BUPROPION XR Sandoz cpr ret 150 mg

Principi attivi

Bupropioni hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Bupropion XR Sandoz 150 mg:

Povidonum K90, natrii stearylis fumaras (0,309 mg sodio), ethylcellulosum, hydroxypropylcellulosum, acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum (1:1), silica colloidalis anhydrica, macrogolum 1500, triethylis citras, hypromellosum, macrogolum 400, macrogolum 8000, acidum hydrochloridum.

Bupropion XR Sandoz 300 mg:

Povidonum K90, cysteini hydrochloridum monohydricum, silica colloidalis anhydrica, glyceroli dibehenas, magnesii stearas, ethylcellulosum, macrogolum 1450, acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum 1:1, natrii laurilsulfas (0,005 mg sodio), polysorbatum 80, silica colloidalis hydrica, triethylis citras, lacca, ferri oxidum nigrum (E172), alcohol butylicus, propylenglycolum, ammoniae solutio 28 per centum.

Compresse a rilascio prolungato (a rilascio modificato del principio attivo, XR = extended release) da 150 mg e 300 mg.

Bupropion XR Sandoz è indicato per il trattamento degli episodi depressivi (disturbo depressivo maggiore, DDM).

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dei disturbi depressivi, previa attenta considerazione delle avvertenze e delle controindicazioni. La diagnosi e la terapia devono essere effettuate in conformità con le attuali linee guida per i disturbi depressivi (disturbo depressivo maggiore, DDM).

Le compresse a rilascio prolungato di Bupropion XR Sandoz devono essere deglutite intere. Le compresse non devono essere divise, frantumate o masticate, poiché questo può far aumentare il rischio di effetti indesiderati, incluse le crisi convulsive.

Bupropion XR Sandoz compresse a rilascio prolungato può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Posologia abituale

Adulti

Inizio del trattamento

La dose giornaliera raccomandata è di 150 mg una volta al giorno. Se non si osserva alcun miglioramento dopo un adeguato periodo di tempo (un periodo di quattro settimane negli studi clinici), si può aumentare la dose a 300 mg una volta al giorno. L'incremento del dosaggio deve essere monitorato con attenzione.

Tra due somministrazioni consecutive deve essere osservato un intervallo di tempo di almeno 24 ore.

L'insonnia è un effetto indesiderato molto comune, che in molti casi è di natura temporanea. L'incidenza di insonnia può essere eventualmente ridotta evitando l'assunzione del medicamento alla sera (a condizione che venga osservato un intervallo di almeno 24 ore tra una somministrazione e l'altra) o riducendo la dose, se indicato dal punto di vista clinico.

Sulla base dell'esperienza disponibile, l'effetto del bupropione può cominciare già 14 giorni dopo l'inizio della terapia. Come per tutti gli altri antidepressivi, l'effetto antidepressivo completo di Bupropion XR Sandoz può subentrare anche solo dopo alcune settimane di trattamento.

Terapia di mantenimento

È generalmente riconosciuto che negli episodi depressivi acuti è necessario un trattamento antidepressivo della durata di 6 mesi o più.

Interruzione della terapia

Sebbene negli studi clinici con bupropione non siano stati osservati sintomi da sospensione (registrazioni spontanee piuttosto che sistematiche), può essere presa in considerazione una riduzione graduale della terapia. Il bupropione inibisce selettivamente la ricaptazione neuronale di catecolamine, per cui non è possibile escludere un effetto rebound o sintomi da sospensione.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Bupropion XR Sandoz deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). A causa della maggiore variabilità della farmacocinetica nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati, la dose raccomandata in tali pazienti è di 150 mg una volta al giorno.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La dose raccomandata nei pazienti con insufficienza renale è di 150 mg una volta al giorno, in quanto il bupropione e i suoi metaboliti possono accumularsi in quantità superiore al normale in questi pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

L'efficacia non è stata chiaramente dimostrata nei pazienti anziani. In uno studio clinico, i pazienti anziani sono stati trattati con lo stesso regime posologico descritto nel paragrafo «Uso negli adulti». In alcune persone anziane non può essere esclusa una maggiore sensibilità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Bupropion XR Sandoz non è indicato per l'uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). La sicurezza e l'efficacia di Bupropion XR Sandoz in pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state dimostrate.

