SITAGLIPTIN axapharm cpr pell 50 mg (hc 11/24)

Principi attivi

Sitagliptina sotto forma di sitagliptina cloridrato monoidrato.

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina

calcio fosfato dibasico,

croscarmellosa sodica

sodio stearilfumarato

magnesio stearato.

Rivestimento: acetato polivinilico, macrogol, talco, titanio diossido (E171), ossido di ferro rosso e giallo (E172).

Contiene 0.28 mg (Sitagliptina axapharm 25 mg) resp. 0.56 mg (Sitagliptina axapharm 50 mg) resp. 1.12 mg (Sitagliptina axapharm 100 mg) di sodio.

Compresse pellicolate con 25 mg, 50 mg o 100 mg di sitagliptina in forma di sitagliptina cloridrato monoidrato.

Diabete mellito di tipo 2

Nel caso in cui non sia possibile ridurre sufficientemente la glicemia attraverso la dieta e un maggiore esercizio fisico:

−in monoterapia;

−in combinazione con metformina o con una sulfonilurea in pazienti nei quali non si raggiunge un controllo glicemico sufficiente con metformina o con un altro antidiabetico orale;

−in combinazione con metformina e una sulfonilurea quando non si riesce a ottenere un controllo glicemico sufficiente con l'associazione di questi due principi attivi.

Nel caso in cui non sia possibile ridurre sufficientemente la glicemia attraverso la dieta, un maggiore esercizio fisico e l'insulina: in combinazione con insulina (con o senza metformina).

La posologia raccomandata di Sitagliptina axapharm è di 100 mg una volta al giorno in monoterapia o come terapia di associazione con metformina, con una sulfonilurea, con metformina e una sulfonilurea o con insulina (con o senza metformina). Sitagliptina axapharm si può assumere indipendentemente dai pasti.

Quando si usa Sitagliptina axapharm insieme a una sulfonilurea o con insulina, si raccomanda di diminuire la dose della sulfonilurea o dell'insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia indotta dalla sulfonilurea o dall'insulina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», In correlazione a medicamenti che possono causare ipoglicemia).

Impiego nei pazienti con disturbi della funzionalità renale

Poiché la posologia deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale, questa deve essere valutata prima di iniziare la terapia con Sitagliptina axapharm e in seguito periodicamente.

Nei pazienti con disturbi lievi della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) da ≥60 ml/min/1.73 m² a <90 ml/min/1.73 m²) o con disturbi moderati della funzionalità renale (eGFR da ≥45 ml/min/1.73 m² a <60 ml/min/1.73 m²) non è necessario aggiustare la dose di Sitagliptina axapharm.

Nei pazienti con disturbi moderati della funzionalità renale (eGFR da ≥30 ml/min/1.73 m² a <45 ml/min/1.73 m²) la dose di Sitagliptina axapharm è di 50 mg una volta al giorno.

Nei pazienti con disturbi severi della funzionalità renale (eGFR da ≥15 ml/min/1.73 m² a <30 ml/min/1.73 m²) e nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (end-stage renal disease (ESRD): eGFR <15 ml/min/1.73 m²), inclusi quelli che necessitano di emodialisi o dialisi peritoneale, la dose di Sitagliptina axapharm è di 25 mg una volta al giorno. Sitagliptina axapharm si può assumere indipendentemente dai tempi della dialisi.

Impiego nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica da lievi a moderati, non si deve aggiustare la dose. Sitagliptina axapharm non è stato studiato in pazienti con disturbi severi della funzionalità epatica.

Impiego nei bambini e negli adolescenti

L'efficacia anti-iperglicemica di sitagliptina come terapia orale iniziale in bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2 non è dimostrata e non si possono fornire raccomandazioni riguardo alla posologia. I dati attualmente disponibili sono riportati nelle rubriche «Effetti indesiderati», «Proprietà/Effetti» e «Farmacocinetica». Sitagliptina non è stato studiato nei pazienti pediatrici di età inferiore a 10 anni.

Impiego nei pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario aggiustare la dose.

Sitagliptina axapharm è controindicato nei pazienti con reazioni di ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie di questo medicamento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Reazioni di ipersensibilità ed «Effetti indesiderati», Esperienza post-marketing).

In generale

Sitagliptina axapharm non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.

Pancreatite

Tra i pazienti in terapia con sitagliptina sono stati osservati casi di pancreatite acuta, inclusi casi di pancreatite emorragica o necrotizzante fatale e non fatale (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati sul sintomo caratteristico della pancreatite acuta: dolore addominale grave e persistente. Un miglioramento della pancreatite è stato osservato dopo l'interruzione della terapia con sitagliptina. Qualora si sospetti la presenza di pancreatite, la terapia con Sitagliptina axapharm e con altri medicamenti potenzialmente sospetti deve essere interrotta.

Disturbi della funzionalità renale

Sitagliptina viene eliminato per via renale. Per raggiungere concentrazioni plasmatiche di sitagliptina simili a quelle dei pazienti con funzionalità renale normale, nei pazienti con eGFR <45 ml/min/1.73 m², inclusi i pazienti con ESRD che necessitano di emodialisi o dialisi peritoneale, si raccomandano adeguate riduzioni della dose (vedere «Posologia/Impiego», Impiego nei pazienti con disturbi della funzionalità renale e «Farmacocinetica», Disturbi della funzionalità renale).

Miopatia/Rabdomiolisi

In relazione all'assunzione di sitagliptina sono state riferite miopatie che si manifestano con dolore, sensibilità o debolezza muscolare in associazione a un forte aumento della creatinchinasi (CK, a 10 volte il limite superiore della norma). La miopatia può comparire talvolta in forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta a causa di una mioglobinuria; in rari casi si sono avuti esiti fatali.

I medici devono usare cautela nel prescrivere Sitagliptina axapharm a pazienti con fattori predisponenti a una rabdomiolisi. Il valore della creatinchinasi deve essere misurato prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni:

−compromissione della funzionalità renale.

−ipotiroidismo non controllato.

−anamnesi personale o familiare di patologie muscolari ereditarie.

−anamnesi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato.

−dipendenza da alcol.

−persone anziane (≥65 anni): in presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi si dovrebbe considerare la necessità di tale misurazione.

−sesso femminile: in presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi si dovrebbe considerare la necessità di tale misurazione.

In tali situazioni si deve considerare il rischio del trattamento rispetto al possibile beneficio.

In correlazione a medicamenti che possono causare ipoglicemia

In studi clinici con sitagliptina in monoterapia e come componente di una terapia di combinazione con principi attivi non associati a ipoglicemia (ad es. metformina o agonisti di PPARγ (tiazolidindioni)), la frequenza di ipoglicemia correlata all'assunzione di sitagliptina è stata all'incirca uguale a quella registrata nei pazienti che assumevano il placebo.

È noto che gli antidiabetici come le sulfoniluree o l'insulina possono causare ipoglicemia. Pertanto, in caso di impiego di queste sostanze in combinazione con Sitagliptina axapharm, può essere necessario ridurre la dose di sulfonilurea o di insulina.

Reazioni di ipersensibilità

Dopo l'immissione in commercio sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con sitagliptina. Queste reazioni comprendono anafilassi, angioedema e patologie cutanee esfoliative, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson. Queste reazioni sono comparse nei primi 3 mesi successivi all'inizio della terapia con sitagliptina, in alcuni casi addirittura dopo la prima dose. Poiché questi eventi si sono verificati in una popolazione di grandezza sconosciuta, in generale non è possibile fornire dati affidabili sulla loro frequenza. Nel caso in cui si sospetti una reazione di ipersensibilità, si deve interrompere la terapia con Sitagliptina axapharm (vedere «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati», Esperienza post-marketing).

Pemfigoide bolloso

Successivamente all'immissione in commercio, sono stati segnalati casi di pemfigoide bolloso in pazienti trattati con inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) che hanno reso necessaria l'ospedalizzazione. Nei casi segnalati i pazienti si sono in genere ripresi in seguito a trattamento immunosoppressivo topico o sistemico e dopo la sospensione dell'inibitore della DPP-4. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al proprio medico in caso di formazione di vescicole o erosioni cutanee nel corso del trattamento con Sitagliptina axapharm. In caso di sospetto di pemfigoide bolloso, si deve interrompere la terapia con Sitagliptina axapharm. Per la conferma della diagnosi e un trattamento adeguato, si deve considerare l'opportunità di rinviare il paziente a visita dermatologica.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi moderati della funzionalità epatica (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9), dopo l'assunzione di una singola dose di sitagliptina da 100 mg, i valori medi di AUC e C_max di sitagliptina sono aumentati rispettivamente di circa il 21% e il 13% nei confronti del gruppo di controllo di probandi sani. Queste differenze sono considerate clinicamente non rilevanti. Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica da lievi a moderati non è necessario aggiustare la dose di Sitagliptina axapharm.

