CABAZITAXEL Viatris 60 mg/3ml

Principi attivi

Cabazitaxelum.

Sostanze ausiliarie

Polisorbatum 80, acidum citricum, ethanolum anhydricum 1185 mg/3 ml.

Concentrato per soluzione per infusione.

Il concentrato è una soluzione oleosa limpida di colore giallo o marrone-giallastro.

1 ml di concentrato contiene 20 mg di cabazitaxel.

1 flaconcino con 3 ml di concentrato contiene 60 mg di cabazitaxel.

Cabazitaxel Viatris in combinazione con prednisone o prednisolone è indicato per il trattamento di pazienti affetti da cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), trattati in precedenza con un regime chemioterapico a base di docetaxel.

La somministrazione di Cabazitaxel Viatris deve essere limitata a medici esperti in chemioterapia citotossica.

Premedicazione

I pazienti devono essere monitorati in particolar modo durante la prima e seconda infusione di Cabazitaxel Viatris, a causa dei rischi di reazioni da ipersensibilità (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il regime di premedicazione raccomandato deve essere eseguito, almeno 30 minuti prima di ogni somministrazione di Cabazitaxel Viatris con i seguenti medicamenti per via endovenosa, allo scopo di mitigare il rischio e la severità di reazioni da ipersensibilità:

• antistaminico (desclorfeniramina 5 mg o difenidramina 25 mg o principio attivo equivalente),
• corticosteroide (desametasone 8 mg o principio attivo equivalente) e
• H₂ antagonista (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Si raccomanda una profilassi antiemetica, che può essere somministrata per via orale o endovenosa secondo necessità.

Profilassi primaria con G-CSF

Nei pazienti che presentano un rischio clinico elevato di neutropenia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), occorre considerare una profilassi primaria con G-CSF.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Cabazitaxel Viatris è di 25 mg/m² somministrata in forma di infusione endovenosa di un'ora ogni 3 settimane in combinazione con prednisone o prednisolone 10 mg o 5 mg per via orale due volte al giorno con somministrazione quotidiana per tutta la durata del trattamento con Cabazitaxel Viatris.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/Interazioni

La dose di Cabazitaxel Viatris deve essere ridotta a 20 mg/m² se i pazienti manifestano i seguenti effetti indesiderati.

Tabella 1: Modifiche della posologia raccomandate in caso di effetti indesiderati

Nel caso in cui tali reazioni si manifestino anche alla dose di 20 mg/m² di Cabazitaxel Viatris, si può considerare una riduzione della dose a 15 mg/m² oppure l'interruzione del trattamento. I dati in pazienti trattati a dose inferiore a 20 mg/m² sono limitati.

Uso concomitante di medicamenti

L'uso concomitante di medicamenti che sono induttori o inibitori del CYP3A deve essere evitato (vedere «Interazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Cabazitaxel Viatris è prevalentemente metabolizzato dal fegato. Pertanto, in caso di insufficienza epatica, ci si deve aspettare un aumento della concentrazione plasmatica di Cabazitaxel Viatris.

Ai pazienti con insufficienza epatica lieve (bilirubina totale compresa tra >1 e ≤1,5x limite superiore di normalità (LSN) o AST >1,5x LSN) deve essere ridotta la dose di cabazitaxel a 20 mg/m². La somministrazione di cabazitaxel a pazienti con insufficienza epatica lieve deve essere intrapresa con cautela e occorre effettuare un attento monitoraggio durante il trattamento.

In pazienti con insufficienza epatica moderata (bilirubina totale compresa tra >1,5 e ≤3,0x LSN), sono disponibili dati limitati sull'efficacia di cabazitaxel a 15 mg/m², la dose massima tollerata per questa popolazione, che consentono di raccomandare questo dosaggio in questa popolazione.

Cabazitaxel Viatris non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza epatica severa (bilirubina totale >3,0x LSN), (vedere «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Cabazitaxel Viatris è escreto solo in minima misura dal rene. Non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti che non necessitano di emodialisi.

I pazienti che presentano una malattia renale allo stato terminale (CL_CR <15 ml/min/1,73 m²), per la loro condizione e la quantità limitata di dati disponibili devono essere trattati con cautela e monitorati con attenzione durante il trattamento.

Pazienti anziani

Non si raccomanda un aggiustamento della dose specifico per l'uso di Cabazitaxel Viatris in pazienti anziani, ma occorre considerare una profilassi primaria con G-CSF nei pazienti che presentano un rischio clinico elevato, compreso i pazienti con più di 65 anni (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). In presenza di neutropenia e infezione, occorre prestare particolare attenzione alla disidratazione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Cabazitaxel Viatris nei bambini non sono state stabilite (vedere «Proprietà/Effetti»).

• Ipersensibilità severa nota al principio attivo, a una delle sostanze ausiliarie o ad altri medicamenti la cui formula contiene polisorbato 80, come il docetaxel.
• Conta dei neutrofili inferiore a 1500 cellule/mm³.
• Insufficienza epatica severa (bilirubina totale >3,0x limite superiore di normalità [LSN]).

Mielosoppressione

Può insorgere mielosoppressione, che si manifesta con neutropenia, anemia, piastrinopenia o pancitopenia (vedere le informazioni supplementari qui di seguito relative alle neutropenie e alle anemie).

Neutropenia

Sono state segnalate complicazioni legate a neutropenia dall'esito fatale (vedere «Effetti indesiderati»).

I pazienti trattati con Cabazitaxel Viatris possono essere sottoposti a profilassi con G-CSF per ridurre il rischio di neutropenia o gestirne le complicanze (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica).

La neutropenia è l'effetto indesiderato riportato più frequentemente. È essenziale un monitoraggio dell'esame emocromocitometrico completo su base settimanale durante il 1° ciclo e prima di ogni ciclo di trattamento successivo per poter adeguare la dose, se necessario.

Deve essere presa in considerazione una profilassi primaria con G-CSF soprattutto in pazienti con caratteristiche cliniche ad alto rischio (età >65 anni, cattive condizioni generali di salute, episodi pregressi di neutropenia febbrile, stato nutrizionale scadente, recenti sessioni di radioterapia estesa o altre comorbilità gravi) che li predispongano a maggiori complicazioni da neutropenia prolungata.

Ridurre la dose di Cabazitaxel Viatris in caso di neutropenia febbrile o neutropenia persistente per oltre una settimana malgrado trattamento appropriato (vedere «Posologia/Impiego»).

I pazienti potranno essere ritrattati solo quando i neutrofili avranno raggiunto un livello ≥1500 cellule/mm³ (vedere «Controindicazioni»).

Anemia

È stata riportata anemia in pazienti trattati con cabazitaxel. Emoglobina ed ematocrito devono essere controllati prima del trattamento con cabazitaxel e se i pazienti mostrano segni o sintomi di anemia o di emorragia. Si raccomanda cautela nei pazienti con emoglobina <10 g/dl e si devono adottare misure appropriate come clinicamente indicato.

Reazioni da ipersensibilità

Prima di iniziare l'infusione di Cabazitaxel Viatris, tutti i pazienti devono ricevere una premedicazione (vedere «Posologia/Impiego»).