Bupropion XR Sandoz è controindicato nei seguenti casi:

• pazienti con ipersensibilità al bupropione o a una delle sostanze ausiliarie.
• pazienti che assumono un altro medicamento contenente bupropione, perché la comparsa di crisi convulsive dipende dalla dose.
• pazienti con malattia convulsiva in atto o pregressa.
• pazienti con tumore del sistema nervoso centrale in atto.
• pazienti che in qualsiasi momento durante il trattamento interrompono improvvisamente l'assunzione di alcol o di medicamenti noti per essere associati al rischio di convulsioni al momento della sospensione (in particolare benzodiazepine e principi attivi benzodiazepino-simili).
• pazienti con cirrosi epatica grave.
• pazienti con bulimia o anoressia nervosa pregressa o in atto.

La somministrazione concomitante di Bupropion XR Sandoz e inibitori delle monoaminossidasi (MAO-inibitori) è controindicata. Tra la cessazione del trattamento con un inibitore irreversibile delle MAO e l'inizio del trattamento con Bupropion XR Sandoz devono intercorrere almeno 14 giorni. Per gli inibitori reversibili delle MAO, si deve osservare un periodo di almeno 24 ore.

Crisi convulsive

La dose raccomandata di bupropione compresse a rilascio modificato del principio attivo non deve essere superata, in quanto il bupropione è associato a un rischio di convulsioni dose-dipendente. Negli studi clinici con bupropione in compresse a rilascio modificato del principio attivo, l'incidenza complessiva delle crisi convulsive a dosi fino a 450 mg/die è stata di circa lo 0,1%.

In presenza di fattori di rischio predisponenti in grado di abbassare la soglia convulsiva, l'uso di bupropione aumenta il rischio di crisi convulsive. Pertanto, si deve prestare particolare attenzione quando si utilizza Bupropion XR Sandoz in pazienti con uno o più fattori predisponenti all'abbassamento della soglia convulsiva.

Tutti i pazienti devono essere sottoposti a una valutazione dei fattori di rischio predisponenti, che includono:

• somministrazione concomitante di altri medicamenti noti per ridurre la soglia convulsiva (p.es. antipsicotici, antidepressivi, antimalarici, tramadolo, teofillina, steroidi sistemici, chinoloni e antistaminici sedativi).
• abuso di alcol (cfr. «Controindicazioni»).
• anamnesi di trauma cranico.
• diabete trattato con ipoglicemizzanti o insulina.
• uso di stimolanti o anoressizzanti.

I pazienti che manifestano una crisi convulsiva durante il trattamento devono interrompere l'assunzione di Bupropion XR Sandoz e non devono riprendere il trattamento.

Interazioni (cfr. «Interazioni»)

A causa delle interazioni farmacocinetiche, i livelli plasmatici di bupropione o dei suoi metaboliti possono essere alterati, il che può aumentare la possibilità di effetti indesiderati (p.es. bocca secca, insonnia, crisi convulsive). Pertanto, si deve usare cautela quando si somministra il bupropione in concomitanza con medicamenti che inducono o inibiscono il metabolismo del bupropione.

Il bupropione inibisce il metabolismo mediato dal citocromo P450 2D6. Nella somministrazione contemporanea di medicamenti metabolizzati da questo enzima si deve usare particolare cautela.

Neuropsichiatria

Aggravamento clinico e rischio di suicidio negli adulti con disturbi psichiatrici

Le depressioni sono associate a un aumento scientificamente dimostrato del rischio di idee suicide, autolesionismo e suicidio. Il rischio sussiste fino a una remissione completa. Poiché nelle prime settimane di trattamento od oltre può non verificarsi alcun miglioramento, i pazienti devono essere attentamente monitorati fino a quando non subentra tale miglioramento. Ciò è particolarmente vero all'inizio del trattamento o durante gli aggiustamenti della dose (sia aumenti che riduzioni). Tale rischio persiste finché non subentra una remissione significativa. Secondo l'esperienza clinica generale con tutte le terapie antidepressive, il rischio di suicidio può ancora aumentare nello stadio iniziale della fase di ristabilimento.

Il rischio di idee suicide o di tentativi di suicidio è aumentato in particolare nei pazienti con anamnesi di comportamento suicida o idee suicide, nei giovani adulti e nei pazienti che prima della terapia avevano un rischio di suicidio elevato. Anche altri fattori, come p.es. la sintomatologia legata all'agitazione, possono rappresentare ulteriori fattori di rischio. Pertanto, durante il trattamento questi pazienti devono essere monitorati con particolare attenzione.

Inoltre, una metanalisi di studi clinici controllati con placebo sull'uso di antidepressivi in adulti con disturbi depressivi e altre affezioni psichiatriche ha evidenziato un aumento del rischio di idee suicide e comportamenti suicidi nei pazienti di età inferiore a 25 anni trattati con antidepressivi, rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo.

