TECVAYLI sol inj 153 mg/1.7ml

Principi attivi

Teclistamab

Sostanze ausiliarie

EDTA sale disodico diidrato, acido acetico glaciale, polisorbato 20, sodio acetato triidrato, saccarosio (240 mg per flaconcino da 3 ml; 140 mg per flaconcino da 1.7 ml), acqua per preparazioni iniettabili.

Contenuto totale di sodio: 0.75 mg di sodio per flaconcino da 3 ml; 0.43 mg di sodio per flaconcino da 1.7 ml

TECVAYLI è una preparazione iniettabile da incolore a giallo chiaro.

TECVAYLI è disponibile nelle seguenti forme farmaceutiche:

• Ogni flaconcino da 3 ml contiene 30 mg di teclistamab (10 mg di teclistamab per ml).
• Ogni flaconcino da 1.7 ml contiene 153 mg di teclistamab (90 mg di teclistamab per ml).

TECVAYLI è indicato:

• in combinazione con daratumumab per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante o refrattario che hanno ricevuto in precedenza almeno una linea di terapia, tra cui un inibitore del proteasoma e un agente immunomodulatore (cfr. Efficacia clinica).
• come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante o refrattario che hanno ricevuto in precedenza almeno tre linee di terapia, tra cui un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulatore e un anticorpo monoclonale anti-CD38, e che hanno mostrato una progressione all'ultima linea di terapia (cfr. Efficacia clinica).

Generale

TECVAYLI deve essere utilizzato solo sotto la guida di personale medico esperto nel trattamento di malattie ematologiche maligne, della sindrome da rilascio di citochine (CRS) e delle tossicità neurologiche, compresa la sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS).

TECVAYLI deve essere somministrato solo come iniezione sottocutanea.

Monitoraggio

L'inizio del trattamento con TECVAYLI deve avvenire secondo lo schema di titolazione riportato nelle Tabelle 1 e 2, al fine di ridurre la frequenza e la gravità della sindrome da rilascio di citochine (Cytokine Release Syndrome, CRS). A causa del rischio di CRS e di ICANS, si raccomanda di monitorare i pazienti in regime di ricovero per 48 ore dopo la somministrazione sia della dose di titolazione 1 sia della dose di titolazione 2. Dopo la prima dose di trattamento nell'ambito dello schema di titolazione di TECVAYLI, i pazienti devono rimanere nelle vicinanze di una struttura sanitaria per 48 ore ed essere sottoposti a monitoraggio quotidiano (cfr. Posologia/impiego – Misure in caso di effetti indesiderati gravi e Avvertenze e misure precauzionali). La mancata osservanza della posologia raccomandata ovvero dello schema di dosaggio all'inizio della terapia, oppure la ripresa della terapia dopo ritardi nella somministrazione, può comportare un aumento della frequenza e della gravità delle reazioni avverse correlate al meccanismo d'azione di TECVAYLI, in particolare della sindrome da rilascio di citochine (cfr. Posologia/impiego – Adeguamento della posologia e Avvertenze e misure precauzionali – Sindrome da rilascio di citochine).

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Come parte del regime di titolazione, prima di ogni dose di TECVAYLI deve essere somministrata una premedicazione (cfr. Posologia/impiego – Premedicazione).

Schema di dosaggio raccomandato per la terapia di combinazione con daratumumab

Lo schema di dosaggio di TECVAYLI riportato nella Tabella 1 si applica alla terapia di combinazione con daratumumab. Nell'uso di TECVAYLI in combinazione con daratumumab deve essere usata esclusivamente la formulazione sottocutane di daratumumab. Il trattamento con TECVAYLI deve essere continuato fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile (cfr. Efficacia clinica).

Per le indicazioni relative alla posologia e alla modalità di somministrazione di daratumumab, cfr. Efficacia clinica e l'informazione professionale di daratumumab per via sottocutanea (monoterapia).

Schema di dosaggio raccomandato per la monoterapia

Lo schema di dosaggio raccomandato per la somministrazione di TECVAYLI è illustrato nella Tabella 2. Il dosaggio raccomandato di TECVAYLI consiste in dosi di titolazione di 0.06 mg/kg e 0.3 mg/kg seguite da dosi di trattamento di 1.5 mg/kg una volta alla settimana fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile. Nei pazienti con almeno una risposta completa alla terapia (CR o migliore) per almeno 6 mesi si può considerare di ridurre la frequenza di dosaggio a 1.5 mg/kg ogni due settimane fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile (cfr. Efficacia clinica).

Nelle tabelle 12, 13, 14 e 15 è riportata la posologia in base agli intervalli prestabiliti del peso corporeo (cfr. Altre indicazioni – Modo di somministrazione).

Premedicazione

La seguente premedicazione deve essere somministrata da 1 a 3 ore prima di ogni dose del regime di titolazione di TECVAYLI per ridurre al minimo il rischio di insorgenza della sindrome da rilascio di citochine (cfr. Avvertenze e misure precauzionali – Sindrome da rilascio di citochine ed Effetti indesiderati).

• Corticosteroide (desametasone per via orale o endovenosa, 16 mg)
• Antistaminico H1 (difenidramina per via orale o endovenosa, 50 mg o equivalente)
• Antipiretici (paracetamolo, per via orale o endovenosa, da 650 mg a 1000 mg o equivalente)

Nei seguenti pazienti può essere richiesta la somministrazione di una premedicazione prima della somministrazione di dosi successive di TECVAYLI:

• Pazienti che ripetono una dose a causa di un ritardo nel regime di titolazione di TECVAYLI (cfr. Posologia/impiego – Ripresa del trattamento con TECVAYLI dopo ritardi nella somministrazione della dose)
• Pazienti che hanno manifestato CRS dopo la precedente dose di TECVAYLI (cfr. Posologia/impiego – Ripresa del trattamento con TECVAYLI dopo ritardi nella somministrazione della dose)

Profilassi della riattivazione del virus herpes zoster

Prima di iniziare il trattamento con TECVAYLI, deve essere presa in considerazione la profilassi antivirale per prevenire la riattivazione del virus dell'herpes zoster, in base ai protocolli/alle linee guida di trattamento locali.

Ripresa del trattamento con TECVAYLI dopo ritardi nella somministrazione della dose

Se una dose di TECVAYLI viene somministrata in ritardo, la terapia deve essere ripresa secondo le raccomandazioni della Tabella 3 e lo schema di trattamento deve essere continuato di conseguenza (cfr. Posologia/impiego – Schema di dosaggio raccomandato per la monoterapia rispettivamente per terapia in combinazione con daratumumab). La premedicazione deve essere somministrata come indicato nella Tabella 3 (cfr. Posologia/impiego – Premedicazione).

Adeguamenti della dose

Le dosi di titolazione di TECVAYLI non devono essere omesse.

Monoterapia: la riduzione della dose di TECVAYLI non è raccomandata.

