BARACLUDE (IP-APS) cpr pell 1 mg (hc 03/24)

Principi attivi

Entecavir come entecavir monoidrato.

Sostanze ausiliarie

Non noto.

Compresse rivestite con film da 0,5 mg e 1 mg di entecavir.

Baraclude è indicato per il trattamento dell'infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) in pazienti adulti con

• malattia epatica compensata con comprovata replicazione virale attiva e almeno una delle seguenti evidenze:
  • livelli persistentemente elevati dell'alanina aminotransferasi sierica (ALT)
  • evidenza istologica di infiammazione attiva e/o fibrosi
• malattia epatica scompensata.

Questa indicazione si basa su dati istologici, virologici, biochimici e sierologici provenienti da studi (vedere rubrica «Efficacia clinica») con trattamento con entecavir di pazienti adulti con infezione cronica da virus dell'epatite B HBeAg-positivi o HbeAg-negativi. Inoltre, sono disponibili dati virologici, biochimici, sierologici e di sicurezza provenienti da uno studio controllato in adulti con infezione cronica da virus dell'epatite B e malattia epatica scompensata, nonché dati limitati da adulti con co-infezione da HIV/HBV già pretrattati con lamivudina.

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nel trattamento dell'infezione cronica da virus dell'epatite B.

Baraclude deve essere assunto una volta al giorno a stomaco vuoto (almeno 2 ore prima o 2 ore dopo un pasto).

Malattia epatica compensata

La dose abituale raccomandata è di 0,5 mg al giorno.

Per i pazienti refrattari alla lamivudina (ad esempio con evidenza di viremia durante il trattamento con lamivudina o con la presenza di mutazioni che conferiscono resistenza alla lamivudina [LVDr, le cosiddette mutazioni YMDD]), la dose raccomandata è aumentata a 1 mg al giorno.

Malattia epatica scompensata

La dose raccomandata per i pazienti con malattia epatica scompensata è di 1 mg una volta al giorno.

Durata della terapia

La durata ottimale del trattamento con Baraclude nei pazienti con infezione cronica da epatite B non è nota (cfr. rubrica «Proprietà/effetti», descrizione degli studi clinici).

In pazienti con malattia epatica scompensata o cirrosi, l'interruzione del trattamento non è raccomandata.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

L'uso di Baraclude in pazienti di età inferiore ai 18 anni non è raccomandato a causa della mancanza di dati su sicurezza ed efficacia.

Pazienti anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in base all'età. La dose deve essere aggiustata in base alla funzione renale del paziente (vedere «Posologia/impiego: insufficienza renale» e rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La clearance dell'entecavir diminuisce con il diminuire della clearance della creatinina (vedere rubrica «Farmacocinetica»). Si raccomanda l'aggiustamento del dosaggio nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min, compresi i pazienti in emodialisi e quelli in dialisi peritoneale continua ambulatoriale (CAPD). Una dose giornaliera dovrebbe essere preferita. In alternativa, nel caso non sia disponibile la soluzione orale, il dosaggio può essere aggiustato aumentando l'intervallo tra le dosi. Le modifiche proposte per il dosaggio si basano sull'estrapolazione di dati limitati e la relativa sicurezza ed efficacia non sono state valutate clinicamente. Pertanto, la risposta virologica deve essere attentamente controllata.

* Per dosaggi < 0,5 mg si raccomanda un'altra prodotto farmaceutico Entecavir soluzione orale; non dividere le compresse rivestite con film.

** Nei giorni di emodialisi: somministrare entecavir dopo l'emodialisi.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con insufficienza epatica.

Ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Insufficienza renale

Si raccomanda l'aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale (vedere la rubrica «Posologia/impiego»). Le informazioni sull'aggiustamento del dosaggio mediante l'estensione dell'intervallo di dosaggio si basano sull'estrapolazione di dati limitati e la relativa sicurezza ed efficacia non sono state valutate clinicamente. Pertanto, la risposta virologica deve essere attentamente controllata.

Riacutizzazioni dell'epatite

Nell'epatite B cronica sono relativamente comuni le riacutizzazioni, caratterizzate da incrementi transitori delle ALT sieriche. Dopo l'inizio della terapia antivirale, in alcuni pazienti possono aumentare le ALT sieriche come diminuire i livelli di HBV DNA (vedere anche la rubrica «Effetti indesiderati»). Tra i pazienti trattati con entecavir le riacutizzazioni durante il trattamento hanno avuto una durata mediana di insorgenza di 4-5 settimane. In pazienti con malattia epatica compensata, questi incrementi delle ALT sieriche generalmente non sono accompagnati da un aumento delle concentrazioni di bilirubina sierica o da scompenso epatico. I pazienti con malattia epatica in fase avanzata o cirrosi possono essere a più alto rischio di scompenso epatico a seguito di riacutizzazione dell'epatite e quindi dovranno essere strettamente controllati.

È stata riportata riacutizzazione acuta di epatite anche in pazienti che avevano interrotto la terapia per l'epatite B. Le riacutizzazioni post-trattamento sono di solito associate all'innalzamento dell'HBV DNA, e la maggior parte di esse è risultata auto-limitante. Tuttavia, si sono osservate riacutizzazioni gravi, talvolta anche con esiti letali.

Tra i pazienti trattati con entecavir che non hanno mai ricevuto nucleosidi, le riacutizzazioni post-trattamento hanno avuto una durata mediana di insorgenza di 23-24 settimane. La maggior parte è stata riscontrata in pazienti HBeAg-negativi (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). La funzionalità epatica deve essere controllata a intervalli ripetuti con esami clinici e di laboratorio almeno una volta all'anno dopo l'interruzione della terapia per l'epatite B. Se del caso, si può riprendere la terapia per l'epatite B.

Pazienti con malattia epatica scompensata

È stata osservata un'elevata percentuale di eventi avversi epatici gravi (indipendentemente dal nesso di causalità) in pazienti con malattia epatica scompensata, in particolare quelli con classificazione C di Child-Turcotte-Pugh (CTP), in confronto alle percentuali riscontrate in pazienti con funzionalità epatica compensata. Inoltre, pazienti con malattia epatica scompensata possono avere un rischio più elevato di acidosi lattica ed eventi indesiderati renali specifici come la sindrome epatorenale. Pertanto, i parametri clinici e di laboratorio devono essere strettamente monitorati in questa popolazione di pazienti.