I pazienti (e le persone che li assistono) devono essere informati della necessità di vigilare sul peggioramento delle condizioni (compreso lo sviluppo di nuovi sintomi) e/o sulla comparsa di idee suicide, comportamento suicida e intenzioni autolesioniste, e di consultare subito un medico se compaiono sintomi di questo genere. A questo proposito va considerato che la comparsa di alcuni sintomi, quale p.es. l'agitazione, potrebbe essere riconducibile sia allo stato patologico sottostante sia alla terapia farmacologica (cfr. Sintomi neuropsichiatrici, inclusi mania e disturbo bipolare nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»; cfr. «Effetti indesiderati»).

Si deve prendere in considerazione un cambiamento di terapia ed eventualmente la sospensione del medicamento nei pazienti con aggravamento delle condizioni cliniche (compreso lo sviluppo di nuovi sintomi) e/o comparsa di idee suicide o comportamento suicida, soprattutto quando questi sintomi sono marcati, compaiono all'improvviso o non rientrano nella sintomatologia iniziale del paziente.

Al fine di ridurre al minimo il rischio di sovradosaggio intenzionale, all'inizio della terapia deve essere prescritta la confezione più piccola.

Sintomi neuropsichiatrici, inclusi mania e disturbo bipolare

Sono stati riportati sintomi neuropsichiatrici (cfr. «Effetti indesiderati»). In particolare è stata riscontrata una sintomatologia di tipo psicotico e maniacale, soprattutto in pazienti con anamnesi di malattia psichiatrica. Inoltre, un episodio depressivo può essere il primo segno di disturbo bipolare. In generale si ritiene (anche se non è stato dimostrato da studi controllati) che il trattamento di un tale episodio con un antidepressivo in monoterapia possa aumentare la probabilità di episodi misti/maniacali in pazienti con rischio di disturbi bipolari. Dati clinici limitati sull'uso di bupropione in combinazione con stabilizzatori dell'umore in pazienti con anamnesi di disturbo bipolare sembrano indicare un basso tasso di switch alla mania nel collettivo complessivo. Prima di iniziare il trattamento con un antidepressivo, i pazienti devono essere adeguatamente valutati per determinare se esiste il rischio di comparsa di un disturbo bipolare. Tale esame deve includere un'accurata anamnesi psichiatrica, compresa un'anamnesi familiare che consideri suicidi, disturbi bipolari e depressioni.

I dati degli esperimenti sugli animali indicano un potenziale di abuso. Tuttavia, studi sulla possibilità di abuso nell'uomo e l'ampia esperienza clinica raccolta mostrano che il bupropione ha un basso potenziale di abuso.

Non vi è sufficiente esperienza clinica sull'uso di bupropione in pazienti trattati con terapia elettroconvulsivante. Nel trattamento di pazienti che assumono bupropione e contemporaneamente si sottopongono a una terapia elettroconvulsivante deve essere usata cautela.

Ipersensibilità

La somministrazione di Bupropion XR Sandoz deve essere interrotta immediatamente, se i pazienti sviluppano reazioni di ipersensibilità durante il trattamento. Il medico curante deve essere consapevole del fatto che dopo l'interruzione del trattamento con Bupropion XR Sandoz i sintomi possono progredire o recidivare. Si deve pertanto garantire un trattamento sintomatico per un periodo di tempo sufficiente (almeno una settimana). I sintomi tipici includono eruzione cutanea, prurito, orticaria o dolore toracico. Come reazioni più gravi possono manifestarsi anche angioedema, dispnea/broncospasmo, shock anafilattico, eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson. Sono state segnalate anche artralgia, mialgia e febbre associate a eruzione cutanea e ad altri sintomi indicativi di ipersensibilità ritardata (cfr. «Effetti indesiderati»). Nella maggior parte dei pazienti i sintomi sono migliorati con la sospensione della somministrazione di bupropione e con l'inizio del trattamento con antistaminici o corticosteroidi, scomparendo completamente nel tempo.

Malattie cardiovascolari

Non vi è sufficiente esperienza clinica sull'uso di bupropione per il trattamento della depressione in pazienti con malattie cardiovascolari. Nel trattamento di questi pazienti è necessario usare cautela. In studi sulla disassuefazione dal fumo in pazienti affetti da malattie cardiovascolari ischemiche, il bupropione si è tuttavia dimostrato generalmente ben tollerato (cfr. «Proprietà/effetti»).

Sindrome di Brugada

Il bupropione può mettere in mostra la sindrome di Brugada, un raro disturbo ereditario del canale del sodio cardiaco con caratteristiche alterazioni dell'ECG (innalzamento del segmento ST e onde T anomale nella derivazione destra della parete toracica), che possono portare ad arresto cardiaco e/o morte improvvisa. Occorre prestare cautela nei pazienti con sindrome di Brugada o con fattori di rischio come una storia familiare di arresto cardiaco o morte improvvisa.