Terapia di combinazione: non sono raccomandate modifiche della dose di TECVAYLI durante lo schema di titolazione e la prima dose di trattamento di 1.5 mg/kg.

Per informazioni sulle modifiche della dose di daratumumab, cfr. l'informazione professionale di daratumumab per via sottocutanea.

Può essere necessario ritardare la dose per controllare le tossicità che si verificano (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Cfr. le Tabelle 4, 5 e 6 per le azioni raccomandate in caso di effetti avversi da CRS, tossicità neurologica e ICANS (cfr. Misure in caso di effetti indesiderati gravi). Cfr. la Tabella 7 per le azioni raccomandate in caso di altri effetti avversi in seguito alla somministrazione di TECVAYLI (cfr. Altri effetti indesiderati).

Misure in caso di effetti indesiderati gravi

Sindrome da rilascio di citochine (Cytokine Release Syndrome, CRS)

La sindrome da rilascio di citochine deve essere identificata in base alla presentazione clinica (cfr. Avvertenze e misure precauzionali – Sindrome da rilascio di citochine). Altre cause di febbre, ipossia e ipotensione devono essere valutate e trattate di conseguenza.

Se si sospetta una sindrome da rilascio di citochine, TECVAYLI deve essere interrotto fino alla risoluzione dell'effetto indesiderato (cfr. Tabella 4). Per quanto riguarda le misure da adottare, è necessario tenere conto delle raccomandazioni riportate nella Tabella 4. Se necessario, somministrare un trattamento di supporto per la sindrome da rilascio di citochine (come antipiretici, liquidi per via endovenosa, vasopressori, ossigenazione ecc.) Si devono prendere in considerazione esami di laboratorio per monitorare la coagulopatia intravascolare disseminata (CID), i parametri ematologici e la funzionalità polmonare, cardiaca, renale ed epatica.

Tossicità neurologiche e sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS)

Le misure raccomandate per le tossicità neurologiche e l'ICANS sono riassunte nelle Tabelle 5 e 6.

Ai primi segni di tossicità neurologica, compresa l'ICANS, TECVAYLI deve essere sospeso e si deve prendere in considerazione un esame neurologico. È necessario escludere altre cause dei sintomi neurologici. In caso di tossicità neurologiche gravi o pericolose per la vita, sono necessarie cure mediche intensive e un trattamento di supporto (cfr. Avvertenze e misure precauzionali – Tossicità neurologiche inclusa ICANS). Per quanto concerne le misure da adottare, tenere conto delle raccomandazioni di cui alle Tabelle 5 e 6. Per quanto concerne la leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP), attenersi alle informazioni riportate nella rubrica Avvertenze e misure precauzionali – Infezioni.

Altri effetti indesiderati

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi ufficiali con TECVAYLI in pazienti con insufficienza epatica.

Sulla base di un'analisi farmacocinetica (PK) della popolazione, non è richiesto alcun adeguamento della dose nei pazienti con lieve o moderata compromissione epatica (cfr. Farmacocinetica).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi ufficiali con TECVAYLI in pazienti con insufficienza renale.

Sulla base di un'analisi farmacocinetica (PK) di popolazione, non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (cfr. Farmacocinetica).

Pazienti anziani (a partire da 65 anni)

Non è richiesto alcun adeguamento della dose (cfr. Farmacocinetica).

Popolazione pediatrica

TECVAYLI non è omologato per l'uso nella popolazione pediatrica.

Nessuna.

Sindrome da rilascio di citochine (Cytokine Release Syndrome, CRS)

Il trattamento con TECVAYLI può causare la sindrome da rilascio di citochine (CRS), compresi eventi pericolosi per la vita o fatali (cfr. Effetti indesiderati). La maggior parte degli eventi di CRS osservati dopo la somministrazione di TECVAYLI erano di grado 1 e grado 2 (cfr. Effetti indesiderati).

I segni e i sintomi clinici della CRS possono comprendere febbre, brividi, ipotensione, tachicardia, ipossia, cefalea e aumento degli enzimi epatici. Le complicanze potenzialmente letali della CRS includono disfunzione cardiaca, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), tossicità neurologica, insufficienza renale e/o epatica e coagulopatia intravascolare disseminata (CID).

Per ridurre il rischio di insorgenza di CRS, iniziare il trattamento secondo lo schema di titolazione di TECVAYLI (cfr. Tabelle 1 e 2). L'inosservanza del dosaggio o dello schema di dosaggio raccomandato all'inizio della terapia o la ripresa della terapia dopo un ritardo nel dosaggio possono comportare un aumento della frequenza e della gravità degli eventi indesiderati dovuti al meccanismo d'azione. Per ridurre il rischio di CRS, la premedicazione (corticosteroidi, antistaminici e antipiretici) deve essere somministrata prima di ogni dose di TECVAYLI nell'ambito dello schema di titolazione e i pazienti devono essere monitorati in modo appropriato dopo la somministrazione di TECVAYLI (cfr. Posologia/impiego – Premedicazione e Monitoraggio). Nei pazienti che hanno manifestato CRS dopo l'ultima dose, devono essere adottate le misure raccomandate nella Tabella 4.

I pazienti devono essere istruiti a rivolgersi immediatamente a un medico in caso di segni o sintomi di CRS. Al primo segno di CRS, il paziente deve essere valutato immediatamente per l'ospedalizzazione e, a seconda della gravità, devono essere avviate misure terapeutiche di supporto. Il trattamento con TECVAYLI deve essere interrotto fino a quando la CRS non si è attenuata come indicato nella Tabella 4 (cfr. Posologia/impiego – Misure in caso di effetti indesiderati gravi).

Tossicità neurologiche, inclusa ICANS

Dopo il trattamento con TECVAYLI si sono verificate tossicità neurologiche gravi, pericolose per la vita o fatali, tra cui la sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS; cfr. Effetti indesiderati). La maggior parte delle tossicità neurologiche era di grado 1 e grado 2 (cfr. Effetti indesiderati). Nel corso di un follow-up prolungato, nei pazienti che hanno ricevuto TECVAYLI si sono verificate convulsioni di grado 4 e una sindrome di Guillain-Barré fatale. Per quanto riguarda i casi osservati di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) cfr. Infezioni.

L'insorgenza dell'ICANS può avvenire contemporaneamente alla CRS, dopo la sua attenuazione o anche in sua assenza.

I pazienti devono essere monitorati durante il trattamento alla ricerca di segni o sintomi di tossicità neurologiche e trattati tempestivamente.

I pazienti devono essere istruiti a rivolgersi immediatamente a un medico in caso di segni o sintomi di tossicità neurologiche. Al primo segno di tossicità neurologica, come l'ICANS, il paziente deve essere visitato immediatamente e, a seconda della gravità, deve essere iniziato il trattamento secondo le indicazioni della Tabella 6 (cfr. Posologia/impiego – Misure in caso di effetti indesiderati gravi).