Pazienti trapiantati di fegato

La sicurezza e l'efficacia del trattamento con entecavir nei pazienti trapiantati di fegato non sono state studiate. La funzione renale deve essere attentamente valutata prima e durante la terapia con entecavir nei trapiantati di fegato in terapia con ciclosporina o tacrolimus (vedere rubrica «Farmacocinetica»).

Co-infezione con epatite C o D

Non sono disponibili dati sull'efficacia di entecavir in pazienti co-infetti dai virus dell'epatite C o D.

Co-infezione con HIV

Entecavir non è stato valutato in pazienti co-infetti da HIV/HBV non sottoposti contemporaneamente ad un efficace trattamento per l'HIV. Dati limitati possono indicare una resistenza all'HIV quando entecavir è stato usato in questa popolazione (vedere «Proprietà/effetti: studi sulle colture cellulari»). Pertanto, la terapia con entecavir non deve essere utilizzata in pazienti co-infetti da HIV/HBV che non ricevevano terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART). Entecavir non è stato studiato per il trattamento dell'infezione da virus dell'HIV e non è raccomandato per quest'uso.

Entecavir è stato studiato su 68 adulti co-infetti da HIV/HBV in trattamento con HAART contenente lamivudina (vedere «Proprietà/effetti: popolazioni di pazienti speciali»). Non sono disponibili dati sull'efficacia di entecavir in pazienti HBeAg negativi co-infetti dal virus dell'HIV. Sono disponibili dati limitati su pazienti co-infetti dal virus dell'HIV con bassa conta cellulare dei CD-4 (< 200 cellule/mm³).

Acidosi lattica

Dopo la somministrazione di analoghi nucleosidici da soli o in combinazione con terapia antiretrovirale, sono stati segnalati casi di acidosi lattica e di grave epatomegalia con steatosi, alcuni dei quali con esito letale. Vedere anche la rubrica «Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato».

Generale

I pazienti devono essere informati che la terapia con entecavir non ha dimostrato di essere in grado di ridurre il rischio di trasmissione dell'HBV e pertanto devono continuare ad essere adottate precauzioni adeguate.

Lattosio

Le compresse rivestite con film Baraclude non sono adatte a persone affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio. Per questi pazienti è disponibile altri medicinali privi di lacosio, che non contiene lattosio.

Dal momento che entecavir viene eliminato soprattutto attraverso i reni (vedere rubrica «Farmacocinetica»), la co-somministrazione di medicamenti che riducono la funzione renale o che competono con la secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni sieriche di ambedue i medicamenti. A parte per lamivudina, adefovir dipivoxil e tenofovir disoproxil fumarato, non sono stati valutati gli effetti della co-somministrazione di entecavir con medicamenti che vengono eliminati per via renale o che interessano la funzione renale. I pazienti devono essere controllati attentamente per gli effetti indesiderati che possono insorgere durante la co-somministrazione di entecavir con tali medicamenti.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra entecavir e lamivudina, adefovir dipivoxil o tenofovir disoproxil fumarato.

Entecavir non è un substrato, un induttore o un inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP450) (vedere rubrica «Farmacocinetica»). Pertanto, è improbabile che si verifichino interazioni con altri medicamenti veicolate dal CYP450.

Gravidanza

Non vi sono studi adeguati riguardanti l'uso di entecavir in donne in gravidanza. È vietato somministrare Entecavir durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Poiché non è noto il possibile rischio per il feto, le donne in età fertile devono adottare un metodo di contraccezione efficace.

Dagli studi sugli animali è emersa una tossicità di entecavir per lo sviluppo; vedere «Dati preclinici».

Non sono disponibili dati sugli effetti di entecavir sulla trasmissione dell'HBV dalla madre al neonato. Pertanto, si deve intervenire in modo appropriato per prevenire l'acquisizione neonatale dell'HBV.

Allattamento

Non è noto se entecavir passi nel latte umano. Nei ratti, l'entecavir passa nel latte. Le madri devono essere istruite a non allattare al seno durante la terapia con entecavir.

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

A causa del profilo farmacodinamico dell'entecavir, non si prevedono effetti su queste attività. In studi clinici, capogiro e sonnolenza sono stati riportati nel gruppo di pazienti trattati con entecavir con una frequenza simile a quella del gruppo di controllo.

La valutazione delle reazioni avverse di entecavir si basa su quattro studi clinici nei quali 1'720 pazienti con infezione da virus dell'epatite B cronica e malattia epatica compensata sono stati trattati in doppio cieco con entecavir 0,5 mg una volta al giorno (n = 679), entecavir 1 mg una volta al giorno (n = 183) o lamivudina (n = 858) fino a 107 settimane. In questi studi, i profili di sicurezza per entecavir e lamivudina sono risultati simili.

Gli effetti indesiderati più comuni di qualsiasi gravità, con almeno una possibile relazione con entecavir, sono stati cefalea (9%), affaticamento (6%), capogiro (4%) e nausea (3%).

Esperienza con pazienti mai trattati con nucleosidi (HBeAg positivi e negativi)

I pazienti hanno ricevuto entecavir 0,5 mg una volta al giorno (n = 679) o lamivudina 100 mg una volta al giorno (n = 668) in doppio cieco per una durata mediana di 53 settimane.

Gli effetti indesiderati considerati almeno possibilmente correlati al trattamento con entecavir sono elencati per classificazione per sistemi e organi.

Le seguenti deviazioni dai valori di laboratorio sono state osservate in pazienti mai trattati con nucleosidi in terapia con entecavir:

TBILI = bilirubina totale

ULN = Upper Limit of Normal, limite superiore della norma

Trattamento oltre le 48 settimane: il trattamento con entecavir continuato per una durata mediana di 96 settimane non ha mostrato alcun nuovo segnale sulla sicurezza.

