatonina somministrata per via orale è completo negli adulti e può diminuire fino al 50% negli anziani. La cinetica della melatonina è lineare nell'intervallo di dose 2-8 mg.

La biodisponibilità è nell'ordine del 15%. Vi è un significativo effetto di primo passaggio, con un metabolismo di primo passaggio stimato dell'85%. Il T_max è raggiunto dopo 3 ore in stato di non-digiuno. La velocità di assorbimento e la C_max della melatonina dopo somministrazione orale di 2 mg di melatonina sono influenzate dall'assunzione di cibo. Il cibo ha ritardato l'assorbimento della melatonina, con conseguente ritardo (T_max=3,0 h vs. T_max=0,75 h) e diminuzione (C_max=1'020 vs. C_max=1'176 pg/ml) delle concentrazioni plasmatiche di picco in stato di non-digiuno.

Distribuzione

Il legame della melatonina alle proteine plasmatiche in vitro è circa del 60%. La melatonina si lega prevalentemente all'albumina, alla glicoproteina alfa-1 acida e alle lipoproteine ad alta densità.

Metabolismo

I dati sperimentali fanno supporre che nel metabolismo della melatonina siano coinvolti gli isoenzimi CYP1A1, CYP1A2 e forse CYP2C19 del sistema del citocromo P450. Il metabolita principale, 6-sulfatossi-melatonina (6-S-MT), è inattiva. La sede di biotrasformazione è il fegato. L'escrezione del metabolita si conclude entro 12 ore dopo assunzione orale.

Eliminazione

L'emivita terminale (t_½) è di 3,5-4 ore. L'eliminazione avviene per eliminazione renale dei metaboliti, l'89% dei quali viene eliminato sotto forma di coniugati solfati e glucuronidi di 6-idrossimelatonina e il 2% come melatonina (sostanza immodificata).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sesso

Nelle donne è stato osservato un aumento di 3-4 volte della C_max rispetto agli uomini. Variazioni della C_max fino a cinque volte sono stati osservati anche tra persone dello stesso sesso.

Nonostante le differenze nei livelli ematici, non sono state tuttavia rilevate differenze nella farmacodinamica tra uomini e donne.

Disturbi della funzionalità epatica

Il fegato è la sede principale del metabolismo della melatonina, pertanto la presenza di una compromissione della funzionalità epatica si traduce in livelli più elevati di melatonina endogena. I livelli plasmatici di melatonina nei pazienti con cirrosi epatica sono risultati significativamente aumentati durante il giorno. I pazienti presentavano un'escrezione complessiva di 6-sulfatossimelatonina significativamente ridotta rispetto ai controlli.

Disturbi della funzionalità renale

I dati dell'azienda indicano che non vi è un accumulo di melatonina dopo somministrazioni ripetute. Tale osservazione è compatibile con la breve emivita della melatonina negli adulti.

I valori misurati nel sangue dei pazienti alle ore 23 (2 ore dopo l'assunzione) erano pari rispettivamente a 411,4 ± 56,5 dopo somministrazione giornaliera per 1 settimana e 432,00 ± 83,2 pg/ml dopo somministrazione giornaliera per 3 settimane e sono pertanto simili a quelli riscontrati nei soggetti sani dopo una dose singola da 2 mg di melatonina.

Pazienti anziani

È noto che il metabolismo della melatonina diminuisce con l'avanzare dell'età. Lungo un certo intervallo di dosi sono stati riportati un incremento dell'area sotto la curva (AUC) e un aumento dei livelli della C_max per i soggetti anziani rispetto a quelli più giovani, a conferma del minore metabolismo della melatonina negli anziani: livelli della C_max di circa 500 pg/ml per gli adulti (18‑45 anni) vs. 1'200 pg/ml per gli anziani (55-69 anni); area sotto la curva (AUC) di circa 3'000 pg*h/ml negli adulti vs. 5'000 pg*h/ml per gli anziani.

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta e genotossicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

La dose massima senza effetti avversi osservabili (NOAEL) di 15 mg/kg/die nel ratto corrisponde a una AUC notevolmente più alta (x 15'000) rispetto all'esposizione nell'uomo dopo l'assunzione di 2 mg di melatonina.

Cancerogenicita

Nello studio di cancerogenicità, nei ratti maschi è stata osservata un'aumentata incidenza di tumori benigni della tiroide al livello di dose elevato (150 mg/kg, corrispondente a una AUC 1'500'000 volte più alta rispetto all'esposizione nell'uomo dopo l'assunzione di 2 mg di melatonina). Il probabile meccanismo d'azione di un'induzione epatica del metabolismo dell'ormone tiroideo, ben conosciuto per altri xenobiotici, in particolare per i roditori, è attualmente oggetto di studi.

Tossicità per la riproduzione

In studi di tossicità per la riproduzione, la somministrazione orale di melatonina in femmine gravide di topo, ratto o coniglio non ha avuto alcun effetto avverso sulla prole in termini di vitalità dei feti, malformazioni scheletriche e organiche, comportamento sessuale, peso alla nascita e ulteriore sviluppo fisico, funzionale e sessuale. Un effetto trascurabile sulla crescita postnatale e sulla vitalità è stato rilevato nei ratti solo a dosi molto alte, equivalenti a circa 2'000 mg/die nell'uomo.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce. Non conservare a temperature superiori a 25°C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

68681 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

Giugno 2020.

Numero interno della versione: 1.3