VEGZELMA conc perf 100 mg/4ml

Principi attivi

Bevacizumabum (prodotto con tecnologia genetica utilizzando CHO [cellule ovariche di criceto cinese]).

Sostanze ausiliarie

α,α-trehalosum dihydricum, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii phosphas anhydricus, polysorbatum 20, aqua ad iniectabile.

1 ml di concentrato contiene 1.35 mg di sodio, cioè rispettivamente 5.42 mg / 21.68 mg per flaconcino.

Concentrato per soluzione per infusione.

Liquido sterile limpido o lievemente opalescente, da incolore a marrone chiaro, per infusione endovenosa.

1 flaconcino da 4 ml contiene 100 mg di bevacizumab.

1 flaconcino da 16 ml contiene 400 mg di bevacizumab.

Carcinoma metastatico del colon-retto

Vegzelma (bevacizumab) trova indicazione nella terapia di prima linea in pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto in associazione con i seguenti chemioterapici:

• 5-fluorouracile/acido folinico
• 5-fluorouracile/acido folinico/irinotecan
• capecitabina/oxaliplatino (XELOX)

Vegzelma trova indicazione nella terapia di seconda linea in associazione con uno schema di chemioterapia contenente irinotecan oppure oxaliplatino in pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto precedentemente trattati con una chemioterapia a base di oxaliplatino o irinotecan con o senza Vegzelma.

Carcinoma mammario metastatico

Vegzelma (bevacizumab) trova indicazione nella terapia di prima linea di pazienti affette da carcinoma mammario metastatico HER2-negativo, in associazione con paclitaxel.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, metastatico o recidivante (NSCLC)

Terapia di prima linea in associazione con una chemioterapia contenente cisplatino e gemcitabina nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, non squamoso, non resecabile, avanzato, metastatico o recidivante (NSCLC).

Carcinoma a cellule renali avanzato e/o metastatico

Vegzelma in associazione con interferone alfa-2a trova indicazione nella terapia di prima linea in pazienti nefrectomizzati affetti da carcinoma a cellule renali avanzato e/o metastatico.

Glioblastoma (OMS grado IV)

Vegzelma trova indicazione come monoterapia nel trattamento di pazienti affetti da glioblastoma recidivante (OMS grado IV) dopo terapia precedente con temozolomide.

Carcinoma ovarico

Pazienti non pretrattate

Vegzelma trova indicazione, in associazione con carboplatino e paclitaxel, nella terapia di pazienti affette da carcinoma ovarico (stadio FIGO III e IV), non precedentemente trattate, nelle quali non è stata possibile una resezione completa del tumore e che potenzialmente non beneficerebbero di un ulteriore intervento da eseguire subito dopo la chemioterapia (second look con interval debulking).

Pazienti con recidiva, sensibili al platino

Vegzelma, in associazione con carboplatino e gemcitabina o in associazione con carboplatino e paclitaxel trova indicazione nel trattamento delle pazienti affette da carcinoma ovarico, carcinoma tubarico o carcinoma primario peritoneale epiteliale platino-sensibile, recidivante (con un intervallo senza platino di almeno 6 mesi).

Pazienti con recidiva, resistenti al platino

Vegzelma trova indicazione, in associazione con paclitaxel, topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata, nel trattamento di pazienti affette da carcinoma ovarico, tubarico o peritoneale primario epiteliale, recidivante, resistente al platino, trattati con un massimo di due precedenti regimi chemioterapici, e non pretrattati con bevacizumab o altri inibitori del VEGF.

Carcinoma della cervice uterina

Vegzelma trova indicazione, in associazione con chemioterapia (cfr. «Proprietà/effetti; carcinoma della cervice») nel trattamento di pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, recidivante o metastatico.

Si consiglia di somministrare la dose iniziale di Vegzelma tramite un'infusione endovenosa della durata di 90 minuti. Se la prima infusione viene ben tollerata, la seconda infusione può essere somministrata in 60 minuti. Se l'infusione di 60 minuti viene ben tollerata, per tutte le successive infusioni sarà sufficiente una durata di 30 minuti della infusione.

Non somministrare come iniezione endovenosa in bolo.

Le infusioni contenenti Vegzelma non devono essere né somministrate né miscelate insieme a soluzioni glucosate.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia abituale

Carcinoma metastatico del colon-retto

La dose raccomandata di Vegzelma, somministrata come infusione endovenosa, è la seguente:

Terapia di prima linea: 5 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni due settimane oppure 7,5 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni tre settimane.

Terapia di seconda linea: 5 mg/kg o 10 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni due settimane oppure 7,5 mg/kg o 15 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni tre settimane.

Si raccomanda di proseguire la terapia con Vegzelma fino alla progressione della malattia.

Carcinoma mammario metastatico

La dose raccomandata di Vegzelma è di 10 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 2 settimane oppure 15 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 3 settimane, somministrati come infusione endovenosa. Si raccomanda di proseguire la terapia con Vegzelma fino alla progressione della malattia.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, metastatico o recidivante (NSCLC)

Vegzelma viene somministrato in aggiunta a una chemioterapia con cisplatino e gemcitabina per una durata fino a 6 cicli di trattamento. Successivamente, Vegzelma andrà somministrato come monoterapia fino alla progressione della malattia.

La dose raccomandata di Vegzelma, in associazione a una chemioterapia che comprende cisplatino o gemcitabina, è di 7,5 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 3 settimane sotto forma di infusione endovenosa.

Carcinoma a cellule renali avanzato e/o metastatico

La dose raccomandata di Vegzelma è di 10 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni due settimane come infusione endovenosa.

Si raccomanda di proseguire la terapia con Vegzelma fino alla progressione della malattia. Non è stata esaminata la dose di 5 mg/kg di peso corporeo.

Glioblastoma (OMS grado IV)

La dose raccomandata di Vegzelma è di 10 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni due settimane come infusione endovenosa. Si raccomanda di proseguire la terapia con Vegzelma fino alla progressione della malattia. Il dosaggio di 15 mg/kg ogni 3 settimane non è stato comprovato dai dati presentati.

Carcinoma ovarico

Pazienti non pretrattate:

Vegzelma viene somministrato in aggiunta a carboplatino e paclitaxel per una durata fino a 6 cicli di trattamento. Successivamente Vegzelma viene somministrato per una durata di 15 mesi oppure fino alla progressione della malattia, qualora questa si dovesse presentare anticipatamente. La dose raccomandata di Vegzelma è di 7,5 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 3 settimane come infusione endovenosa.

Pazienti con recidiva, sensibili al platino:

Vegzelma viene somministrato in associazione con carboplatino e gemcitabina per una durata di 6-10 cicli di trattamento oppure in associazione con carboplatino e paclitaxel per una durata di 6-8 cicli di trattamento. Successivamente, Vegzelma viene somministrato fino alla progressione della malattia. La dose raccomandata di Vegzelma è di 15 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 3 settimane come infusione endovenosa.

Pazienti con recidiva, resistenti al platino:

In associazione a paclitaxel, topotecan (somministrato ogni settimana) oppure doxorubicina liposomiale pegilata, la dose raccomandata di Vegzelma è di 10 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 2 settimane, come infusione endovenosa. In associazione a topotecan, somministrato nei giorni 1-5, la dose raccomandata di Vegzelma è di 15 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 3 settimane, come infusione endovenosa.

Carcinoma della cervice uterina

Vegzelma viene somministrato in associazione con paclitaxel e cisplatino oppure paclitaxel e topotecan.

La dose raccomandata di Vegzelma è di 15 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 3 settimane come infusione endovenosa.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Non è raccomandata una riduzione della dose a causa di effetti indesiderati. Eventualmente si consiglia di sospendere Vegzelma del tutto o transitoriamente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti affetti da insufficienza epatica, la sicurezza e l'efficacia di bevacizumab non sono state esaminate.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti affetti da insufficienza renale, la sicurezza e l'efficacia di bevacizumab non sono state esaminate.

Pazienti anziani

Nei pazienti del gruppo di età ≥65 anni non è necessario un aggiustamento della dose (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Bambini e adolescenti

Vegzelma non è omologato per bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni. In questo gruppo di pazienti non sono state dimostrate la sicurezza e l'efficacia di bevacizumab (cfr. parte finale delle sezioni «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Bisogna tenere presenti relazioni su casi di pazienti di età inferiore ai 18 anni che avevano presentato casi di osteonecrosi non mandibolare. Da tenere presenti anche i referti di displasia delle cartilagini di accrescimento in esperienze sugli animali (cfr. «Dati preclinici»).

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie, secondo la composizione.

Ipersensibilità ai prodotti cellulari di CHO (ovaio di criceto cinese) o ad altri anticorpi ricombinanti umani o umanizzati.

Gravidanza.

Perforazione e fistole gastrointestinali

Nei pazienti potrebbe sussistere un aumento del rischio che si sviluppi una perforazione gastrointestinale o una perforazione della colecisti, quando vengono trattati con Vegzelma (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti che hanno presentato una perforazione gastrointestinale, Vegzelma deve essere sospeso definitivamente.

Le pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, recidivante o metastatico, trattate con Vegzelma, possono presentare un rischio aumentato che si sviluppino fistole tra la vagina e l'apparato gastrointestinale (fistole entero-vaginali) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Fistole esterne al tratto gastrointestinale

I pazienti trattati con Vegzelma possono presentare un aumento del rischio che si sviluppino fistole (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con fistole tracheo-esofagee (TE) o con altri tipi di fistole con grado di gravità 4, Vegzelma va sospeso definitivamente. Sono disponibili solo informazioni limitate sulla prosecuzione della somministrazione di bevacizumab nei pazienti con altri tipi di fistole. Nel caso si presentino fistole interne non situate nel tratto gastrointestinale, occorre prendere in considerazione la sospensione di Vegzelma.

Sanguinamenti

I pazienti trattati con Vegzelma presentano un rischio aumentato di emorragie, specialmente di emorragie associate al tumore (cfr. «Effetti indesiderati», «Emorragie»). Nei pazienti che durante il trattamento con Vegzelma presentano emorragie di grado 3 o 4, è consigliabile sospendere Vegzelma definitivamente.

I pazienti che presentavano metastasi non trattate del SNC, che vengono valutate sulla base delle procedure di imaging o di segni o sintomi, venivano esclusi per routine dagli studi clinici. Per questo motivo, in questi pazienti non è stato esaminato in via prospettica durante studi clinici randomizzati il rischio di emorragia nel SNC (cfr. «Emorragia polmonare/Emoftoe»). I pazienti dovranno essere sorvegliati per cogliere segni o sintomi di una emorragia del SNC e in caso di emorragia intracranica, il trattamento con Vegzelma va sospeso.

Poiché negli studi clinici era escluso l'uso giornaliero di anti-infiammatori non steroidei [FANS] (acido acetilsalicilico alla dose di >325 mg al giorno, nonché altri FANS) non sono disponibili esperienze su bevacizumab in associazione con queste sostanze.

Non sono disponibili informazioni sul profilo di sicurezza di bevacizumab nei pazienti portatori di disturbi emorragici, di coagulopatie acquisite o nei pazienti che prima di iniziare la terapia con bevacizumab avevano ricevuto, per il trattamento di una tromboembolia, anticoagulanti a dose piena, poiché tali pazienti venivano esclusi dagli studi clinici. Pertanto in questi pazienti occorre prudenza prima di iniziare la terapia con Vegzelma.

Sono disponibili soltanto informazioni limitate sui pazienti che avevano ricevuto anticoagulanti a scopo preventivo. Tuttavia, evidentemente, in questi pazienti il tasso di emorragie di grado 3 e superiore non risultava aumentato. Lo stesso valeva anche per i pazienti nei quali, durante il trattamento con bevacizumab, si era manifestata una trombosi venosa e che venivano trattati contemporaneamente con warfarin a dose piena e con bevacizumab.

Non sono disponibili esperienze sull'associazione di acenocumarolo o fenprocumone con bevacizumab.

Emorragia polmonare o emoftoe

I pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), trattate con Vegzelma, possono soccombere al rischio di emorragie polmonari o emoftoe gravi e talora letali (cfr. «Effetti indesiderati»/«Emorragie associate al tumore»). I pazienti che abbiano presentato recentemente una emorragia polmonare o emoftoe (>½ cucchiaino di sangue per evento) non devono essere trattati con Vegzelma.