Pressione arteriosa

Durante l'uso clinico è stata osservata ipertensione arteriosa in pazienti trattati con bupropione. In alcuni casi questo effetto può essere serio (cfr. «Effetti indesiderati») e richiedere un trattamento acuto. Questo fenomeno è stato osservato in pazienti con e senza ipertensione arteriosa preesistente.

La pressione arteriosa deve essere misurata all'inizio del trattamento e successivamente monitorata, in particolare in pazienti con ipertensione arteriosa preesistente. Se si verifica un aumento clinicamente significativo della pressione arteriosa, si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con Bupropion XR Sandoz.

La somministrazione concomitante di bupropione e di nicotina mediante un sistema transdermico può provocare un aumento della pressione arteriosa.

Particolari gruppi di pazienti

Bambini e adolescenti (di età inferiore a 18 anni)

Nei bambini e negli adolescenti con disturbi depressivi e altri disturbi psichiatrici, il trattamento con antidepressivi è associato ad un aumentato rischio di idee suicide e comportamento suicida.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Il bupropione viene ampiamente degradato nel fegato a metaboliti attivi, che sono a loro volta ulteriormente metabolizzati. Non sono state osservate differenze statisticamente significative nella farmacocinetica del bupropione in pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata rispetto a soggetti sani, ma i livelli plasmatici del bupropione hanno evidenziato una maggiore variabilità tra i singoli pazienti. Pertanto, Bupropion XR Sandoz deve essere usato con cautela in pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati, e la dose raccomandata in questi pazienti è di 150 mg una volta al giorno.

Tutti i pazienti con disturbi della funzionalità epatica devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali effetti indesiderati (p.es. insonnia, bocca secca, crisi convulsive), poiché tali effetti collaterali possono indicare livelli ematici elevati del medicamento o dei suoi metaboliti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Il bupropione viene ampiamente degradato nel fegato a metaboliti attivi che sono escreti attraverso i reni dopo essere stati ulteriormente metabolizzati. Pertanto, la dose raccomandata in pazienti con disturbi della funzionalità renale è di 150 mg una volta al giorno, in quanto il bupropione e i suoi metaboliti possono accumularsi in quantità superiore al normale in questi pazienti (cfr. «Farmacocinetica» e «Posologia/impiego»). Il paziente deve essere attentamente controllato per rilevare eventuali effetti indesiderati (p.es. insonnia, bocca secca, crisi convulsive), poiché questi effetti collaterali possono indicare livelli ematici elevati del medicamento o dei suoi metaboliti.

Pazienti anziani

Non si può escludere che alcuni anziani abbiano una maggiore sensibilità al bupropione, per cui in tali pazienti può essere necessaria una riduzione della frequenza di somministrazione e/o della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Vie di somministrazione non appropriate

Il bupropione è solo per uso orale. Sono stati riportati casi di inalazione delle compresse frantumate o di iniezione di bupropione in forma disciolta. Una simile somministrazione comporta un rischio di rilascio rapido, assorbimento più veloce e potenziale sovradosaggio. Vi sono segnalazioni di crisi convulsive e/o casi di morte dopo somministrazione intranasale o iniezione parenterale di bupropione.

Sindrome da serotonina

È stata riportata l'insorgenza di sindrome da serotonina nel caso in cui il bupropione è stato somministrato in concomitanza con medicamenti notoriamente associati a sindrome da serotonina, inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI). Se il trattamento concomitante con altri principi attivi serotoninergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente, specialmente durante l'inizio del trattamento e gli incrementi della dose (cfr. «Interazioni»).

È stata inoltre riportata la comparsa di sindrome da serotonina in caso di sovradosaggio di bupropione (cfr. «Posologia eccessiva»).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa a rilascio prolungata, cioè essenzialmente «senza sodio».

Poiché gli inibitori delle monoaminossidasi A e B potenziano anche le vie metaboliche catecolaminergiche, sebbene attraverso un meccanismo diverso da quello del bupropione, l'uso concomitante di Bupropion XR Sandoz e di inibitori delle MAO è controindicato, poiché se somministrati in concomitanza vi è una maggiore probabilità di reazioni indesiderate (cfr. «Controindicazioni»). Tra la cessazione del trattamento con un inibitore irreversibile delle MAO e l'inizio del trattamento con Bupropion XR Sandoz devono intercorrere almeno 14 giorni. Per gli inibitori reversibili delle MAO, si deve osservare un periodo di almeno 24 ore.