Non esistono esperienze cliniche in pazienti con disturbi severi della funzionalità epatica (punteggio di Child-Pugh >9). Sitagliptina viene eliminato principalmente per via renale. In caso di disturbi severi della funzionalità epatica non si prevede perciò alcun influsso clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di sitagliptina. Ciononostante, in questi pazienti si raccomanda cautela.

Impiego nei bambini e negli adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di sitagliptina nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state studiate.

Impiego nei pazienti anziani

Negli studi clinici, la sicurezza e l'efficacia di sitagliptina nei pazienti anziani (≥65 anni) sono risultate simili a quelle rilevate nei pazienti più giovani (<65 anni). Non è necessario aggiustare la dose in base all'età. I pazienti anziani soffrono con maggiore probabilità di disturbi della funzionalità renale; in caso di disturbi della funzionalità renale da moderati a severi può essere necessario ridurre la dose (vedere «Posologia/Impiego», Impiego nei pazienti con disturbi della funzionalità renale).

Altro

Nell'ambito di studi clinici controllati condotti su probandi sani, in generale dosi singole di sitagliptina fino a 800 mg sono state ben tollerate. Con una dose di sitagliptina di 800 mg, in uno studio sono stati osservati aumenti minimi dell'intervallo QT, considerati però non clinicamente rilevanti. Non sono disponibili dati per dosi superiori a 800 mg nell'uomo. Non sono stati condotti studi specifici in pazienti con aumenti dell'intervallo QT (ad es. pazienti con sindrome del QT lungo) o in pazienti che hanno ricevuto sitagliptina in combinazione con sostanze che a loro volta allungano l'intervallo QT.

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa pellicolata, il che significa che è essenzialmente «senza sodio».

Negli studi farmacocinetici di interazione, sitagliptina non ha evidenziato alcun influsso clinicamente significativo sulla farmacocinetica dei seguenti medicamenti: metformina, rosiglitazone, glibenclamide, simvastatina, warfarin e contraccettivi orali. In base a questi dati, sitagliptina non inibisce gli isoenzimi del CYP3A4, CYP2C8 e CYP2C9. Dati in vitro suggeriscono inoltre che sitagliptina non inibisce CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19 o CYP2B6 e non induce CYP3A4.

La somministrazione ripetuta di metformina due volte al giorno in associazione a sitagliptina nei pazienti con diabete di tipo 2 non ha determinato alcuna significativa alterazione della farmacocinetica di sitagliptina.

Nei pazienti con diabete di tipo 2 sono state effettuate analisi farmacocinetiche di popolazione. Le analisi non hanno evidenziato alcun influsso clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di sitagliptina da parte di altri medicamenti usati di frequente nei diabetici di tipo 2. Tra questi figuravano: medicamenti ipocolesterolemizzanti (ad es. statine, fibrati, ezetimibe), antiaggreganti piastrinici (ad es. clopidogrel), antipertensivi (ad es. ACE-inibitori, antagonisti dei recettori per l'angiotensina, beta-bloccanti, calcio-antagonisti, idroclorotiazide), analgesici e farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. naprossene, diclofenac, celecoxib), antidepressivi (ad es. bupropione, fluoxetina, sertralina), antistaminici (ad es. cetirizina), inibitori della pompa protonica (ad es. omeprazolo, lansoprazolo) e medicamenti contro la disfunzione erettile (ad es. sildenafil).

La somministrazione concomitante di sitagliptina e digossina ha determinato un lieve aumento dell'area sotto la curva (AUC, 11%) nonché del valore medio della concentrazione plasmatica massima (C_max, 18%) della digossina. Queste variazioni non sembrano essere clinicamente significative. I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati. Non è raccomandato un aggiustamento della dose di digossina o di Sitagliptina axapharm.

La somministrazione concomitante di una singola dose orale di sitagliptina da 100 mg e di una singola dose orale di ciclosporina da 600 mg, un potente inibitore della glicoproteina-P, ha aumentato la AUC e la C_max di sitagliptina rispettivamente di circa il 29% e il 68%. Le variazioni osservate nella farmacocinetica di sitagliptina non sono considerate clinicamente significative. Non è raccomandato un aggiustamento della dose di Sitagliptina axapharm in caso di somministrazione concomitante di ciclosporina o di altri inibitori della glicoproteina-P (ad es. ketoconazolo).

Sitagliptina non ha avuto effetti teratogeni né nei ratti a dosi orali fino a 250 mg/kg, né nei conigli, ai quali sono stati somministrati fino a 125 mg/kg durante l'organogenesi (fino a rispettivamente 32 e 22 volte l'esposizione nell'uomo, sulla base della dose giornaliera raccomandata nell'essere umano adulto di 100 mg/giorno) (vedere «Dati preclinici»).

Non sono stati eseguiti studi adeguati e rigorosamente controllati nelle donne in gravidanza, perciò, la sicurezza di Sitagliptina axapharm nelle donne in gravidanza non è nota. L'assunzione di Sitagliptina axapharm, come quella di altri antidiabetici orali, non è raccomandata in gravidanza.

Utilizzo durante l'allattamento

Sitagliptina viene escreto nel latte di ratti femmina in allattamento. Non è noto se sitagliptina venga escreto nel latte materno umano. Pertanto, Sitagliptina axapharm non deve essere assunto dalle donne che allattano.

Non sono stati condotti studi sugli effetti di sitagliptina sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine. Si ritiene tuttavia che Sitagliptina axapharm non alteri la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.

In studi clinici controllati sitagliptina è stato generalmente ben tollerato, sia in monoterapia sia in terapia di associazione. Le sospensioni del trattamento a causa di effetti indesiderati hanno avuto una frequenza simile a quella con il placebo.

In studi clinici la sicurezza di sitagliptina è stata valutata in più di 3200 pazienti, in parte trattati fino a 2 anni.

In quattro studi clinici controllati con placebo, tre dei quali sono durati 24 settimane e uno 18 settimane, 1082 pazienti sono stati trattati una volta al giorno con sitagliptina 100 mg e 778 pazienti hanno ricevuto un placebo. Nei pazienti che hanno ricevuto 100 mg di sitagliptina non si è verificata alcuna reazione indesiderata correlata al medicamento con una frequenza di ≥1%.

In un'analisi aggregata degli studi sopra citati il tasso di ipoglicemia (indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte dello sperimentatore) nei pazienti trattati con sitagliptina è stato simile a quello dei pazienti che assumevano il placebo (100 mg di sitagliptina 1.2%; placebo 0.9%).

In quest'analisi si è tenuto conto di tutti gli effetti collaterali designati come «ipoglicemia», ossia anche di quelli che non sono stati confermati da una misurazione della glicemia.

La frequenza dei disturbi gastrointestinali nei pazienti trattati con sitagliptina o con placebo è stata la seguente: dolori addominali (sitagliptina 2.3%; placebo 2.1%), nausea (1.4%, 0.6%), vomito (0.8%, 0.9%) e diarrea (3.0%, 2.3%).

In uno studio clinico il profilo di sicurezza in 588 pazienti, trattati fino a un anno con 100 mg di sitagliptina in aggiunta alla terapia già in atto con metformina, è stato generalmente simile a quello degli studi controllati con placebo sopra citati.

In tutti gli studi si è tenuto conto di tutti gli effetti collaterali designati come «ipoglicemia», ossia anche di quelli che non sono stati confermati da una misurazione della glicemia.

Associazione add-on con una sulfonilurea

In uno studio controllato con placebo di 24 settimane, con 100 mg di sitagliptina in combinazione con glimepiride o glimepiride e metformina (sitagliptina, n = 222; placebo, n = 219) l'ipoglicemia (sitagliptina 9.5%; placebo 0.9%) è stata l'unica reazione indesiderata correlata al medicamento riscontrata in ≥1% dei pazienti in terapia con sitagliptina e più frequente rispetto ai pazienti che assumevano il placebo.