Ipertensione

Nei pazienti trattati con bevacizumab è stato riscontrato un aumento dell'incidenza di ipertensione arteriosa. Dai dati clinici di sicurezza emerge che l'incidenza della ipertensione è dose-dipendente. L'ipertensione pre-esistente dovrà essere adeguatamente controllata prima di iniziare il trattamento con Vegzelma. Non sono disponibili informazioni sull'effetto di bevacizumab nei pazienti che all'inizio della terapia con Vegzelma presentavano una ipertensione non trattata. Durante la terapia con Vegzelma è raccomandato controllare la pressione arteriosa (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nella maggior parte dei casi è stato possibile tenere sotto controllo adeguato l'ipertensione con una terapia antiipertensiva standard, adattata individualmente. Vegzelma dovrà essere sospeso definitivamente quando un'ipertensione clinicamente significativa non può essere adeguatamente controllata con una terapia antiipertensiva, o se il paziente sviluppa una crisi ipertensiva o una encefalopatia ipertensiva (cfr. anche più avanti «Effetti indesiderati»).

Encefalopatia

Encefalopatia ipertensiva

Sono stati riferiti casi molto rari di encefalopatia ipertensiva, e singoli casi con esito mortale. Tra i sintomi della encefalopatia ipertensiva vi sono cefalea, ridotta attenzione, disorientamento o stupore, con o senza convulsioni (cfr. «Effetti indesiderati» e «Ipertensione»).

Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Nei pazienti trattati con bevacizumab è stata riportata in rari casi la comparsa di una sintomatologia che corrisponde alla sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES). Si tratta di un raro disturbo neurologico che si manifesta, tra l'altro, con la seguente sintomatologia: crisi convulsive, cefalea, modificazioni delle condizioni psichiche, disturbi visivi o cecità corticale, con o senza ipertensione associata. La diagnosi di PRES deve essere confermata mediante tecniche di imaging cerebrale, preferibilmente con tomografia a risonanza magnetica (MRT). Nei pazienti che vanno incontro a PRES si raccomanda di trattare i sintomi specifici, compresa l'ipertensione, e di sospendere la terapia con Vegzelma. Non è nota la sicurezza di una nuova somministrazione di Vegzelma a pazienti che in precedenza avevano presentato una PRES (cfr. «Effetti indesiderati»).

La diagnosi differenziale tra encefalopatia ipertensiva e sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile può risultare difficile, e inoltre possono comparire anche forme miste.

Tromboembolia arteriosa

Negli studi clinici, l'incidenza delle tromboembolie arteriose, compresi ictus, attacchi ischemici transitori (TIA) e infarti del miocardio nei pazienti che ricevevano bevacizumab in una associazione con chemioterapia, risultava più elevata rispetto a quella dei pazienti trattati con la sola chemioterapia. (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti che presentano tromboembolie arteriose, Vegzelma va sospeso definitivamente.

In pazienti con un'anamnesi di tromboembolie arteriose, diabete o di età superiore ai 65 anni che ricevono bevacizumab in associazione con una chemioterapia, sussiste un rischio più elevato che possano comparire tromboembolie arteriose durante il trattamento con bevacizumab. Pertanto occorre prudenza durante il trattamento di questi pazienti con Vegzelma.

Tromboembolie venose

I pazienti trattati con Vegzelma potrebbero presentare un aumento del rischio che possano svilupparsi tromboembolie venose, comprese embolie polmonari (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con eventi tromboembolici venosi pericolosi per la vita (grado 4) compresa l'embolia polmonare, Vegzelma va sospeso, i pazienti con eventi tromboembolici venosi ≤ grado 3 vanno tenuti sotto stretta sorveglianza.

Insufficienza cardiaca cronica

Durante studi clinici sono stati riportati eventi che corrispondevano all'insufficienza cardiaca cronica CHF. La sintomatologia variava tra una riduzione asintomatica della frazione di eiezione del ventricolo sinistro LVEF fino alla CHF sintomatica che richiedeva il ricovero ospedaliero.

La maggior parte delle pazienti con CHF soffrivano di un carcinoma mammario metastatico e avevano ricevuto in precedenza un trattamento con antracicline o radiante della parete toracica sinistra o presentavano altri fattori di rischio di CHF come p. es. una coronaropatia preesistente o una terapia concomitante cardiotossica (cfr. «Effetti indesiderati»). Occorre prudenza durante il trattamento con Vegzelma dei pazienti affetti da malattia cardiovascolare clinicamente significativa o con insufficienza cardiaca cronica preesistente.

Neutropenia

Nei pazienti che erano stati trattati con regimi chemioterapici mielotossici e bevacizumab, rispetto ai pazienti che avevano ricevuto la sola chemioterapia, sono state osservate più frequentemente gravi neutropenie o infezioni con gravi neutropenie (compresi alcuni decessi) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Guarigione delle ferite

Vegzelma può alterare il processo di guarigione delle ferite (cfr. «Dati preclinici» ed «Effetti indesiderati»). Sono state riportate gravi complicanze della guarigione delle ferite con esito infausto.

Dopo un intervento chirurgico maggiore, la terapia con Vegzelma dovrà essere iniziata non prima di 28 giorni oppure soltanto dopo una completa guarigione delle ferite. Nei pazienti che durante la terapia con Vegzelma presentano complicanze nella guarigione delle ferite, Vegzelma va sospeso fino alla completa guarigione della ferita. Nel caso di un intervento elettivo, è consigliabile interrompere la terapia con Vegzelma.

Sono stati riportati rari casi di fascite necrotizzante in correlazione con l'uso di bevacizumab, talora con esito infausto. Questi casi si presentavano perlopiù in pazienti con fattori di rischio quali immunosoppressione, disturbi della guarigione delle ferite, perforazione gastrointestinale o formazione di fistole. Nei pazienti che sviluppano una fascite necrotizzante, la terapia con Vegzelma va sospesa e occorre immediatamente iniziare un trattamento adeguato (cfr. «Effetti indesiderati»).

Proteinuria

Durante gli studi clinici la frequenza di proteinuria risultava maggiore nei pazienti trattati con bevacizumab in associazione con chemioterapia, rispetto ai pazienti trattati con la sola chemioterapia. Fino all'1,4% dei pazienti trattati con bevacizumab presentavano proteinuria di grado 4 (sindrome nefrosica) (cfr. «Effetti indesiderati»).

In caso di sindrome nefrosica, Vegzelma va sospeso definitivamente.

Reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche (incluso lo shock anafilattico), reazioni correlate all'infusione

Esiste il rischio di sviluppare reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche (incluso lo shock anafilattico) e reazioni correlate all'infusione. In alcuni studi clinici si presentavano frequentemente reazioni di ipersensibilità o reazioni da infusione (fino al 5% nei pazienti trattati con bevacizumab). Tra le reazioni da infusione riferite nel contesto degli studi clinici e delle osservazioni post-marketing si presentavano ipertensione, crisi ipertensive in associazione con segni e sintomi neurologici, rumori respiratori fischianti, (wheezing), cadute della saturazione di ossigeno, ipersensibilità di grado 3 dei NCI-CTC, dolori toracici, cefalea, sintomi similinfluenzali e diaforesi. I sintomi possono comparire durante o subito dopo l'infusione o nell'arco dei 2 giorni successivi. Si raccomanda uno stretto monitoraggio dei pazienti dopo la somministrazione di Vegzelma.

Se si verifica una reazione anafilattica, interrompere definitivamente l'infusione e ricorrere a terapie mediche adeguate.

Se si verificano reazioni correlate all'infusione, il trattamento deve essere temporaneamente interrotto fino alla scomparsa dei sintomi. In caso di gravi reazioni correlate all'infusione (grado ≥3), Avastin deve essere interrotto definitivamente.

Non sono disponibili dati sull'uso di premedicazione. Non esistono neanche dati sul metodo più adatto per identificare pazienti che dopo una grave reazione da infusione potranno essere di nuovo trattati con Vegzelma senza preoccupazioni.

Immunogenicità

In due studi di fase III sulla terapia adiuvante nel carcinoma del colon, i pazienti sono stati esaminati con immunoassay in riferimento alla presenza di anticorpi contro bevacizumab. In 14 pazienti su 2'233 sono stati dimostrati anticorpi contro bevacizumab (0.6%), in 3 di questi pazienti positivi per anticorpi venivano riscontrati anticorpi neutralizzanti.

Non è noto il significato clinico di questa reazione immunitaria verso bevacizumab. Tuttavia, per nessuno degli effetti indesiderati comparsi nei pazienti che avevano sviluppato anticorpi contro bevacizumab, è stata rilevata una correlazione con una ipersensibilità di tipo I o con una reazione di tipo III mediata da immunocomplessi.

I dati sulla immunogenicità dipendono in misura elevata dalla sensibilità e specificità del test utilizzato e possono essere influenzati da vari fattori, p. es. dalla manipolazione dei campioni, dal momento del prelievo dei campioni, dalle interazioni con farmaci, dai medicamenti associati e dalle malattie di base. Per questi motivi, un paragone dell'incidenza di anticorpi contro bevacizumab tra le varie indicazioni oppure con l'incidenza di anticorpi contro altre proteine terapeutiche può risultare ingannevole.

Necrosi mascellare

Nei pazienti affetti da tumori maligni in trattamento con bevacizumab sono stati riportati casi di necrosi mascellare. La maggioranza di questi pazienti è stata trattata precedentemente o contemporaneamente con bisfosfonati per via endovenosa, concomitanza che rappresenta un rischio noto per la comparsa di necrosi mascellare.

Pertanto occorre particolare prudenza in casi di somministrazione associata o consecutiva di Vegzelma e bisfosfonati per via endovenosa.

Anche gli interventi odontoiatrici invasivi rappresentano un ulteriore fattore di rischio.

Prima di iniziare un trattamento con Vegzelma, è opportuno prendere in considerazione una visita odontoiatrica seguita da misure preventive odontoiatriche adeguate. Nei pazienti che ricevono o hanno ricevuto bisfosfonati per via endovenosa, gli interventi odontoiatrici invasivi, se possibile, dovranno essere evitati.

Applicazione intravitreale

Vegzelma non è adatto per la somministrazione intravitreale.

Patologie dell'occhio

Dopo applicazione intravitreale non autorizzata di bevacizumab sono stati riportati casi isolati e un insieme di gravi eventi indesiderati riguardanti l'occhio che comprendevano endoftalmite infettiva, infiammazione intraoculare come anche endoftalmite sterile, uveite e vitrite, distacco di retina, lacerazione dell'epitelio pigmentato retinico, aumento della pressione intraoculare, emorragia intraoculare come p. es. emorragia nel vitreo, emorragia retinica o emorragia congiuntivale. Alcuni di questi effetti indesiderati causavano compromissione della vista di gravità varia, compresa cecità permanente.

Effetti sistemici dopo applicazione intravitreale

È stato dimostrato che dopo un trattamento intravitreale con anti-VEGF, si abbassa la concentrazione del VEGF in circolo. Dopo iniezione intravitreale di inibitori del VEGF sono stati riferiti eventi indesiderati sistemici compresi emorragie non oculari ed eventi tromboembolici arteriosi. Esiste il rischio teorico di una correlazione di questi eventi con l'inibizione del VEGF.

Insufficienza ovarica/fertilità (cfr. «Gravidanza/Allattamento» ed «Effetti indesiderati»)

Vegzelma può compromettere la fertilità nelle donne. Per questo motivo, prima di iniziare il trattamento con Vegzelma in donne di età fertile occorre considerare strategie per la salvaguardia della fertilità.

Aneurismi e dissezioni arteriose

L'uso di inibitori della trasduzione del segnale VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la comparsa di aneurismi e/o di dissezioni arteriose. Prima di iniziare il trattamento con Vegzelma dovrà essere attentamente valutato questo rischio nei pazienti con fattori di rischio quali ipertensione arteriosa o aneurismi nell'anamnesi.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, quindi è pressoché «privo di sodio».

Interazioni farmacocinetiche

Dati in vivo

Effetto di medicamenti antineoplastici sulla farmacocinetica di bevacizumab

In base ai risultati di una analisi farmacocinetica di popolazione non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative della somministrazione concomitante di una chemioterapia sulla farmacocinetica di bevacizumab. Nei pazienti che ricevevano una monoterapia con bevacizumab, rispetto ai pazienti che ricevevano bevacizumab in associazione con interferone alfa-2a o con altre chemioterapie (IFL, 5-FU/LV, carboplatino-paclitaxel, capecitabina, doxorubicina o cisplatino/gemcitabina), non sono state dimostrate differenze né statisticamente né clinicamente significative nella clearance di bevacizumab.