I pazienti devono essere attentamente osservati per eventuali reazioni da ipersensibilità, specialmente durante il primo e il secondo ciclo di infusione. Le reazioni da ipersensibilità possono manifestarsi entro pochi minuti dall'inizio dell'infusione di Cabazitaxel Viatris, di conseguenza devono essere disponibili apparecchiature per il trattamento dell'ipotensione e del broncospasmo prima di iniziare l'infusione. Possono verificarsi reazioni severe: eruzione cutanea/ eritema generalizzato, ipotensione e broncospasmo, che richiedono l'interruzione immediata di Cabazitaxel Viatris e un trattamento adeguato. I pazienti con reazioni pregresse di ipersensibilità severa non dovrebbero essere esposti a un nuovo trattamento con Cabazitaxel Viatris (vedere «Controindicazioni»).

Sintomi gastrointestinali

Possono insorgere sintomi quali nausea, vomito e diarrea grave. Lo studio TROPIC ha indicato decessi legati alla diarrea e allo squilibrio elettrolitico. Devono essere adottate misure intensive in caso di diarrea grave e squilibrio elettrolitico. I pazienti devono essere sottoposti a reintegrazioni di liquidi, trattati con medicamenti antidiarroici o antiemetici se necessario. In caso di diarrea di grado ≥3 può essere necessario rimandare il trattamento o ridurre la dose.

Nei pazienti trattati con cabazitaxel, sono stati riportati casi di emorragia e perforazione gastrointestinale, ileo, colite, compreso un esito fatale. Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti che presentano un rischio maggiore di sviluppare complicanze gastrointestinali: pazienti neutropenici, pazienti anziani, trattamento concomitante con i FANS, terapia antipiastrinica o anticoagulanti, e pazienti con una storia pregressa di radioterapia pelvica o malattie gastrointestinali, quali ulcere e sanguinamento gastrointestinale.

Sintomi come dolore addominale e dolorabilità addominale, febbre, stipsi persistente, diarrea con o senza neutropenia, possono essere manifestazioni precoci di tossicità gastrointestinale grave e devono essere valutati e trattati immediatamente. Potrebbe essere necessario rimandare o terminare il trattamento con cabazitaxel.

Disturbi urinari

Nei pazienti trattati con cabazitaxel, con storia pregressa di radioterapia pelvica e con un regime contenente docetaxel, sono stati riportati casi di cistite dovuta al fenomeno di richiamo da radiazioni, (vedere «Effetti indesiderati»). Devono essere adottate misure appropriate. Potrebbe essere necessaria l'interruzione o la sospensione del trattamento con cabazitaxel.

Patologie renali

È stata riportata funzionalità renale compromessa associata a setticemia, severa disidratazione dovuta a diarrea, vomito e uropatia ostruttiva. È stata osservata insufficienza renale con alcuni casi ad esito fatale. In caso di funzionalità renale compromessa, è necessario adottare misure adeguate per identificare la causa e, se necessario, sottoporre i pazienti a un trattamento intensivo.

Durante tutto il trattamento con cabazitaxel, deve essere garantita un'idratazione adeguata, soprattutto prima di sottoporsi a scansione con mezzi di contrasto. I medicamenti nefrotossici devono essere per quanto possibile evitati. Il paziente deve essere informato della necessità di riferire immediatamente qualsiasi cambiamento significativo del proprio volume urinario quotidiano. La creatinina sierica deve essere misurata al basale, ad ogni conta ematica e ogni qualvolta il paziente riferisca un cambiamento nel volume urinario. Il trattamento con cabazitaxel deve essere interrotto in caso di insufficienza renale di grado ≥3 secondo il CTCAE 4.0.

Rischio di aritmie cardiache

Sono state riportate aritmie cardiache, più comunemente tachicardia e fibrillazione atriale.

La comparsa di insufficienza cardiaca con arresto cardiaco è stata più comune con cabazitaxel (2 pazienti). Sono stati riportati una fibrillazione ventricolare ad esito fatale e due arresti cardiaci. Nessuno di questi eventi è stato considerato correlato dallo sperimentatore alla somministrazione di cabazitaxel (vedere «Farmacocinetica»).

Disturbi respiratori

Sono stati riportati casi di infezione polmonare/polmonite interstiziale, malattie polmonari interstiziali e sindrome da distress respiratorio acuto, associabili ad esito fatale (vedere «Effetti indesiderati»).

In caso di insorgenza di nuovi sintomi polmonari o di peggioramento di quelli esistenti, i pazienti devono essere attentamente monitorati, tempestivamente esaminati e adeguatamente trattati. È raccomandata l'interruzione della terapia con cabazitaxel fino a quando non sarà posta una diagnosi.

Un trattamento precoce può aiutare a migliorare la condizione del paziente.

Il beneficio di una ripresa del trattamento con cabazitaxel deve essere attentamente valutato.

Neuropatia periferica

Sono stati osservati casi di neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica (ad es. parestesie, disestesie) e neuropatia motoria periferica nei pazienti che hanno ricevuto cabazitaxel. I pazienti in terapia con cabazitaxel devono essere avvisati di informare il medico prima di continuare il trattamento nel caso in cui si verifichino sintomi di neuropatia quali dolore, sensazioni di bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza. Prima di ciascun trattamento, il medico deve valutare la presenza o il peggioramento della neuropatia. La terapia deve essere sospesa fino al miglioramento dei sintomi. In caso di neuropatia periferica persistente di grado ≥2, la dose di cabazitaxel deve essere ridotta da 25 mg/m² a 20 mg/m².

Pazienti anziani

Alcuni effetti indesiderati, tra cui neutropenia e neutropenia febbrile (vedere «Effetti indesiderati»), si manifestano con maggiore frequenza nei pazienti anziani (≥65 anni di età).

Insufficienza epatica

Il trattamento con Cabazitaxel Viatris è controindicato in pazienti con insufficienza epatica severa (bilirubina totale >3,0x LSN) (vedere «Posologia/Impiego» e «Controindicazioni»). La dose deve essere ridotta in pazienti con insufficienza epatica lieve (bilirubina totale compresa tra >1 e ≤1,5x LSN o AST >1,5x LSN) o moderata.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene 1185 mg di alcol (etanolo) per ciascun flaconcino. La quantità contenuta in una dose di questo medicamento equivale a meno di 30 ml di birra o 12 ml di vino. La modesta quantità di alcol contenuta nel medicamento non causa effetti significativi. Tuttavia, è necessaria particolare cautela nei gruppi ad alto rischio, quali i pazienti con epatopatie o epilessia.

Interazioni

Particolari precauzioni s'impongono nei casi di co-somministrazione con potenziali inibitori del CYP3A, che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di cabazitaxel, e con potenziali induttori del CYP3A che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di cabazitaxel (vedere «Posologia/Impiego» e «Interazioni»).

La scelta dovrà così ricadere sull'uso concomitante di un medicamento alternativo che non abbia alcun effetto induttore o inibitore del CYP3A o che abbia un effetto modesto.