Terapia di associazione con metformina

In uno studio controllato con placebo di 24 settimane, con 100 mg di sitagliptina in combinazione con 1000 mg o 2000 mg di metformina al giorno in pazienti non trattati a sufficienza con la dieta e l'esercizio fisico, sono state riscontrate le seguenti reazioni indesiderate correlate al medicamento (sono state prese in considerazione reazioni indesiderate che sono state segnalate in ≥1% dei pazienti in terapia con sitagliptina più metformina (n = 372) e che sono state più frequenti che nei pazienti in terapia con metformina soltanto (n = 364)): diarrea (sitagliptina più metformina, 3.5%; metformina, 3.3%), dispepsia (1.3%; 1.1%), flatulenza (1.3%; 0.5%), vomito (1.1%; 0.3%) e cefalea (1.3%; 1.1%). La frequenza dell'ipoglicemia era dell'1.1% nei pazienti in terapia con sitagliptina in associazione a metformina e dello 0.5% nei pazienti in terapia con metformina soltanto.

Associazione add-on con insulina

In uno studio controllato con placebo di 24 settimane, con 100 mg di sitagliptina in combinazione con una dose stabile di insulina (con o senza metformina), sono state riscontrate le seguenti reazioni indesiderate, che si sono manifestate in ≥1% dei pazienti in terapia con sitagliptina (N = 322) e più spesso rispetto al placebo (N = 319): ipoglicemia (sitagliptina 15.5%; placebo 7.8%), influenza (4.0%; 3.8%) e cefalea (2.8%; 0.9%). In questi dati di frequenza si è tenuto conto di tutti gli effetti collaterali, indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte degli sperimentatori. Soprattutto per i tassi di ipoglicemia si deve considerare che tutti i pazienti, oltre che con sitagliptina o placebo, sono stati trattati anche con insulina, in parte anche con metformina. In un altro studio di 24 settimane condotto su pazienti che nel corso di un'intensificazione della terapia con insulina (con o senza metformina) hanno ricevuto sitagliptina come terapia add-on, gli effetti indesiderati osservati in ≥1% dei pazienti trattati con sitagliptina (N = 329) e la cui frequenza è stata superiore a quella nei pazienti trattati con placebo (N = 329), sono stati: stipsi (sitagliptina, 1.5%; placebo, 0.9%), diarrea (5.2%; 3.3%), vomito (2.7%; 1.5%), edema periferico (2.1%; 1.2%), cellulite (1.2%; 0.9%), cistite (1.2%; 0.0%), faringite (1.5%; 1.2%), infezione delle vie respiratorie superiori (4.6%; 1.8%), dolori del sistema muscoloscheletrico (1.2%; 0.9%), capogiri (1.5%; 1.2%), tosse (2.7%; 1.8%) e ipertensione (1.8%; 1.5%). Questi dati di frequenza tengono conto di tutti gli effetti indesiderati, indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte degli sperimentatori. Inoltre, l'incidenza dell'ipoglicemia era del 25.2% per i pazienti trattati con sitagliptina e insulina (con o senza metformina) e del 36.8% per i pazienti trattati con placebo e insulina (con o senza metformina).

Popolazione pediatrica

In studi clinici con sitagliptina nei pazienti pediatrici con diabete di tipo 2 di età compresa tra 10 e 17 anni il profilo degli effetti indesiderati era simile a quello negli adulti.

Studio sulla sicurezza cardiovascolare TECOS

Lo studio TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptina) ha coinvolto una popolazione intention-to-treat che comprendeva 7332 pazienti trattati con 100 mg di sitagliptina al giorno (o 50 mg al giorno se all'inizio dello studio la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) era compresa tra ≥30 e <50 ml/min/1.73 m²) e 7339 pazienti trattati con placebo. Entrambi i trattamenti sono stati aggiunti alla terapia solitamente utilizzata. La popolazione dello studio comprendeva complessivamente 2004 pazienti di età ≥75 anni (970 trattati con sitagliptina e 1034 con placebo). Nel complesso, la frequenza di eventi indesiderati severi nei pazienti trattati con sitagliptina è stata comparabile a quella dei pazienti trattati con placebo. Una valutazione delle complicanze predefinite correlate al diabete ha evidenziato incidenze simili tra i gruppi, incluse le infezioni (18.4% dei pazienti trattati con sitagliptina e 17.7% di quelli trattati con placebo) e l'insufficienza renale (1.4% dei pazienti trattati con sitagliptina e 1.5% di quelli trattati con placebo). In generale, il profilo degli eventi indesiderati nei pazienti di età ≥75 anni è risultato simile a quello della popolazione complessiva.

Tra i pazienti che all'inizio dello studio stavano usando insulina e/o una sulfonilurea, l'incidenza di ipoglicemia severa è stata del 2.7% nei soggetti trattati con sitagliptina e del 2.5% in quelli trattati con placebo. Tra i pazienti che all'inizio dello studio non stavano usando insulina e/o una sulfonilurea, l'incidenza di ipoglicemia severa è stata dell'1.0% nei soggetti trattati con sitagliptina e dello 0.7% in quelli trattati con placebo. L'incidenza di pancreatite, confermata da un comitato di verifica, è stata dello 0.3% nei pazienti trattati con sitagliptina e dello 0.2% nei pazienti trattati con placebo. L'incidenza di neoplasie maligne, confermate da un comitato di verifica, è stata del 3.7% nei pazienti trattati con sitagliptina e del 4.0% nei pazienti trattati con placebo.

Pancreatite

In un'analisi aggregata di 19 studi clinici in doppio cieco condotti su 10'246 pazienti randomizzati al gruppo con 100 mg di sitagliptina al giorno (N = 5429) o al relativo controllo (attivo o placebo) (N = 4817), l'incidenza di pancreatite acuta in ciascun gruppo è stata di 0.1 su 100 anni paziente (per sitagliptina, 4 pazienti con un evento su 4708 anni paziente; per il controllo, 4 pazienti con un evento su 3942 anni paziente) (vedere anche Studio sulla sicurezza cardiovascolare TECOS e «Avvertenze e misure precauzionali», Pancreatite).

Esperienza post-marketing

Durante la sorveglianza post-marketing, in caso di uso di sitagliptina da solo e/o in associazione ad altre sostanze anti-iperglicemiche, sono state inoltre riscontrate reazioni indesiderate (poiché queste reazioni sono state segnalate su base volontaria da una popolazione di grandezza sconosciuta, in generale non è possibile valutarne in modo affidabile la frequenza e il nesso causale):

reazioni di ipersensibilità, inclusi anafilassi, angioedema, eruzione cutanea, orticaria, vasculite cutanea e patologie cutanee esfoliative, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali», Reazioni di ipersensibilità); pancreatite acuta, inclusa pancreatite emorragica con esito fatale e non fatale e pancreatite necrotizzante (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»); peggioramento della funzionalità renale, compresa insufficienza renale acuta (in determinati casi è necessaria la dialisi); rabdomiolisi; pemfigoide bolloso (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»); infezioni del tratto respiratorio superiore, rinofaringite; stipsi, vomito; cefalea; artralgia, mialgia, dolore agli arti, dolore dorsale; prurito; colelitiasi e colecistite.

Parametri di laboratorio

La frequenza delle reazioni indesiderate con riferimento ai parametri di laboratorio nei pazienti in terapia con 100 mg di sitagliptina era comparabile a quella nei pazienti che assumevano il placebo.

Negli studi clinici è stato osservato un aumento minimo della conta leucocitaria (ca. 200 cellule/µl rispetto al placebo; valore basale medio della conta leucocitaria ca. 6600 cellule/µl) causato da un aumento dei neutrofili. Quest'osservazione è stata fatta nella maggior parte degli studi, ma non in tutti. Queste variazioni dei parametri di laboratorio sono considerate clinicamente non rilevanti.

Durante il trattamento con sitagliptina non sono state osservate variazioni clinicamente significative nelle funzioni vitali o nell'ECG (incluso l'intervallo QT) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Altro).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Nell'ambito di studi clinici controllati condotti su probandi sani, dosi singole di sitagliptina fino a 800 mg sono state generalmente ben tollerate.

Con una dose di sitagliptina di 800 mg, in uno studio sono stati osservati aumenti minimi dell'intervallo QT, considerati però non clinicamente rilevanti.

Non vi sono dati di studi clinici condotti con dosi superiori a 800 mg.

In studi di fase I con somministrazione di dosi multiple di sitagliptina fino a 600 mg al giorno per periodi fino a 10 giorni e 400 mg al giorno per periodi fino a 28 giorni, clinicamente non sono state osservate reazioni indesiderate dipendenti dalla dose.

In caso di sovradosaggio, è opportuno attuare le comuni misure di supporto, ad es. rimuovere dal tratto gastrointestinale il materiale non ancora assorbito, eseguire un monitoraggio clinico (incluso ECG) e avviare una terapia di supporto, qualora fosse necessario.