In caso di tossicità neurologiche (esclusa ICANS) o di ICANS, il trattamento con TECVAYLI deve essere interrotto secondo quanto indicato nelle tabelle 5 e 6, rispettivamente, e gli effetti avversi devono essere trattati secondo le raccomandazioni delle tabelle 5 e 6, rispettivamente.

Infezioni

Nei pazienti che ricevono TECVAYLI è stata segnalata la comparsa di infezioni gravi, pericolose per la vita o fatali, comprese le infezioni opportunistiche (cfr. Effetti indesiderati).

Nei pazienti che ricevono TECVAYLI è stata segnalata inoltre la comparsa di leucoencefalopatia multifocale progressiva, che può avere esito fatale (cfr. Effetti indesiderati – Infezioni). Occorre monitorare la nuova comparsa di segni e sintomi neurologici o la variazione dei segni e sintomi preesistenti. Se si sospetta una LMP, il trattamento con TECVAYLI deve essere interrotto e devono essere avviate le indagini diagnostiche appropriate. Se la LMP viene confermata, TECVAYLI deve essere interrotto. Infezioni virali nuove o riattivate si sono verificate durante la terapia con TECVAYLI (cfr. Effetti indesiderati). Nei pazienti che hanno ricevuto TECVAYLI alla dose raccomandata nello studio clinico si sono verificate infezioni COVID-19, inclusi casi gravi e fatali (cfr. Effetti indesiderati).

Nei pazienti trattati con medicamenti diretti contro le cellule B può verificarsi la riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), che in alcuni casi può portare a epatite fulminante, insufficienza epatica e morte. Prima di iniziare un trattamento con TECVAYLI, deve essere effettuato uno screening per l'infezione da HBV, l'infezione attiva da HCV e l'infezione attiva da HIV, secondo le linee guida cliniche. I pazienti per i quali è stata riscontrata una sierologia positiva per l'HBV devono essere monitorati durante il trattamento con TECVAYLI e per almeno sei mesi dopo l'interruzione per i sintomi clinici e i valori di laboratorio che possono essere segni di riattivazione dell'HBV.

I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di infezione prima e durante il trattamento con TECVAYLI e trattati di conseguenza. Le misure di protezione dalle infezioni e la somministrazione di anti-infettivi, inclusa una profilassi antibiotica o antivirale, devono essere attuate secondo i protocolli/le linee guida di trattamento applicabili localmente.

Interrompere il trattamento con TECVAYLI se si verifica un'infezione come indicato nella Tabella 7 e trattare l'infezione secondo i protocolli/le linee guida di trattamento locali applicabili (cfr. Posologia/impiego – Adeguamenti della dose).

Ipogammaglobulinemia

Nei pazienti trattati con TECVAYLI sono stati riportati casi di ipogammaglobulinemia (cfr. Effetti indesiderati).

Durante il trattamento con TECVAYLI, i livelli di immunoglobuline devono essere monitorati e può rendersi necessario un trattamento con immunoglobuline per via sottocutanea o endovenosa (EVIG) al fine di mantenere i livelli sierici al di sopra di 400 mg/dl.

Epatotossicità

TECVAYLI può causare epatotossicità, compresa la morte. Si è verificato un caso fatale di insufficienza epatica in pazienti che hanno ricevuto TECVAYLI alla dose raccomandata nello studio clinico MajesTEC-1.

Gli enzimi epatici e la bilirubina devono essere monitorati al basale e durante il trattamento, come indicato clinicamente. A seconda della gravità, il trattamento con TECVAYLI deve essere sospeso o deve essere presa in considerazione l'interruzione permanente di TECVAYLI. Il trattamento deve essere somministrato secondo i protocolli/le linee guida locali (cfr. Posologia/impiego – Adeguamenti della dose).

Vaccini

La risposta immunitaria ai vaccini può essere ridotta durante il trattamento con TECVAYLI.

La sicurezza dell'immunizzazione con vaccini a virus vivo durante o dopo il trattamento con TECVAYLI non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini a virus vivo non è raccomandata per almeno 4 settimane prima dell'inizio, durante e almeno 4 settimane dopo il trattamento.

Neutropenia

Nei pazienti che ricevono TECVAYLI è stata segnalata neutropenia o neutropenia febbrile (cfr. Effetti indesiderati).

La conta delle cellule ematiche totali deve essere monitorata al basale e a intervalli regolari durante il trattamento, e l'eventuale trattamento di supporto deve essere iniziato come appropriato secondo i protocolli/le linee guida di trattamento locali.

I pazienti con neutropenia devono essere monitorati per rilevare segni di infezione.

In caso di neutropenia, il trattamento con TECVAYLI deve essere interrotto come indicato nella Tabella 7 (cfr. Posologia/impiego – Adeguamenti della dose).

Donne in età fertile/contraccezione

Lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere controllato prima di iniziare il trattamento con TECVAYLI. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 5 mesi dopo l'ultima dose di TECVAYLI (cfr. Gravidanza, allattamento).

Reazioni di ipersensibilità e altre reazioni alla somministrazione

TECVAYLI può causare sia reazioni sistemiche dovute alla somministrazione sia reazioni locali nella sede di iniezione (cfr. Effetti indesiderati).

Interrompere TECVAYLI o considerare l'interruzione permanente di TECVAYLI a seconda della gravità (cfr. Posologia/impiego – Altri effetti indesiderati).

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente «senza sodio».

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con TECVAYLI.

Il rilascio iniziale di citochine associato all'inizio del trattamento con TECVAYLI potrebbe sopprimere gli enzimi CYP450. Stando a modelli farmacocinetici su base fisiologica (PBPK), il rischio più alto di interazioni farmacologiche è da attendersi all'inizio dello schema di titolazione e fino a 7 giorni dopo la prima dose di trattamento o durante un evento di CRS. Durante questo periodo, nei pazienti che ricevono in concomitanza substrati del CYP450 con un indice terapeutico ristretto, devono essere monitorate la tossicità o la concentrazione del medicamento (ad es. ciclosporina). La dose del medicamento concomitante deve essere modificata secondo necessità.

Donne potenzialmente fertili e uomini con capacità riproduttiva

Test di gravidanza

Le donne in età fertile devono effettuare un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con TECVAYLI.

Contraccezione

Le donne in età fertile devono essere istruite a usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per i primi cinque mesi dopo l'ultima dose di TECVAYLI.