È necessario prestare attenzione in caso di cambio di terapia con un'altra forma farmaceutica e/o con un altro medicamento contenente lo stesso principio attivo. Il paziente deve essere monitorato adeguatamente.

Contraccezione

Gli uomini devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento e fino a 4 mesi dopo l'interruzione del trattamento con cabazitaxel (vedere «Gravidanza, Allattamento»).

Interazioni farmacocinetiche

Studi in vitro hanno dimostrato che il cabazitaxel è metabolizzato principalmente dal CYP3A (dall'80% al 90%) che inibisce.

Il prednisone o il prednisolone somministrato a 5 mg per via orale due volte al giorno non ha influito sulla farmacocinetica della popolazione di cabazitaxel.

In vitro, il carbazitaxel ha inibito il trasporto della P-glicoproteina (P-gp) (digossina, vinblastina), delle proteine BCRP (metotressato) e dei polipeptidi di trasporto di anioni organici OATP1B3 (CCK8) a concentrazioni 15 volte superiori a quanto osservato in ambiente clinico, mentre ha inibito il trasporto di OATP1B1 (estradiol-17ß-glucuronide) a concentrazioni pari a solo 5 volte rispetto a quanto osservato in ambito clinico. Pertanto, il rischio di interazione in vivo a 25 mg/m² con substrati di MRP, OCT1, P-gp e OATPB3 è improbabile.

Il rischio di interazione con i substrati OATP1B1 (per esempio statine, valsartan, repaglinide) è limitato al tempo di infusione (1 ora) e fino a 20 minuti dopo la fine dell'infusione e può comportare un aumento dell'esposizione ai substrati OATP1B1. Si raccomanda un intervallo di 12 ore prima dell'infusione e di almeno 3 ore dopo la fine dell'infusione prima di somministrare i substrati di OATP1B1.

In vitro, cabazitaxel non ha inibito le proteine MRP1 e MRP2 (Multidrug-Resistant Proteins), le BCRP (Breast Cancer Resistant Proteins) o l'Organic Cation Transporter (OCT1).

Studi sulle interazioni nell'uomo hanno dimostrato che cabazitaxel (25 mg/m² somministrato come singola infusione per 1 ora) non modifica i livelli plasmatici di midazolam, un substrato marcatore del CYP3A.

Induttori enzimatici

Induttori del CYP3A

Sebbene non siano stati condotti studi d'interazione con il cabazitaxel, si prevede una diminuzione delle concentrazioni di cabazitaxel in seguito alla somministrazione concomitante di forti induttori del CYP3A (ad es. fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital). Quindi la somministrazione concomitante di forti induttori del CYP3A deve essere evitata (vedere «Farmacocinetica»). Inoltre, i pazienti devono evitare l'assunzione di iperico.

Inibitori enzimatici

Inibitori del CYP3A

Sebbene non siano stati condotti studi d'interazione con il cabazitaxel, si prevede un aumento delle concentrazioni di cabazitaxel in seguito alla somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A (quali: ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo). Quindi la somministrazione concomitante di inibitori potenti del CYP3A deve essere evitata.

Tuttavia, se la cosomministrazione di forti inibitori del CYP3A non può essere evitata, deve essere presa in considerazione una riduzione del 25% della dose di cabazitaxel.

Effetto di altri medicamenti su cabazitaxel

La somministrazione di vaccini vivi o attenuati in pazienti immunocompromessi da agenti chemioterapici può causare infezioni dall'esito letale. La vaccinazione con un vaccino attenuato in pazienti sottoposti a trattamento con cabazitaxel deve essere evitata. Si possono somministrare vaccini uccisi o inattivati; tuttavia, la risposta immunitaria a tali vaccini può essere ridotta.

Donne in età fertile e uomini

Cabazitaxel Viatris non è indicato per l'uso nelle donne. A causa del potenziale genotossico del cabazitaxel (vedere «Dati preclinici»), gli uomini trattati con Cabazitaxel Viatris devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di Cabazitaxel Viatris.

Gravidanza

Non vi sono dati sull'uso di cabazitaxel in donne gravide. Studi condotti su animali hanno rivelato anche tossicità riproduttiva e che cabazitaxel attraversa la barriera placentare (vedere «Dati preclinici»). In studi non-clinici condotti su ratti e conigli, cabazitaxel si è rivelato tossico per l'embrione, per il feto e abortivo in presenza di esposizioni significativamente inferiori rispetto a quelle attese con le dosi utilizzate nell'uomo.

Cabazitaxel Viatris è controindicato nelle donne.

Allattamento

I dati farmacocinetici disponibili negli animali hanno dimostrato l'escrezione di cabazitaxel e dei suoi metaboliti nel latte materno (vedere «Dati preclinici»). Non si può escludere un rischio per il lattante allattato al seno, Cabazitaxel Viatris è controindicato nelle donne.

Fertilità

L'effetto di Cabazitaxel Viatris sulla fertilità umana non è noto. Studi condotti su animali hanno dimostrato che il cabazitaxel influenza il sistema riproduttivo di ratti di sesso maschile (vedere «Dati preclinici»).

Agli uomini trattati con cabazitaxel si consiglia di chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma prima del trattamento.

A causa dei i suoi effetti indesiderati, Cabazitaxel Viatris può influenzare la capacità di condurre veicoli e l'impiego di macchine dopo la somministrazione.

Tuttavia, non sono stati condotti studi degli effetti di cabazitaxel sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.

Riepilogo del profilo di sicurezza

La sicurezza di cabazitaxel 25 mg/m² una volta ogni tre settimane in associazione con prednisone o prednisolone in pazienti con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione e che avevano già ricevuto docetaxel è stata valutata in tre studi randomizzati, in aperto e controllati (TROPIC, PROSELICA e CARD), su un totale di 1092 pazienti trattati con cabazitaxel. I pazienti hanno ricevuto una media di 6-7 cicli di cabazitaxel.

Le incidenze emerse dall'analisi raggruppata di questi tre studi sono presentate qui di seguito.

Gli effetti indesiderati più frequenti di tutti i gradi sono stati: anemia (99%), leucopenia (93%), neutropenia (87,9%), piastrinopenia (41,1%), diarrea (42,1%), stanchezza (25%) e astenia (15,4%). Gli effetti indesiderati di grado ≥3 più frequenti che si sono manifestati in almeno il 5% dei pazienti sono stati: neutropenia (73,1%), leucopenia (59,5%), anemia (12%), neutropenia febbrile (8%) e diarrea (4,7%).

La sospensione del trattamento con cabazitaxel a causa degli effetti indesiderati ha interessato il 19% dei pazienti ed è coerente ell'ambito dei vari studi. Gli effetti indesiderati più frequenti (>1%) che hanno portato alla sospensione del trattamento con cabazitaxel sono stati ematuria (1,3%), stanchezza (1,2%) e neutropenia (1,1%).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono presentati qui di seguito in base alla classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza.