Esperienza con i pazienti refrattari alla lamiduvina

I pazienti refrattari alla lamivudina hanno ricevuto entecavir 1 mg una volta al giorno (n = 183) per una durata mediana di 69 settimane o lamivudina 100 mg una volta al giorno (n = 190) per una durata mediana di 52 settimane in doppio cieco.

Gli effetti indesiderati considerati almeno possibilmente correlati al trattamento con entecavir sono elencati per classificazione per sistemi e organi.

Le seguenti deviazioni dai valori di laboratorio sono state osservate in pazienti refrattari alla lamivudina in terapia con entecavir:

TBILI = bilirubina totale

ULN = Upper Limit of Normal, limite superiore della norma

Trattamento oltre le 48 settimane: il trattamento con entecavir continuato per una durata mediana di 96 settimane non ha mostrato alcun nuovo segnale sulla sicurezza.

Riacutizzazioni durante il trattamento

In studi su pazienti mai trattati con nucleosidi, durante il trattamento si sono verificati innalzamenti delle ALT (> 10 volte i limiti superiori della norma e > 2 volte rispetto ai valori basali) nel 2% dei pazienti trattati con entecavir rispetto al 4% di pazienti trattati con lamivudina. In studi su pazienti refrattari alla lamivudina, durante il trattamento si sono verificati innalzamenti delle ALT (> 10 volte i limiti superiori della norma e > 2 volte rispetto ai valori basali) nel 2% dei pazienti trattati con entecavir rispetto all'11% di pazienti trattati con lamivudina.

Nei pazienti trattati con Baraclude, durante il trattamento gli innalzamenti delle ALT hanno avuto un tempo mediano di elevazione di 4-5 settimane, generalmente risolti nel proseguimento del trattamento e, nella maggior parte dei casi, sono stati associati con una riduzione della carica virale ≥2 log₁₀/ml che ha preceduto o è coincisa con l'innalzamento delle ALT. Durante il trattamento, si raccomanda un controllo periodico della funzionalità epatica.

Riacutizzazioni dopo l'interruzione del trattamento

Nei pazienti che hanno interrotto il trattamento contro il virus dell'epatite B, inclusa la terapia con entecavir (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), sono state riportate riacutizzazioni acute dell'epatite.

Le frequenze di riacutizzazione dell'epatite o di innalzamento delle ALT (definite come ALT > 10× ULN e 2× rispetto ai livelli di riferimento del paziente) negli studi clinici con Baraclude durante il periodo di follow-up sono indicate nella seguente tabella:

¹ Il livello di riferimento è il minimo del valore basale o l'ultima misurazione alla fine del dosaggio.

Esperienza con pazienti co-infettati con HIV

Nei pazienti con infezione concomitante da HIV/HBV in terapia con HAART (Highly Active Anti‑Retroviral Therapy) con lamivudina, non è stato osservato alcun aumento degli effetti avversi nei pazienti che avevano ricevuto Baraclude rispetto a quelli che avevano ricevuto placebo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sesso ed età

Profilo di sicurezza di entecavir: non sono state riscontrate differenze per quanto riguarda il genere (~25% di donne negli studi clinici) o l'età (~5% dei pazienti >65 anni).

Post-marketing

Oltre agli effetti indesiderati osservati negli studi clinici, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati nel periodo dopo l'introduzione sul mercato (incidenza non nota): eruzione cutanea, reazioni anafilattoidi, alopecia, transaminasi elevate.

Inoltre, sono stati riportati casi di acidosi lattica, spesso associati a scompenso epatico, altre gravi condizioni mediche o in combinazione con l'uso di altri medicamenti. I pazienti con malattia epatica scompensata possono avere un rischio più elevato di acidosi lattica.

Pazienti con malattia epatica scompensata

Il profilo di sicurezza di entecavir in pazienti con malattia epatica scompensata è stato valutato in uno studio comparativo, randomizzato, in aperto. In questo studio (048), i pazienti sono stati trattati con entecavir 1 mg/giorno (n = 102) o adefovir dipivoxil 10 mg/giorno (n = 89). Altri effetti indesiderati (riduzione del bicarbonato ematico (2%) e insufficienza renale (< 1%)) sono stati osservati nei pazienti trattati con entecavir fino alla settimana 48. Il tasso di mortalità cumulativa nel corso dello studio è stato del 23% (23/102) e le cause di morte in genere sono state correlate al fegato, come prevedibile in questa popolazione. Il tasso cumulativo di carcinoma epatocellulare nel corso dello studio è stato del 12% (12/102). Eventi indesiderati gravi sono stati in genere correlati al fegato, con una frequenza cumulativa del 69% nel corso dello studio. Pazienti con un punteggio CTP elevato al basale hanno avuto un rischio maggiore di sviluppare eventi indesiderati gravi (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Alterazioni dei test di laboratorio: tra i pazienti con malattia epatica scompensata trattati con entecavir fino alla settimana 48, nessuno ha avuto innalzamenti dell'ALT > 10 volte rispetto all'ULN e > 2 volte rispetto ai valori basali. L'1% dei pazienti ha avuto innalzamenti dell'ALT > 2 volte rispetto ai valori basali insieme alla bilirubina totale > 2 volte rispetto all'ULN e > 2 volte rispetto ai valori basali. Livelli di albumina < 2,5 g/dl sono stati osservati nel 30% dei pazienti, livelli di lipasi > 3 volte rispetto ai valori basali nel 10% e piastrine < 50'000/mm³ nel 20%.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

L'esperienza in materia di sovradosaggio nei pazienti è limitata. I volontari sani che hanno ricevuto fino a 20 mg/die per 14 giorni o singole dosi fino a 40 mg non hanno mostrato effetti indesiderati inattesi. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per segni di tossicità e, se necessario, sottoposto ad adeguato trattamento standard di supporto.