I partner maschili di donne in età fertile devono essere istruiti a usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per tre mesi dopo l'ultima dose di TECVAYLI.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di TECVAYLI in donne in gravidanza o dati sperimentali sugli animali per valutare il rischio di TECVAYLI in gravidanza. È noto che l'immunoglobulina G (IgG) umana passa la barriera placentare. Pertanto, esiste la possibilità che teclistamab passi dalla madre al feto in via di sviluppo. TECVAYLI induce l'attivazione delle cellule T e il rilascio di citochine, che possono influenzare il decorso della gravidanza. TECVAYLI non deve essere somministrato a donne in gravidanza, a meno che non sia chiaramente necessario. Poiché TECVAYLI è associato a ipogammaglobulinemia, la determinazione dei livelli di immunoglobuline deve essere presa in considerazione nei neonati di madri trattate con TECVAYLI.

Allattamento

Non è noto se teclistamab venga escreto nel latte materno nell'uomo o negli animali, se abbia un effetto sul bambino allattato al seno o se influisca sulla produzione di latte. A causa del potenziale di gravi effetti indesiderati di TECVAYLI nei neonati allattati al seno, le pazienti non devono allattare durante il trattamento con TECVAYLI e per almeno cinque mesi dopo l'ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di TECVAYLI sulla fertilità. Gli effetti di TECVAYLI sulla fertilità maschile o femminile non sono stati studiati in studi sperimentali sugli animali.

A causa dei potenziali eventi neurologici (inclusa ICANS), i pazienti che ricevono TECVAYLI sono a rischio di uno stato di coscienza annebbiato. I pazienti devono astenersi dalla guida o dall'uso di macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi per 48 ore dopo ogni dose nell'ambito dello schema di titolazione (cfr. Posologia/impiego, Tabella 1 e 2) e in caso di nuova insorgenza di sintomi neurologici fino alla risoluzione della neurotossicità.

Gli effetti indesiderati sono eventi avversi che possono essere associati all'uso di teclistamab sulla base di una valutazione completa delle informazioni disponibili. Una relazione causale con teclistamab non può essere dimostrata in modo affidabile nei singoli casi. Poiché le sperimentazioni cliniche sono condotte in condizioni molto diverse, le frequenze osservate degli eventi indesiderati non possono essere confrontate direttamente con i risultati dello studio di un altro medicamento e possono quindi non corrispondere alle frequenze osservate nella pratica.

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati di sicurezza di TECVAYLI provengono da 448 pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante o refrattario. Di questi, 165 pazienti dello studio MajesTEC‑1 hanno ricevuto TECVAYLI in formulazione sottocutanea (SC) come monoterapia; in questo gruppo, la durata mediana del trattamento è stata di 9 mesi (intervallo: 0.20-41 mesi). Altri 283 pazienti dello studio MajesTEC‑3 hanno ricevuto TECVAYLI in formulazione SC in combinazione con daratumumab in formulazione SC. In questo gruppo, la durata mediana del trattamento è stata di 32 mesi (intervallo: 0.03-43 mesi).

Gli effetti indesiderati più comuni di qualsiasi grado (≥20 %) nei pazienti sono stati ipogammaglobulinemia, neutropenia, sindrome da rilascio di citochine, infezione del tratto respiratorio superiore, dolore muscoloscheletrico, anemia, diarrea, tosse, affaticamento, COVID‑19, reazione nella sede di iniezione, trombocitopenia, febbre, polmonite, dolore, linfopenia, cefalea, nausea e ipokaliemia.

Effetti indesiderati gravi sono stati segnalati nel 70 % dei pazienti che hanno ricevuto TECVAYLI. Gli effetti indesiderati gravi riportati in ≥2 % dei pazienti sono stati polmonite (23 %), infezioni COVID-19 (18 %), infezione del tratto respiratorio superiore (10 %), sindrome da rilascio di citochine (9 %), sepsi (7 %), piressia (5 %), neutropenia febbrile (4 %), dolore muscoloscheletrico (2.7 %) e diarrea (2.2 %).

Elenco degli effetti indesiderati

La Tabella 8 elenca gli effetti indesiderati segnalati nei pazienti degli studi MajesTEC-1 e MajesTEC-3.

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10'000, < 1/1000); molto raro (< 1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno delle singole categorie di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Sindrome da rilascio di citochine (CRS)

Negli studi clinici (monoterapia e terapia di combinazione; N = 448), la CRS è stata riportata nel 65 % dei pazienti dopo il trattamento con TECVAYLI. Il 27 % dei pazienti ha sperimentato più di un evento CRS. Nella maggior parte dei pazienti, la CRS si è manifestata durante lo schema di titolazione (dopo la dose di titolazione 1 (38 %), dopo la dose di titolazione 2 (32 %) o dopo la prima dose di trattamento (20 %)).

La maggior parte degli eventi CRS è stata di grado 1 (46 %) e di grado 2 (18 %). Lo 0.2 % degli eventi CRS è stato di grado 3. Il tempo mediano fino alla comparsa della CRS è stato di 2 giorni (intervallo: 1-9 giorni) dopo l'ultima dose, e la durata mediana della CRS è stata di 2 giorni (intervallo: 1-22 giorni). I segni e i sintomi più comuni (≥3 %) associati alla CRS sono stati febbre (64 %), ipotensione (14 %), brividi (9 %), ipossia (8 %), cefalea (5 %) e tachicardia sinusale (3.6 %).

Tossicità neurologiche inclusa ICANS

Negli studi clinici (monoterapia e terapia di combinazione; N = 448), nel 61 % dei pazienti che hanno ricevuto TECVAYLI alla dose raccomandata sono state osservate tossicità neurologiche. Nel 7 % dei pazienti si sono verificate tossicità neurologiche di grado 3 o 4. Le tossicità neurologiche riportate in ≥5 % dei pazienti sono state cefalea (25 %), insonnia (12 %), vertigini (9 %), spasmi muscolari (9 %), neuropatia sensoriale periferica (7 %) e parestesia (5 %). Nel 0.4 % dei pazienti si sono verificate tossicità neurologiche con esito fatale. In un paziente si sono verificate crisi convulsive di grado 4 e in un altro una sindrome di Guillain-Barré con esito fatale.

Nello studio MajesTEC-1 (N = 165) l'ICANS è stata riportata nel 3 % dei pazienti che hanno ricevuto TECVAYLI alla dose raccomandata. L'ICANS si è verificata nell'1.2 % dei pazienti recidivanti. Nella maggior parte dei pazienti, l'ICANS si è verificata dopo la dose di titolazione 1 (0.6 %) o dopo la prima dose di trattamento (1.2 %). In meno del 2.5 % dei pazienti, l'ICANS si è verificata la prima volta nell'ambito delle dosi seguenti di TECVAYLI. Il tempo mediano alla comparsa dell'ICANS era di 4 giorni (intervallo: 2-5 giorni) dopo l'ultima dose con una durata mediana di 3 giorni (intervallo: 1-20 giorni). Le manifestazioni cliniche più comuni dell'ICANS sono state lo stato confusionale (1.2 %) e disgrafia (1.2 %).