La frequenza degli effetti indesiderati per tutti i gradi è indicata come segue: «molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, <1/10); «non comune» (≥1/1000, <1/100); «raro» (≥1/10'000, <1/1000); «molto raro» (<1/10'000); «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). L'intensità degli effetti indesiderati è classificata in base ai criteri comuni di tossicità dell'NCI (grado ≥3 = G ≥3).

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni delle vie urinarie (9,4%; G ≥3: 1,7%), infezione neutropenica/setticemia (4,4%, G ≥3: 3,8%), setticemia (1,2%; G ≥3: 1,2%); malattia simil-influenzale (2%); infezioni delle vie aeree superiori (2,1%); herpes zoster (1,3%); candidosi (1% G ≥3: <0,1%), cistite (2%; G ≥3: 0,2%).

Non comune: shock settico (0,9%); G ≥3: 0,9%), cellulite (0,7%; G ≥3: 0,3%).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (87,9%; G ≥3: 73,1%), anemia (99%; G ≥3: 12%), leucopenia (93%; G ≥3: 59,5%), piastrinopenia (44,1%; G ≥3: 4,1%), linfopenia (80,5% G ≥3: 32,1%).

Comune: neutropenia febbrile (8%; G ≥3: 8%).

Non comune: pancitopenia (G ≥3: <0,1%).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità (0,6%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: diminuzione dell'appetito (17,6% G ≥3: 1%).

Comune: disidratazione (2,5% G ≥3: 1%), iperglicemia (1%; G ≥3: 0,6%).

Non comune: ipokaliemia (0,7%; G ≥3: 0,2%).

Disturbi psichiatrici

Comune: ansia (1,2%); stato confusionale (1,1%; G ≥3: 0,2%), insonnia (4,1%).

Patologie del sistema nervoso

Comune: disgeusia (5,9%), patologie del gusto (5,1%), neuropatia periferica (3,7%; G ≥3: 0,2%), neuropatia periferica sensoriale (8,2%; G ≥3: 0,5%), vertigini (5,8%), cefalea (5,1%; G ≥3: <0,1%), parestesia (4,2%), letargia (1,4%; G ≥3: <0,1%), ipoestesia (1,6%; G ≥3: <0,1%).

Non comune: polineuropatia (0,8%; G ≥3: 0,2%), sciatica (0,8%; G ≥3: <0,1%).

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite (1%), aumento della lacrimazione (2%).

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: vertigini (1,4% G ≥3: <0,1%).

Non comune: tinnito (0,6%).

Patologie cardiache

Comune: fibrillazione atriale (1,3%; G ≥3: 0,5%), tachicardia (1%; G ≥3: <0,1%).

Patologie vascolari

Comune: ipotensione (3,5%; G ≥3: 0,5%); trombosi venosa profonda (1,1%; G ≥3: 0,8%); ipertensione (2,7%; G ≥3: 1,1%); vampate di calore (2,1%; G ≥3: <0,1%).

Non comune: ipotensione ortostatica (0,5%; G ≥3: <0,1%), arrossamenti (0,8%).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea (8,9%; G ≥3: 0,8%); tosse (7,2%), dolore orofaringeo (2,4%; G ≥3: <0,1%); infezione polmonare (2,4%; G ≥3: 1,5%), embolia polmonare (2,7%; G ≥3: 2,1%).

Non nota: malattia polmonare interstiziale, infezione polmonare/polmonite interstiziale, sindrome da distress respiratorio acuto.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (42,1%; G ≥3: 4,7%); nausea (31,8%; G ≥3: 1,3%); vomito (19%; G ≥3: 1,3%); stipsi (18,5%; G ≥3: 0,7%).

Comune: dolori addominali (9,6%; G ≥3: 1,4%); dolore addominale superiore (4,2%; G ≥3: <0,1%), dispepsia (4,9%); emorroidi (2%); reflusso gastroesofageo (2,4%; G ≥3: <0,1%), emorragia rettale (1,3%; G ≥3: 0,4%); bocca secca (1,7%; G ≥3: 0,2%); distensione addominale (1,3%; G ≥3: <0,1%), stomatite (4,2%; G ≥3: 0,2%).

Sono state osservate coliti, enterocoliti, gastriti, enterocoliti neutropeniche (0,9%; G ≥3: 0,5%), gastrite (0,9%), emorragie gastrointestinali (0,2%; G ≥3: <0,1%), perforazioni gastrointestinali (0,3%; G ≥3: <0,1%), ileo/occlusione intestinale (0,6%; G ≥3: 0,5%).

Patologie epatobiliari

Sulla base dei valori di laboratorio.

Comune: aumento delle AST (G ≥3: 1,3%), aumento delle ALT (G ≥3: 1,0%), aumento della fosfatasi alcalina (G ≥3: 9,6%).

Non comune: aumento della bilirubina (G ≥3: 0,5%).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: alopecia (7,3%), pelle secca (2,1%), patologie delle unghie (1,6%), compreso lo scolorimento e il distacco delle unghie.

Non comune: eritema (0,7%).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore dorsale (15,2%; G ≥3: 2,2%).

Comune: artralgia (8,1%; G ≥3: 0,8%), dolore alle estremità (7%; G ≥3: 0,8%); spasmi muscolari (4,7%;), mialgia (3,7%; G ≥3: 0,2%); dolore toracico muscoloscheletrico (3,1%; G ≥3: 0,3%); dolore muscoloscheletrico (4,7%; G ≥3: 0,4%), debolezza muscolare (2,8%; G ≥3: 0,2%); dolore ai fianchi (1,6%; G ≥3: 0,5%).

Patologie renali e urinarie

Molto comune: ematuria (18,8%; G ≥3: 3%).

Comune: disuria (4,8%), incontinenza urinaria (2%), insufficienza renale acuta (1,9%; G ≥3: 1,3%, compresi decessi), colica renale (1,3%; G ≥3: 0,2%); pollachiuria (2,4%; G ≥3: 0,2%); idronefrosi (2,3% G ≥3: 1,2%); ritenzione urinaria (3,3% G ≥3: 0,4%).

Non comune: insufficienza renale (0,7%; G ≥3: 0,5%), ostruzione uretrale (0,7%; G ≥3: 0,5%), cistite dovuta al fenomeno di richiamo da radiazioni.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: dolore pelvico (1,8%; G ≥3: 0,5%).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (30,5%; G ≥3: 3,8%), astenia (20,8%; G ≥3: 2,9%).

Comune: piressia (8,2%; G ≥3: 0,5%), edema periferico (8,8%; G ≥3: 0,2%); dolore da cancro (1,6%; G ≥3: <0,6%), infiammazione mucosale (2,1%; G ≥3: <0,1%); dolori (3,3%; G ≥3: 0,6%); calo ponderale (7,4%); cadute (2,1%), dolore toracico (1%; G ≥3: 0,2%); brividi (1,1%); malessere (1,9%).

Non comune: edema (0,7%; G ≥3: <0,1%).