Codice ATC

J05AF10

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Entecavir è un analogo del nucleoside della guanosina con una forte e selettiva attività contro l'HBV polimerasi. È fosforilato nella forma attiva trifosfata (TP), che ha un'emivita intracellulare di 15 ore. I livelli di TP intracellulare sono direttamente correlati alle concentrazioni di entecavir extracellulare senza un accumulo significativo oltre i livelli iniziali di plateau. Competendo con il substrato naturale deossiguanosina TP, entecavir TP funzionalmente inibisce tutte le 3 attività funzionali della polimerasi virale: (1) priming dell'HBV polimerasi, (2) trascrizione inversa del filamento negativo del DNA a partire dall'mRNA pregemonico e (3) sintesi del filamento positivo dell'HBV DNA. Il valore K_i dell'entecavir-TP per la DNA polimerasi HBV è pari a 0,0012 μM. Entecavir TP è un debole inibitore della DNA polimerasi cellulare α, β e δ con valori K_i da 18 a 40 μM. Inoltre, alte esposizioni di entecavir TP e entecavir non hanno mostrato effetti indesiderati rilevanti sulle polimerasi γ (K_i > 160 µM) o sulla sintesi del DNA mitocondriale sulle cellule HepG2.

Studi in colture cellulari

• Un'analisi dell'attività inibitoria di entecavir sui ceppi di laboratorio e sugli isolati clinici di HIV-1 in diverse colture cellulari e condizioni sperimentali ha rivelato un intervallo di EC50s da 0,026 a >10 µM. A concentrazioni inferiori a ~1 µM, l'attività inibitoria è stata rilevata solo nei casi in cui la soglia per un'infezione virale era stata ridotta. In coltura cellulare, entecavir ha selezionato una sostituzione M184I a concentrazioni micromolari confermando la pressione inibitoria di entecavir ad alte concentrazioni. Le varianti di HIV contenenti la sostituzione M184V hanno mostrato una ridotta sensibilità all'entecavir.
• Negli studi di combinazione HBV in coltura cellulare, abacavir, didanosina, lamivudina, stavudina, tenofovir e zidovudina non hanno mostrato alcun effetto antagonista sull'attività anti-HBV dell'entecavir in una vasta gamma di concentrazioni. Negli studi antivirali HIV, entecavir a concentrazioni > 4× C_max non ha mostrato alcun effetto antagonista sull'attività anti-HIV in coltura cellulare di questi 6 NRTI.

Resistenza in coltura cellulare

Rispetto all'HBV wild-type, i virus LVDr contenenti le sostituzioni rtM204V e rtL180M all'interno della trascrittasi inversa mostrano una sensibilità a entecavir ridotta di 8 volte. Ulteriori sostituzioni aminoacidiche nelle posizioni rtT184, rtS202 o rtM250 hanno provocato una ulteriore diminuzione della sensibilità a entecavir da 16 a 741 volte rispetto al virus wild-type. Questi cambiamenti aggiuntivi non sono stati osservati in assenza di sostituzioni di LVDr e, da sole, hanno solo un effetto moderato sulla sensibilità a entecavir nei test fenotipici. Nei virus ricombinanti che codificano la resistenza adefovirale mediante mutazioni di rtN236T o rtA181V, la sensibilità all'entecavir è stata completamente mantenuta.

I ceppi resistenti a lamivudina contenenti rtL180M più rtM204V in combinazione con l'aminoacido sostitutivo rtA181C conferiscono una riduzione da 16 a 122 volte della sensibilità fenotipica all'entecavir.

Farmacodinamica

Vedere «Meccanismo d'azione/farmacodinamica».

Efficacia clinica

Il beneficio si basa sulle risposte istologiche, virologiche, biochimiche e sierologiche in studi clinici attivi controllati con entecavir vs. lamivudina condotti su 1'633 adulti con infezione da epatite B cronica, evidenza di replicazione virale e malattia epatica compensata.

La sicurezza ed efficacia di entecavir sono state inoltre valutate in uno studio clinico controllato su 191 pazienti infetti da HBV con malattia epatica scompensata ed in uno studio clinico su 68 pazienti co-infetti da HBV ed HIV.

Negli studi in pazienti con malattia epatica compensata, il miglioramento istologico è stato definito come una del punteggio necro-infiammatorio di Knodell di ≥2 punti rispetto al punteggio basale, senza peggioramento del punteggio di Knodell per la fibrosi. Le risposte per i pazienti con al basale un punteggio di fibrosi secondo Knodell di 4 (cirrosi) erano paragonabili al risultato complessivo di tutte le misure di efficacia (tutti i pazienti avevano malattia epatica compensata). Il miglioramento istologico è stato indipendente dai i livelli di ALT e DNA HBV al basale.

Esperienza con pazienti mai trattati con nucleosidi con malattia epatica compensata

I risultati di studi randomizzati, in doppio cieco, a 48 settimane, di confronto tra entecavir (ETV) e lamivudina (LVD) in pazienti HBeAg-positivi (022) e pazienti HBeAg-negativi (027) sono riportati nella tabella che segue:

* valore p vs lamivudina < 0,0001

** valore p vs lamivudina < 0,05

¹ pazienti con istologia valutabile al basale (punteggio necro-infiammatorio di Knodell al basale≥2)

² Endpoint primario

³ Test Roche Cobas Amplicor PCR (limite di rilevamento inferiore = 300 copie/ml)

Esperienza in pazienti refrattari a lamivudina con malattia epatica compensata

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, su pazienti HBeAg-positivi refrattari a lamivudina (026), in cui l'85% dei pazienti aveva mutazioni LVDr al basale, i pazienti trattati con lamivudina al momento dell'ingresso nello studio sono passati a entecavir 1 mg una volta al giorno, senza un washout o un periodo di sovrapposizione (n = 141), o hanno continuato la terapia con lamivudina 100 mg una volta al giorno (n = 145). I risultati a 48 settimane sono riportati nella tabella.