Effetti del bupropione su altri medicamenti

Sebbene il bupropione e il suo principale metabolita idrossibupropione non siano metabolizzati dall'isoenzima CYP2D6, inibiscono il metabolismo mediato dal CYP2D6. La somministrazione concomitante di bupropione e desipramina in soggetti sani, noti per essere metabolizzatori rapidi mediante l'isoenzima CYP2D6, ha determinato un forte aumento (da 2 a 5 volte) della C_max e dell'AUC della desipramina. L'inibizione del CYP2D6 è durata almeno 7 giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose di bupropione.

In caso di somministrazione concomitante di medicamenti a basso indice terapeutico, metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6, si deve iniziare la loro somministrazione a basse dosi. Questi medicamenti comprendono, tra l'altro, determinati antidepressivi (p.es. desipramina, imipramina), antipsicotici (p.es. risperidone, tioridazina), beta-bloccanti (p.es. metoprololo), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e antiaritmici di tipo 1C (p.es. propafenone, flecainide). Se Bupropion XR Sandoz viene aggiunto al piano terapeutico di un paziente che sta già assumendo un tale medicamento, deve essere presa in considerazione la necessità di ridurre la dose del medicamento precedentemente somministrato. In questi casi è necessario valutare accuratamente il beneficio atteso da un trattamento con Bupropion XR Sandoz rispetto ai rischi potenziali.

I medicamenti che per essere efficaci richiedono l'attivazione metabolica da parte del CYP2D6 (p.es. tamoxifene) possono mostrare un'efficacia ridotta se somministrati in concomitanza con inibitori del CYP2D6 come il bupropione.

Sebbene il citalopram (un SSRI) non sia metabolizzato prevalentemente dal CYP2D6, in uno studio il bupropione ha determinato l'aumento del valore della C_max e della AUC del citalopram rispettivamente del 30% e del 40%.

In caso di somministrazione contemporanea di digossina e bupropione si può verificare una riduzione delle concentrazioni di digossina.

In uno studio su volontari sani, la AUC_{0–24 h} della digossina è risultata ridotta di 1,6 volte, mentre la clearance renale è aumentata di 1,8 volte.

Effetti di altri medicamenti sul bupropione

Il bupropione viene prevalentemente metabolizzato nel suo più importante metabolita idrossibupropione dall'isoenzima CYP2B6 del citocromo P450 (cfr. «Farmacocinetica»). Pertanto, deve essere prestata particolare cautela nel somministrare contemporaneamente Bupropion XR Sandoz e medicamenti che possono influenzare l'isoenzima CYP2B6 (p.es. substrati del CYP2B6: ciclofosfamide e ifosfamide; inibitori del CYP2B6: orfenadrina, ticlopidina e clopidogrel).

Poiché il bupropione è ampiamente metabolizzato, deve essere prestata particolare cautela quando il bupropione viene somministrato in concomitanza con medicamenti noti per indurre il metabolismo (p.es. carbamazepina, fenitoina, ritonavir, efavirenz) o inibire il metabolismo (p.es. valproato), poiché questi medicamenti possono influenzare l'efficacia clinica e la sicurezza del bupropione.

In una serie di studi condotti in volontari sani, il ritonavir (100 mg due volte al giorno o 600 mg due volte al giorno) o il ritonavir (100 mg) più il lopinavir (400 mg) due volte al giorno hanno portato a una riduzione dose-dipendente di circa il 20-80% dell'esposizione al bupropione e ai suoi metaboliti principali. In modo analogo, l'efavirenz (600 mg una volta al giorno per due settimane) ha ridotto l'esposizione al bupropione di circa il 55%. Questo effetto di ritonavir/lopinavir ed efavirenz potrebbe essere attribuito a un'induzione del metabolismo del bupropione. I pazienti che ricevono uno di questi medicamenti insieme al bupropione possono avere bisogno di dosi di bupropione più elevate, sebbene non si debba superare la dose massima raccomandata per il bupropione.

Altre informazioni sulle interazioni

Nella somministrazione di Bupropion XR Sandoz in pazienti trattati contemporaneamente con levodopa o amantadina deve essere usata una particolare cautela. Singoli risultati clinici mostrano una più elevata incidenza di effetti indesiderati (p.es. nausea, vomito e disturbi neuropsichiatrici – cfr. «Effetti indesiderati») nei pazienti trattati con bupropione in concomitanza con levodopa o amantadina.