Effetto di bevacizumab sulla farmacocinetica di altri medicamenti antineoplastici

Come dimostrato dai risultati di uno studio sulle interazioni nel caso in oggetto (AVF3135g), bevacizumab non svolge un'azione significativa sulla farmacocinetica di irinotecan né sul suo metabolita attivo SN-38.

I risultati di uno studio (NP18587) con pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico hanno dimostrato che bevacizumab non svolgeva un'azione significativa sulla farmacocinetica di capecitabina né del suo metabolita né sulla farmacocinetica di oxaliplatino (dopo determinazione del contenuto libero e totale di platino).

I risultati dello studio BO17704 non dimostravano effetti significativi di bevacizumab sulla farmacocinetica di cisplatino.

A causa dell'elevata eterogeneità tra i pazienti e del limitato numero di pazienti esaminato, i risultati dello studio BO17704 non consentono una conclusione sicura sull'effetto di bevacizumab sulla farmacocinetica di gemcitabina.

I risultati dello studio BO17705 non dimostravano effetti significativi di bevacizumab sulla farmacocinetica di interferone alfa-2a.

Interazioni farmacodinamiche

Dati in vivo

Anti-infiammatori non steroidei e anticoagulanti

Per l'uso di anti-infiammatori non steroidei o di anticoagulanti durante la terapia con Vegzelma consultare «Avvertenze e misure precauzionali»

Associazione di bevacizumab e sunitinib

In due studi clinici condotti su pazienti affetti da carcinoma a cellule renali metastatico è stato riferito che 7 pazienti su 19 che ricevevano bevacizumab (10 mg/kg a settimane alterne) in associazione con sunitinib (50 mg al giorno) presentavano una anemia emolitica microangiopatica (MAHA).

La MAHA è una malattia emolitica durante la quale si può manifestare frammentazione dei globuli rossi, anemia e trombocitopenia. Inoltre, in alcuni di questi pazienti sono stati osservati ipertensione arteriosa (comprese crisi ipertensive) aumento della creatinina e sintomi neurologici. Tutte queste implicazioni risultavano reversibili dopo la sospensione di bevacizumab e sunitinib.

Terapia radiante

Dall'uso concomitante di una terapia radiante con bevacizumab (non omologato per nessuna malattia) risultavano dati indicativi di un aumento dei tassi di infezione causati dalla somministrazione aggiunta di bevacizumab (cfr. «Effetti indesiderati»).

Gravidanza

Poiché l'angiogenesi è di fondamentale importanza per lo sviluppo fetale, la inibizione della angiogenesi che si verifica dopo la somministrazione di Vegzelma, potrebbe svolgere un effetto negativo sull'esito della gravidanza. Dopo la somministrazione in conigli, bevacizumab ha dimostrato un effetto embriotossico e teratogeno (cfr.«Dati preclinici»).

Nelle donne in gravidanza non sono stati svolti studi sufficienti e ben controllati. Poiché l'IgG passa la barriera placentare, è deducibile che bevacizumab possa inibire l'angiogenesi del feto. Dopo l'immissione sul mercato sono state riscontrate anomalie fetali (comprese deformazioni degli arti, anomalie cardiache) in donne che erano state trattate con bevacizumab in monoterapia o in associazione con chemioterapici con embriotossicità nota (cfr. «Effetti indesiderati»). Vegzelma è controindicato per l'utilizzo in gravidanza. Alle donne in età fertile si raccomanda vivamente di applicare un metodo contraccettivo affidabile durante la terapia con Vegzelma. Per motivi farmacocinetici, le misure contraccettive dovranno essere proseguite fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di Vegzelma.

Allattamento

Non è noto se bevacizumab passi nel latte materno. Poiché le IgG materne vengono secrete nel latte materno e Vegzelma potrebbe inibire la crescita e lo sviluppo del lattante, durante la terapia con Vegzelma le donne dovranno interrompere l'allattamento, e dopo l'ultima somministrazione non dovranno allattare per almeno 6 mesi.

Fertilità

Da un sottostudio nel contesto del programma di sviluppo clinico in corso, condotto su 295 donne in premenopausa, è risultata, nel gruppo bevacizumab, una maggiore incidenza di nuovi casi di insufficienza ovarica, in confronto con il gruppo di controllo. Dopo interruzione della terapia con bevacizumab la funzione ovarica si è riattivata nella maggioranza delle donne. Non sono noti gli effetti sulla fertilità del trattamento di lunga durata con bevacizumab (consultare «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»). Da studi di sicurezza effettuati sull'animale con somministrazioni ripetute è emerso che bevacizumab può avere un effetto negativo sulla fertilità femminile (cfr. «Proprietà/Effetti», «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti di bevacizumab sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine. Non sono ancora disponibili dati dai quali dedurre che il trattamento con bevacizumab sia seguito da un aumento degli effetti indesiderati che potrebbero compromettere la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchine o avere un effetto negativo sulle capacità mentali.

Più di 5'700 pazienti affetti da vari tumori maligni sono stati trattati nel contesto di studi clinici con bevacizumab (in prevalenza in associazione con chemioterapia). Di seguito viene mostrato il profilo di sicurezza di questa popolazione di studio.

Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati in tutti gli studi clinici erano ipertensione arteriosa, stanchezza o astenia, diarrea, nausea e dolori addominali.

Gli effetti indesiderati più gravi erano:

perforazioni gastrointestinali,

emorragie, compresa l'emorragia polmonare/emoftoe, che si presentavano con maggiore
frequenza nei pazienti affetti da NSCLC.

tromboembolia arteriosa.

L'ipertensione arteriosa, la proteinuria, le emorragie mucocutanee e polmonari sono dose-dipendenti.

Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC) e vengono classificati secondo le seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100, a <1/10), non comune (da ≥1/1000, a <1/100), raro (da ≥1/10'000, a <1/1000), molto raro (<1/10'000). La maggior parte degli effetti indesiderati è rappresentata da reazioni che compaiono di solito durante una chemioterapia.

Tuttavia, Vegzelma può, in associazione a chemioterapici, rafforzare queste reazioni. Ne sono esempi la eritrodisestesia palmoplantare [sindrome mano-piede] in correlazione con doxorubicina liposomiale pegilata o capecitabina, la neuropatia periferica sensitiva con paclitaxel oppure oxaliplatino e disturbi ungueali o caduta dei capelli con paclitaxel.

Infezioni ed infestazioni

Comuni: sepsi, ascessi, cellulite, infezioni.

Rara: fascite necrotizzante.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comuni: neutropenia febbrile, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Comuni: anemia, linfopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità, reazioni anafilattiche, reazioni correlate all'infusione.

Patologie endocrine

Molto comune: insufficienza ovarica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comuni: anoressia, ipomagnesiemia, iponatriemia.

Comune: disidratazione.

Patologie del sistema nervoso

Molto comuni: neuropatia periferica sensitiva, disgeusia, cefalea, disartria.

Comuni: ictus, sincope, sonnolenza.

Rara: sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES).

Molto rara: encefalopatia ipertensiva.

Patologie dell'occhio

Molto comuni: patologia oculare, aumento della secrezione lacrimale.

Patologie cardiache

Comuni: insufficienza cardiaca cronica, tachicardia sopraventricolare.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione arteriosa.

Comuni: tromboembolia arteriosa, trombosi venosa profonda, emorragie.

Frequenza non nota: microangiopatia trombotica renale e microangiopatia glomerulare occlusiva ialina (che si manifesta clinicamente con proteinuria), aneurismi e dissezioni arteriose.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comuni: dispnea, epistassi, rinite, tosse.

Comuni: embolia polmonare, ipossia, dispnea, epistassi, disfonia.

Frequenza non nota: perforazione del setto nasale, ipertensione polmonare.

Patologie gastrointestinali

Molto comuni: diarrea, nausea, vomito, dolori addominali, stipsi, stomatite, emorragia rettale.

Comuni: perforazione intestinale, ileo, ostruzione intestinale, fistole rettovaginali (che nella categoria delle fistole enterovaginali sono le più comuni), disturbi gastrointestinali, stomatite, proctalgia.

Frequenza non nota: ulcere gastrointestinali.

Patologie epatobiliari

Frequenza non nota: perforazione della colecisti.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comuni: dermatite esfoliativa, cute secca, colorazione abnorme della cute.

Comune: sindrome palmo-plantare mano-piede.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia.

Comuni: debolezza muscolare, mialgia, dolori alla schiena,

Frequenza non nota: necrosi mascellare. nei pazienti pediatrici in trattamento con bevacizumab è stata riscontrata osteonecrosi in sedi diverse dalla mascella (cfr. «Posologia/impiego, indicazioni posologiche specifiche»).

Patologie renali e urinarie

Molto comune: proteinuria.

Comune: infezione delle vie urinarie.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: dolori nella regione pelvica.

Patologie congenite, familiari e genetiche

Nelle donne trattate con bevacizumab in monoterapia o in associazione con chemioterapici con embriotossicità nota, sono stati riscontrati casi di anomalie del feto (deformazioni degli arti, encefalocele, difetti del setto interventricolare, persistenza del dotto arterioso o mancanza di arterie coronariche (cfr. anche «Gravidanza» e «Dati preclinici»).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comuni: astenia, stanchezza, piressia, dolori, mucosite.

Comuni: letargia, dolori, mucosite.

Esami diagnostici

Molto comune: perdita di peso.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Perforazioni gastrointestinali e fistole (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

bevacizumab è stato messo in correlazione con gravi casi di perforazione gastrointestinale. La comparsa di questi eventi variava per tipo e gravità dalla presenza di aria libera nella radiografia del cavo addominale che scompariva successivamente senza terapia fino alla perforazione intestinale con ascesso addominale ed esito letale. Alcuni casi erano basati su una infiammazione intra-addominale, dovuta o a un'ulcera gastrica, a una necrosi tumorale, a una diverticolite o a colite associata a una chemioterapia.

In alcuni studi clinici sono state riferite perforazioni gastrointestinali con una incidenza di meno dell'1% in pazienti con carcinoma polmonare non squamoso, non a piccole cellule, fino all'1,3% in pazienti con carcinoma mammario metastatico, fino al 2% in pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico o con carcinoma ovarico e fino al 2,7% (comprese fistole e ascessi gastrointestinali) in pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico. Anche nei pazienti affetti da glioblastoma recidivante sono stati osservati casi di perforazione gastrointestinale. In uno studio clinico condotto su pazienti con carcinoma della cervice persistente, recidivante o metastatico (studio GOG-0240) si manifestavano nel 3,2% delle pazienti perforazioni gastrointestinali (di qualsiasi grado). In tutte queste pazienti erano state effettuate in precedenza irradiazioni sulla regione pelvica.

Circa un terzo dei casi di perforazione gastrointestinale grave volgevano in un decorso infausto, e costituivano lo 0,2% – 1% di tutte le pazienti trattate con bevacizumab.

In studi clinici condotti con bevacizumab è stato riferito, in pazienti con carcinoma colorettale metastatico o con carcinoma ovarico, una frequenza di fistole gastrointestinali fino al 2% (di tutti i gradi) e con minore frequenza anche in pazienti affetti da altri tipi di tumore.

In uno studio su pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, recidivante o metastatico l'incidenza di fistole enterovaginali durante il trattamento con bevacizumab era dell'8,3% e nel gruppo di controllo dello 0,9%. In tutte queste pazienti era stata effettuata in precedenza una irradiazione della regione pelvica.

Le pazienti con fistole enterovaginali possono inoltre andare incontro a una occlusione intestinale, che va trattata chirurgicamente con una deviazione intestinale e stomia.

Fistole esterne al tratto gastrointestinale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Bevacizumab è stato messo in correlazione con gravi casi di fistolizzazione, compresi quelli a esito letale.

In uno studio condotto su pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, recidivante o metastatico (GOG-0240) l'1,8% delle pazienti trattate con bevacizumab e l'1,4% delle pazienti del gruppo di controllo sviluppavano fistole vaginali, vescicali o genitali senza relazione con il tratto gastrointestinale.

Occasionalmente (da ≥0,1% a <1,0%) venivano riferiti casi di altri tipi di fistole (p.es. fistole tracheo- esofagee, broncopleuriche, urogenitali o biliari), in varie indicazioni. Anche dalle esperienze acquisite dopo l'immissione sul mercato venivano riferiti casi di fistole. La comparsa di eventi è stata documentata in vari momenti di un trattamento con bevacizumab, nell'arco di una settimana fino a oltre 1 anno dopo l'inizio del trattamento, e la maggior parte dei casi si presentava entro i primi 6 mesi di trattamento.