* valore p vs lamivudina < 0,0001

** valore p vs lamivudina < 0,05

¹ pazienti con istologia valutabile al basale (punteggio necro-infiammatorio di Knodell al basale≥2)

² Endpoint co-primario

³ Test Roche Cobas Amplicor PCR (limite di rilevamento inferiore = 300 copie/ml)

Risultati per un periodo di trattamento superiore a 48 settimane

Il trattamento è stato interrotto quando i criteri di risposta prestabiliti sono stati raggiunti a 48 settimane o durante il secondo anno di terapia. I criteri di risposta erano la soppressione virologica dell'HBV (HBV DNA < 0,7 MEq/ml [bDNA]) e la perdita di HBeAg (in pazienti HBeAg-positivi) o delle ALT < 1,25 volte l'ULN (in pazienti HBeAg-negativi). I pazienti che hanno risposto alla terapia sono stati seguiti per ulteriori 24 settimane fuori trattamento. I pazienti che hanno soddisfatto i criteri di risposta virologici ma non quelli sierologici o biochimici hanno continuato il trattamento in cieco. Ai pazienti che non hanno ottenuto una risposta virologica è stato offerto un trattamento alternativo. Queste linee guida per la gestione dei pazienti dettate dal protocollo non vogliono essere un orientamento per la pratica clinica.

Pazienti mai trattati con nucleosidi

HBeAg-positivi (studio 022): il trattamento con entecavir fino a 96 settimane (n = 354) è risultato in una percentuale di risposta cumulativa dell'80% per HBV DNA < 300 copie/ml [PCR] dell'87% per la normalizzazione delle ALT, del 31% per la sieroconversione dell'HBeAg e del 2% per la sieroconversione dell'HBsAg (5% per la perdita dell'HBsAg). Per lamivudina (n = 355) la percentuale di risposta cumulativa è stata del 39% per HBV DNA < 300 copie/ml [PCR], del 79% per la normalizzazione delle ALT, del 26% per la sieroconversione dell'HBeAg e del 2% per la sieroconversione dell'HBsAg (3% per la perdita di HBsAg). Alla fine della somministrazione, tra i pazienti che hanno continuato il trattamento oltre le 52 settimane (mediana di 96 settimane), l'81% dei 243 pazienti trattati con entecavir ed il 39% dei 164 pazienti trattati con lamivudina avevano HBV DNA < 300 copie/ml [PCR] mentre la normalizzazione delle ALT (≤1 volta l'ULN) è stata raggiunta nel 79% dei pazienti trattati con entecavir e nel 68% di quelli trattati con lamivudina.

HBeAg-negativi (studio 027): il trattamento con entecavir fino a 96 settimane (n = 325) è risultato in una percentuale di risposta cumulativa del 94% per HBV DNA < 300 copie/ml [PCR] e dell'89% per la normalizzazione delle ALT verso il 77% per HBV DNA < 300 copie/ml con il PCR e dell'84% per la normalizzazione delle ALT per i pazienti trattati con lamivudina (n = 313). Per i 26 pazienti trattati con entecavir ed i 28 trattati con lamivudina che hanno continuato il trattamento oltre le 52 settimane (mediana di 96 settimane), il 96% dei pazienti trattati con entecavir ed il 64% di quelli trattati con lamivudina avevano HBV DNA < 300 copie/ml [PCR] alla fine della somministrazione. La normalizzazione delle ALT (≤1 volta l'ULN) è stata raggiunta alla fine della somministrazione nel 27% dei pazienti trattati con entecavir e nel 21% di quelli trattati con lamivudina. Per i pazienti che hanno risposto a quanto definito nel protocollo, il criterio di risposta è stato mantenuto fino a 24 settimane nel periodo di osservazione dopo il trattamento nel 75% (83/111) di coloro che hanno risposto al trattamento con entecavir verso il 73% (68/93) di quelli che hanno risposto al trattamento con lamivudina nello studio 022 e nel 46% (131/286) di coloro che hanno risposto al trattamento con entecavir verso il 31% (79/253) di quelli che hanno risposto al trattamento con lamivudina nello studio 027. Un numero sostanziale di pazienti HBeAg negativi ha perso la risposta nelle 48 settimane di osservazione dalla fine del trattamento.

Refrattari alla lamivudina

HBeAg-positivi (studio 026): il trattamento con entecavir fino a 96 settimane (n = 141) ha comportato una velocità di risposta cumulativa del 30% per HBV DNA < 300 copie/ml [PCR] e dell'85% per normalizzazione ALT e nel 17% si è verificata una sieroconversione HBeAg.

Per i 77 pazienti che hanno continuato il trattamento con entecavir oltre le 52 settimane (mediana di 96 settimane), il 40% dei pazienti ha manifestato HBV DNA < 300 copie/ml [PCR] e l'81% ha manifestato normalizzazione ALT (≤1 volta l'ULN) alla fine del trattamento.

Popolazioni di pazienti speciali

Pazienti con epatite B cronica e malattia epatica scompensata

Nello studio 048, 191 pazienti con infezione cronica da HBV HBeAg-positivi o negativi e con evidenza di scompenso epatico (definito come un punteggio CTP di 7 o maggiore) hanno ricevuto entecavir 1 mg una volta al giorno o adefovir dipivoxil 10 mg una volta al giorno. I pazienti non avevano mai ricevuto un trattamento per HBV o erano già stati trattati in precedenza (escludendo il pretrattamento con entecavir, adefovir dipivoxil o tenofovir disoproxil fumarato). All'inizio dello studio (basale), i pazienti avevano un punteggio CTP medio di 8,59 ed il 26% di pazienti erano Child-Turcotte Pugh (CTP) classe C. Il punteggio MELD (Model for End Stage Liver Disease) medio al basale era 16,23. La concentrazione sierica media di HBV DNA tramite PCR era 7,83 log₁₀ copie/ml e la concentrazione sierica media dell'ALT era 100 U/l. Il 54% dei pazienti era HBeAg-positivo, ed il 35% dei pazienti aveva sostituzioni LVDr al basale.

Entecavir è risultato superiore ad adefovir dipivoxil in riferimento alle variazioni medie rispetto al basale nella concentrazione sierica di HBV DNA alla settimana 24 (endpoint primario di efficacia). I risultati di endpoint selezionati dello studio alle settimane 24 e 48 sono mostrati nella tabella che segue.

^a Test Roche COBAS Amplicor PCR (limite di rilevamento inferiore = 300 copie/ml).