Sitagliptina è moderatamente dializzabile. Negli studi clinici, circa il 13.5% della dose è stato rimosso nel corso di una sessione di emodialisi di 3-4 ore. Si può prendere in considerazione un'emodialisi più prolungata, se ritenuto appropriato dal punto di vista clinico. La dializzabilità di sitagliptina con dialisi peritoneale non è nota.

Codice ATC

A10BH01

Meccanismo d'azione

Sitagliptina appartiene a una classe di antidiabetici orali, gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), che migliorano il controllo glicemico nei pazienti affetti da diabete di tipo 2 in quanto aumentano le concentrazioni delle incretine attive. Le incretine, incluso il GLP-1 (Glucagon-like Polypeptide-1, polipeptide-1 glucagone-simile) e il GIP (Glucose-dependent insulinotropic Peptide, peptide insulinotropico glucosio-dipendente), vengono rilasciate dall'intestino nel corso dell'intera giornata e le loro concentrazioni vengono aumentate dall'assunzione di cibo. Le incretine fanno parte di un sistema endogeno coinvolto nella regolazione fisiologica dell'omeostasi del glucosio. Quando la glicemia è normale o elevata, GLP-1 e GIP aumentano la sintesi di insulina e il suo rilascio da parte delle cellule pancreatiche beta tramite segnali intracellulari con l'ausilio dell'AMP ciclico. Il trattamento con GLP-1 o inibitori della DPP-4 in modelli animali di diabete di tipo 2 ha evidenziato un miglioramento della sensibilità delle cellule beta al glucosio e una stimolazione della biosintesi e del rilascio di insulina. Maggiori concentrazioni di insulina aumentano la captazione del glucosio da parte dei tessuti. Il GLP-1 diminuisce inoltre la secrezione di glucagone da parte delle cellule pancreatiche alfa. Minori concentrazioni di glucagone, insieme a maggiori concentrazioni di insulina, determinano una riduzione della produzione epatica di glucosio, che a sua volta si traduce in una riduzione della glicemia. L'azione di GLP-1 e GIP è glucosio-dipendente: quando la glicemia è bassa, GLP-1 non stimola il rilascio di insulina né la soppressione della secrezione di glucagone. Sia GLP-1 sia GIP potenziano la secrezione di insulina, quando la glicemia è superiore alla concentrazione normale. Il GLP-1 non influisce sulla normale reazione del glucagone in caso di ipoglicemia. L'attività di GLP-1 e GIP è regolata dall'enzima DPP-4, che idrolizza rapidamente le incretine, trasformandole in sostanze inattive. Sitagliptina impedisce l'idrolisi delle incretine da parte della DPP-4, per cui aumentano le concentrazioni plasmatiche delle forme attive di GLP-1 e GIP. Incrementando la concentrazione delle incretine attive, sitagliptina stimola il rilascio di insulina e riduce le concentrazioni di glucagone in modo glucosio-dipendente. Nei pazienti affetti da diabete di tipo 2 con iperglicemia, queste variazioni delle concentrazioni di insulina e glucagone inducono una riduzione della concentrazione di emoglobina A_1c (HbA_1c) e dei livelli di glicemia postprandiale e a digiuno. Questo meccanismo glucosio-dipendente è diverso dal meccanismo d'azione delle sulfoniluree, che stimola il rilascio di insulina anche in caso di glicemia bassa, cosa che può indurre ipoglicemia sia in soggetti diabetici sia in soggetti sani. Sitagliptina è un inibitore potente e altamente selettivo dell'enzima DPP-4 e, a concentrazioni terapeutiche, non inibisce l'attività degli enzimi strettamente correlati DPP-8 e DPP-9.

Farmacodinamica

Non applicabile.

Efficacia clinica

Studi clinici

Agli studi hanno partecipato circa 4700 pazienti adulti con diabete di tipo 2, randomizzati in sette studi clinici di fase III, in doppio cieco, controllati con placebo, condotti per valutare l'azione di sitagliptina sul controllo glicemico. Comorbilità quali dislipidemia e ipertensione erano frequenti tra i pazienti degli studi, dei quali più del 50% era sovrappeso (BMI ≥30 kg/m²). A questi studi hanno partecipato bianchi, latino-americani, neri, asiatici e persone di altre razze e gruppi etnici. L'età media dei pazienti era di circa 55 anni.

Nei pazienti adulti con diabete di tipo 2, rispetto al placebo il trattamento con sitagliptina ha prodotto un miglioramento clinicamente significativo dell'emoglobina A_1c (HbA_1c), della glicemia a digiuno (Fasting Plasma Glucose, FPG) e della glicemia postprandiale a 2 ore (Postprandial Glucose, PPG). Sitagliptina ha migliorato il controllo glicemico in monoterapia e in terapia di associazione in studi clinici fino a 2 anni.

Studi clinici in monoterapia

Complessivamente 1262 pazienti con diabete di tipo 2 e inadeguato controllo della glicemia (HbA_1c da 7% a 10%) con dieta ed esercizio fisico hanno partecipato a due studi in doppio cieco, controllati con placebo, di 18 e 24 settimane, volti a valutare l'efficacia e la sicurezza di sitagliptina in monoterapia.

Il trattamento con 100 mg di sitagliptina al giorno ha prodotto miglioramenti significativi di HbA_1c, FPG (Fasting Plasma Glucose) e PPG a 2 ore (tabelle 1 e 2) rispetto al placebo. Il miglioramento dei valori di HbA_1c rispetto al placebo non è stato influenzato da sesso, età, razza, precedente terapia ipoglicemizzante, indice di massa corporea (BMI) iniziale o HOMA-IR (indice standard dell'insulino-resistenza). I pazienti la cui diagnosi di diabete non risaliva a molto tempo prima (<3 anni) o i pazienti con un valore basale di HbA_1c più elevato hanno presentato una maggiore riduzione di HbA_1c. In entrambi gli studi, rispetto al placebo, sitagliptina ha prodotto una significativa riduzione dell'FPG dopo 3 settimane, il momento della prima misurazione dell'FPG. L'effetto di sitagliptina sugli endpoint lipidici è stato simile a quello del placebo. La frequenza di ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con sitagliptina è stata comparabile a quella nei pazienti che assumevano il placebo.

Tabella 1: Valori di HbA_1c da studi* controllati con placebo di 18 e 24 settimane con sitagliptina in pazienti con diabete di tipo 2^†, compresa stratificazione in base ai valori basali di HbA_1c

* Dei 1262 pazienti randomizzati di questo studio, 456 hanno ricevuto 200 mg di sitagliptina una volta al giorno. Questo dosaggio non ha dimostrato un'efficacia superiore rispetto a 100 mg.

^† Popolazione «All-patients-treated» (analisi intention-to-treat).

^‡ Medie dei minimi quadrati aggiustate per stato della precedente terapia antidiabetica e valore basale.

^§ p <0.001 rispetto al placebo.

Tabella 2: Ulteriori parametri glicemici e peso corporeo da studi* controllati con placebo di 18 e 24 settimane con Sitagliptina in pazienti con diabete di tipo 2^†

* Dei 1262 pazienti randomizzati di questo studio, 456 hanno ricevuto 200 mg di sitagliptina una volta al giorno. Questo dosaggio non ha dimostrato un'efficacia superiore rispetto a 100 mg.

^† Popolazione «All-patients-treated» (analisi intention-to-treat).

^‡ Medie dei minimi quadrati aggiustate per stato della precedente terapia antidiabetica e valore basale.

^§ p <0.001 rispetto al placebo.

** Nessun dato disponibile.

^¶ Popolazione «All-Patients-as-Treated» (APaT), ad esclusione dei pazienti che hanno ricevuto un trattamento glicemico d'urgenza.

^# Statisticamente non significativo (p ≥0.05) rispetto al placebo.

^†† p <0.01 rispetto al placebo.

Altri studi in monoterapia

È stato condotto anche uno studio multinazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo per determinare la sicurezza e la tollerabilità di sitagliptina in 91 pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale cronica (clearance della creatinina <50 ml/min). I pazienti con insufficienza renale moderata hanno ricevuto 50 mg di sitagliptina al giorno e i pazienti con insufficienza renale severa o con ESRD (insufficienza renale allo stadio terminale) in emodialisi o dialisi peritoneale hanno ricevuto 25 mg di sitagliptina al giorno. In questo studio la sicurezza e la tollerabilità di sitagliptina si sono dimostrate comparabili a quelle del placebo. Inoltre, le riduzioni di HbA_1C e FPG ottenute mediante sitagliptina rispetto al placebo erano comparabili con i valori osservati in altri studi con monoterapia (vedere «Farmacocinetica», Disturbi della funzionalità renale).