Sanguinamenti

Durante studi clinici comprensivi di tutte le indicazioni, l'incidenza complessiva dei sanguinamenti di grado 3-5 NCI-CTC nei pazienti trattati con bevacizumab era tra 0,4% e 6,9%, al confronto con lo 0 – 4,5% nei pazienti del gruppo di controllo che ricevevano chemioterapia.

Gli eventi di sanguinamento erano rappresentati prevalentemente da emorragie associate al tumore (vedi in seguito) e in misura ridotta da emorragie mucocutanee (p. es. epistassi).

Emorragie associate al tumore

Le emorragie polmonari/emoftoi gravi o massive, talora a decorso letale sono state osservate soprattutto negli studi condotti su pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Ne facevano parte casi di emorragie nel sistema nervoso centrale (SNC) in pazienti con metastasi nel SNC e nei pazienti affetti da glioblastoma.

Nei pazienti con glioblastoma recidivante possono comparire emorragie intracraniche. Nello studio AVF3708g è stata riscontrata una emorragia nel SNC nel 2,4% (2/84) dei pazienti trattati con bevacizumab in monoterapia (entrambi i casi di grado 1) e nel 3,8% (3/79) dei pazienti trattati con bevacizumab e irinotecan (gradi 1, 2 e 4).

Tra i possibili fattori di rischio si annoverano la caratteristica istologica a cellule squamose, il trattamento con medicamenti antireumatici/anti-infiammatori (FANS), la terapia con anticoagulanti, una pregressa terapia radiante, la terapia con bevacizumab, l'aterosclerosi anamnestica, la localizzazione centrale del tumore e la escavazione del tumore prima o durante la terapia. Le uniche variabili con correlazione statisticamente significativa con le emorragie erano la terapia con bevacizumab e l'istologia a cellule squamose.

L'incidenza di emottisi grave o letale nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con istologia a cellule squamose era del 31% e senza istologia a cellule squamose del 9% (eventi di tutte le gravità) vs. 5% con la sola chemioterapia.

In una percentuale fino al 2,3% dei pazienti trattati con bevacizumab + chemioterapia, sono stati osservati eventi di grado 3-5, al confronto con <1% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia.

Una grave o massiva emorragia polmonare/emottisi può presentarsi improvvisamente e fino ai 2/3 delle gravi emorragie polmonari erano a decorso letale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti affetti da carcinoma del colon o del retto sono state descritte emorragie gastrointestinali comprese emorragie rettali e melena, che venivano valutate come emorragie associate al tumore e la cui incidenza con bevacizumab, in associazione con chemioterapia, risultava aumentata al confronto con la sola chemioterapia.

Anche in altri tipi di tumore e in altre localizzazioni venivano osservate emorragie associate al tumore, incluso un caso di emorragia del sistema nervoso centrale (SNC) in un paziente con epatoma e metastasi occulte a livello del SNC e un caso di sarcoma necrotizzato della coscia dal quale si verificava un continuo stillicidio di sangue.

In un'analisi retrospettiva esplorativa di dati provenienti da 13 studi randomizzati condotti su pazienti affetti da vari tipi di tumore, in trattamento con bevacizumab, 3 pazienti su 91 con metastasi cerebrali, (3,3%) presentavano una emorragia del SNC (tutte di grado 4). Nel gruppo senza bevacizumab è stato osservato 1 caso su 96 pazienti (1%) con emorragia del SNC (grado 5). Nei pazienti con metastasi cerebrali trattate è stato riportato un caso di emorragia del SNC di grado 2 durante terapia con bevacizumab.

In tutti gli studi clinici con bevacizumab sono state osservate emorragie mucocutanee in una percentuale fino al 50% dei pazienti trattati con bevacizumab. Si trattava perlopiù di epistassi di grado 1, di durata inferiore a 5 minuti, che recedevano senza intervento medico e che non rendevano necessaria una modificazione del regime terapeutico con bevacizumab, meno frequentemente di emorragie della mucosa orale e di emorragie vaginali di grado lieve. La comparsa sembra dose-dipendente.

Ipertensione arteriosa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

L'incidenza di ipertensione (di tutti i gradi) con bevacizumab risultava fino al 42,1%, rispetto al 14% nel braccio di confronto. L'ipertensione di grado 3 e 4 si collocava tra 0,4% e 17,9%, un caso di ipertensione di grado 4 (crisi ipertensiva) in una percentuale fino all'1,0% vs. 0,2% con la sola chemioterapia.

Generalmente l'ipertensione veniva controllata in modo adeguato con anti-ipertensivi orali quali ACE- inibitori, diuretici e calcio-antagonisti. Solo raramente si rendeva necessaria una interruzione della terapia con bevacizumab o una ospedalizzazione.

In casi molto rari sono state riportate encefalopatie ipertensive, di cui alcune esitavano in un decorso letale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il rischio di ipertensione associata ad bevacizumab non era correlato né con le caratteristiche iniziali, né con la malattia di base né con la terapia concomitante del paziente.

Sindrome da leucoencefalopatia reversibile posteriore

In uno studio clinico sono stati segnalati due casi confermati (0,8%) di PRES. Di solito, i sintomi recedono entro alcuni giorni o migliorano anche se alcuni pazienti subiscono complicanze neurologiche.

Tromboembolie

Tromboembolia arteriosa

È stato osservato un aumento dell'incidenza di tromboembolie arteriose compresi ictus, infarti miocardici, attacchi ischemici transitori e altri eventi tromboembolici arteriosi.

L'incidenza complessiva di eventi tromboembolici arteriosi durante terapia con bevacizumab risultava fino al 5,9%, rispetto al 2,1% nel braccio di controllo, con esito letale nel 0,8% vs. 0,5%. Eventi cerebrovascolari (compresi gli attacchi ischemici transitori) si manifestavano in un massimo di 2,3% vs. 0,5%. Infarti del miocardio risultavano nel 1,4%vs. 0,7%.

Nello studio clinico AVF2192g venivano inclusi pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico, che non potevano essere trattati con irinotecan. Durante questo studio venivano osservati eventi tromboembolici arteriosi nell'11% (11/100) dei pazienti trattati con bevacizumab e nel 5,8% (6/104) nel gruppo di controllo trattato con chemioterapia. In uno studio clinico non controllato (AVF3708g) condotto su pazienti affetti da glioblastoma recidivante sono stati osservati eventi tromboembolici arteriosi nel 6,3% (5/79) dei pazienti trattati con bevacizumab associato con irinotecan e nel 4,8% (4/84) dei pazienti in solo trattamento con bevacizumab.

Tromboembolie venose (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Tromboembolie venose di grado 3-5 sono state osservate in una percentuale fino al 7,8% dei pazienti trattati con bevacizumab e chemioterapia, rispetto al 4,9% nel braccio di controllo con sola chemioterapia. I pazienti che avevano già presentato una tromboembolia venosa, potevano avere un rischio di recidiva maggiore se ricevevano bevacizumab in associazione con chemioterapia rispetto ai pazienti che ricevevano la sola chemioterapia.

In uno studio clinico condotto su pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, recidivante o metastatico (studio GOG-0240) sono stati riferiti eventi tromboembolici venosi di grado 3-5 in una percentuale fino al 10,6% delle pazienti trattate con chemioterapia e bevacizumab, rispetto al 5,4% delle pazienti trattate con la sola chemioterapia.

Insufficienza cardiaca cronica (CHF):

L'insufficienza cardiaca cronica (CHF) è stata osservata in tutte le indicazioni tumorali fino ad oggi esaminate, tuttavia prevalentemente nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico. Un aumento dei casi di CHF di grado 3 o maggiore causato da bevacizumab risultava nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico in una percentuale fino al 3,5% con bevacizumab vs. 0,9% nel braccio di controllo. Nella maggior parte degli studi clinici con bevacizumab le pazienti con una preesistente insufficienza cardiaca cronica di grado NYHA II-IV venivano escluse. Pertanto, non sono disponibili informazioni sul rischio di CHF in questa popolazione di studio.

Possibili fattori di rischio per la comparsa della CHF potrebbero consistere nei trattamenti pregressi con antracicline e/o nella irradiazione della parete toracica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In uno studio clinico condotto su pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule -B, dopo la somministrazione di bevacizumab e una dose cumulativa di doxorubicina maggiore di 300 mg/m², è stato osservato un aumento dell'incidenza di CHF. In questo studio di fase III è stato messo a confronto rituximab/ciclofosfamide/doxorubicina/vincristina/prednisone (R-CHOP) più bevacizumab con R-CHOP senza bevacizumab. Anche se l'incidenza della CHF si collocava in entrambi i bracci di trattamento a livelli superiori a quella osservata negli studi precedenti con la sola terapia con doxorubicina, tuttavia il tasso risultava più alto nel braccio di trattamento con R-CHOP più bevacizumab (16,1% vs. 6,1%). Su iniziativa del Data Safety Monitoring Board il reclutamento in questo studio e i trattamenti in corso sono stati interrotti.

Guarigione delle ferite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Poiché bevacizumab può compromettere la guarigione delle ferite, i pazienti nei quali nei precedenti 28 giorni era stato effettuato un intervento chirurgico maggiore, venivano esclusi dalla partecipazione agli studi di fase III.

In tutti gli studi clinici svolti sul carcinoma colorettale metastatico, nei pazienti che 28-60 giorni prima di iniziare il trattamento con bevacizumab si erano sottoposti a un intervento chirurgico maggiore non sono stati osservati né un maggiore rischio di sanguinamento postoperatorio né complicanze della guarigione della ferita. È stata osservata una maggiore incidenza di sanguinamenti postoperatori o di complicanze della guarigione della ferita entro 60 giorni da un intervento chirurgico maggiore, se il paziente, al momento dell'intervento chirurgico, era stato in trattamento con bevacizumab. L'incidenza oscillava tra il 10% (4/40) e il 20% (3/15).

Durante l'uso di bevacizumab si sono manifestate gravi complicanze della guarigione delle ferite, che in alcuni casi assumevano un decorso letale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, generalità»).

Negli studi sul carcinoma mammario localmente recidivante e metastatico sono stati osservati in una percentuale fino all'1,1% delle pazienti trattate con bevacizumab disturbi della guarigione delle ferite di grado 3-5 rispetto allo 0,9% delle pazienti del braccio di controllo.

In uno studio condotto su pazienti affetti da glioblastoma recidivante (studio AVF3708g) l'incidenza delle complicanze postoperatorie della guarigione delle ferite, compresa la deiscenza della ferita nella sede della craniotomia e fuoriuscita di liquido cerebrospinale, ammontava al 3,6% dei pazienti trattati con bevacizumab in monoterapia e all'1,3% nei pazienti trattati con bevacizumab in associazione con irinotecan.

Proteinuria

Negli studi clinici è stata riferita proteinuria nell'ambito dello 0,7%-38% dei pazienti che ricevevano bevacizumab.

La gravità variava da una proteinuria lieve, clinicamente asintomatica e transitoria fino alla sindrome nefrosica. In una percentuale fino all'8,1% dei pazienti trattati veniva riscontrata una proteinuria di grado 3 e una proteinuria di grado 4 (sindrome nefrosica) in una percentuale fino all'1,4% dei pazienti trattati.

I pazienti con anamnesi di ipertensione potrebbero presentare un rischio aumentato per lo sviluppo di proteinuria, se trattati con bevacizumab. Esistono dati che suggeriscono una possibile correlazione tra proteinuria di grado 1 e la dose di bevacizumab. Prima di iniziare il trattamento con bevacizumab è raccomandata la verifica di una eventuale proteinuria. Nella maggior parte degli studi clinici una proteinuria ≥2 g/24 h determinava una sospensione di bevacizumab fino al ripristino di un valore di <2 g/24 h.

Reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche (incluso lo shock anafilattico), reazioni correlate all'infusione

In alcuni studi clinici sono stati segnalati con maggiore frequenza reazioni anafilattiche e anafilattoidi in pazienti che ricevevano bevacizumab in associazione con una chemioterapia rispetto ai pazienti che venivano trattati esclusivamente con chemioterapia. L'incidenza di queste reazioni in alcuni studi con bevacizumab va definita come comune (fino al 5% nei pazienti trattati con bevacizumab).