^b NC = F (paziente che non ha completato = fallimento): se il trattamento è stato interrotto prima della settimana di analisi, per ragioni quali morte, mancanza di efficacia, eventi indesiderati, mancanza di aderenza/loss-to-follow-up, i pazienti sono stati considerati fallimenti (es. HBV DNA ≥300 copie/ml).

^c NC = M (pazienti che non hanno completato = mancanti)

^d Definito come riduzione o nessun cambiamento del punteggio CTP rispetto al basale

^e Il punteggio MELD medio (basale) era 17,1 per ETV e 15,3 per adefovir dipivoxil

^f Il denominatore corrisponde ai pazienti con valori alterati all'inizio dello studio.

* p < 0,05

ULN = limite superiore della norma (upper limit of normal)

LLN = limite inferiore della norma (lower limit of normal)

Il tempo fino all'insorgenza di carcinoma epatocellulare o fino alla morte (quale dei due si sia verificato prima) è stato paragonabile nei due gruppi di trattamento; i tassi di mortalità cumulativa nel corso dello studio sono stati 23% (23/102) per pazienti trattati con entecavir e 33% (29/89) per pazienti trattati con adefovir dipivoxil; i tassi cumulativi di carcinoma epatocellulare nel corso dello studio sono stati 12% (12/102) e 20% (18/89) per entecavir ed adefovir dipivoxil, rispettivamente. I dati di uno studio di fase 4 osservazionale in aperto con volontari seguiti fino a 10 anni (Studio 080) hanno dimostrato che il trattamento con Baraclude non era associato ad un aumentato rischio di neoplasie maligne rispetto ad altri trattamenti standard di terapia con analoghi nucleosidici nei pazienti con infezione cronica da HBV (vedere «Dati preclinici: Cancerogenicità»).

Per pazienti con sostituzioni LVDr (basale) la percentuale di pazienti con HBV DNA < 300 copie/ml era 44% per entecavir e 20% per adefovir alla settimana 24 e 50% per entecavir e 17% per adefovir alla settimana 48.

Pazienti co-infetti da HIV/HBV:

Lo studio 038 ha incluso 67 pazienti HBeAg-positivi ed 1 paziente HBeAg-negativo co-infetti da HIV/HBV. I pazienti mostravano una viremia HIV controllata e stabile (HIV RNA < 400 copie/ml) con recidiva di viremia da HBV con un regime HAART contenente lamivudina. I pazienti trattati con entecavir hanno mostrato al basale una durata mediana prima della terapia con lamivudina di 4,8 anni ed una durata mediana del CD4 con conta di 494 cellule/mm³ (con solo 5 soggetti con conta dei CD4< 200 cellule/mm³). Ai pazienti che hanno continuato i loro regimi a base di lamivudina, sono stati aggiunti sia entecavir 1 mg una volta al giorno (n = 51) o placebo (n = 17) per 24 settimane. È seguita una fase di trattamento in aperto di altre 24 settimane dove a tutti i pazienti è stato somministrato entecavir. A 24 settimane, la riduzione della carica virale di HBV è stata significativamente maggiore con entecavir mentre un leggero aumento è stato misurato con placebo (-3,65 vs un incremento di 0,11 log₁₀ copie/ml, p < 0,0001). La normalizzazione delle ALT è stata comparabile, 34% e 8%.

Per pazienti originariamente assegnati al trattamento con entecavir, la riduzione dell'HBV DNA a 48 settimane è stata -4,20 log₁₀ copie/ml, la normalizzazione delle ALT è comparsa nel 37% dei pazienti con alterazioni delle ALT al basale e nessuno ha raggiunto la sieroconversione per l'HBeAg. Entecavir non è stato valutato in pazienti co-infetti HIV/HBV non sottoposti contemporaneamente ad un efficace trattamento per l'HIV (vedere «Avvertenze e misure precauzionali: Co-infezione con HIV»).

Età, sesso

Per quanto riguarda l'efficacia di entecavir, non sono state riscontrate differenze per quanto riguarda il genere (~25% di donne negli studi clinici) o l'età (~5% dei pazienti > 65 anni).

Resistenza clinica

I pazienti inizialmente trattati negli studi clinici con entecavir 0,5 mg (mai pretrattati con nucleosidici) o 1,0 mg (refrattari a lamivudina) e con una misurazione, durante la terapia, dell'HBV DNA mediante PCR a 24 settimane o in seguito, sono stati monitorati per la resistenza.

Studi su pazienti mai trattati con nucleosidici:

Negli studi clinici fino a 240 settimane, in pazienti mai trattati con nucleosidici l'evidenza genotipica delle sostituzioni di ETVr in rtT184, rtS202 o rtM250 è stata identificata in 3 dei pazienti in terapia con entecavir, 2 dei quali hanno anche avuto un breakthrough virologico (vedere tabella sottostante).

Queste sostituzioni sono state osservate solo in presenza di sostituzioni LVDr (rtM204V e rtL180M).

^a Risultati di uno studio di rollover con una dose da 1 mg di entecavir per 147 dei 149 pazienti al 3° anno, per tutti i pazienti al 4° e 5° anno e una terapia di associazione entecavir-lamivudina (seguita da una terapia a lungo termine con entecavir) per una durata mediana di 20 settimane per 130 dei 149 pazienti al 3° anno e per 1 settimana per 1 dei 121 pazienti al 4° anno.

^b Include i pazienti con almeno una misurazione, durante il trattamento, di HBV DNA mediante PCR a 24 settimane o fino a 58 settimane (Anno 1), dopo 58 settimane fino a 102 settimane (Anno 2), dopo 102 settimane fino a 156 settimane (Anno 3), dopo 156 settimane fino a 204 settimane (Anno 4) o dopo 204 settimane fino a 252 settimane (Anno 5).

^c Pazienti che hanno anche sostituzioni LVDr (rtM204V e rtL180M).

^d Aumento ≥1 log₁₀ al di sopra del nadir in HBV DNA con PCR, confermato con misurazioni successive o alla fine della finestra temporale di osservazione.