Terapia di associazione con metformina

Complessivamente 1091 pazienti con diabete di tipo 2 e controllo inadeguato della glicemia nonostante la dieta e l'esercizio fisico hanno partecipato a uno studio fattoriale di 24 settimane randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, volto a valutare l'efficacia e la sicurezza di un trattamento iniziale con una combinazione di sitagliptina e metformina.

Nei pazienti con controllo glicemico insufficiente nonostante la dieta e l'esercizio fisico, sitagliptina in combinazione con metformina ha indotto miglioramenti significativi di HbA_1c, FPG e PPG a 2 ore rispetto a placebo, metformina da sola e sitagliptina da solo (p <0.001; Tabella 3). Dopo tre settimane (il momento della prima misurazione dopo l'avvio della terapia) si è osservato un miglioramento della FPG con una sua riduzione quasi massima, che si è mantenuta nell'intero periodo di 24 settimane dello studio. Anche le misurazioni della funzionalità delle cellule beta, di HOMA-β e del quoziente proinsulina/insulina hanno evidenziato, con la somministrazione in associazione di sitagliptina e metformina, un miglioramento più marcato rispetto ai medicamenti in monoterapia. Gli effetti sui lipidi sono stati complessivamente neutri. In confronto al placebo, in generale le riduzioni medie dell'HbA_1C rispetto ai valori basali nei pazienti con valori basali di HbA_1c più elevati sono state più marcate. Il miglioramento dell'HbA_1c si è dimostrato coerente in tutti i sottogruppi definiti per sesso, età, razza o indice di massa corporea (BMI) iniziale. Le riduzioni medie dell'HbA_1c rispetto al basale per il sottogruppo di pazienti senza precedente terapia ipoglicemizzante sono state: sitagliptina 100 mg una volta al giorno (n = 88), -1.06%; metformina 500 mg due volte al giorno (n = 90), -1.09%; metformina 1000 mg due volte al giorno (n = 87), -1.24%; sitagliptina 50 mg due volte al giorno con metformina 500 mg due volte al giorno (n = 100), -1.59%; sitagliptina 50 mg due volte al giorno con metformina 1000 mg due volte al giorno (n = 86), -1.94%; placebo (n = 83), -0.17%.

Tabella 3: Parametri glicemici e peso corporeo rilevati nell'esame conclusivo (studio di 24 settimane) con sitagliptina e metformina in monoterapia o in combinazione in pazienti con controllo insufficiente nonostante la dieta e l'esercizio fisico^†

^† Popolazione «All-Patients-Treated» (analisi intention-to-treat).

^‡ Medie dei minimi quadrati aggiustate per stato della precedente terapia antidiabetica e valore basale.

^§ p <0.001 rispetto al placebo.

** Popolazione «All-Patients-as-Treated» (APaT), ad esclusione dei pazienti che hanno ricevuto un trattamento glicemico d'urgenza.

^¶ p = 0.005 rispetto al placebo.

^# Non statisticamente significativo (p ≥0.05) rispetto al placebo.

Inoltre, questo studio includeva 117 pazienti con iperglicemia più marcata (HbA_1c >11% o glicemia >15.56 mmol/l) che avevano ricevuto un trattamento in aperto con 50 mg di sitagliptina e 1000 mg di metformina due volte al giorno. In questo gruppo di pazienti i valori basali erano i seguenti: HbA_1c di 11.15% in media, FPG di 17.47 mmol/l e PPG a 2 ore di 24.50 mmol/l. Dopo 24 ore sono state registrate diminuzioni dell'HbA_1c di -2.94%, del valore della FPG di -7.04 mmol/l e del valore della PPG a 2 ore di -11.55 mmol/l rispetto ai valori basali. In questa coorte in aperto dopo 24 settimane è stato osservato un lieve aumento del peso corporeo di 1.3 kg.

Terapia di associazione add-on con metformina

È stato condotto uno studio di 24 settimane randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, per valutare l'efficacia di sitagliptina in aggiunta a metformina in un totale di 701 pazienti con diabete di tipo 2. Tutti i pazienti hanno iniziato con metformina in monoterapia, ed è stato operato un aumento graduale ad almeno 1500 mg al giorno.

In associazione a metformina, sitagliptina ha indotto un miglioramento significativo di HbA_1C, FPG e PPG a 2 ore rispetto a placebo più metformina (Tabella 4). Il miglioramento dell'HbA_1C rispetto al placebo si è dimostrato indipendente da valore basale di HbA_1C, precedente terapia antidiabetica, sesso, età, indice di massa corporea (BMI) iniziale, tempo trascorso dalla diagnosi di diabete e indici standard dell'insulino-resistenza (HOMA-IR) e della secrezione di insulina (HOMA-β). Rispetto ai pazienti che assumevano il placebo, nei pazienti in terapia con sitagliptina si è osservata una lieve diminuzione del colesterolo totale, del colesterolo non-HDL e dei trigliceridi.

Tabella 4: Parametri glicemici e peso corporeo rilevati nell'esame conclusivo (studio di 24 settimane) con sitagliptina come terapia di associazione add-on con metformina^†

^† Popolazione «All-patients-treated» (analisi intention-to-treat).

^‡ Medie dei minimi quadrati aggiustate per stato della precedente terapia antidiabetica e valore basale.

^§ p <0.001 rispetto a placebo + metformina.

** Popolazione «All-Patients-as-Treated» (APaT), ad esclusione dei pazienti che hanno ricevuto un trattamento glicemico d'urgenza.

^¶ Non statisticamente significativo (p ≥0.05) rispetto a placebo + metformina.

Studio controllato con glipizide in associazione a metformina

L'effetto a lungo termine è stato indagato in uno studio di 52 settimane randomizzato, in doppio cieco, controllato con glipizide, condotto su pazienti con diabete di tipo 2. I pazienti con controllo glicemico inadeguato con metformina (≥1500 mg/die) hanno ricevuto per 52 settimane 100 mg al giorno di sitagliptina (N = 588) o di glipizide (N = 584). Ai pazienti che hanno ricevuto glipizide è stata somministrata una dose iniziale di 5 mg/die, aumentata individualmente in modo graduale nel corso delle 18 settimane successive fino a una dose massima di 20 mg/die per ottenere un controllo ottimale della glicemia. In seguito, la dose di glipizide è stata mantenuta costante; la dose media di glipizide è stata di 10.3 mg.

Entrambi i trattamenti hanno determinato un miglioramento statisticamente significativo del controllo glicemico rispetto al valore basale. Dopo 52 settimane, la riduzione del valore della HbA_1c rispetto al basale è stata dello 0.67% per 100 mg di sitagliptina al giorno e dello 0.67% per glipizide, cosa che ha confermato la non-inferiorità di sitagliptina rispetto a glipizide. La riduzione della glicemia a digiuno (FPG) è stata di 0.56 mmol/l per sitagliptina e di 0.41 mmol/l per glipizide. In un'analisi post-hoc, in entrambi i gruppi i pazienti con un valore basale dell'HbA_1c più elevato (≥9%) hanno presentato una maggiore riduzione del valore dell'HbA_1c rispetto al basale (sitagliptina -1.68%, glipizide -1.76%). L'incidenza dell'ipoglicemia nel gruppo sitagliptina (4.9%) è risultata significativamente inferiore a quella nel gruppo glipizide (32%). I pazienti trattati con sitagliptina hanno presentato una significativa diminuzione del peso corporeo (-1.5 kg) rispetto a un significativo aumento di peso riscontrato nei pazienti in terapia con glipizide (+1.1 kg).

Terapia di associazione add-on con pioglitazone

Rispetto all'associazione placebo e pioglitazone, in combinazione con pioglitazone sitagliptina ha prodotto miglioramenti significativi dei valori di HbA_1c e FPG (Tabella 5). Il miglioramento dei valori di HbA_1c rispetto al placebo non è stato influenzato da valore basale dell'HbA_1c, precedenti terapie con antidiabetici, sesso, età, razza, indice di massa corporea (BMI) iniziale, tempo trascorso dalla diagnosi di diabete, presenza di sindrome metabolica e indici standard dell'insulino-resistenza (HOMA-IR) e della secrezione di insulina (HOMA-β). Rispetto ai pazienti che assumevano il placebo, nei pazienti in terapia con sitagliptina si è osservata una lieve diminuzione dei trigliceridi. Attualmente non sono disponibili dati sulla terapia di associazione add-on con pioglitazone protratta per oltre 24 settimane.