Insufficienza ovarica/fertilità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza/Allattamento»)

L'incidenza di nuovi casi di insufficienza ovarica, definita come amenorrea per tre mesi o più, valori di FSH ≥30 mIU/ml e un test di gravidanza β-HCG-sul siero negativo, è stata valutata durante un sottostudio su 295 donne in premenopausa, nel contesto del programma di sviluppo clinico in corso. Nelle pazienti che ricevevano bevacizumab, nuovi casi di insufficienza ovarica venivano riportati con una maggiore frequenza rispetto al gruppo di controllo (39% vs 2,6%). Dopo interruzione della terapia con bevacizumab la funzione ovarica si è riattivata nella maggioranza delle donne. Non sono noti gli effetti sulla fertilità del trattamento di lunga durata con bevacizumab.

Infezioni

Da uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su bevacizumab in associazione con chemioterapia e terapia radiante (impiego non omologato per nessuna malattia) risultavano segni di un aumentato tasso di infezioni di qualsiasi grado e di infezioni di grado 3-5 con ulteriore somministrazione di bevacizumab rispetto alla sola chemioterapia o terapia radiante.

Necrosi mascellare (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

In pazienti in trattamento con bevacizumab sono stati riferiti casi di necrosi mascellare. La maggior parte di questi casi si presentavano in pazienti con fattori di rischio noti per la comparsa di necrosi mascellare, tra cui in particolare la somministrazione endovenosa di bisfosfonati e/o di malattie dentali nell'anamnesi, che avevano richiesto interventi odontoiatrici invasivi.

Pazienti anziani

In studi clinici randomizzati, il rischio di comparsa di eventi arteriosi tromboembolici quali ictus, attacchi ischemici transitori e infarto del miocardio risultava, nei pazienti trattati con bevacizumab di >65 anni, maggiore rispetto ai pazienti <65 anni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati» alla sezione «Tromboembolie»). Altre reazioni con incidenza maggiore osservate in pazienti >65 anni, erano leucopenie e trombopenie di grado 3-4 e tutti i gradi di neutropenia, diarrea, nausea, cefalea e stanchezza.

Modificazione dei valori di laboratorio

Durante il trattamento con bevacizumab si può verificare una diminuzione del numero dei neutrofili e dei leucociti e una proteinuria.

In tutti gli studi clinici si verificavano le seguenti modificazioni dei valori di laboratorio di grado 3 o 4 con incidenza maggiore (≥2%), rispetto al gruppo di controllo, in pazienti trattati con bevacizumab in associazione con chemioterapia:

iperglicemia, riduzione dell'emoglobina, ipopotassiemia, ipofosfatemia, iposodiemia, aumento della fosfatasi alcalina nel siero, riduzione del numero dei trombociti, tempo di protrombina e INR (Normalised Ratio) aumentati. Da studi clinici è risultato che l'uso di bevacizumab si associa a un aumento transitorio della creatinina nel siero (da 1,5 a 1,9 volte il valore iniziale) con o senza proteinuria. L'aumento osservato della creatinina nel siero durante il trattamento con bevacizumab non era accompagnato da un aumento dell'incidenza di una compromissione clinicamente manifesta della funzione renale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Il dosaggio massimo esaminato nell'uomo (20 mg/kg di peso corporeo, per via endovenosa) ha causato in alcuni pazienti un'intensa emicrania.

Codice ATC

L01FG01

Vegzelma è un medicamento biosimilare.

Meccanismo d'azione

Bevacizumab inibisce il legame del VEGF con i suoi recettori Flt-1 (VEGFR-1) e KDR (VEGFR-2) sulla superficie delle cellule endoteliali. La neutralizzazione dell'attività biologica del VEGF riduce la vascolarizzazione dei tumori, inibendone la crescita.

Farmacodinamica

Vegzelma (bevacizumab) è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato (Ig G1/kappa), che si lega selettivamente al fattore di crescita endoteliale vascolare umano (VEGF) inibendone l'attività biologica. Bevacizumab contiene sequenze umane con regioni leganti l'antigene di un anticorpo murino umanizzato che si lega al VEGF. Bevacizumab viene prodotto con tecnica genetica ricombinante in un sistema di espressione per cellule ovariche di criceto cinese. Il successivo processo di purificazione comprende una specifica inattivazione virale e fasi di rimozione di impurità. Bevacizumab è formato da 214 aminoacidi e presenta un peso molecolare di circa 149'000 Dalton.

La somministrazione di bevacizumab, o del corrispondente anticorpo murino sulla cui base esso viene prodotto, in modelli di xenotrapianto di tumore in topi nudi, ha dimostrato un'ampia attività antitumorale in tumori umani, inclusi quelli di colon, mammella, pancreas e prostata. La progressione della malattia metastatica è stata bloccata e la permeabilità microvascolare ridotta.

Efficacia clinica

Carcinoma metastatico del colon-retto

Terapie associate con bevacizumab, terapia di prima linea (panoramica)

L'efficacia e la sicurezza della dose raccomandata di bevacizumab (5 mg/kg di peso corporeo ogni due settimane) nel carcinoma metastatico del colon o del retto, sono state studiate in quattro studi clinici randomizzati con controllo attivo, in associazione con una chemioterapia di prima linea a base di 5-fluorouracile. Bevacizumab è stato associato con i seguenti due regimi chemioterapici:

AVF2107g: somministrazione settimanale di irinotecan/5-fluorouracile/Leucovorin in bolo (regime IFL) per un totale di 4 settimane di ciascun ciclo terapeutico di 6 settimane (regime Saltz) (n= 402).

AVF0780g: in associazione con 5-fluorouracile/Leucovorin (5-FU LV) in bolo per un totale di 6 settimane di ciascun ciclo terapeutico di 8 settimane (Regime Roswell-Park) (n= 35).

AVF2192g: in associazione con 5-fluorouracile/Leucovorin in bolo (5-FU/LV) per un totale di 6 settimane in ciascun ciclo terapeutico di 8 settimane (Regime di Roswell-Park) nei pazienti non considerati candidati ottimali per una terapia di prima linea con irinotecan (n= 104).

NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane in associazione con capecitabina per via orale e oxaliplatino e.v. (XELOX) o bevacizumab 5 mg/kg ogni 2 settimane in associazione con Leucovorin più 5-fluorouracile in bolo, seguiti da infusione di 5-fluorouracile, con oxaliplatino e.v. (FOLFOX-4).

Terapie associate con bevacizumab, terapia di seconda linea (panoramica)

Sono stati condotti due studi con bevacizumab sul carcinoma metastatico del colon-retto: terapia di seconda linea senza precedente trattamento con bevacizumab (E3200) e terapia di seconda linea con precedente terapia con bevacizumab dopo progressione della malattia in corso di terapia di prima linea (ML18147).

In questi studi, bevacizumab è stato impiegato in associazione con FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatino) oppure fluoropirimidina/irinotecan nonché fluoropirimidina/oxaliplatino con i seguenti schemi di somministrazione:

E3200. Bevacizumab 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane in associazione con Leucovorin e 5-fluorouracile in bolo, seguiti da 5-fluorouracile in infusione, con oxaliplatino e.v. (FOLFOX-4).

ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane o bevacizumab 7,5 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane in associazione con fluoropirimidina/irinotecan o fluoropirimidina/oxaliplatino nei pazienti con progressione della malattia dopo terapia di prima linea con bevacizumab in associazione con chemioterapia basata su oxaliplatino o irinotecan. Il trattamento con irinotecan oppure oxaliplatino è stato attribuito in base alla terapia di prima linea impiegata.

Dettagli dello studio:

AVF2107g: in questo studio clinico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, bevacizumab è stato valutato in associazione con IFL come terapia di prima linea nel carcinoma metastatico del colon o del retto. Dopo la randomizzazione 813 pazienti ricevevano o IFL + placebo (braccio 1) o IFL + bevacizumab (5 mg/kg ogni 2 settimane, braccio 2) (cfr. tabella 1). Un terzo gruppo di pazienti riceveva 5-FU/LV in bolo + bevacizumab (braccio 3). Come stabilito in precedenza nel protocollo dello studio, l'accettazione al braccio 3 veniva interrotta dopo che la sicurezza di bevacizumab in associazione con il regime IFL era stata confermata e considerata accettabile.

Parametro primario di efficacia di questo studio era il tempo complessivo di sopravvivenza. L'aggiunta di bevacizumab a IFL determinava un allungamento statisticamente significativo del tempo complessivo di sopravvivenza, della sopravvivenza libera da progressione e del tasso di risposta complessivo (cfr. tabella 1 per dettagli). Al termine della raccolta dei dati, tra i pazienti randomizzati al braccio 1 (n= 225) e al braccio 2 (n= 174) si erano verificati 399 casi di decesso. Il tempo di sopravvivenza mediana stimato si allungava in maniera statisticamente significativa dai 15,6 mesi nel braccio IFL + placebo a 20,3 mesi nel braccio IFL + bevacizumab (p= 0,00004). In base all'analisi di regressione di Cox ciò rappresenta una diminuzione del rischio di mortalità del 34%. Un aumento simile era registrabile per la durata del tempo di sopravvivenza libero da progressione (6,2 vs. 10,6 mesi, p <0,00001), il tasso di risposta (34,8% vs. 44,8%, p= 0,0036) e la durata di risposta (7,1 vs. 10,4 mesi). Il beneficio clinico di bevacizumab, valutato in base al tempo di sopravvivenza, al tempo di sopravvivenza libero da progressione e alla risposta obiettiva, era riconoscibile in tutti i sottogruppi precedentemente specificati di pazienti, compresi i gruppi che erano stati definiti in base a età, sesso, stato delle capacità fisiche, localizzazione del tumore primario, numero degli organi colpiti e durata della metastatizzazione.

I risultati dell'efficacia di bevacizumab in associazione con la chemioterapia IFL sono riportati nella tabella 1.

Tabella 1: Risultati di efficacia dello studio AVF2107g

^a 5 mg/kg ogni 2 settimane.

^b reclutamento fermato in base al protocollo dello studio.

AVF2192g: in questo studio clinico di fase II, randomizzato, con controllo attivo, in doppio cieco, bevacizumab è stato esaminato in associazione con 5-FU/Leucovorin come terapia di prima linea nel carcinoma metastatico del colon-retto in pazienti che non erano stati considerati candidati ottimali per una terapia di prima linea con irinotecan. Dopo la randomizzazione 105 pazienti ricevevano 5-FU/LV + placebo e 104 pazienti 5-FU/LV + bevacizumab (5 mg/kg ogni 2 settimane). I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia. L'aggiunta di bevacizumab (5 mg/kg ogni 2 settimane) a 5-FU/LV determinava un aumento del tasso di risposta obiettivo e un tempo di sopravvivenza senza progressione significativamente maggiore rispetto alla sola chemioterapia con 5-FU/LV. Anche il tempo di sopravvivenza risultava un po' aumentato.

AVF0780g: in questo studio clinico di fase II randomizzato, con controllo attivo, in aperto, bevacizumab è stato esaminato in associazione con 5-FU/LV come terapia di prima linea nel carcinoma colorettale metastatico. Dopo la randomizzazione 71 pazienti ricevevano 5-FU/LV in bolo o 5-FU/LV + bevacizumab (5 mg/kg ogni 2 settimane). Un terzo gruppo di 33 pazienti riceveva 5-FU/LV in bolo + bevacizumab (10 mg/kg ogni 2 settimane). I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia. Gli endpoint primari di questo studio erano il tasso di risposta obiettivo e il tempo di sopravvivenza libero da progressione. L'aggiunta di bevacizumab (5 mg/kg ogni 2 settimane) a 5-FU/LV determinava un aumento del tasso di risposta obiettivo e un tempo di sopravvivenza senza progressione maggiore rispetto alla sola chemioterapia con 5-FU/LV. Anche il tempo di sopravvivenza risultava un po' aumentato. Non è stata chiarita la minore efficacia nel gruppo trattato con 10mg/kg rispetto al gruppo trattato con 5 mg/kg. Bevacizumab 10 mg/kg più 5-FU/LV non risultava significativamente diverso rispetto a 5-FU/LV da solo.

NO16966:si trattava di uno studio clinico di fase III, randomizzato (in riferimento a bevacizumab), in doppio cieco. Bevacizumab 7,5 mg/kg è stato esaminato in associazione con capecitabina per via orale e oxaliplatino somministrato e.v. (XELOX). La somministrazione avveniva ogni 3 settimane. In alternativa veniva somministrato bevacizumab 5 mg/kg in associazione con Leucovorin con un bolo di 5-fluorouracile, seguito da 5-fluorouracile in infusione endovenosa con oxaliplatino somministrato e.v. (FOLFOX-4). Questo trattamento veniva somministrato ogni 2 settimane. Lo studio comprendeva due sezioni: una sezione iniziale, in aperto, a 2 bracci (parte I), nella quale i pazienti venivano randomizzati in due diversi gruppi di trattamento (XELOX e FOLFOX-4). A essa seguiva una sezione a 4 bracci (parte II), con un disegno 2x2 fattoriale, nel quale i pazienti venivano randomizzati attribuendoli a quattro gruppi di trattamento (XELOX + Placebo, FOLFOX-4 + Placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). Nella parte II l'attribuzione del trattamento in riferimento ad bevacizumab avveniva in doppio cieco.