Somministrazioni orali multiple di bupropione in 12 volontari non hanno avuto effetti statisticamente significativi sulla nota farmacocinetica della lamotrigina dopo singola somministrazione e hanno determinato solamente un aumento di lieve entità dei valori della AUC (area sotto la curva) per il glucuronide della lamotrigina. L'effetto della lamotrigina sulla cinetica del bupropione non è stato studiato.

Sebbene i dati clinici non evidenzino una interazione farmacocinetica tra il bupropione e l'alcool, vi sono state rare segnalazioni di effetti collaterali neuropsichiatrici o di ridotta tolleranza all'alcool in pazienti che assumevano bevande alcoliche durante il trattamento con bupropione. Il consumo di alcool durante il trattamento con Bupropion XR Sandoz deve essere ridotto al minimo o escluso.

I dati post-marketing indicano una possibile interazione farmacodinamica tra bupropione e SSRI e SNRI che determina un aumento del rischio di sindrome da serotonina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non esistono studi di farmacocinetica sulla somministrazione concomitante di bupropione e benzodiazepine. Le vie metaboliche in condizioni in vitro non mostrano alcuna evidenza di un'interazione di questo tipo. In seguito alla somministrazione concomitante di bupropione e diazepam a soggetti sani è stata osservata una sedazione inferiore a quella dopo somministrazione di diazepam da solo.

Non vi sono valutazioni sistematiche sulla combinazione di bupropione con antidepressivi (eccetto desipramina e citalopram), benzodiazepine (eccetto diazepam) o neurolettici. Anche per l'erba di San Giovanni non vi sono sufficienti esperienze cliniche.

Per le interazioni con gli esami di laboratorio si veda «Altre indicazioni; Influenza su metodi diagnostici».

La somministrazione concomitante di Bupropion XR Sandoz e di nicotina mediante sistema transdermico può provocare un aumento della pressione arteriosa.

Gravidanza

Alcuni studi epidemiologici sugli esiti della gravidanza a seguito di esposizione materna al bupropione nel primo trimestre della gravidanza hanno rilevato una correlazione con un aumento del rischio di alcune malformazioni cardiovascolari congenite. Questi risultati non sono coerenti tra gli studi. In caso di donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza, il medico curante deve prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative, prescrivendo il bupropione solo nei casi in cui i benefici attesi superino i possibili rischi.

La proporzione di difetti cardiaci congeniti nelle gravidanze con esposizione prenatale al bupropione nel primo trimestre, osservata prospetticamente nel registro internazionale delle gravidanze, è stata di 9/675 (1,3%).

Primo trimestre

In uno studio retrospettivo che ha utilizzato i dati di una banca dati managed care (n=7005 lattanti), per l'esposizione al bupropione nel primo trimestre (n=1213 lattanti) non è stato osservato alcun aumento della percentuale di malformazioni congenite (2,3%) o malformazioni cardiovascolari (1,1%) rispetto all'uso di altri antidepressivi nel primo trimestre (n=4743 lattanti; 2,3% e 1,1% rispettivamente per malformazioni congenite e cardiovascolari) o rispetto all'uso di bupropione oltre il primo trimestre (n=1049 lattanti; rispettivamente 2,2% e 1,0%).

In un'analisi retrospettiva caso-controllo dei dati del National Birth Defects Prevention Study, riferiti a 12'383 lattanti come casi e 5869 lattanti come controlli, è stata osservata una correlazione statisticamente significativa tra il verificarsi di malformazioni cardiache del tratto di efflusso ventricolare sinistro nel lattante e l'uso materno auto-riferito di bupropione nelle fasi iniziali della gravidanza (n=10; OR corretto=2,6; IC al 95%: 1,2; 5,7). Non è stata invece osservata alcuna correlazione tra l'uso materno di bupropione e altri tipi di difetti cardiaci o tutte le categorie di difetti cardiaci combinate.

Un'ulteriore analisi caso-controllo dei dati dello Slone Epidemiology Center Birth Defects Study, che ha incluso 7913 lattanti con difetti cardiaci e 8611 controlli, non ha rilevato alcun aumento statisticamente significativo di malformazioni cardiache del tratto di efflusso ventricolare sinistro in seguito all'uso materno di bupropione (n=2; OR corretto=0,4; IC al 95%: 0,1; 1,6). È stata tuttavia rilevata una correlazione statisticamente significativa tra i difetti del setto interventricolare e l'uso di una monoterapia con bupropione nel primo trimestre della gravidanza (n=17; OR corretto=2,5; IC al 95%: 1,3; 5,0).

Allattamento

Poiché il bupropione e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno, le madri devono essere avvertite di non allattare al seno durante l'assunzione di Bupropion XR Sandoz.