Nello studio MajesTEC‑3 (N = 283), l'ICANS è stato riportato nell'1.1 % dei pazienti che hanno ricevuto TECVAYLI in combinazione con daratumumab alla dose raccomandata. In 2 pazienti si sono verificati eventi di grado 1 e in 1 paziente un evento di grado 4. Le manifestazioni cliniche di ICANS riportate sono state amnesia (0.4 %), encefalopatia (0.4 %) e delirio (0.4 %).

Infezioni

Nello studio MajesTEC-1 (N = 165), le infezioni opportunistiche si sono verificate nel 9.1 % dei pazienti, con il 7.9 % delle infezioni di grado 3 o superiore. L'infezione opportunistica più frequente è stata la polmonite da Pneumocystis jirovecii (4.2 %). Nello studio MajesTEC-1 vi è stato un caso di leucoencefalopatia multifocale progressiva con esito fatale (LMP, cfr. Tabella 8). Nello studio con teclistamab in combinazione con un'altra terapia anti-mieloma sono stati osservati due casi fatali di LMP. Le infezioni virali nuove o riattivate che si sono verificate durante la terapia con TECVAYLI sono state adenovirus (2.4 %), virus dell'epatite B (HBV) (0.6 %) e citomegalovirus (CMV) (1.8 %).

Nei pazienti che hanno ricevuto la dose raccomandata di TECVAYLI negli studi clinici, nel 30 % (50/165) dei pazienti si sono verificate infezioni COVID-19 e nell'11 % (18/165) dei pazienti le infezioni COVID-19 sono state fatali.

Nello studio MajesTEC‑3 (N = 283), nei pazienti che hanno ricevuto TECVAYLI in combinazione con daratumumab alla dose raccomandata, sono state osservate infezioni gravi nel 54 % dei pazienti. Infezioni di grado 3 o 4 sono state riportate nel 54 % dei pazienti, mentre infezioni con esito fatale si sono verificate nel 4.6 % dei pazienti.

Reazioni di ipersensibilità e altre reazioni alla somministrazione

Reazioni sistemiche

Nel 2.5 % dei pazienti che hanno ricevuto la dose raccomandata di TECVAYLI negli studi clinici (monoterapia e terapia di combinazione; N = 448), reazioni sistemiche alla somministrazione si sono verificate tra cui una febbre recidivante di grado 1 e un gonfiore della lingua di grado 1.

Reazioni locali

Nel 37 % dei pazienti che hanno ricevuto la dose raccomandata di TECVAYLI negli studi clinici (monoterapia e terapia di combinazione; N = 448), si sono verificate reazioni nella sede di iniezione. Nel 29 % tali reazioni erano di grado 1 e nel 9 % di grado 2.

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni)

Dei 203 pazienti trattati con TECVAYLI in monoterapia nello studio MajesTEC‑1 alla dose raccomandata, il 47 % aveva un'età pari o superiore a 65 anni e il 13 % un'età pari o superiore a 75 anni. In generale, non sono state osservate differenze in termini di sicurezza o efficacia tra i pazienti di età ≥65 anni e i pazienti più giovani. Tuttavia, il numero di pazienti di età pari o superiore a 75 anni non era sufficiente per determinare eventuali differenze in termini di sicurezza o all'efficacia.

Dei 291 pazienti trattati nello studio MajesTEC‑3 con TECVAYLI in combinazione con daratumumab alla dose raccomandata, il 51 % era di età inferiore a 65 anni, il 39 % era di età compresa tra 65 e 74 anni e l'11 % era di età pari o superiore a 75 anni. In generale, non sono state osservate differenze in termini di efficacia nei pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni rispetto ai pazienti più giovani. Tuttavia, il numero di pazienti di età pari o superiore a 75 anni non era sufficiente per determinare eventuali differenze di efficacia rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni (83 %) e nei pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni (77 %) è stata riportata una frequenza più elevata di effetti indesiderati gravi rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni (63 %).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

La dose massima tollerata di teclistamab non è stata determinata. Negli studi clinici sono state somministrate dosi fino a 6 mg/kg di peso corporeo.

Trattamento

In caso di posologia eccessiva, il paziente deve essere monitorato alla ricerca di segni o sintomi di effetti indesiderati e devono essere immediatamente avviate misure sintomatiche generali adeguate.

Codice ATC

L01FX24

Meccanismo d'azione

Teclistamab è un anticorpo IgG4 bispecifico che si lega sia al recettore CD3 sulla superficie delle cellule T sia all'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA). L'antigene BCMA è espresso prevalentemente sulla superficie delle cellule B del mieloma multiplo maligno nonché delle cellule B in fase avanzata e delle plasmacellule. Il legame con le cellule T e all'antigene BCMA porta all'attivazione delle cellule T e alla successiva lisi delle cellule BCMA+.

Farmacodinamica

Nel primo mese di trattamento con teclistamab, sono state osservate l'attivazione e la ridistribuzione delle cellule T, la riduzione delle cellule B e l'induzione di citochine sieriche.

Entro un mese, la maggior parte dei pazienti rispondenti ha mostrato una riduzione del BCMA solubile.

Immunogenicità

I pazienti trattati con TECVAYLI sottocutaneo sono stati sottoposti a screening per la presenza di anticorpi contro teclistamab mediante un test immunologico basato sull'elettrochemiluminescenza. Anticorpi contro teclistamab sono stati osservati in un paziente (0.4 %) trattato con TECVAYLI in monoterapia (N = 238) e in due pazienti (0.5 %) trattati con TECVAYLI in combinazione con daratumumab (N = 379). Anticorpi neutralizzanti contro teclistamab si sono sviluppati in un paziente trattato con TECVAYLI in monoterapia e in un paziente trattato con TECVAYLI in combinazione con daratumumab.

Effetto sull'intervallo QT/QTc e sull'elettrofisiologia cardiaca

Non sono stati condotti studi clinici sul QT. Non è stato riportato alcun prolungamento del QTc clinicamente rilevante alla dose di trattamento raccomandata di TECVAYLI.

Efficacia clinica

In combinazione con daratumumab (MajesTEC-3)

L'efficacia di TECVAYLI in combinazione con daratumumab (TECVAYLI‑Dara) rispetto al braccio di controllo con daratumumab, pomalidomide e desametasone (DPd) oppure daratumumab, bortezomib e desametasone (DVd) è stata valutata in uno studio randomizzato, in aperto e multicentrico (MajesTEC‑3) in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario. Lo studio ha incluso pazienti che avevano ricevuto da una a tre linee terapeutiche precedenti, comprendenti un inibitore del proteasoma (PI) e lenalidomide. I pazienti che avevano ricevuto una sola linea terapeutica precedente dovevano essere refrattari alla lenalidomide.