Complessivamente venivano randomizzati quasi 350 pazienti in ciascuno dei 4 gruppi di trattamento della parte II dello studio.

Tabella 2: Schemi di trattamento nello studio NO16966 (mCRC)

Il parametro primario di efficacia dello studio era la durata del tempo di sopravvivenza senza progressione (progression-free survival, PFS). Inoltre, durante questo studio venivano perseguiti due obiettivi primari: l'intenzione era quella di dimostrare che - da una parte - XELOX non risultava inferiore rispetto a FOLFOX-4 e - dall'altra- che bevacizumab, in associazione con una chemioterapia FOLFOX-4 o XELOX-risultava superiore alla sola chemioterapia. Nel confronto generale nella popolazione adeguata per protocollo non è stata dimostrata una inferiorità del braccio XELOX rispetto al braccio FOLFOX-4 in riferimento al tempo di sopravvivenza senza progressione e al tempo di sopravvivenza complessivo.

Tabella 3: Risultati principali riferibili all'efficacia per l'analisi di superiorità (Popolazione ITT, studio NO16966)

* Analisi primaria come definita dal protocollo.

ECOG E3200: si trattava di uno studio di fase III, randomizzato, controllato, in aperto. E' stato esaminato bevacizumab 10 mg/kg in monoterapia o in associazione con Leucovorin e un bolo di 5-fluorouracile, seguiti da infusioni di 5-fluorouracile e oxaliplatino somministrati e.v. (FOLFOX-4) a intervalli di 2 settimane in pazienti precedentemente trattati (terapia di seconda linea) affetti da carcinoma colorettale avanzato. Nei bracci di studio con trattamento chemioterapico è stato usato il regime FOLFOX-4 allo stesso dosaggio e secondo lo stesso piano cronologico come rappresentato nella tabella 2 per lo studio NO16966.

In questo studio il parametro primario di efficacia era il tempo complessivo di sopravvivenza, definito come periodo di tempo tra la randomizzazione e il decesso, indipendentemente dalla causa di morte. Complessivamente sono stati randomizzati 829 pazienti (292 nel braccio FOLFOX-4, 293 nel braccio bevacizumab + FOLFOX-4 e 244 nel braccio bevacizumab in monoterapia). L'aggiunta di bevacizumab a FOLFOX-4 determinava un allungamento statisticamente significativo del tempo complessivo di sopravvivenza. Inoltre sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi della sopravvivenza senza progressione e del tasso di risposta obiettivo (cfr. tabella 4).

Tabella 4: Risultati sull'efficacia dello studio E3200

^a 10 mg/kg ogni 2 settimane

^b riferito al braccio di controllo

Nello studio E3200, in riferimento al tempo di sopravvivenza complessivo nei pazienti con bevacizumab in monoterapia (gruppo interrotto precocemente), non è stata osservata nessuna differenza significativa rispetto ai pazienti con FOLFOX-4. Il tempo di sopravvivenza libero da progressione e il tasso obiettivo di risposta risultavano inferiori nel braccio bevacizumab in monoterapia rispetto al braccio FOLFOX (PFS mediana 2,5 mesi vs. 4,5 mesi, RR 3,3% vs. 8,6%).

ML18147:

Questo studio clinico di fase III, randomizzato, controllato, in aperto, esaminava bevacizumab 5,0 mg/kg ogni 2 settimane o 7,5 mg/kg ogni 3 settimane, in associazione con chemioterapia a base di fluoropirimidina rispetto alla sola chemioterapia a base di fluoropirimidina in pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto, dopo fallimento di una terapia di prima linea con bevacizumab più chemioterapia. I pazienti con mCRC istologicamente confermato e progressione della malattia, entro 3 mesi dalla sospensione della terapia di prima linea con bevacizumab sono stati randomizzati 1:1 per ricevere una chemioterapia con fluoropirimidina/oxaliplatino o una chemioterapia con fluoropirimidina/irinotecan con o senza bevacizumab (la chemioterapia è stata attribuita in base alla chemioterapia di prima linea). Gli schemi di chemioterapia con oxaliplatino/fluoropirimidina o irinotecan/fluoropirimidina variavano in base alle preferenze locali e comprendevano: una forma semplificata di FOLFIRI, XELIRI, LV5FU2 CPT11 (regime Douillard), FOLFOX-6, XELOX, FOLFOX-4, FUFOX, una forma semplificata di FOLFOX-4, AIO-IRI, CAPIRI, FOLFIRI3, Nordic FLIRI, CAPOX, mFOLFOX-4, mFOLFOX-7, Nordic FLOX. Il trattamento è stato proseguito fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di una tossicità non più accettabile. L'endpoint primario era rappresentato dal tempo complessivo di sopravvivenza (overall survival – OS) definito come il tempo trascorso dalla randomizzazione fino al decesso per una qualsiasi causa. Complessivamente sono stati randomizzati 820 pazienti. L'aggiunta di bevacizumab a una chemioterapia a base di fluoropirimidina determinava un allungamento statisticamente significativo del tempo di sopravvivenza in pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto dopo fallimento di una terapia di prima linea contenente bevacizumab (ITT=819) (cfr. tabella 5).

Tabella 5: Risultati in relazione all'efficacia dello studio ML18147

Popolazione generale n= 819

* corrisponde a una differenza dei tassi di risposta.

Popolazione pretrattata con irinotecan n= 476

* corrisponde a una differenza dei tassi di risposta.

Popolazione pretrattata con oxaliplatino n= 343

* corrisponde a una differenza dei tassi di risposta.

I risultati sull'efficacia per chemioterapia erano coerenti con i risultati della popolazione generale.

Carcinoma mammario metastatico

ECOG 2100: lo studio E2100 consisteva in uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, con controllo attivo per valutare bevacizumab in associazione con paclitaxel nella terapia del carcinoma mammario HER-2 negativo, localmente recidivato o metastatico in pazienti che non avevano ricevuto nessun pretrattamento chemioterapico di recidive locali o metastasi. Era consentito un pretrattamento ormonale della malattia metastatica. Una terapia adiuvante con taxani era consentita soltanto se fosse stata terminata almeno 12 mesi prima dell'ingresso nello studio.

Le pazienti venivano randomizzate per una terapia o con solo paclitaxel (una volta alla settimana 90 mg/m² e.v. della durata di 1 ora, per tre settimane su quattro), o in associazione con bevacizumab (10 mg/kg di peso corporeo ogni due settimane). Il trattamento dello studio veniva proseguito fino alla progressione della malattia. Nei casi in cui le pazienti interrompevano la chemioterapia anticipatamente, il trattamento veniva proseguito con il solo bevacizumab fino alla progressione della malattia. L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza senza progressione (PFS) valutata dai medici sperimentatori. Inoltre l'endpoint primario veniva valutato in modo indipendente.

Il 65% delle pazienti avevano ricevuto una chemioterapia adiuvante (compresi il 19% con taxani e il 49% con antracicline). Le caratteristiche delle pazienti nei due bracci dello studio risultavano simili.

I risultati dello studio sono riportati nella tabella 6.

Tabella 6: Studio E2100 – Risultati di efficacia: pazienti corrispondenti ai criteri di inclusione

Carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, metastatico o recidivante (NSCLC)

Nello studio BO17704 veniva esaminata la sicurezza e l'efficacia di bevacizumab, in associazione con una chemioterapia contenente platino, nella terapia di prima linea di pazienti affetti da NSCLC, che istologicamente non si presentava prevalentemente come un carcinoma squamoso.

Lo studio BO17704 è uno studio in doppio cieco, randomizzato, di fase III, per confrontare bevacizumab in associazione con cis-platino e gemcitabina con placebo, cisplatino e gemcitabina in pazienti non pretrattati con chemioterapia affetti da NSCLC localmente avanzato, metastatico o recidivante, non squamoso. L'endpoint primario era la sopravvivenza senza progressione (PFS); tra gli endpoint secondari dello studio vi era il tempo di sopravvivenza complessiva.

I pazienti sono stati randomizzati o alla chemioterapia a base di platino (cisplatino 80 mg/m² per infusione e.v. il giorno 1 e gemcitabina 1250 mg/m² per infusione e.v. nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di trattamento di 3 settimane) per una durata fino a 6 cicli (CG) con placebo oppure a una chemioterapia con CG con bevacizumab alla dose di 7,5 o 15mg/kg per infusione e.v. il giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane. Nei bracci con bevacizumab, i pazienti potevano essere trattati con bevacizumab ogni 3 settimane in monoterapia, o fino alla progressione del tumore o fino alla comparsa di effetti collaterali non accettabili. I dati ricavati da questo studio dimostravano che il 94% (277/296) dei pazienti in questione al ciclo 7 proseguivano il trattamento con bevacizumab in monoterapia. Una gran parte dei pazienti (circa il 62%) riceveva successivamente molte terapie antitumorali, non specificate nel protocollo. Ciò potrebbe aver avuto un effetto sul tempo di sopravvivenza.

I risultati rilevati all'efficacia sono riassunti nella tabella 7.

Tabella 7: Risultati sull'efficacia dello studio BO17704

^a Pazienti con malattia misurabile prima di iniziare il trattamento.

Carcinoma a cellule renali avanzato e/o metastatico

BO17705:

Lo studio BO17705 è uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, svolto per valutare l'efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con interferone (IFN)-alfa-2a nei confronti di solo IFN-alfa-2a come terapia di prima linea nel mRCC. I 649 pazienti randomizzati (641 trattati) affetti da carcinoma a cellule renali metastatico (mRCC), presentavano un Karnofsky Performance Status (KPS) di ≥70%, nessuna metastasi nel SNC e una funzione adeguata dell'organo. Sia IFN-alfa-2a (x3/sett. alla dose raccomandata di 9 milioni di U.I.) più bevacizumab (10 mg/kg ogni due settimane) sia placebo e IFN-alfa-2a sono stati somministrati fino alla progressione della malattia. I pazienti venivano stratificati in base alla loro cittadinanza e al Motzer Score. È stato dimostrato che i bracci di trattamento risultavano equilibrati in riferimento ai fattori prognostici.

L'endpoint primario era la sopravvivenza complessiva. Uno degli endpoint secondari era la sopravvivenza libera da progressione. L'aggiunta di bevacizumab a IFN-alfa-2a migliorava sia la sopravvivenza senza progressione sia il tasso di risposta obiettiva del tumore. Questi risultati venivano confermati da un esame radiologico indipendente. Tuttavia, il miglioramento dell'endpoint primario, il tempo di sopravvivenza complessivo, di 2 mesi, non risultava significativo (HR = 0,91). Il mancato conseguimento del risultato statisticamente significativo del tempo di sopravvivenza complessivo per infusione può essere spiegato con nuove terapie di seconda linea, che si erano rese disponibili soltanto durante lo svolgimento dello studio, e con una distorsione del risultato a causa di pazienti del gruppo di controllo che, dopo lo smascheramento dello studio in correlazione con l'analisi PFS, passavano ad bevacizumab (13 pazienti). Un'elevata percentuale di pazienti (all'incirca il 63% IFN/Placebo, 55% bevacizumab/IFN) riceveva numerose terapie antineoplastiche non specifiche nel periodo post-protocollo, compresa la somministrazione di sostanze antineoplastiche. I risultati relativi all'efficacia sono riassunti nella tabella 8.

Tabella 8: Risultati relativi all'efficacia emersi dallo studio BO17705

Un modello esplorativo di regressione multivariata di Cox mostrava che i seguenti fattori prognostici sono fortemente associati con la sopravvivenza, indipendentemente dal trattamento: sesso, numero di globuli bianchi, piastrine, perdita di peso nei 6 mesi precedenti l'ammissione allo studio, numero di organi sede di metastasi, somma dei diametri maggiori delle lesioni tumorali misurabili (target lesions) nonché il Motzer Score. Un adeguamento statistico dei dati in riferimento a questi fattori presenti al baseline determinava, riguardo al trattamento, una hazard ratio di 0,78 (95% CI [0,63; 0,96], p= 0,0219) e con ciò dimostrava un effetto nettamente marcato del trattamento con bevacizumab.