Fertilità

Non vi sono dati sull'effetto del bupropione sulla fertilità nell'essere umano. Uno studio sulla funzione riproduttiva nel ratto non ha fornito evidenze di una compromissione della fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Al pari di altri medicamenti che agiscono sul sistema nervoso centrale, anche il bupropione può compromettere l'esercizio di attività specifiche che richiedono capacità di giudizio o abilità motorie e cognitive. Per questo motivo, nella guida di veicoli o nell'utilizzo di macchine si raccomanda di usare attenzione fino ad avere la certezza che le capacità psicofisiche non sono compromesse da Bupropion XR Sandoz.

Il seguente elenco fornisce informazioni sugli effetti indesiderati identificati sulla base dall'esperienza clinica, classificati in base alla frequenza e per sistemi e organi.

Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000), molto raro (< 1/10'000), non nota (non può essere stimata sulla base dei dati a disposizione).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non nota: anemia, leucopenia e trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario*

Comune: reazioni di ipersensibilità come l'orticaria.

Molto raro: reazioni di ipersensibilità gravi, inclusi angioedema, dispnea/broncospasmo e shock anafilattico.

Sono state segnalate anche artralgia, mialgia e febbre associate a eruzione cutanea e ad altri sintomi indicativi di ipersensibilità ritardata. Questi sintomi possono essere assimilati a quelli della malattia da siero.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia.

Non comune: perdita di peso.

Molto raro: alterazioni della glicemia, iponatriemia.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (10%) (cfr. «Posologia/impiego»).

Comune: agitazione, stati d'ansia.

Non comune: depressione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), confusione.

Molto raro: aggressività, ostilità, irritabilità, irrequietezza, allucinazioni, sogni anormali inclusi incubi, depersonalizzazione, sintomi deliranti, ideazione paranoide, attacchi di panico.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (20%).

Comune: tremore, capogiro, patologie del gusto.

Non comune: disturbi della concentrazione.

Raro: crisi convulsive (cfr. oltre**).

Molto raro: distonia, atassia, parkinsonismo, disturbi della coordinazione, disturbi della memoria, parestesie, sincope, disfemia.

Non nota: sindrome da serotonina (cfr. oltre***).

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi della vista.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: tinnito.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia.

Molto raro: palpitazioni cardiache.

Patologie vascolari

Comune: pressione arteriosa aumentata (talvolta grave), vampate.

Molto raro: vasodilatazione, ipotensione ortostatica.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: bocca secca (16%), disturbi gastrointestinali inclusi nausea (13%) e vomito (2%).

Comune: dolori addominali, stipsi.

Patologie epatobiliari

Molto raro: enzimi epatici aumentati, ittero, epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo*

Comune: eruzione cutanea, prurito, attacchi di sudorazione.

Molto raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, esacerbazione di psoriasi, peggioramento di una sindrome da lupus eritematoso sistemico, lupus eritematoso cutaneo, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: spasmi muscolari.

Patologie renali e urinarie

Molto raro: pollachiuria e/o esitazione minzionale, incontinenza urinaria.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: febbre, dolori toracici, astenia.

* L'ipersensibilità può manifestarsi con reazioni cutanee (cfr. «Disturbi del sistema immunitario» e «Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo»).

** L'incidenza delle crisi convulsive è di circa lo 0,1% (1/1000). Il tipo più comune è costituito dalle crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate, che in alcuni casi possono portare a confusione post-ictale o disturbi della memoria (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

*** La sindrome da serotonina può insorgere a seguito di un'interazione tra il bupropione e un medicamento serotoninergico o a causa di un sovradosaggio di bupropione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

È stata riferita l'assunzione di dosi che hanno superato di 10 volte la dose terapeutica massima. Oltre agli eventi elencati alla voce «Effetti indesiderati», il sovradosaggio ha causato sintomi quali sonnolenza, incoscienza e/o alterazioni dell'ECG come disturbi della conduzione (incluso il prolungamento del complesso QRS), aritmie e tachicardia. È stato riportato anche un prolungamento dell'intervallo QTc, che è stato tuttavia generalmente associato a un allargamento del complesso QRS e a un aumento della frequenza cardiaca. Sebbene la maggior parte dei pazienti si sia ristabilita senza danni permanenti, sono stati segnalati anche casi rari di decessi associati ad assunzione di bupropione in sovradosaggi elevati.

È stata riportata anche l'insorgenza di una sindrome da serotonina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trattamento

In caso di sovradosaggio si consiglia il ricovero ospedaliero. Devono essere monitorati l'ECG e i segni vitali.