I pazienti hanno ricevuto dosi iniziali di titolazione di 0.06 mg/kg e 0.3 mg/kg di TECVAYLI per via sottocutanea, seguite da uno schema di dosaggio di 1.5 mg/kg una volta alla settimana fino alla settimana 8, quindi 3 mg/kg ogni due settimane fino alla settimana 24 e, successivamente, 3 mg/kg ogni 4 settimane. Il trattamento è stato proseguito fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. Daratumumab è stato somministrato per via sottocutanea alla dose di 1800 mg una volta alla settimana dalla settimana 1 alla settimana 8, quindi 1800 mg una volta ogni due settimane fino alla settimana 24 e, successivamente, una volta ogni quattro settimane. Anche in questo caso, il trattamento è stato proseguito fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile (cfr. Posologia/impiego).

In totale, 587 pazienti sono stati randomizzati: 291 nel braccio TECVAYLI‑Dara e 296 nel braccio di controllo. La randomizzazione è stata stratificata in base ai seguenti criteri: la terapia di confronto scelta dallo sperimentatore (DPd o DVd), lo stadio al momento dello screening secondo l'International Staging System (ISS) (stadio I vs II vs III), un precedente trattamento con un anticorpo monoclonale anti‑CD38 (sì vs no) e il numero di linee terapeutiche precedenti (1 vs 2 o 3). Le caratteristiche basali della malattia erano comparabili tra il braccio TECVAYLI‑Dara e il braccio di controllo. L'età mediana era di 64 anni (intervallo: 25-88 anni) e il 10 % dei pazienti era di età ≥75 anni. Il 55 % dei pazienti era di sesso maschile, il 65 % di etnia caucasica, il 6 % di etnia nera o di origine afroamericana e il 22 % di origine asiatica. Secondo l'ISS, il 62.5 % dei pazienti era in stadio I, il 29.5 % in stadio II e l'8.0 % in stadio III. Una citogenetica ad alto rischio (presenza di del(17p), t(4;14) o t(14;16)) era presente nel 35.9 % dei pazienti. Inoltre, il 14 % dei pazienti presentava plasmocitomi dei tessuti molli.

La mediana di linee terapeutiche precedenti era di 2 (intervallo: 1-3), e il 37.8 % dei pazienti aveva ricevuto una sola linea terapeutica precedente. Tutti i pazienti erano stati trattati in precedenza con lenalidomide e con un inibitore del proteasoma (PI). Inoltre, l'85.3 % dei pazienti risultava refrattario all'ultima linea terapeutica ricevuta e il 31.9 % era doppio‑refrattario (nei confronti di un PI e di un IMiD). Il 5.3 % dei pazienti aveva ricevuto in precedenza un anticorpo monoclonale anti‑CD38. I dati relativi alla combinazione di TECVAYLI e daratumumab nei pazienti già trattati con un anticorpo monoclonale anti‑CD38 o refrattari a tale trattamento risultano limitati.

Dopo un periodo mediano di follow‑up di 34.5 mesi nella popolazione intent‑to‑treat (ITT), l'analisi primaria della sopravvivenza libera da progressione (PFS) nello studio MajesTEC‑3 ha mostrato un beneficio clinicamente rilevante e statisticamente significativo a favore del braccio TECVAYLI‑Dara rispetto al braccio di controllo (HR = 0.17; IC al 95 %: 0.12; 0.23; valore p < 0.0001). La PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio TECVAYLI‑Dara, mentre nel braccio di controllo è risultata pari a 18.1 mesi (IC al 95 %: 14.6; 22.8). Il tasso stimato di PFS a 36 mesi era dell'83.4 % (IC al 95 %: 78.2; 87.4) nel braccio TECVAYLI‑Dara e del 29.7 % (IC al 95 %: 23.6; 36.0) nel braccio di controllo.

Lo studio MajesTEC‑3 ha mostrato un beneficio clinicamente rilevante e statisticamente significativo nella sopravvivenza globale (OS) a favore del braccio TECVAYLI‑Dara rispetto al braccio di controllo (HR = 0.46; IC al 95 %: 0.32; 0.65; valore p < 0.0001). La mediana della sopravvivenza globale non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci di trattamento. Il tasso stimato di OS a 36 mesi era dell'83.3 % (IC al 95 %: 78.3; 87.2) nel braccio TECVAYLI‑Dara e del 65.0 % (IC al 95 %: 58.8; 70.5) nel braccio di controllo.

I risultati di efficacia sono stati valutati da un comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC) secondo i criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG) 2016 (cfr. Tabella 9)

Nei 15 pazienti che avevano precedentemente ricevuto un anticorpo monoclonale anti‑CD38, l'ORR era del 93.3 % (IC al 95 %: 68.1; 99.8) e l'HR per la PFS era 0.19 (IC al 95 %: 0.05; 0.67).

Monoterapia (MajesTEC-1)

L'efficacia della monoterapia con TECVAYLI è stata studiata in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario in uno studio a singolo braccio, in aperto, multicentrico (MajesTEC-1). Sono stati inclusi pazienti che avevano ricevuto in precedenza almeno tre linee di terapia, tra cui un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulante e un anticorpo monoclonale anti-CD38. Lo studio ha escluso i seguenti pazienti: pazienti con ipercalcemia (> 3.5 mmol/l), insufficienza renale (creatinina sierica > 1.5 mg/dl o clearance della creatinina < 40 ml/min), anemia (emoglobina < 80 g/l), ECOG performance status > 1, coinvolgimento del SNC, altre malattie innescate da plasmacellule o proteine monoclonali, infezioni (HIV, AIDS, HBV, HCV)/anamnesi attiva o documentata di malattie autoimmuni (eccetto vitiligine, diabete di tipo 1 e pregressa tiroidite autoimmune), malattie cardiache (insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA III o IV, infarto miocardico o CABC ≤6 mesi prima dell'ingresso nello studio, aritmie ventricolari clinicamente significative o sincope inspiegabile nell'anamnesi, cardiomiopatia grave non ischemica nell'anamnesi), ictus o crisi convulsive nell'arco degli ultimi sei mesi nonché pazienti che hanno ricevuto vaccini a virus vivo attenuati nelle 4 settimane precedenti la prima dose di TECVAYLI.

I pazienti hanno ricevuto dosi iniziali di titolazione di 0.06 mg/kg e 0.3 mg/kg di TECVAYLI somministrate per via sottocutanea, seguite dalla dose di trattamento di 1.5 mg/kg di TECVAYLI per via sottocutanea una volta alla settimana fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile (cfr. Posologia/impiego). Nei pazienti che hanno mostrato almeno una risposta completa alla terapia (CR o migliore) per almeno 6 mesi è stato possibile ridurre la frequenza di dosaggio a 1.5 mg/kg per via sottocutanea ogni due settimane fino a progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile (cfr. Posologia/impiego – Schema di dosaggio raccomandato).