Novantasette pazienti del braccio di studio IFN alfa-2a + placebo e 131 pazienti del braccio di studio IFN alfa-2a + bevacizumab riducevano la dose di IFN alfa-2a, come previsto dal protocollo, da 9 milioni di U.I. o a 6 o a 3milioni di U.I. tre volte alla settimana. Come dimostrato dall'analisi di un sottogruppo, la riduzione della dose di IFN alfa-2a non sembrava ridurre l'efficacia dell'associazione di bevacizumab e IFN alfa-2a. Dei 131 pazienti nel braccio di studio bevacizumab + IFN alfa-2a, che riducevano la dose di IFN alfa-2a a 6 o a 3 milioni U.I., il 73, 52 o 21% dopo 6, 12 e 18 mesi erano liberi da progressione, al confronto con il 61, 43 e 17% della popolazione generale di tutti i pazienti trattati con bevacizumab + IFN alfa-2a.

AVF2938: questo è stato uno studio clinico di fase II, randomizzato, in doppio cieco, per esaminare bevacizumab 10 mg/kg (ogni 2 settimane), nonché bevacizumab alla stessa dose in associazione con erlotinib 150 mg al giorno in pazienti affetti da RCC metastatico. Complessivamente sono stati randomizzati 104 pazienti per il trattamento in questo studio, di cui 53 per il trattamento con bevacizumab 10 mg/kg ogni due settimane più placebo e 51 per il trattamento con bevacizumab 10 mg/kg ogni due settimane più erlotinib 150 mg al giorno. Dall'analisi dell'endpoint primario non emergeva alcuna differenza tra il braccio di studio bevacizumab + placebo e il braccio di studio bevacizumab + erl (PFS mediana 8,5 versus 9,9 mesi). In ciascun braccio di studio, 7 pazienti rispondevano obiettivamente.

Glioblastoma (OMS grado IV)

AVF3708g: in uno studio in aperto, multicentrico, randomizzato, non comparativo (studio AVF3708g) sono stati esaminati l'efficacia e il profilo di sicurezza di bevacizumab nel trattamento di pazienti affetti da glioblastoma.

Pazienti che dopo una radioterapia (che doveva essere terminata almeno 8 settimane prima della somministrazione di bevacizumab) e temozolomide presentavano una prima o seconda recidiva, venivano randomizzati (1:1) e ricevevano o bevacizumab in monoterapia (10 mg/kg in infusione e.v. ogni 2 settimane) o bevacizumab in associazione con irinotecan (ogni 2 settimane 125 mg/m² e.v. o 340 mg/m² e.v. per pazienti che in concomitanza ricevevano anche antiepilettici induttori enzimatici) fino alla progressione della terapia o fino alla intollerabilità inaccettabile. Gli endpoint primari dello studio erano il tempo di sopravvivenza libera da progressione di 6 mesi (PFS) e il tasso di risposta obiettivo (ORR), valutati da un gruppo di esperti indipendenti (IRF). Tra gli ulteriori risultati misurati si annoveravano la durata della PFS, la durata della risposta e il tempo di sopravvivenza complessiva. I risultati dello studio sono riportati nella tabella 9.

Tabella 9: Risultati sulla efficacia emersi dallo studio AVF3708g

¹L'ORR è stato determinato in base ai criteri MacDonald modificati.

* Non è stato possibile determinare il limite superiore dell'intervallo di confidenza.

Il tasso di risposta obiettivo e la PFS (sopravvivenza senza progressione) a 6 mesi per entrambi i bracci di trattamento risultavano significativamente migliori rispetto ai controlli storici. La sopravvivenza complessiva mediana risultava più lunga nel braccio bevacizumab rispetto al braccio trattato con l'associazione (bevacizumab + irinotecan), 9,3 vs. 8,8 mesi.

Carcinoma ovarico

BO17707 (ICON7): nello studio BO17707 venivano accolte 1528 pazienti affette da carcinoma ovarico epiteliale (stadio FIGO I o IIa (grado 3 o sola istologia a cellule chiare) o stadio FIGO IIb–IV (tutti i gradi e tutti i tipi istologici)), affette da carcinoma tubarico o da carcinoma peritoneale primario, dopo intervento (optimally debulked 2/3 und suboptimally debulked 1/3) e se non era stato programmato nessun ulteriore intervento fino alla progressione della malattia.

Braccio 1: carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m²) per 6 cicli.

Braccio 2: bevacizumab (7,5 mg/kg, 3 volte alla settimana) in associazione con carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m²) per 6 cicli. Successivamente bevacizumab per una durata fino a 18 cicli.

L'endpoint primario era la sopravvivenza senza progressione valutata dall'esaminatore (progression-free survival, PFS).

I risultati emersi dallo studio sono rappresentati nella tabella 10.

Tabella 10: Risultati riferibili all'efficacia emersi dallo studio BO17707 ICON7)

¹ Nelle pazienti con malattia misurabile all'inizio dello studio.

² Analisi finale dell'OS (Overall Survival – tempo di sopravvivenza complessiva), dopo il decesso di circa il 46,7% delle pazienti.

L'endpoint primario dello studio, un miglioramento del PFS, è stato raggiunto. Nell'analisi complessiva la differenza nella PFS è stata di 2,3 mesi. Nel gruppo suboptimally debulked (n= 294) si trovava una differenza evidente nella PFS con 16,9 vs. 10,1 mesi, Hazard Ratio 0,67 (0, 52, 0,87). Quindi, l'effetto positivo complessivo è sostenuto prevalentemente dal sottogruppo «not optimally debulked».

Carcinoma ovarico recidivante

AVF4095g:in questo studio 484 pazienti affette da carcinoma ovarico epiteliale platino-sensibile (84%), carcinoma tubarico (6%) o carcinoma peritoneale primario (10%) alla prima recidiva (prevalentemente >12 mesi dopo precedente terapia con platino) sono state randomizzate con rapporto 1:1 e assegnate a uno dei due seguenti trattamenti:

carboplatino (AUC4, giorno 1) e gemcitabina (1000 mg/m² i giorni 1 e 8) con placebo di accompagnamento ogni 3 settimane per una durata da 6 fino a 10 cicli terapeutici, seguiti dal solo placebo fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di una tossicità non accettabile.

Carboplatino (AUC4, giorno 1) e gemcitabina (1000/m² i giorni 1 e 8) con bevacizumab di accompagnamento (15 mg/kg il giorno 1) ogni 3 settimane, per una durata da 6 fino a 10 cicli terapeutici, seguiti dal solo bevacizumab fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di una tossicità non accettabile.

Endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, valutata dal medico sperimentatore in base ai criteri RECIST. Altri endpoint comprendevano la risposta obiettiva, la durata della risposta, la sopravvivenza complessiva e la sicurezza. Inoltre l'endpoint primario veniva valutato in modo indipendente.

I risultati dello studio sono riassunti nella tabella 11.

Tabella 11: Risultati di efficacia dello studio AVF4095

** Analisi finale del tempo di sopravvivenza complessiva, dopo il decesso di circa il 73% delle pazienti.

GOG-0213:

GOG-0213 era uno studio clinico di fase III, in aperto, randomizzato, controllato, per esaminare la sicurezza e l'efficacia di bevacizumab nel trattamento di pazienti affette da carcinoma ovarico epiteliale platino-sensibile, tubarico o peritoneale primario recidivante senza precedente chemioterapia contro la recidiva. Nello studio venivano accolte principalmente pazienti non ammissibili per un intervento e nelle quali non era comparsa una progressione della malattia almeno durante una precedente chemioterapia di sei mesi. Non vi erano criteri di esclusione in riferimento a un precedente trattamento antiangiogeno nel contesto di una terapia di prima linea. In questo studio veniva valutato l'effetto di un completamento con bevacizumab del trattamento con l'associazione di carboplatino e paclitaxel e un proseguimento della terapia con bevacizumab in monoterapia in confronto con una terapia associata con solo carboplatino e paclitaxel.

Complessivamente sono state randomizzate 673 pazienti in parti uguali ai seguenti due bracci di trattamento:

braccio CP: carboplatino (AUC5) e paclitaxel (175 mg/m² e.v. in 3 ore) ogni 3 settimane per una durata da 6 a 8 cicli.

braccio CPB: carboplatino (AUC5) e paclitaxel (175 mg/m² e.v. in 3 ore) e inoltre bevacizumab (15 mg/kg) ogni 3 settimane per una durata da 6 a 8 cicli, seguiti da una monoterapia con bevacizumab (15 mg/kg ogni 3 settimane) fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.

L'endpoint primario di efficacia era il tempo di sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS). Il più importante endpoint secondario di efficacia era la sopravvivenza senza progressione (progression-free survival, PFS). Sono stati esaminati anche i tassi di risposta obiettivi (objective response rates, ORR). I risultati sono illustrati nella tabella 12.

Tabella 12: Risultati di efficacia dello studio GOG-0213

* Collettivo intent-to-treat con malattia misurabile all'inizio dello studio

Il trattamento con bevacizumab 15 mg/kg ogni 3 settimane in associazione a una chemioterapia (carboplatino e paclitaxel) per la durata da 6 a 8 cicli di trattamento con successiva prosecuzione del trattamento con una monoterapia a base di bevacizumab ha determinato un miglioramento clinicamente importante e statisticamente significativo della OS nel confronto con un trattamento con solo carboplatino e paclitaxel.

MO22224 (AURELIA)

Nello studio MO22224 sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con una chemioterapia nel carcinoma ovarico platino-resistente, recidivante. Questo studio era concepito come studio di fase- III, randomizzato, in aperto, a due bracci per la valutazione di bevacizumab con chemioterapia (CT + BV) in confronto alla sola chemioterapia (CT).

Sono state accolte nello studio complessivamente 361 pazienti e trattate fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità non accettabile o con una chemioterapia (paclitaxel, topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata (PLD)) da sola o con una chemioterapia in associazione con bevacizumab:

braccio CT (sola chemioterapia):

paclitaxel 80 mg/m² in infusione e.v. di 1 ora nei giorni 1, 8, 15 e 22 ogni 4 settimane.

topotecan 4 mg/m² in infusione e.v. di 30 minuti nei giorni 1, 8 e 15 ogni 4 settimane. In alternativa poteva essere somministrata una dose di 1,25 mg/m² in 30 minuti nei giorni 1–5 ogni 3 settimane.

PLD 40 mg/m² in infusione e.v. con una velocità di infusione di 1 mg/min solo il giorno 1 ogni 4 settimane. Dopo il 1 ciclo, il principio attivo poteva essere somministrato come infusione di 1 ora.

braccio CT+BV (chemioterapia più bevacizumab):

la chemioterapia prescelta è stata associata a bevacizumab 10 mg/kg e.v. ogni 2 settimane (o bevacizumab 15 mg/kg ogni 3 settimane se associato a topotecan 1,25 mg/m² nei giorni 1–5 ogni 3 settimane).

Nello studio venivano accolte pazienti affette da carcinoma ovarico, nelle quali, entro 6 mesi da una precedente terapia con platino, era comparsa una progressione della malattia e che avevano ricevuto fino a due precedenti chemioterapie. Il 92,5% delle pazienti non era stato precedentemente trattato con un principio attivo antiangiogeno.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, gli endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta obiettivo e la sopravvivenza complessiva. I risultati dello studio sono rappresentati nella tabella 13. Sono state trattate complessivamente 115 pazienti con paclitaxel (55 CT per una mediana di 4 (3-6) cicli; 60 CT + BV per una mediana di 6 (4-8) cicli), complessivamente 120 pazienti con topotecan (63 CT per una mediana di 3 (2-5) cicli; 57 CT + BV per una mediana di 6 (4-8) cicli), e complessivamente 126 pazienti con PLD (64 CT per una mediana di 3 (2-6) cicli; 62 CT + BV per una mediana di 4 (3-6) cicli).

Tabella 13: Risultati di efficacia dello studio MO22224 (AURELIA)

Tutte le analisi rappresentate in questa tabella sono analisi stratificate.

* Pazienti randomizzate con malattia misurabile prima di iniziare il trattamento.

** Al momento dell'analisi finale della sopravvivenza complessiva (25 gennaio 2013) nei due bracci di trattamento erano decedute complessivamente 266 pazienti (73,7%).

Carcinoma della cervice uterina

GOG-0240:

In questo studio GOG-0240, di fase III, randomizzato, multicentrico, a 4 bracci, sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione a chemioterapia (paclitaxel e cisplatino oppure paclitaxel e topotecan) nel trattamento di pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, recidivante o metastatico.