Tabella 5: Parametri glicemici e peso corporeo rilevati nell'esame conclusivo (studio di 24 settimane) dopo l'assunzione di sitagliptina come terapia di associazione add-on con pioglitazone^†

^† Popolazione «All-patients-treated» (analisi intention-to-treat).

^‡ Medie dei minimi quadrati aggiustate per stato della precedente terapia antidiabetica e valore basale.

^§ p <0.001 rispetto a placebo + pioglitazone.

^** Popolazione «All-Patients-as-Treated» (APaT), ad esclusione dei dati dopo un trattamento glicemico d'urgenza.

^¶ Statisticamente non significativo (p ≥0.05) rispetto a placebo + pioglitazone.

Terapia di associazione add-on con glimepiride o glimepiride più metformina

Complessivamente 441 pazienti con diabete di tipo 2 hanno partecipato a uno studio di 24 settimane randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto per valutare l'efficacia di sitagliptina in combinazione con glimepiride (≥4 mg al giorno) o glimepiride con metformina (≥1500 mg al giorno). I pazienti sono stati randomizzati a un'ulteriore somministrazione di 100 mg di sitagliptina o di placebo una volta al giorno.

Con glimepiride o glimepiride più metformina, sitagliptina ha indotto miglioramenti significativi di HbA_1c e FPG rispetto al placebo (Tabella 6). In rapporto al placebo, in tutta la popolazione dello studio è stata osservata una diminuzione dell'HbA_1c di -0.74% e del valore di FPG di -1.12 mmol/l rispetto ai valori basali. Il miglioramento dei valori dell'HbA_1c rispetto al placebo è stato generalmente coerente in tutti i sottogruppi, che sono stati definiti in base a sesso, età, razza, indice di massa corporea (BMI) iniziale, tempo trascorso dalla diagnosi di diabete, presenza di sindrome metabolica o indici standard dell'insulino-resistenza (HOMA-IR) e della secrezione di insulina (HOMA-β).

I pazienti in terapia con sitagliptina hanno presentato un lieve aumento di peso rispetto ai pazienti che assumevano il placebo.

Tabella 6: Parametri glicemici* e peso corporeo rilevati nell'esame conclusivo (studio di 24 settimane) dopo l'assunzione di sitagliptina come terapia di associazione add-on con glimepiride o glimepiride più metformina^†

^* I parametri glicemici primari e secondari erano HbA_1c e glicemia a digiuno.

^† Popolazione «All-patients-treated» (analisi intention-to-treat).

^‡ Medie dei minimi quadrati aggiustate per stato della precedente terapia antidiabetica e valore basale.

^§ p <0.001 rispetto al placebo.

** Popolazione «All-Patients-as-Treated» (APaT), ad esclusione dei dati dopo un trattamento glicemico d'urgenza.

^¶ p = 0.003 rispetto al placebo.

^# p = 0.016 rispetto al placebo.

^†† p = 0.007 rispetto al placebo.

Terapia di associazione add-on con insulina (con o senza metformina)

Complessivamente 641 pazienti con diabete di tipo 2 hanno partecipato a uno studio di 24 settimane randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto per valutare l'efficacia di sitagliptina come terapia di associazione add-on con una dose stabile di insulina (con o senza metformina). I pazienti trattati con insulina premiscelata a lunga durata d'azione o ad azione intermedia con o senza metformina (≥1500 mg al giorno) sono stati randomizzati per ricevere in aggiunta 100 mg di sitagliptina o placebo una volta al giorno. Gli endpoint glicemici misurati comprendevano HbA_1c, glicemia a digiuno e glicemia postprandiale (PPG) a 2 ore.

In combinazione con una dose stabile di insulina (con o senza metformina), con la terapia con sitagliptina rispetto al placebo si è osservato un significativo miglioramento dell'HbA_1c, della glicemia a digiuno e della PPG a 2 ore (Tabella 7). Il miglioramento dell'HbA_1c rispetto al placebo è stato generalmente simile in tutti i sottogruppi, che sono stati definiti in base a sesso, età, razza, indice di massa corporea (BMI) iniziale, tempo trascorso dalla diagnosi di diabete, presenza di sindrome metabolica o indici standard dell'insulino-resistenza (HOMA-IR) e della secrezione di insulina (HOMA-β). Rispetto ai pazienti che assumevano il placebo, i pazienti in terapia con sitagliptina non hanno presentato alcuna variazione significativa del peso.

Tabella 7: Parametri glicemici e peso corporeo rilevati nell'esame conclusivo (studio di 24 settimane) dopo l'assunzione di sitagliptina come terapia di associazione add-on con una dose stabile di insulina (con o senza metformina)^†

^† Popolazione «All-patients-treated» (analisi intention-to-treat).

^‡ Medie dei minimi quadrati aggiustate per trattamento con metformina alla visita 1 (sì/no), trattamento con insulina alla visita 1 (premiscelata verso non premiscelata (ad azione intermedia o a lunga durata d'azione)) e valore basale.

^§ Stratificazione in base al trattamento, l'interazione non è stata significativa (p >0.10) per lo strato metformina e lo strato insulina.

** p <0.001 rispetto al placebo.

^¶ Popolazione «All-Patients-as-Treated» (APaT), ad esclusione dei dati dopo un trattamento glicemico d'urgenza.

^# Statisticamente non significativo (p ≥0.05) rispetto al placebo.

In un altro studio di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto per valutare l'effetto di risparmio di insulina con sitagliptina come terapia di associazione add-on, 660 pazienti con controllo glicemico insufficiente con insulina glargine con o senza metformina (≥1500 mg al giorno) sono stati randomizzati a 100 mg di sitagliptina (N = 330) o placebo (N = 330). La somministrazione è avvenuta una volta al giorno durante un'intensificazione della terapia con insulina. Il valore basale dell'HbA_1c era dell'8.74% e la dose di insulina al basale era di 37 UI/die. I pazienti erano stati istruiti a titolare la dose di insulina glargine in base ai valori di glicemia a digiuno misurati mediante fingerstick. Gli endpoint secondari dello studio comprendevano HbA_1c e FPG.

Alla settimana 24 l'aumento della dose giornaliera di insulina nei pazienti trattati con sitagliptina (19 UI/die) è stato inferiore a quello nei pazienti trattati con placebo (24 UI/die). La differenza è risultata statisticamente significativa (p = 0.009).

Riguardo agli endpoint secondari dello studio, la riduzione di HbA_1c nei pazienti trattati con sitagliptina e insulina (con o senza metformina) è stata di -1.31% rispetto a -0.87% nei pazienti trattati con placebo e insulina (con o senza metformina), pari a una differenza di -0.45% (IC al 95%: -0.60, -0.29). La riduzione dell'FPG nei pazienti trattati con sitagliptina e insulina (con o senza metformina) è stata di -3.1 mmol/l rispetto a -2.5 mmol/l nei pazienti trattati con placebo e insulina (con o senza metformina), pari a una differenza di -0.6 mmol/l (IC al 95%: -1.0, -0.2).

Studio sulla sicurezza cardiovascolare TECOS

Lo studio TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptina) era randomizzato e includeva 14'671 pazienti nella popolazione da trattare (intention-to-treat) con valori di HbA_1c compresi tra ≥6.5 e 8.0% e con malattia cardiovascolare diagnosticata. I pazienti sono stati trattati con 100 mg al giorno di sitagliptina (7332) (o 50 mg al giorno se il valore basale di eGFR era ≥30 e <50 ml/min/1.73 m²) o placebo (7339), aggiunti alla terapia consueta per valori target secondo gli standard regionali per HbA_1c e fattori di rischio cardiovascolare. I pazienti con eGFR <30 ml/min/1.73 m² non sono stati inclusi nello studio. La popolazione dello studio comprendeva 2004 pazienti di età ≥75 anni e 3324 pazienti con insufficienza renale (eGFR <60 ml/min/1.73 m²).

I pazienti del gruppo sitagliptina hanno ricevuto una quantità inferiore di medicamenti anti-iperglicemici rispetto a quelli del gruppo placebo (Hazard Ratio 0.72; IC al 95%: 0.68-0.77; p ≤0.001). Inoltre, nei pazienti che all'entrata nello studio non erano trattati con insulina, l'avvio di un'insulinoterapia cronica era meno probabile (Hazard Ratio 0.70; IC al 95%: 0.63-0.79; p <0.001).