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Neutropenia e reazioni cliniche associate

L'incidenza della neutropenia di grado ≥3 basata sui dati di laboratorio variava a seconda dell'uso del G-CSF dal 44,7% al 76,7%, con l'incidenza più bassa riportata quando veniva usata la profilassi con G-CSF. Allo stesso modo, l'incidenza della neutropenia febbrile di grado ≥3 variava dal 3,2% all'8,6%.

Le complicazioni neutropeniche (tra cui neutropenia febbrile, infezione neutropenica/setticemia e colite neutropenica) che in alcuni casi hanno avuto esito fatale, sono state riportate nel 4% dei pazienti quando è stata utilizzata la profilassi primaria con G-CSF, e in caso contrario nel 12,8% dei pazienti.

Un numero inferiore di anomalie ematologiche è stato segnalato in pazienti che hanno ricevuto 20 mg/m² rispetto a quelli che hanno ricevuto 25 mg/m² sulla base dei test di laboratorio (studio PROSELICA); in particolare, neutropenie di grado ≥3 sono state segnalate nel 73,3% e nel 41,8% dei pazienti trattati rispettivamente con cabazitaxel 25 mg/m² e 20 mg/m².

Disturbi cardiaci e aritmie

Nell'analisi combinata, gli eventi cardiaci sono stati riportati nel 5,5% dei pazienti, di cui l'1,1% presentava aritmie cardiache di grado ≥3. L'incidenza di tachicardia con cabazitaxel è stata dell'1,0%, di cui meno dello 0,1% di grado ≥3. L'incidenza della fibrillazione atriale è stata dell'1,3%. Eventi di insufficienza cardiaca sono stati riportati per 2 pazienti (0,2%), uno dei quali ha avuto esito fatale. La fibrillazione ventricolare fatale è stata riportata in 1 paziente (0,3%) e l'arresto cardiaco in 3 pazienti (0,5%). Nessuno è stato considerato correlato dallo sperimentatore.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Disturbi gastrointestinali

Sono stati osservati casi di colite, enterocolite, gastrite, enterocolite neutropenica. Inoltre, sono stati segnalate emorragie e perforazioni gastrointestinali, ileo e ostruzioni intestinali.

Disturbi respiratori

Sono stati segnalati casi di infezione polmonare/polmonite interstiziale, malattia polmonare interstiziale e sindrome da distress respiratorio acuto, potenzialmente fatali.

Disturbi renali e urinari

In rari casi sono state segnalate cistiti, comprese cistiti emorragiche, dovute al fenomeno di richiamo da radiazioni.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Dei 1092 pazienti trattati con cabazitaxel 25 mg/m² negli studi sul cancro della prostata, 755 pazienti avevano 65 anni o più, di cui 238 pazienti di età superiore a 75 anni. I seguenti effetti indesiderati non ematologici sono stati segnalati con frequenza ≥5% più elevata nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni rispetto ai pazienti più giovani: stanchezza (33,5% rispetto a 23,7%), astenia (23,7% rispetto a 14,2%), stipsi (20,4% rispetto a 14,2%) e dispnea (10,3% rispetto a 5,6%), rispettivamente. Neutropenia (90,9% rispetto a 81,2%) e piastrinopenia (48,8% rispetto a 36,1%) sono risultate superiori del 5% nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni rispetto ai pazienti più giovani. Le neutropenie di grado ≥3 e le neutropenie febbrili hanno registrato i tassi di differenza più elevati tra i due gruppi di età (rispettivamente il 14% e il 4% più elevati nei pazienti di età ≥65 anni rispetto ai pazienti di età <65 anni) (vedere «Posologia/Impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono noti antidoti per Cabazitaxel Viatris. Si prevede che le complicanze da posologia eccessiva consistano in un'esacerbazione degli effetti indesiderati quali depressione del midollo osseo e disturbi gastrointestinali. In caso di posologia eccessiva, il paziente deve essere tenuto in un'unità specializzata e strettamente monitorato. In caso di posologia eccessiva, si deve intervenire appena possibile somministrando ai pazienti un trattamento a base di G-CSF. Si devono adottare anche opportune misure sintomatiche.

Codice ATC

L01CD04

Meccanismo d'azione

Il cabazitaxel è un agente antineoplastico che agisce disgregando la rete microtubulare nelle cellule.

Si lega alla tubulina e ne favorisce l'assemblaggio per formare i microtubuli, inibendone al tempo stesso il disassemblaggio. In questo modo si ottiene la stabilizzazione dei microtubuli, che determina l'inibizione delle funzioni di mitosi e di interfase della cellula.

Farmacodinamica

Il cabazitaxel ha dimostrato un'azione antitumorale contro tumori umani in fase avanzata xenotrapiantati nei topi. È attivo nei tumori sensibili al docetaxel. Inoltre, cabazitaxel ha dimostrato di essere attivo in modelli tumorali insensibili a chemioterapia, compreso il docetaxel. Non sono disponibili dati sui tessuti del cancro della prostata resistenti al docetaxel.

Efficacia clinica

Studio TROPIC (cabazitaxel 25 mg/m² + prednisone rispetto a mitoxantrone)

L'efficacia e la sicurezza di Cabazitaxel in combinazione con prednisone o prednisolone sono state esaminate in uno studio di fase III multicentrico, internazionale, in aperto e randomizzato condotto su pazienti affetti da cancro metastatico della prostata resistente alla castrazione, trattato in precedenza con un regime contenente docetaxel (studio TROPIC).

Nello studio, l'endpoint primario di valutazione dell'efficacia di cabazitaxel era la sopravvivenza globale.

In totale sono stati randomizzati 755 pazienti a ricevere ogni 3 settimane, per un massimo di 10 cicli, 25 mg/m² di Cabazitaxel Viatris per via endovenosa (n=378) oppure 12 mg/m² di mitoxantrone per via endovenosa (n=377), con entrambi i trattamenti associati all'assunzione giornaliera di 10 mg di prednisone o prednisolone.

Lo studio ha incluso pazienti sopra i 18 anni di età con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione misurabile secondo gli endopoint di RECIST o malattia non-misurabile con livelli di PSA in aumento o comparsa di nuove lesioni e con un indice di performance status secondo l'«Eastern Cooperative Oncology Group» (ECOG) da 0 a 2. I pazienti dovevano avere: neutrofili >1500/mm³, piastrine >100'000/mm³, emoglobina >10 g/dl, creatinina <1,5x LSN, bilirubina totale <1x LSN, AST e ALT <1,5x LSN. Nello studio non sono stati inclusi i pazienti con pregressa insufficienza cardiaca congestizia o infarto miocardico negli ultimi 6 mesi né i pazienti con aritmie cardiache non controllate, angina pectoris e/o ipertensione.

I dati demografici quali età, razza e performance status ECOG (da 0 a 2 sono risultati), equamente distribuiti tra i bracci di trattamento. Nel gruppo cabazitaxel, l'età media è stata di 68 anni, (da 46 a 92 mentre) la distribuzione in base alla razza è stata 83,9% caucasica, 6,9% asiatica/orientale, 5,3% nera e 4% altre.

La sopravvivenza globale è stata significativamente più lunga con cabazitaxel (15,1 mesi) rispetto al mitoxantrone (12,7 mesi), con una riduzione del rischio del 30% rispetto al mitoxantrone.