La popolazione di efficacia comprendeva 163 pazienti, di cui 125 senza precedente terapia anti-BCMA e 38 con precedente terapia anti-BCMA. L'età mediana era di 64 anni (intervallo: 32-83 anni), con il 13 % dei pazienti ≥75 anni; il 58 % era di sesso maschile; l'82 % era bianco, il 14 % nero, il 2 % asiatico. Secondo l'International Staging System (ISS), al basale il 50 % era in stadio I, il 34 % in stadio II e il 16 % in stadio III. La citogenetica ad alto rischio (presenza di del(17p), t(4;14) o t(14;16)) era presente nel 26 % dei pazienti. Il 19 % dei pazienti presentava plasmocitomi extramidollari.

Il tempo mediano dalla diagnosi iniziale di mieloma multiplo all'arruolamento nello studio è stato di 6.4 anni (intervallo: 0.9-24.1 anni). Il numero mediano di linee di terapia precedenti era di 5 (intervallo: 2-14), con il 20 % dei pazienti che aveva ricevuto tre linee di terapia precedenti, e il 79 % era refrattario alla tripla terapia (PI, un agente IMiD e un anticorpo monoclonale anti-CD38). L'83 % dei pazienti aveva ricevuto un precedente trapianto di cellule staminali, il 23 % una precedente terapia anti-BCMA (27/38 pazienti hanno ricevuto una precedente terapia con coniugati anticorpo-farmaco (ADC) e 15/38 pazienti sono stati trattati con cellule T chimeriche con recettore dell'antigene (CAR-T)). La durata mediana dell'esposizione è stata di 4.6 mesi (intervallo: 0.03-10.15 mesi) e la durata mediana del follow-up è stata di 6.4 mesi (intervallo: 0.03-10.71 mesi).

I risultati di efficacia si basavano sul tasso di risposta globale (ORR; endpoint primario) determinato dalla valutazione del gruppo di revisione indipendente in base ai criteri dell'IMWG 2016 (cfr. Tabella 10, data di cut-off dei dati 7 settembre 2021).

In una valutazione separata dell'endpoint primario per i pazienti senza precedente terapia anti-BCMA (N = 125), l'ORR è stato del 61.6 % (77/125; IC al 95 %: 52.5 %, 70.2 %) e per i pazienti con precedente terapia anti-BCMA del 42.1 % (16/38; IC al 95 %: 26.3 %, 59.2 %), con un follow-up mediano di 6.5 e 6.1 mesi, rispettivamente.

Al cut-off clinico aggiornato del 16 marzo 2022, dopo un follow-up mediano di 12.7 mesi, nella popolazione di efficacia (N = 163) l'intervallo mediano fino alla prima risposta (TTR) è stato di 1.2 mesi (intervallo: 0.2-5.5 mesi), la durata mediana della risposta (DOR) è stata di 14.9 mesi (IC al 95 %: 14.9-NV [non valutabile]) e la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) è stata di 8.8 mesi (IC al 95 %: 5.8-11.5 mesi). La sopravvivenza globale (OS) mediana non era ancora matura a 16.0 mesi (IC al 95 %: 12.2-NV).

Al cut-off clinico aggiornato in pazienti senza precedente terapia anti-BCMA (N = 125), dopo un follow-up mediano di 12.9 mesi, la TTR mediana è stata di 1.2 mesi (intervallo: 0.2-5.5 mesi), la DOR mediana è stata di 14.9 mesi (IC al 95 %: 14.9-NV) e la PFS mediana è stata di 9.8 mesi (IC al 95 %: 6.8-16.0 mesi). La OS mediana stimata non era ancora matura a 16.0 mesi (IC al 95 %: 12.1-NV).

Al cut-off clinico aggiornato in pazienti con precedente terapia anti-BCMA (N = 38), dopo un follow-up mediano di 12.5 mesi, la TTR mediana è stata di 1.2 mesi (intervallo: 0.2-4.9 mesi), la DOR mediana non era stimabile e la PFS mediana è stata di 4.5 mesi (IC al 95 %: 1.3-NV). La OS mediana stimata non era ancora matura a 14.4 mesi (IC al 95 %: 8.3-NV).

Al cut-off clinico finale del 22 agosto 2023, dopo un follow-up mediano di 29.4 mesi, nella popolazione di efficacia (N = 165) l'intervallo mediano fino alla prima risposta (TTR) è stato di 1.2 mesi (intervallo: 0.2-5.5 mesi), la durata mediana della risposta (DOR) è stata di 18.7 mesi (IC al 95 %: da 14.5 a 28.4) e la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) è stata di 9.2 mesi (IC al 95 %: 6.9-13.8 mesi). La sopravvivenza globale mediana (OS) è stata di 17.7 mesi (IC al 95 %: 13.1–26.3).

Al cut-off clinico finale, nei pazienti senza precedente terapia anti-BCMA (N = 125), dopo un follow-up mediano di 29.5 mesi, il TTR mediano era di 1.2 mesi (intervallo: 0.2-5.5 mesi), la DOR mediana era di 21.6 mesi (IC al 95 %: 14.9-NV [non valutabile]) e la PFS mediana era di 10.8 mesi (IC al 95 %: 7.6-16.2 mesi). La OS mediana stimata era 19.8 mesi (IC al 95 %: 12.7-29.9).

Al cut-off clinico finale, nei pazienti con precedente terapia anti-BCMA (N = 40), dopo un follow-up mediano di 28.0 mesi, il TTR mediano era di 1.2 mesi (intervallo: 0.2-4.9 mesi), la DOR mediana era di 14.8 mesi (IC al 95 %: 8.0-22.6) e la PFS mediana era di 4.5 mesi (IC al 95 %: 1.3-11.6). La OS mediana stimata era di 15.5 mesi (IC al 95 %: 8.3-27.9).

Teclistamab ha mostrato una farmacocinetica approssimativamente proporzionale alla dose dopo somministrazione sottocutanea in un intervallo di dosi compreso tra 0,08 e 3 mg/kg in monoterapia. Con la dose raccomandata di teclistamab in monoterapia, il 90 % dell'esposizione allo steady-state è stato raggiunto dopo 12 dosi settimanali di trattamento. Il rapporto di accumulo medio tra la prima e la 13ª dose settimanale di trattamento con teclistamab 1.5 mg/kg è stato di 4,2 volte per la C_max, 4.1 volte per la C_trough e 5.3 volte per la C_avg.

Le caratteristiche farmacocinetiche di teclistamab sono risultate coerenti sia quando somministrato in monoterapia sia in combinazione con daratumumab.

La C_max, la C_trough e la C_avg di teclistamab sono riportate nella Tabella 11.

Assorbimento

La biodisponibilità media dopo somministrazione sottocutanea di teclistamab è stata del 72 %. Il valore mediano (intervallo) del T_max di teclistamab in monoterapia dopo la prima e la 13ª dose di trattamento è stato rispettivamente di 139 ore (19‒168 ore) e 72 ore (24‒168 ore).

Distribuzione

Sulla base del modello farmacocinetico di popolazione, il volume medio di distribuzione per il compartimento centrale era di 5.63 litri (coefficiente di variazione (CV) del 29 %).