Complessivamente sono state randomizzate 452 pazienti.

Bevacizumab o placebo sono stati somministrati ogni 3 settimane (q3w) fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità non accettabile in associazione, ogni 3 settimane, con

paclitaxel 135 mg/m² e.v. in 24 ore il giorno 1 e cisplatino 50 mg/m² e.v. il giorno 2 insieme a bevacizumab 15 mg/kg e.v. o placebo il giorno 2, oppure

paclitaxel 175 mg/m² e.v. in 3 ore il giorno 1 e cisplatino 50 mg/m² e.v. il giorno 2 insieme a bevacizumab 15 mg/kg e.v. o placebo il giorno 2, oppure

paclitaxel 175 mg/m² e.v. in 3 ore il giorno 1 e cisplatino 50 mg/m² e.v. il giorno 1 insieme a bevacizumab 15 mg/kg e.v. o placebo il giorno 1, oppure

paclitaxel 175 mg/m² e.v. in 3 ore il giorno 1 e topotecan 0.75 mg/m² e.v. in 30 minuti i giorni 1-3 insieme a bevacizumab 15 mg/kg e.v. o placebo il giorno 1.

Sono state incluse pazienti affette da carcinoma epiteliale squamoso, carcinoma adenosquamoso o adenocarcinoma della cervice uterina persistente, recidivante o metastatico, che non erano ammissibili a un trattamento curativo con intervento chirurgico e/o terapia radiante.

L'endpoint primario di efficacia era il tempo di sopravvivenza complessiva (overall survival, OS).

La sopravvivenza complessiva del gruppo con chemioterapia (n = 225) era di 12.9 mesi, quella del gruppo chemioterapia + bevacizumab (n = 227) era di 16.8 mesi (Stime Kaplan-Meier), Hazard-Ratio: 0.74 (0.58, 0.94) p = 0.0132 (Log-Rank-Test (stratificato).

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Nei pazienti pediatrici, la somministrazione aggiunta di bevacizumab alla terapia standard, in due studi clinici di fase II, non mostrava alcun beneficio clinico, né nei pazienti pediatrici affetti da glioma di alto grado né nei pazienti pediatrici con rabdomiosarcoma metastatico o sarcoma delle parti molli non rabdomiosarcomatoso.

La farmacocinetica di bevacizumab è stata caratterizzata in pazienti con vari tipi di tumori solidi. Le dosi studiate ammontavano in fase I a 0,1–10 mg/kg alla settimana e in fase II 3–20 mg/kg ogni due settimane (q2w) o ogni 3 settimane (q3w); negli studi di fase III ammontavano a 5 mg/kg (q2w) o a 15 mg/kg (q3w). In tutti gli studi clinici, bevacizumab è stato somministrato sotto forma di infusione endovenosa.

Come già osservato in modo simile con altri anticorpi, la farmacocinetica può essere molto ben rappresentata con un modello a due compartimenti. In conclusione, in tutti gli studi clinici bevacizumab era caratterizzato da una bassa clearance, da un volume di distribuzione limitato nel compartimento centrale (Vc), e da una lunga emivita di eliminazione. Queste caratteristiche garantiscono valori terapeutici plasmatici desiderati e stabili di bevacizumab in vari schemi di somministrazione (p. es. somministrazione ogni 2 o 3 settimane).

Nell'analisi farmacocinetica di popolazione non sono emerse differenze significative della farmacocinetica di bevacizumab in riferimento all'età (nessuna correlazione tra la clearance di bevacizumab e l'età delle persone; l'età mediana era di 59 anni con 5 e 95 percentili di 37 e 76 anni).

Generalmente, bassi valori dell'albumina e un alto carico tumorale sono indici di gravità della malattia. Al confronto con pazienti tipici con valori mediani in riferimento all'albumina e al carico tumorale, la clearance di bevacizumab nei pazienti con bassi valori di albumina sierica risultava accelerata circa del 30% e nei pazienti con un maggiore carico tumorale del 7%.

Assorbimento

Non pertinente.

Distribuzione

Il valore tipico del volume di distribuzione centrale (Vc) era di 2,73 L per le donne e di 3,28 L. per gli uomini. Pertanto, questi valori si collocano nell'ambito descritto per le IgG e per altri anticorpi monoclonali. I valori tipici per il volume di distribuzione periferico (Vp) era di 1,68 L per le donne e di 2,35 L per gli uomini, quando bevacizumab veniva somministrato insieme a sostanze antineoplastiche. Dopo la correzione dei dati tenendo conto del peso corporeo, gli uomini presentavano un Vc maggiore (+20%) rispetto alle donne.

Metabolismo

Dalla valutazione del metabolismo di bevacizumab nel coniglio dopo somministrazione di una dose unica endovena di bevacizumab-I¹²⁵ risultava che il profilo metabolico è simile a quanto atteso per una molecola di IgG nativa che non si lega al VEGF. Sulla base dei dati rilevati nell'uomo si può presupporre che il metabolismo e l'eliminazione di bevacizumab corrispondano a quelli delle IgG endogene. Gli anticorpi vengono degradati primariamente tramite proteolisi nell'intero organismo comprese le cellule endoteliali e la degradazione non si basa principalmente sulla eliminazione attraverso i reni o il fegato. Il legame dell'IgG al recettore Fc neonatale (FcRn) protegge dalla degradazione e quindi determina una lunga emivita.

Eliminazione

Per i dosaggi nell'ambito da 1,5 a 10 mg/kg/sett. la farmacocinetica di bevacizumab è lineare. In media, la clearance corrisponde, nelle pazienti donne, a un valore di 0,188 L/giorno e negli uomini a un valore di 0,220 L/giorno. Dopo la correzione dei dati in base al peso corporeo, la clearance di bevacizumab nei pazienti di sesso maschile risultava più elevata (+17%) rispetto a quella delle pazienti donne. In base al modello a due compartimenti l'emivita di eliminazione di una paziente tipica è di 18 giorni e per un paziente tipico di 20 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La farmacocinetica di popolazione di bevacizumab è stata analizzata per valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche. Dai risultati non emergevano differenze significative nella farmacocinetica di bevacizumab in relazione all'età.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati svolti studi per esaminare la farmacocinetica di bevacizumab nei pazienti con ridotta funzione epatica, poiché il fegato non rappresenta l'organo principale del metabolismo e della eliminazione di bevacizumab.

Disfunzioni renali

Non sono stati svolti studi per esaminare la farmacocinetica di bevacizumab nei pazienti con ridotta funzione renale, poiché bevacizumab non viene metabolizzato né escreto principalmente dai reni.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di bevacizumab è stata valutata in 152 pazienti (di età tra 7 mesi e 21 anni; da 5,9 a 125 kg di peso corporeo) in 4 studi clinici, ricorrendo a un modello di farmacocinetica di popolazione. I risultati degli studi sulla farmacocinetica dimostrano che la clearance e il volume di distribuzione di bevacizumab erano paragonabili in pazienti adulti e pediatrici, tenendo conto del peso corporeo. Tenendo conto del peso corporeo, l'età non svolgeva un ruolo nella farmacocinetica di bevacizumab.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Sviluppo delle epifisi

Durante studi della durata fino a 26 settimane condotti su macachi, con la somministrazione di bevacizumab si verificava in animali in attiva fase di crescita, con zone di accrescimento aperte, una displasia delle piastre epifisarie. Questo effetto si verificava durante esposizioni che - in base alle concentrazioni medie nel siero – si collocavano lievemente sotto l'esposizione nell'uomo.

Guarigione delle ferite

Dopo la somministrazione da 3 a 5 dosi di bevacizumab nell'ambito di 0,5-10 mg/kg, nel coniglio si osservava un ritardo reversibile dose-dipendente della guarigione delle ferite.

Poiché nel coniglio, già con dosaggi inferiori ai dosaggi clinici raccomandati, si osservavano effetti sulla guarigione delle ferite, si può ipotizzare che bevacizumab potrebbe influenzare negativamente la guarigione delle ferite anche nella specie umana.

Nei macachi gli effetti di bevacizumab sulla guarigione di una ferita da taglio lineare risultavano molto variabili e non era riconoscibile nessun rapporto dose-effetto.

Albumina

Nei macachi di sesso maschile bevacizumab, somministrato per 26 settimane con un dosaggio di 10 mg/kg, due volte alla settimana oppure di 50 mg/kg, una volta alla settimana, portava a una diminuzione statisticamente significativa di albumina e del quoziente albumina/globulina e a un aumento delle globuline. Questi effetti risultavano reversibili dopo sospensione della sostanza. Poiché i valori permanevano nell'ambito della normalità di questi parametri, queste modificazioni non erano ritenute clinicamente significative.

Genotossicità

Non sono stati svolti studi sulla valutazione del potenziale mutageno di bevacizumab.

Cancerogenicità

Non sono stati svolti studi sulla valutazione del potenziale cancerogeno di bevacizumab.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati effettuati studi specifici sugli animali per valutare l'effetto di bevacizumab sulla fertilità. Negli studi sulla tossicità condotti nei macachi, dopo ripetute somministrazioni fino a 26 settimane, non sono stati riscontrati effetti indesiderati sugli organi riproduttivi maschili. Poiché tuttavia non sono disponibili studi sulla fertilità negli animali non si può escludere completamente un'influenza sulla fertilità nell'uomo da parte di bevacizumab.

Nei macachi trattati per 13 o 26 settimane con bevacizumab, si è verificata una inibizione della funzione ovarica, caratterizzata da una diminuzione di peso delle ovaie e/o dell'utero e dal numero dei corpi lutei, una diminuzione della proliferazione dell'endometrio e una inibizione della maturazione dei follicoli. I dosaggi con i quali si manifestava questo effetto, si collocavano ≥ sul doppio della esposizione che sarebbe da attendersi nella specie umana, misurando la concentrazione media nel siero nelle scimmie femmine. Nei conigli, la somministrazione di 50 mg/kg di bevacizumab determinava una diminuzione significativa del peso ovarico e del numero dei corpi lutei. Nelle scimmie e nei conigli, queste modificazioni risultavano reversibili dopo sospensione del trattamento. La inibizione della angiogenesi in seguito alla somministrazione di bevacizumab probabilmente determina effetti negativi sulla fertilità femminile.

Nel coniglio, bevacizumab ha presentato azione embriotossica e teratogena a dosi inferiori a quelle che determinavano tossicità materna. A tutti i dosaggi controllati nell'ambito di 10–100 mg/kg (corrispondenti a 1-12 volte la dose umana raccomandata) sono stati osservati i seguenti effetti: diminuzione del peso corporeo di madre e feto, aumento di riassorbimento fetale e aumento dell'incidenza delle malformazioni scheletriche nel feto. Le malformazioni del feto (p. es. sotto forma di deformazioni delle estremità), osservate in ambito postmarketing dopo esposizione prima del concepimento o nel primo trimestre, sono elencate nella sezione «Effetti indesiderati».

Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo «Indicazioni per la manipolazione».

Quando bevacizumab viene diluito con soluzioni di glucosio (5%), si osserva un profilo di degradazione dipendente dalla concentrazione.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura e diluizione

La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per un periodo massimo di 60 giorni a temperatura compresa tra 2°C e 8°C dopo la diluizione e per un periodo massimo di 7 giorni a temperature non superiori a 30°C in una soluzione per iniezione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%). Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Nel caso in cui l'utilizzo non fosse immediato, l'utilizzatore è da ritenersi responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione, che normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Non congelare.

«Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce»

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Vegzelma deve essere preparato da un operatore sanitario con tecnica asettica per assicurare la sterilità della soluzione finale preparata. Per preparare Vegzelma devono essere usati un ago e una siringa sterili.

La quantità di bevacizumab necessaria deve essere prelevata e diluita fino al volume di somministrazione opportuno con sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile. La concentrazione della soluzione finale di bevacizumab deve essere mantenuta in un intervallo compreso tra 1,4 mg/mL e 16,5 mg/mL. Nella maggior parte dei casi la quantità necessaria di Vegzelma può essere diluita con soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per iniezione di un volume totale di 100 mL.

Le specialità medicinali destinate alla somministrazione per via parenterale devono essere sottoposte a un esame visivo prima di essere somministrate, onde escludere la presenza di particolato e segni di

variazione di colore.

Non sono state osservate incompatibilità tra Vegzelma e le sacche o i set per infusione in poliolefine.

Vegzelma è solo monouso, poiché il prodotto non contiene conservanti. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

69166 (Swissmedic)

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Giugno 2026