Tabella 2: Efficacia di cabazitaxel nel trattamento di pazienti con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione (TROPIC)

¹ HR stimato mediante un modello di Cox; un HR inferiore a 1 è a favore di cabazitaxel.

È stato riscontrato un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (SLP definita come il lasso di tempo fino alla progressione del tumore, alla progressione dell'antigene prostatico-specifico (PSA), alla progressione del dolore o decesso dovuto a qualsiasi causa, qualunque evenienza si verifichi per prima) nel braccio con cabazitaxel rispetto al braccio con mitoxantrone, ovvero 2,8 (2,4-3,0) rispetto a 1,4 (1,4-1,7) mesi, HR (IC 95%) 0,74 (0,64-0,86), p<0,0001.

È emerso un tasso di risposta tumorale significativamente maggiore nei pazienti del braccio cabazitaxel rispetto a mitoxantrone, ovvero 14,4% (IC 95%: 9,9-19,3) rispetto a 4,4% (IC 95%: 1,6-7,2), p=0,0005 senza remissione completa.

Gli endpoint secondari relativi al PSA mostravano un tempo medio alla progressione del PSA (definito come aumento ≥25% o >50% rispettivamente nei pazienti non-responder o responder) di 6,4 mesi (IC 95%: 5,1-7,3) nei pazienti trattati con cabazitaxel rispetto a 3,1 mesi (IC 95%: 2,2-4,4) in quelli trattati con mitoxantrone, HR 0,75 (IC 95%: 0,63-0,90), p=0,0010. La risposta del PSA è stata del 39,2% nel braccio cabazitaxel (IC 95%: 33,9-44,5) rispetto a 17,8% nel braccio mitoxantrone (IC 95%: 13,7-22,0), p=0,0002.

Studio PROSELICA (cabazitaxel 25 mg/m² rispetto a cabazitaxel 20 mg/m²)

In uno studio di non inferiorità, multicentrico, internazionale, randomizzato, in aperto di fase III (studio PROSELICA), 1200 pazienti con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione, trattati in precedenza con un regime contenente docetaxel, sono stati randomizzati a ricevere cabazitaxel alla dose di 25 mg/m² (n=602) o di 20 mg/m² (n=598). L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale.

Lo studio ha raggiunto l'obiettivo primario di dimostrare, la non inferiorità di cabazitaxel alla posologia di 20 mg/m² rispetto alla posologia di 25 mg/m² (vedere tabella qui di seguito). Una percentuale maggiore statisticamente significativa (p<0,001) di pazienti ha mostrato una risposta del PSA nel gruppo 25 mg/m² (42,9%) rispetto al gruppo 20 mg/m² (29,5%). È stato osservato un rischio maggiore di progressione del PSA statisticamente significativo nei pazienti trattati con la dose di 20 mg/m² rispetto alla dose di 25 mg/m² (HR 1,195; IC 95%: da 1,025 a 1,393). Sebbene i risultati siano stati numericamente a favore della dose 25 mg/m² rispetto a 20 mg/m², non sono state osservate differenze statisticamente significative negli altri endpoint secondari (sopravvivenza libera da progressione, risposta del tumore e del dolore, progressione del tumore e del dolore e 4 sottocategorie di FACT-P).

Tabella 3: Sopravvivenza globale nello studio PROSELICA di confronto tra i bracci cabazitaxel 25 mg/m² e cabazitaxel 20 mg/m² (analisi intention-to-treat) - Endpoint primario di efficacia

CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m² CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m² PRED = prednisone/prednisolone.

IC: intervallo di confidenza. LCI = limite inferiore dell'intervallo di confidenza. UCI = limite superiore dell'intervallo di confidenza.

^a. Riferimento alla curva di Kaplan-Meier.

^b. Il rapporto di rischio è stimato usando un modello di regressione di Cox dei rischi proporzionali. Un rapporto di rischio <1 indica un rischio inferiore di cabazitaxel 20 mg/m² rispetto a cabazitaxel 25 mg/m².

Studio CARD (cabazitaxel 25 mg/m² + prednisone + G-C SF rispetto ad abiraterone + prednisone o enzalutamide)

In uno studio prospettico, multinazionale, randomizzato, con controllo attivo e in aperto di fase IV (studio CARD), 255 pazienti con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), trattati in precedenza con un regime contenente docetaxel e con un agente AR (recettore degli androgeni) targeted (abiraterone o enzalutamide), sono stati randomizzati a ricevere cabazitaxel 25 mg/m² ogni 3 settimane più prednisone/prednisolone 10 mg al giorno (n=129) o agenti AR targeted (abiraterone 1000 mg una volta al giorno più prednisone/prednisolone 5 mg due volte al giorno o enzalutamide 160 mg una volta al giorno) (n=126). L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione valutata mediante radiografia, come definita dal Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). Uno degli endpoint secondari era la sopravvivenza globale.

I dati demografici e le caratteristiche della malattia erano bilanciati tra i bracci di trattamento. Al basale, l'età mediana complessiva era di 70 anni, il 95% dei pazienti presentava un indice di performance ECOG da 0 a 1 e il punteggio di Gleason mediano era di 8. Il 61% dei pazienti è stato sottoposto a precedente trattamento con un agente AR targeted dopo precedente trattamento con docetaxel.

Lo studio ha soddisfatto il suo endpoint primario: vedere tabella 4.

Tabella 4: Efficacia di cabazitaxel nello studio CARD nel trattamento di pazienti con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione (analisi intention-to-treat) - Sopravvivenza libera da progressione valutata mediante radiografia

¹ Test dei ranghi logaritmici stratificato, soglia di significatività = 0,05.

Le analisi di sottogruppo pianificate per la sopravvivenza libera da progressione valutata mediante radiografia in base ai fattori di stratificazione alla randomizzazione hanno evidenziato un rapporto di rischio pari a 0,61 (IC al 95%: da 0,39 a 0,96) nei pazienti che hanno ricevuto un precedente agente AR targeted prima di docetaxel e un rapporto di rischio di 0,48 (IC al 95%: da 0,32 a 0,70) nei pazienti che hanno ricevuto un precedente agente AR targeted dopo docetaxel.

Il cabazitaxel è risultato statisticamente superiore agli agenti AR targeted per la sopravvivenza globale (13,6 mesi per il braccio con cabazitaxel rispetto a 11,0 mesi per il braccio con agente AR target, HR 0,64, IC 95%: da 0,46 a 0,89; p=0,008).

Sicurezza ed efficacia in pediatria

Il cabazitaxel è stato valutato in uno studio in aperto multicentrico di fase 1/2 condotto su un totale di 39 pazienti pediatrici (di età compresa fra 4 e 18 anni per la parte di fase 1 dello studio, e fra 3 e 16 anni per la parte di fase 2 dello studio).

La parte di fase 2 non ha dimostrato l'efficacia di cabazitaxel a 30 mg/m² come agente singolo nella popolazione pediatrica affetta da glioma ad alto grado (GAG) recidivante o refrattario o da glioma pontino intrinseco diffuso (GPID).