Studi su pazienti refrattari a lamivudina

Sostituzioni ETVr (oltre alle sostituzioni LVDr rtM204V/I ± rtL180M) sono state osservate al basale in 10/187 (5%) pazienti refrattari a lamivudina trattati con entecavir, indicando che il precedente trattamento con lamivudina può selezionare queste sostituzioni di resistenza e che esse possono esistere ad una bassa frequenza prima del trattamento con entecavir. Durante le 240 settimane, 3 dei 10 pazienti hanno presentato rebound virologico (aumento ≥1 log₁₀ al di sopra del nadir). L'insorgenza di una resistenza ad entecavir dopo 240 settimane in studi su pazienti refrattari a lamivudina è riassunta nella tabella che segue.

^a Risultati di uno studio di rollover con una terapia di associazione entecavir-lamivudina (seguita da una terapia a lungo termine con entecavir) per una durata mediana di 13 settimane per 48 degli 80 pazienti nello studio a 3 anni, una durata mediana di 38 settimane per 10 dei 52 pazienti nello studio a 4 anni e di 16 settimane per 1 dei 33 pazienti nello studio di rollover a 5 anni.

^b Include i pazienti con almeno una misurazione, durante il trattamento, di HBV DNA mediante PCR a 24 settimane o fino a 58 settimane (Anno 1), dopo 58 settimane fino a 102 settimane (Anno 2), dopo 102 settimane fino a 156 settimane (Anno 3), dopo 156 settimane fino a 204 settimane (Anno 4) o dopo 204 settimane fino a 252 settimane (Anno 5).

^c Pazienti consostituzioni LVDr (rtM204V/I ± rtL180M).

^d Aumento ≥1 log₁₀ al di sopra del nadir in HBV DNA con PCR, confermato con misurazioni successive o alla fine della finestra temporale di osservazione.

^e Sviluppo di resistenza ad ETV ogni anno; rebound virologico/anno.

Tra i pazienti refrattari a lamivudina con HBV DNA < 10⁷ log₁₀ copie/ml al basale, il 64% (9/14) ha raggiunto HBV DNA < 300 copie/ml a 48 settimane. Questi 14 pazienti avevano un tasso inferiore di resistenza genotipica a entecavir (18,8% di probabilità cumulativa durante i 5 anni di follow-up) rispetto alla popolazione complessiva studiata (vedere tabella in alto). Inoltre, i pazienti refrattari alla lamivudina che a 24 settimane hanno raggiunto un valore di HBV DNA < 10⁴ log₁₀ copie/ml mediante PCR, avevano un tasso inferiore di comparsa di resistenza rispetto a quei pazienti con valori HBV DNA più elevati (probabilità cumulativa a 5 anni: 17,6% [n = 50] contro il 60,5% [n = 135]).

Analisi integrata di studi clinici di fase II e III

In un'analisi integrata post-omologazione dei dati relativi alla resistenza ad entecavir da 17 studi clinici di fase II e III, è stata rilevata la sostituzione rtA181C associata a resistenza a entecavir comparsa in 5 su 1'461 soggetti durante il trattamento con entecavir. Questa sostituzione è stata rilevata solo in presenza di sostituzioni associate a resistenza a lamivudina rtL180M più rtM204V.

Assorbimento

In probandi sani entecavir è stato assorbito rapidamente con concentrazioni del picco plasmatico tra 0,5 e 1,5 ore. La biodisponibilità assoluta non è stata determinata. In base all' escrezione urinaria del farmaco immodificato, si stima che la biodisponibilità sia almeno del 70%. Si osserva un aumento dose-dipendente dei valori di C_min ed AUC dopo somministrazioni multiple tra 0,1 e 1 mg. Lo steady-state viene raggiunto dopo 6 - 10 giorni di somministrazioni giornaliere con un accumulo di ~2. I valori per C_max e C_min allo steady-state sono pari rispettivamente a 4,2 e 0,3 ng/ml per il dosaggio da 0,5 mg e 8,2 rispettivamente 0,5 ng/ml per quello da 1 mg. La biodisponibilità relativa della compressa e della soluzione orale è stata studiata in volontari sani, ed le due forme farmaceutiche si sono dimostrate intercambiabili.

La somministrazione di 0,5 mg di entecavir con un pasto ad alto contenuto di grassi (945 kcal, 54,6 g di grasso) o con un pasto leggero (379 kcal, 8,2 g di grasso) ha provocato un ritardo minimo nell'assorbimento (1-1,5 ore a stomaco pieno vs 0,75 ore a stomaco vuoto), una diminuzione della C_max del 44-46% e una diminuzione dell'AUC del 18-20%. (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Il volume di distribuzione stimato dell'entecavir è superiore a quello dell'acqua corporea totale. Dopo la somministrazione di dosi singole da 0,05 a 2,5 mg o dosi multiple da 2,5 a 20 mg in totale, il volume di distribuzione apparente di entecavir ha superato il volume dell'acqua corporea totale (~42 l), con valori compresi rispettivamente tra 1'347 e 3'697 l e tra 4'397 e 7'708 l. Il legame plasmatico alle proteine sieriche umane in vitro è ≈ 13%.

Metabolismo

Entecavir non è un substrato, inibitore o induttore del sistema dell'enzima CPY450. A seguito di somministrazione di ¹⁴C-entecavir all'uomo e ai ratti, non sono stati osservati metaboliti ossidativi o acetilati e minori quantità di metaboliti di fase II, coniugati glucuronidici e solfati.

Eliminazione

Entecavir è eliminato prevalentemente per via renale con recupero urinario del farmaco immodificato allo steady-state di circa il 75% della dose. La clearance renale è indipendente dalla dose e varia tra 360 e 471 ml/min suggerendo che entecavir subisce sia una filtrazione glomerulare che una secrezione tubulare. Dopo aver raggiunto i livelli massimi di concentrazione plasmatica, la concentrazione plasmatica di entecavir è diminuita in modo bi-esponenziale con una emivita terminale di eliminazione di ≈ 128-149 ore. L'indice di accumulo osservato del farmaco è ≈ 2 volte con il dosaggio giornaliero, suggerendo un'effettiva emivita di accumulo di circa 24 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

I parametri farmacocinetici in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave sono simili a quelli in pazienti con funzione epatica normale.