L'endpoint primario cardiovascolare era un composito di primo evento di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per angina pectoris instabile. Gli endpoint secondari cardiovascolari comprendevano primo evento di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale; primo evento dei singoli componenti dell'endpoint primario composito; morte per qualunque causa e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.

Dopo un follow-up mediano di tre anni, quando aggiunto alla consueta terapia per pazienti con diabete di tipo 2, sitagliptina non ha aumentato il rischio di eventi avversi cardiovascolari severi o il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (Tabella 8).

Tabella 8: Tassi degli eventi cardiovascolari e degli eventi secondari importanti

* Il tasso d'incidenza per 100 anni paziente è stato calcolato come 100× (numero totale di pazienti con ≥1 evento durante il periodo di esposizione eleggibile sul totale degli anni paziente del follow-up).

^† Basato su un modello di Cox stratificato per regione. Per gli endpoint compositi i valori psi riferiscono a un test di non-inferiorità, con l'obiettivo di dimostrare che il rapporto di rischio (Hazard Ratio) è inferiore a 1.3. Per tutti gli altri endpoint i valori psi riferiscono a un test delle differenze tra tassi di rischio (Hazard Rates).

^‡ L'analisi dell'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca è stata aggiustata per l'anamnesi di insufficienza cardiaca all'entrata nello studio.

Popolazione pediatrica

Uno studio di 54 settimane, in doppio cieco, volto a valutare la sicurezza e l'efficacia di sitagliptina 100 mg una volta al giorno, è stato condotto in 190 pazienti pediatrici (di età compresa tra 10 e 17 anni) con diabete di tipo 2 che non avevano ricevuto nessuna terapia ipoglicemizzante per almeno 12 settimane (con HbA_1c tra 6.5% e 10%) o che erano stati trattati per almeno 12 settimane con una dose stabile di insulina (con HbA_1c tra 7% e 10%). Nella fase A di 20 settimane i pazienti sono stati randomizzati e trattati con sitagliptina 100 mg (N = 95) una volta al giorno o placebo (N = 95). Nella successiva fase B di 34 settimane, i pazienti del gruppo sitagliptina hanno proseguito la terapia di fase A, mentre i pazienti del gruppo placebo sono passati a una terapia con metformina.

All'inizio dello studio il valore medio dell'HbA_1c era del 7.5%. Endpoint primario era la variazione dell'HbA_1c alla settimana 20. L'azione anti-iperglicemica di sitagliptina 100 mg non è stata superiore a quella del placebo (differenza media nella variazione di HbA_1c (IC al 95%): -0.2% (-0.7; 0.3)).

La farmacocinetica di sitagliptina è stata studiata in persone sane e pazienti con diabete di tipo 2. Dopo l'assunzione orale di una dose da 100 mg di sitagliptina in probandi sani, sitagliptina è stato velocemente assorbito, con concentrazioni plasmatiche massime (T_max mediano) da 1 a 4 ore dopo l'assunzione. L'AUC plasmatica di sitagliptina è aumentata proporzionalmente alla dose. Dopo l'assunzione orale di una dose da 100 mg di sitagliptina in probandi sani, l'AUC plasmatica media di sitagliptina era di 8.52 μM•h, la C_max era di 950 nM e l'emivita terminale apparente (t_1/2) era di 12.4 ore. Rispetto alla prima dose, l'AUC plasmatica di sitagliptina è aumentata di ca. il 14% dopo l'assunzione di dosi da 100 mg in condizioni di stato stazionario. I coefficienti di variazione intrasoggettivi e intersoggettivi dell'AUC di sitagliptina erano bassi (5.8% e 15.1%). La farmacocinetica di sitagliptina nei probandi sani era simile a quella nei pazienti con diabete di tipo 2.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di sitagliptina è di circa l'87%. Poiché l'assunzione di un pasto ad alto contenuto lipidico in concomitanza con sitagliptina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica, Sitagliptina axapharm si può assumere indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Allo steady state, il volume di distribuzione medio dopo una dose singola endovenosa di 100 mg di sitagliptina in probandi sani è di circa 198 litri. La frazione di sitagliptina legata in modo reversibile alle proteine plasmatiche è bassa (38%).

Metabolismo

Sitagliptina viene eliminato principalmente immodificato per via urinaria e solo una piccola frazione viene metabolizzata. Circa il 79% di sitagliptina viene escreto immodificato nelle urine.

Dopo l'assunzione di una dose di [¹⁴C]sitagliptina per via orale, circa il 16% della radioattività è stata escreta sotto forma di metaboliti del sitagliptina. Sono stati rilevati 6 metaboliti in tracce e non si ritiene che essi contribuiscano all'attività inibitoria di sitagliptina sulla DPP-4 plasmatica. Studi in vitro hanno evidenziato che l'enzima primariamente responsabile del limitato metabolismo di sitagliptina è il CYP3A4, con un contributo del CYP2C8.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una dose di [¹⁴C]sitagliptina per via orale a probandi sani, circa il 100% della radioattività somministrata è stata eliminata nelle feci (13%) o nelle urine (87%) entro una settimana. L'emivita terminale t_1/2 dopo la somministrazione orale di una dose da 100 mg è stata di ca. 12.4 ore, mentre la clearance renale è stata di circa 350 ml/min.

L'eliminazione del sitagliptina ha luogo principalmente attraverso l'escrezione renale e implica una secrezione tubulare attiva. Sitagliptina è un substrato del trasportatore anionico organico umano 3 (hOAT-3) probabilmente implicato nell'eliminazione renale del sitagliptina. Non è stato ancora possibile dimostrare la rilevanza clinica di hOAT-3 nel trasporto di sitagliptina. Sitagliptina è anche un substrato della glicoproteina-P, che potrebbe anche essere implicata nel processo di eliminazione renale di sitagliptina. Tuttavia, la ciclosporina, un inibitore della glicoproteina-P, non è riuscita a ridurre la clearance renale di sitagliptina.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica dopo somministrazione di una singola dose di sitagliptina (50 mg) è stata indagata in uno studio in aperto con pazienti affetti da disturbi cronici della funzionalità renale di vario grado (lieve, moderato, severo e ESRD in emodialisi) e confrontata con quella di probandi di controllo sani. Inoltre, sono stati valutati gli effetti dei disturbi della funzionalità renale sulla farmacocinetica di sitagliptina nei pazienti con diabete di tipo 2 e disturbi della funzionalità renale lievi, moderati o severi (inclusa ESRD) mediante analisi di farmacocinetica di popolazione.

L'esposizione a sitagliptina (AUC) in pazienti con disturbi lievi della funzionalità renale (eGFR da ≥60 ml/min/1.73 m² a <90 ml/min/1.73 m²) era comparabile a quella di probandi di controllo sani (rapporto delle medie geometriche 1.11 (0.78-1.59)_{IC 90%}). Nei pazienti con disturbi moderati della funzionalità renale (eGFR da ≥45 ml/min/1.73 m² a <60 ml/min/1.73 m²) si è osservato un aumento dell'esposizione (rapporto delle medie geometriche 1.69 (1.19-2.40)_{IC 90%}). Questo non è considerato clinicamente rilevante. Perciò non è necessario aggiustare la dose.

Nei pazienti con disturbi moderati della funzionalità renale (eGFR da ≥30 ml/min/1.73 m² a <45 ml/min/1.73 m²) l'esposizione a sitagliptina (AUC) era circa doppia rispetto ai probandi di controllo sani (rapporto delle medie geometriche 2.04 (1.39-3.00)_{IC 90%}). Nei pazienti con disturbi severi della funzionalità renale (eGFR <30 ml/min/1.73 m²), inclusi pazienti con ESRD in emodialisi, l'esposizione a sitagliptina (AUC) era ca. 4 volte superiore. È stato possibile eliminare sitagliptina con emodialisi solo in misura limitata (13.5% con dialisi da 3 a 4 ore, iniziata 4 ore dopo la somministrazione del medicamento). Per raggiungere concentrazioni plasmatiche di sitagliptina simili a quelle dei pazienti con funzionalità renale normale, per tutti i pazienti con eGFR <45 ml/min/1,73 m² sono raccomandate dosi più basse (vedere «Posologia/Impiego», Impiego nei pazienti con disturbi della funzionalità renale).

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo la somministrazione di una dose singola di 100 mg di sitagliptina in pazienti con disturbi moderati della funzionalità epatica (punteggio di Child-Pugh compreso tra 7 e 9), l'AUC e la C_max medie di sitagliptina sono aumentate rispettivamente di ca. il 21% e il 13% nei confronti del gruppo di controllo di probandi sani. Queste differenze sono considerate clinicamente non rilevanti. Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati non è necessario aggiustare la dose di Sitagliptina axapharm.