Assorbimento

In base all'analisi farmacocinetica di popolazione, la C_max raggiungeva 226 ng/ml (CV 107%) dopo infusione endovenosa di 1 ora in pazienti con cancro della prostata metastatico. La C_max di 226 ng/ml è stata raggiunta alla fine dell'infusione di 1 ora (T_max). L'AUC medio è stato di 991 ng•h/ml (CV 34%).

Non è stata riscontrata una deviazione rilevante nella proporzionalità della dose da 10 a 30 mg/m² in pazienti con tumori solidi avanzati.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario (V_ss) è stato pari a 4870 l (2640 l/m² per un paziente con BSA mediana di 1,84 m²).

In vitro, il legame di cabazitaxel a proteine sieriche umane ha raggiunto l'89-92% ed è stato di tipo non saturabile fino a 50'000 ng/ml, valore che copre la massima concentrazione osservata in studi clinici. Il cabazitaxel si lega principalmente ad albumina sierica umana (82%) e a lipoproteine (88% per HDL, 70% per LDL e 56% per VLDL). Il rapporto di concentrazione sangue-plasma in vitro varia da 0,90 a 0,99, indicando quindi che il cabazitaxel è equamente distribuito tra sangue e plasma.

Metabolismo

Il cabazitaxel è ampiamente metabolizzato dal fegato (>95%), principalmente dall'isoenzima CYP3A4 (80%-90%), ma anche dall'isoenzima CYP2C8 in misura minore. Il cabazitaxel è il principale derivato in circolo nel plasma umano.

Nel plasma sono stati rilevati sette metaboliti (comprendenti 3 metaboliti attivi prodotti per O-demetilazione), il principale dei quali rappresenta il 5% dell'esposizione correlata. Circa 20 metaboliti di cabazitaxel sono escreti nelle urine e nelle feci umane.

Eliminazione

Dopo infusione endovenosa di 1 ora di [14C]-cabazitaxel da 25 mg/m², circa l'80% della dose somministrata è stata eliminata in 2 settimane. Cabazitaxel è escreto principalmente nelle feci sotto forma di numerosi metaboliti (76% della dose), mentre l'escrezione renale di cabazitaxel e dei suoi metaboliti rappresenta meno del 3,7% della dose (2,3% come medicamento immodificato nelle urine).

Nell'analisi farmacocinetica di popolazione, cabazitaxel presenta una clearance plasmatica di 48,5 l/h nei pazienti con cancro della prostata (26,4 l/h/m² per un paziente con una BSA media di 1,84 m²). L'emivita era pari a t½ α =4 min, t½ β = 2 ore e t½γ = 95 ore.

Effetti all'elettrocardiogramma

In uno studio multicentrico in aperto (TES10884), a 1 braccio, 94 pazienti con tumori solidi hanno ricevuto cabazitaxel alla dose di 25 mg/m² ogni 3 settimane. La valutazione durante le 24 ore del primo giorno del ciclo 1 non ha mostrato modifiche >10 ms nell'intervallo QTc medio basale. Tuttavia, non si possono escludere aumenti minimi dell'intervallo QTc (<10 ms) legato a cabazitaxel, dovuto ai limiti del disegno dello studio.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Uno studio condotto su 43 pazienti affetti da cancro e con insufficienza epatica, non ha mostrato alcuna influenza dell'insufficienza epatica lieve (bilirubina totale compresa tra >1 e ≤1,5x LSN) o moderata (bilirubina totale compresa tra >1,5 e ≤3,0x LSN) sulla farmacocinetica di cabazitaxel. La dose massima tollerata di cabazitaxel era rispettivamente di 20 mg/m² e 15 mg/m².

In 3 pazienti con insufficienza epatica severa (bilirubina totale >3,0 LSN), è stata osservata una diminuzione del 39% nella clearance rispetto ai pazienti con insufficienza epatica lieve, il che indica un effetto dell'insufficienza epatica severa sulla farmacocinetica di cabazitaxel. La dose massima tollerata di cabazitaxel in pazienti con insufficienza epatica severa non è stata stabilita.

Sulla base dei dati di sicurezza e tollerabilità, la dose di cabazitaxel deve essere ridotta in pazienti con insufficienza epatica leggera e moderata. Il cabazitaxel è controindicato in pazienti con insufficienza epatica severa (vedere «Posologia/Impiego» e «Controindicazioni»).

Disfunzioni renali

Il cabazitaxel è escreto solo in minima misura dal rene. L'analisi farmacocinetica condotta su 170 pazienti, tra cui 14 con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina nel range 30-50 ml/min) e 59 con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina, CLcr, nel range 50-80 ml/min) ha dimostrato che un'insufficienza renale da lieve a moderata non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica di cabazitaxel. Questo è stato confermato da uno studio comparativo di farmacocinetica in pazienti affetti da cancro solido con una normale funzionalità renale (8 pazienti), insufficienza renale moderata (8 pazienti) o severa (9 pazienti) che hanno ricevuto diversi cicli di cabazitaxel in singola infusione fino a 25 mg/m².

Pazienti anziani

Nell'analisi farmacocinetica condotta su un gruppo di pazienti di 65 anni di età e oltre (57 dai 65 ai 75 anni di età e 13 pazienti oltre i 75), non è stato osservato alcun effetto dell'età sulla farmacocinetica di cabazitaxel.

Tossicità a lungo termine (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Nel cane, dopo somministrazione di dose singola, per 5 giorni e settimanale, a livelli di esposizione inferiori rispetto ai livelli di esposizione clinica, sono state osservate necrosi arteriolare/periarteriolare nel fegato, iperplasia dei dotti biliari e/o necrosi epatocellulare (vedere «Posologia/Impiego»).

Nel ratto, nel corso di studi di tossicità a dosi ripetute a livelli di esposizione superiori ai livelli di esposizione clinica, si sono osservate patologie dell'occhio caratterizzate da degenerazione/tumefazione delle fibre cristalline sottocapsulari. Questi effetti non erano reversibili dopo 8 settimane.

In studi non clinici condotti soprattutto nei topi, si è osservata neurotossicità centrale caratterizzata sul piano istologico da necrosi neuronale e/o vacuolizzazione cerebrale, tumefazione assonale e degenerazione del midollo spinale cervicale, a esposizioni considerate massime per l'uomo, indicando scarsa pertinenza in situazioni cliniche.

Non sono stati condotti studi di tossicità che prevedevano una somministrazione concomitante di cabazitaxel con altri medicamenti.

Mutagenicità/Genotossicità

Il cabazitaxel non ha indotto mutazioni nel test di Ames. Il cabazitaxel è risultato positivo al test di clastogenesi in vivo nel ratto nel test dei micronuclei, provocando un aumento degli stessi a dosi ≥0,5 mg/kg. Il cabazitaxel non ha evidenziato proprietà clastogeniche in vitro su linfociti umani, ma ha aumentato il numero di cellule poliploidi. Tuttavia, questi risultati sulla genotossicità (con un meccanismo aneugenetico) sono intrinseci all'attività farmacologica della sostanza (inibizione della depolimerizzazione della tubulina).