Disfunzioni renali

La clearance dell'entecavir diminuisce con la diminuzione della clearance della creatinina. Si raccomanda pertanto l'aggiustamento del dosaggio di Baraclude nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min (vedere la rubrica «PosologiaiImpiego»). In una seduta di emodialisi di 4 ore è stato rimosso ≈ 13% della dose e lo 0,3% è stato rimosso con il CAPD.

I dati di farmacocinetica di entecavir a seguito di una dose singola da 1 mg (in pazienti senza infezione da epatite B cronica) sono riportati nella tabella che segue.

Pazienti trapiantati di fegato

La sicurezza e l'efficacia del trattamento con entecavir nei pazienti trapiantati di fegato non sono state studiate.

In uno studio pilota su piccola scala sull'uso di entecavir in pazienti infettati dall'HBV che hanno subito il trapianto epatico in terapia con un dosaggio stabile di ciclosporina A (n = 5) o tacrolimus (n = 4), l'esposizione all'entecavir è stata ~2 volte quella in soggetti sani con funzione renale normale. L'alterata funzione renale ha contribuito ad aumentare l'esposizione di entecavir in questi pazienti. Le possibili interazioni farmacocinetiche tra Entecavir e ciclosporina A o tacrolimus non sono state formalmente investigate. La funzione renale deve essere attentamente monitorata prima e durante la terapia con entecavir se i pazienti trapiantati di fegato sono o sono stati trattati con farmaci immunosoppressori (come ciclosporina o tacrolimus) che possono influenzare la funzione renale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sesso, età, fattori etnici

Il profilo farmacocinetico di entecavir è indipendente dal sesso o dall'etnia dei pazienti. L'effetto dell'età sul profilo farmacocinetico di entecavir è stato studiato dopo la somministrazione di una singola dose orale di 1 mg a volontari sani, giovani e anziani. L'AUC di Entecavir è stato del 29,3% più alto nei soggetti più anziani rispetto a quelli più giovani. La diversa esposizione a entecavir nei volontari più anziani e più giovani è molto probabilmente dovuta alla diversa funzione renale. Tuttavia, aggiustamenti della dose di entecavir devono essere effettuati in base alla funzione renale del paziente, non alla sua età (vedi «Posologia/impiego»).

I moltiplicatori di esposizione sono stati calcolati in relazione alle persone sane.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Negli studi tossicologici sui cani, è stata osservata un'infiammazione perivascolare reversibile a livello del sistema nervoso centrale. A questo proposito, sono state identificate dosi inefficaci a esposizioni equivalenti a 23 e 13 volte superiori a quelle per gli esseri umani e dosi soglia a esposizioni equivalenti a 90 e 51 volte superiori a quelle per gli esseri umani (rispettivamente 0,5 e 1,0 mg). Tale effetto non si è verificato negli studi a dose ripetuta in altre specie, incluse scimmie trattate con entecavir giornalmente per 1 anno a dosi ≥100 volte rispetto alle dosi somministrate negli esseri umani.

Mutagenicità

Non è stata osservata genotossicità né tramite il test di mutagenicità microbica di Ames (un test di mutazione del gene della cellula di mammifero) né tramite il test di trasformazione con cellule embrionali di criceto siriano. Sia uno studio sul micronucleo che uno studio sulla riparazione del DNA nei ratti, sono stati negativi. Entecavir si è dimostrato clastogenico nelle colture di linfociti umani a concentrazioni di 2'350× della C_max negli esseri umani, al di sotto di 0,5 mg (e a ~1'200× della C_max negli esseri umani, al di sotto di 1,0 mg).

Cancerogenicità

Studi di cancerogenicità di due anni: sui topi maschi, è stato osservato un aumento dei casi di tumori al polmone con dosi corrispondenti a 5× le dosi negli esseri umani, al di sotto di 0,5 mg (= 3× le dosi negli esseri umani, al di sotto di 1,0 mg). Lo sviluppo di tumore è stato preceduto da proliferazione di pneumociti nel polmone. Questo fenomeno non è stato comunque osservato nei ratti, nei cani o nelle scimmie, suggerendo che l'evento chiave nello sviluppo di tumore al polmone osservato nei topi è probabilmente specie-specifico.

L'aumento dell'incidenza di altri tipi di tumore, tra cui glioma al cervello in ratti maschi e femmine, cancro al fegato in topi maschi, tumori benigni vascolari in topi femmine e adenomi e carcinomi al fegato in ratti femmine è stato osservato solo in caso di elevate esposizioni per tutta la vita. Comunque, non può essere stabilito precisamente nessun effetto sui valori soglia. È improbabile che questi reperti tumorali siano rilevanti per l'uomo; vedere «Proprietà/effetti: Pazienti con epatite B cronica e malattia epatica scompensata».

Tossicità per la riproduzione

Entecavir ha mostrato una tossicità selettiva per lo sviluppo nei conigli. Tuttavia, a questo proposito, non è stato riscontrato alcun effetto della dose a esposizioni corrispondenti a 377 e 210 volte superiori a quelle per gli esseri umani (0,5 e 1,0 mg al giorno).

Sono state osservate modifiche ai testicoli nei roditori e nei cani.

Degenerazione tubulare seminifera è stata osservata all'esposizione di ≥62 e ≥35× rispetto alle dosi somministrate negli esseri umani che ricevono dosi di 0,5 e 1,0 mg rispettivamente. Modifiche ai testicoli non sono state osservate in uno studio di 1 anno sulle scimmie con esposizioni di 296× rispetto alle dosi somministrate negli esseri umani con l'assunzione di 0,5 mg al giorno (o 167× rispetto alle dosi somministrate negli esseri umani con l'assunzione di 1,0 mg).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale e a temperatura ambiente (15-25 °C).

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione (Originale)

57435 (Swissmedic).

Numero dell'omologazone (importazione)

68838 (Swissmedic) (Francia)

68839 (Swissmedic) (Lituanie)

68837 (Swissmedic) (Austria)

Titolare dell'omologazione (Originale)

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Titolare dell'omologazione (Importatore)

APS-Arzneimittel-Parallelimport-Service AG, 6330 Cham.

Gennaio 2021