Metabolismo

Nessun dato disponibile.

Eliminazione

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance di teclistamab si riduce nel tempo, con una riduzione media massima (CV%) del 40.8 % (56 %) dal basale alla 13^a dose settimanale di trattamento in monoterapia. La media geometrica (CV%) della clearance al momento della 13^a dose settimanale di trattamento in monoterapia è di 0.472 litri/giorno (64 %). Nei pazienti che interrompono teclistamab in monoterapia dopo la 13^a dose settimanale di trattamento, si prevede che la concentrazione di teclistamab si riduca del 50 % rispetto alla C_max dopo un tempo mediano (dal 5° al 95° percentile) di 15 giorni (da 7 giorni a 33 giorni) dopo il T_max, oppure del 97 % dopo un tempo mediano di 69 giorni (da 32 giorni a 163 giorni) dopo il T_max.

Un'analisi farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il BCMA solubile non ha alcun effetto sulle concentrazioni sieriche di teclistamab.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi ufficiali con TECVAYLI in pazienti con insufficienza epatica.

I risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione mostrano che una lieve o moderata disfunzione epatica non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di teclistamab. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con compromissione epatica grave.

Disfunzioni renali

Non sono stati condotti studi ufficiali con TECVAYLI in pazienti con insufficienza renale.

I risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione mostrano che una disfunzione renale da lieve a moderata non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di teclistamab. Non sono disponibili dati sufficienti relativi ai pazienti con grave insufficienza renale.

Età e sesso

La farmacocinetica di TECVAYLI nei bambini e negli adolescenti non è stata studiata.

I risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione mostrano che l'età (24-84 anni) e il sesso non hanno influito sulla farmacocinetica di teclistamab.

Nello studio di tossicità di 5 settimane in scimmie cynomolgus con somministrazione settimanale per via endovenosa di dosi fino a 30 mg/kg/settimana (equivalenti a 22 volte la dose massima raccomandata per l'uomo in base all'esposizione AUC) non sono stati osservati effetti sui parametri clinici o immunologici e sulla farmacologia di sicurezza. A causa della minore affinità di legame con la BCMA di scimmia rispetto a quella umana e della mancanza di attività farmacodinamica a dosi clinicamente rilevanti, dagli studi non clinici non è possibile ricavare valori clinici di cut-off per la sicurezza e lo studio non può fornire informazioni adeguate sulla sicurezza nell'uomo.

Cancerogenicità/mutagenicità

Non sono stati condotti studi di genotossicità o di cancerogenicità.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi sugli animali per esaminare i possibili effetti di teclistamab sulla tossicità per la riproduzione e lo sviluppo e sulla fertilità.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La stabilità chimico-fisica di TECVAYLI dopo il prelievo nella siringa preriempita (PP, PC) è stata dimostrata per un periodo di 20 ore a 2-8°C in frigorifero e a temperatura ambiente (15-30°C).

Dal punto di vista microbiologico, TECVAYLI deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura, a meno che non siano state applicate condizioni asettiche controllate e validate.

Se TECVAYLI non viene utilizzato immediatamente, la durata e le condizioni di conservazione sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Dopo 20 ore, smaltire il medicamento non utilizzato.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Qualsiasi medicamento non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con le normative vigenti.

Modo di somministrazione

TECVAYLI è una soluzione iniettabile da incolore a giallo chiaro per uso sottocutaneo. Controllare visivamente che TECVAYLI non presenti particelle o scolorimenti prima della somministrazione. Non somministrare se la soluzione presenta alterazioni del colore o è torbida o se sono presenti corpi estranei.

TECVAYLI 10 mg/ml e TECVAYLI 90 mg/ml sono forniti come soluzione iniettabile pronta all'uso che non deve essere diluita prima della somministrazione.

Il flaconcino di TECVAYLI con concentrazioni diverse non devono essere combinate per ottenere la dose di trattamento.

Utilizzare procedure asettiche durante la preparazione e la somministrazione di TECVAYLI.

Preparazione di TECVAYLI

• Controllare la dose prescritta per ogni iniezione di TECVAYLI. Per evitare errori, osservare le seguenti tabelle durante la preparazione dell'iniezione.
  • Utilizzando la Tabella 12, determinare la dose totale, il volume di iniezione e il numero di fiale necessarie in base al peso corporeo del paziente per la dose di titolazione 1 utilizzando TECVAYLI 10 mg/ml.

• Utilizzando la Tabella 13, determinare la dose totale, il volume di iniezione e il numero di flaconcini necessari in base al peso corporeo del paziente per la dose di trattamento 2 utilizzando TECVAYLI 10 mg/ml.

• Utilizzando la Tabella 14, determinare la dose totale, il volume di iniezione e il numero di flaconcini necessari in base al peso corporeo del paziente per la dose di trattamento da 1.5 mg/kg utilizzando TECVAYLI 90 mg/ml.

• Utilizzando la Tabella 15, determinare la dose totale, il volume di iniezione e il numero di flaconcini necessari in base al peso corporeo del paziente per la dose di trattamento da 3 mg/kg utilizzando TECVAYLI 90 mg/ml.

• Estrarre il flaconcino di TECVAYLI nella dose appropriata dal frigorifero [2-8°C] e lasciarlo riscaldare a temperatura ambiente [15-30°C] per almeno 15 minuti. Non riscaldare TECVAYLI in nessun altro modo.
• Una volta raggiunta la temperatura, agitare delicatamente il flaconcino per circa 10 secondi per miscelare il contenuto. Non agitare.
• Prelevare il volume di TECVAYLI necessario per l'iniezione dal/i flaconcino/i in una siringa di dimensioni adeguate utilizzando un ago per trasferimento.
  • Il volume di iniezione non deve superare i 2.0 ml. Se è necessario un volume di iniezione superiore a 2.0 ml, la dose totale deve essere distribuita uniformemente su più siringhe.
• TECVAYLI è compatibile con gli aghi ipodermici in acciaio inossidabile e con il materiale delle siringhe in polipropilene o policarbonato.
• Sostituire l'ago per trasferimento con un ago da iniezione di dimensioni adeguate.

Somministrazione di TECVAYLI

• Iniettare la quantità necessaria di TECVAYLI nel tessuto sottocutaneo dell'addome (sede di iniezione preferita). In alternativa, TECVAYLI può essere somministrato anche in altre sedi (ad es. sulla coscia) nel tessuto sottocutaneo. Se sono necessarie più iniezioni, queste devono essere effettuate a distanza di almeno 2 cm l'una dall'altra.
• Non iniettare in tatuaggi o cicatrici o in aree in cui la pelle è arrossata, contusa, sensibile, callosa o danneggiata.
• Qualsiasi medicamento non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con le normative vigenti.

68747 (Swissmedic)

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Giugno 2026