Carcinogenicità

Non sono stati condotti studi a lungo termine sulla potenziale carcinogenicità di cabazitaxel.

Tossicità per la riproduzione

Teratogenicità

Il cabazitaxel ha indotto tossicità embriofetale in ratti femmina trattati per via endovenosa una volta al giorno dal 6° al 17°giorno di gestazione. Tale tossicità, legata a tossicità materna, ha determinato morte fetale e calo del peso medio del feto associato a ritardo di ossificazione scheletrica. L'esposizione negli animali è stata inferiore a quella riscontrata nei pazienti alle dosi cliniche abituali di cabazitaxel. Nei ratti, cabazitaxel attraversa la barriera placentare.

Nei ratti, cabazitaxel e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno fino all'1,5% della dose somministrata nell'arco delle 24 ore.

Effetti sulla fertilità

In uno studio sulla fertilità condotto su ratti di sesso femminile con dosi di cabazitaxel comprese tra 0,05, 0,1 e 0,2 mg/kg/giorno, la somministrazione della molecola non ha avuto effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità. Si è avuto un aumento della mortalità fetale nella fase del preimpianto alla dose di 0,2 mg/kg/giorno e un aumento dei riassorbimenti precoci a dosi ≥0,1 mg/kg/giorno (circa 0,02-0,06 volte l'esposizione clinica nell'uomo sulla base della C_max).

In studi sulla tossicità a dosi ripetute nel ratto seguendo lo schema posologico clinico raccomandato, si è osservata atrofia ghiandolare dell'utero a una dose di 5 mg/kg (circa 1 volta l'AUC nei pazienti al dosaggio clinico raccomandato) e una necrosi del corpo luteo a dosi ≥1 mg/kg/giorno (circa 0,2 volte l'AUC alle dosi cliniche abituali di cabazitaxel).

Cabazitaxel non ha influenzato le prestazioni dell'accoppiamento e la fertilità dei ratti maschi trattati a dosi di 0,05, 0,1 o 0,2 mg/kg/giorno. Tuttavia, in studi sulla tossicità a dosi ripetute in base allo schema posologico consigliato sono state osservate degenerazione delle vescicole seminali e atrofia dei tubuli seminiferi nei testicoli dei ratti trattati con cabazitaxel per via endovenosa alla dose di 1 mg/kg/giorno (da circa 0,2 a 0,35 l'AUC dei pazienti alla dose clinica raccomandata) nonché degenerazione testicolare lieve (necrosi minima delle cellule epiteliali isolate dell'epipidimo) nei cani trattati con una dose di 0,5 mg/kg (circa un decimo dell'AUC nei pazienti alle dosi cliniche abituali di cabazitaxel).

Incompatibilità

Il medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».

Per la preparazione e la somministrazione della soluzione per infusione, non devono essere usate sacche per infusione in PVC né set per infusione in poliuretano.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Stabilità dopo apertura

Dopo apertura

La stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata dimostrata per 28 giorni a una temperatura di 2-8 °C o per 28 giorni al di sotto dei 25 °C. Per ragioni microbiologiche, il preparato deve essere utilizzato immediatamente. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C.

Dopo l'aggiunta nella sacca per infusione

La stabilità chimico-fisica durante l'uso della soluzione per infusione è stata dimostrata per un periodo di 14 giorni a una temperatura di 2-8 °C e per 48 ore a una temperatura di 25 °C in sacche per infusione senza PVC (inclusa 1 ora di durata dell'infusione).

Per ragioni microbiologiche, la soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni per la manipolazione

Cabazitaxel Viatris deve essere preparato e somministrato esclusivamente da personale con esperienza nella manipolazione di citostatici. Il personale in gravidanza non deve manipolare il medicamento. Come per qualsiasi altra sostanza citostatica, durante la manipolazione e la preparazione di soluzioni di cabazitaxel occorre adottare misure precauzionali, come l'uso di sistemi chiusi (sistemi di trasferimento a contenimento) e indumenti protettivi (ad es. guanti), e attenersi alle istruzioni procedurali sulla preparazione. In caso di contaminazione della cute in qualsiasi momento durante la manipolazione di cabazitaxel, lavarla accuratamente con acqua e sapone. In caso di contaminazione delle mucose, risciacquare subito con abbondante acqua.

Preparazione della soluzione pronta all'uso

Altri medicamenti contenenti cabazitaxel e composti da 2 flaconcini (concentrato e solvente) NON devono essere usati insieme a Cabazitaxel Viatris 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, che prevede solo un flaconcino da 3 ml (60 mg/3 ml).

Cabazitaxel Viatris 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione NON deve essere prima diluito con un solvente e può essere aggiunto immediatamente alla soluzione per infusione.

Punto 1

Se i flaconcini sono stati conservati in frigorifero, il numero necessario di flaconcini deve essere lasciato a 20-25 °C per 5 minuti prima dell'uso.

Per ottenere la dose necessaria per il paziente, possono essere necessari più flaconcini. La quantità necessaria di cabazitaxel concentrato per soluzione per infusione deve essere prelevata in modo asettico utilizzando una siringa graduata con ago da 21 G. Ad esempio, per una dose da 45 mg di cabazitaxel, sono necessari 2,25 ml di Cabazitaxel Viatris.

Non utilizzare l'intero contenuto del flaconcino senza controllare il volume, poiché potrebbe essersi verificato un rilevante riempimento eccessivo.

Ogni ml di medicamento contiene 20 mg di cabazitaxel.

Punto 2

Iniettare il volume necessario di cabazitaxel concentrato per soluzione per infusione in un contenitore per infusione senza PVC con soluzione di glucosio al 5% o soluzione di sodio cloruro da 9 mg/ml (0,9%). La concentrazione della soluzione per infusione deve essere compresa tra 0,10 mg/ml e 0,26 mg/ml.

Punto 3

Rimuovere la siringa e miscelare manualmente il contenuto del contenitore per infusione o del flacone per infusione inclinandolo avanti e indietro.

Punto 4

Come per tutti i medicamenti per somministrazione parenterale, la soluzione per infusione di cabazitaxel deve essere ispezionata visivamente prima dell'uso. Dato che la soluzione per infusione è sovrasatura, può cristallizzare nel tempo. In questo caso, la soluzione non deve più essere utilizzata e deve essere eliminata.

La soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Tuttavia, in determinate condizioni descritte nella rubrica «Stabilità dopo apertura», il tempo di conservazione della soluzione pronta all'uso può anche essere più lungo.

Durante la somministrazione, si raccomanda l'uso di un filtro in linea con dimensioni nominali dei pori di 0,22 micrometri (indicato anche come 0,2 micrometri).

Non utilizzare contenitori per infusione in PVC o set per infusione in poliuretano per la preparazione e la somministrazione della soluzione per infusione.

Il cabazitaxel non deve essere somministrato in combinazione con medicamenti diversi da quelli indicati.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

69122 (Swissmedic).

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Settembre 2025.

[Version 106 I]