Non sono disponibili dati clinici per pazienti con disturbi della funzionalità epatica severi (punteggio di Child-Pugh >9). Poiché però sitagliptina viene eliminato principalmente per via renale, disturbi severi della funzionalità epatica non dovrebbero influire sulla farmacocinetica di sitagliptina.

Impiego negli anziani

Non è necessario aggiustare la dose in base all'età. In base a un'analisi di farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e di fase II, l'età non ha un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptina. Negli anziani (da 65 a 80 anni) sono state osservate concentrazioni plasmatiche di sitagliptina superiori di circa il 19% rispetto ai giovani.

Impiego nei bambini e negli adolescenti

La farmacocinetica di sitagliptina è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 10 e 17 anni) con diabete di tipo 2. In questa popolazione l'AUC plasmatica di sitagliptina era più bassa di ca. il 18% rispetto a pazienti adulti con diabete di tipo 2, una differenza che non viene considerata clinicamente significativa.

Sesso

Non è necessario aggiustare la dose in base al sesso. In base a un'analisi di farmacocinetica dei dati di fase I e a un'analisi di farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, il sesso non ha un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptina.

Razza

Non è necessario aggiustare la dose in base alla razza. In base a un'analisi di farmacocinetica dei dati di fase I e a un'analisi di farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, con l'inclusione di bianchi, latino-americani, neri, asiatici e membri di altre razze, la razza non ha un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptina.

Indice di massa corporea (BMI)

Non è necessario aggiustare la dose in base al BMI. In base a un'analisi di farmacocinetica dei dati di fase I e a un'analisi di farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, l'indice di massa corporea non ha alcun impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del sitagliptina.

Diabete di tipo 2

La farmacocinetica di sitagliptina nei pazienti con diabete di tipo 2 in generale è simile a quella di probandi sani.

Studi con sitagliptina

In studi non clinici condotti su ratti sono stati osservati effetti del sitagliptina solo a esposizioni molto superiori alla dose usata nell'uomo, per cui non devono essere presi in considerazione per il normale impiego nell'uomo. In studi preclinici di sicurezza, il sitagliptina non si è rivelato né genotossico, né mutageno.

In una serie di studi di tossicità con somministrazione ripetuta del medicamento a cani, sono state esaminate dosi di 2, 10 e 50 mg/kg/die nel corso di un periodo fino a 53 settimane. Dopo 53 settimane di trattamento con una dose di 10 mg/kg/die, equivalente a circa 6 volte la dose di 100 mg/die raccomandata nell'essere umano adulto, non sono stati rilevati effetti tossici. Nei cani trattati con 50 mg/kg/die di sitagliptina (equivalente a circa 26 volte la dose nell'uomo) sono comparsi sintomi fisici transitori correlati al trattamento, ad esempio respirazione a bocca aperta, scialorrea, vomito biancastro schiumoso, atassia, tremore, diminuzione dell'attività e/o postura curva. Negli studi di tossicità di 14 e 27 settimane con una dose di 50 mg/kg/die è stata inoltre osservata a livello istologico una degenerazione da molto lieve a lieve della muscolatura scheletrica. Nello studio di tossicità di 53 settimane non è stata tuttavia più rilevata alcuna degenerazione della muscolatura scheletrica, cosa che fa supporre che si sia trattato di un effetto non riproducibile o che questa alterazione non si sia più presentata nel corso di un trattamento più prolungato. L'esposizione sistemica nel range del NOEL nello studio di 27 settimane (2 mg/kg/die) rientrava nell'intervallo dell'esposizione nell'uomo alla dose raccomandata di 100 mg/die. Non sono disponibili dati farmacocinetici dello studio di 53 settimane.

Ulteriori studi di tossicità per somministrazione orale di tre mesi sono stati condotti nelle scimmie rhesus e cynomolgus. Lo studio di 3 mesi condotto sulle scimmie rhesus ha esaminato il potenziale del sitagliptina di causare lesioni cutanee o tossicità renale; la valutazione si è limitata alla pelle e ai reni. Gli animali hanno ricevuto fino a 100 mg di sitagliptina/kg/die (pari a 28 volte il livello di esposizione sistemica con una dose quotidiana di 100 mg). Non ci sono stati reperti ante mortem e post mortem imputabili al trattamento.

Nello studio di tossicità orale di 3 mesi condotto sulle scimmie cynomolgus sono state eseguite le valutazioni di routine complete. Gli animali hanno ricevuto fino a 100 mg di sitagliptina/kg/die (pari a 27 volte il livello di esposizione sistemica con una dose quotidiana di 100 mg). Non ci sono stati reperti ante mortem e post mortem imputabili al trattamento.

Il sitagliptina non è risultato cancerogeno nei topi ai quali era stata somministrata per 2 anni per via orale la massima dose tollerabile di 500 mg/kg/die. Uno studio di carcinogenicità di due anni è stato condotto su ratti di sesso maschile e femminile ai quali sono state somministrate dosi orali di 50, 150 e 500 mg/kg/die di sitagliptina. Si è osservato un aumento dell'incidenza di adenomi e carcinomi epatici nei ratti di sesso maschile trattati con dose elevata e di carcinomi epatici nei ratti di sesso femminile trattati con dose elevata. In base alla dose giornaliera raccomandata nell'uomo di 100 mg/die, questa dose nei ratti corrispondeva a ca. 58 volte l'esposizione nell'uomo. Negli esperimenti sui ratti questa dose era associata a epatotossicità. Il No-observed-Effect-Level per l'induzione di una neoplasia epatica è stato di 150 mg/kg/die, che corrisponde a ca. 19 volte l'esposizione nell'uomo alla dose raccomandata di 100 mg. Poiché è stato dimostrato che l'epatotossicità è correlata all'induzione di neoplasie epatiche nel ratto, questa più elevata frequenza di tumori epatici nel ratto è stata probabilmente una conseguenza della tossicità epatica cronica che si verifica a queste dosi elevate. La significatività clinica di questo reperto per l'uomo non è nota.

In ratti maschi e femmine trattati prima e durante l'accoppiamento con dosi orali di sitagliptina fino a 1000 mg/kg/die (pari a ca. 100 volte l'esposizione nell'uomo, in base alla dose giornaliera raccomandata nell'essere umano adulto di 100 mg/die) non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità.

Studi di tossicità riproduttiva su ratti trattati con dosi orali di 1000 mg/kg/die hanno rilevato nella prole un lieve aumento della frequenza di malformazioni fetali delle costole (costole assenti, ipoplasiche e ondulate) correlato al trattamento. Nella prole di ratti ai quali era stata somministrata una dose orale di 1000 mg/kg/die, è stata osservata una lieve diminuzione del peso corporeo medio prima dello svezzamento in entrambi i sessi e una lieve diminuzione dell'aumento di peso dopo lo svezzamento nei maschi. Il No-observed-Effect-Level per i disturbi dello sviluppo è stato di 250 mg/kg/die (pari a 32 volte l'esposizione nell'uomo, in base alla dose giornaliera raccomandata nell'essere umano adulto di 100 mg/die). Sitagliptina viene escreto nel latte dei ratti in allattamento.

Studi con sitagliptina e metformina

In uno studio di 16 settimane sulla tossicità orale, femmine di cane hanno ricevuto 20 mg/kg/die di metformina in monoterapia o in combinazione con 2, 10 o 50 mg/kg/die di sitagliptina. Nel gruppo in trattamento combinato con un dosaggio superiore si sono manifestati atassia transitoria e/o tremore. Questi segni sono stati attribuiti all'azione di sitagliptina poiché erano già comparsi in studi precedenti su cani trattati esclusivamente con 50 mg/kg/die di sitagliptina. Il No-Effect-Level per alterazioni correlate al trattamento in questo studio era di 10 mg/kg/die di sitagliptina più 20 mg/kg/die di metformina, pari a un'esposizione sistemica a sitagliptina di circa 6 volte l'esposizione nell'uomo dopo la somministrazione di 100 mg/die di sitagliptina e a un'esposizione sistemica a metformina di circa 2.5 volte l'esposizione nell'uomo dopo la somministrazione di 2000 mg/die di metformina.

Non sono stati condotti studi con sitagliptina, metformina e una sulfonilurea.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP.» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C) nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

68161 (Swissmedic).

axapharm ag, 6340 Baar.

Ottobre 2023.