Devono essere assicurati una adeguata pervietà delle vie aeree, apporto di ossigeno e ventilazione. È raccomandato l'uso di carbone attivo. Non è noto alcun antidoto specifico per il bupropione. Ulteriori interventi devono essere effettuati secondo l'indicazione clinica o eventualmente in base alle raccomandazioni del Centro Nazionale d'Informazione Tossicologica.

Codice ATC

N06AX12

Meccanismo d'azione

Il bupropione è un inibitore selettivo della ricaptazione neuronale delle catecolamine (noradrenalina e dopamina), con un effetto minimo sulla ricaptazione delle indolamine (serotonina) e nessun effetto inibitorio sulle monoaminossidasi.

Tuttavia, si presume che l'effetto del medicamento sia mediato da meccanismi noradrenergici e/o dopaminergici.

Farmacodinamica

In uno studio con volontari sani non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo del bupropione in compresse a rilascio modificato (450 mg/die), rispetto al placebo, sull'intervallo QTcF dopo 14 giorni di somministrazione fino al raggiungimento dello stato di equilibrio.

Efficacia clinica

Nessun dato.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di 300 mg di bupropione cloridrato una volta al giorno come compressa a rilascio prolungato (a rilascio modificato del principio attivo) in soggetti sani, sono state osservate concentrazioni plasmatiche massime (C_max) di circa 160 ng/ml dopo circa 5 ore. All'equilibrio dinamico, i valori di C_max e AUC dell'idrossibupropione sono rispettivamente circa 3 e 14 volte superiori a quelli del bupropione. La C_max del treoidrobupropione all'equilibrio dinamico è paragonabile a quella del bupropione, mentre l'AUC del treoidrobupropione è circa 5 volte superiore a quella del bupropione. I livelli plasmatici dell'eritroidrobupropione sono paragonabili a quelli del bupropione. I livelli plasmatici massimi dell'idrossibupropione vengono raggiunti in 7 ore, mentre per il treoidrobupropione e l'eritroidrobupropione vengono raggiunti in 8 ore.

I valori della AUC e della C_max del bupropione e dei suoi metaboliti attivi idrossibupropione e treoidrobupropione aumentano proporzionalmente alla dose nell'intervallo di dosaggio da 50 a 200 mg dopo somministrazione singola e nell'intervallo di dosaggio da 300 a 450 mg/giorno dopo somministrazione cronica.

La biodisponibilità assoluta del bupropione non è nota, ma i dati sull'escrezione renale mostrano che viene assorbito almeno l'87% di una dose di bupropione.

L'assunzione concomitante di cibo non ha effetti significativi sull'assorbimento del bupropione in compresse a rilascio prolungato (a rilascio modificato del principio attivo).

Distribuzione

Il bupropione viene ampiamente distribuito nei tessuti, con un volume di distribuzione apparente di circa 2000 l.

Il bupropione, l'idrossibupropione e il treoidrobupropione sono legati moderatamente alle proteine plasmatiche (rispettivamente 84%, 77% e 42%). L'entità del legame con le proteine plasmatiche del metabolita treoidrobupropione è approssimativamente la metà del valore per il bupropione.

Il bupropione e i suoi metaboliti attivi vengono escreti nel latte materno. Studi sugli animali dimostrano che il bupropione e i suoi metaboliti attivi attraversano la barriera ematoencefalica e la barriera placentare. Studi di tomografia a emissione di positroni (PET) in volontari sani hanno dimostrato che il bupropione passa nel sistema nervoso centrale e si lega al trasportatore responsabile della ricaptazione della dopamina nel corpo striato (circa il 25% con 150 mg due volte al giorno).

Metabolismo

Il bupropione è ampiamente metabolizzato nell'uomo. Nel plasma sono stati rilevati tre metaboliti farmacologicamente attivi: l'idrossibupropione e gli isomeri aminoalcolici treoidrobupropione ed eritroidrobupropione. Questi dovrebbero essere clinicamente rilevanti, dal momento che le loro concentrazioni plasmatiche sono pari o superiori a quelle del bupropione stesso. I metaboliti attivi sono ulteriormente degradati in metaboliti inattivi (alcuni dei quali non sono stati completamente caratterizzati e che possono essere anche composti coniugati) ed escreti nelle urine.

Gli studi in vitro dimostrano che il bupropione viene metabolizzato nel suo principale metabolita attivo, l'idrossibupropione, principalmente dall'isoenzima CYP2B6, mentre CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 e 2E1 sono coinvolti solo in misura minore. Invece, la formazione di treoidrobupropione comporta la riduzione di un gruppo carbonilico, tuttavia senza il coinvolgimento degli isoenzimi del citocromo P450 (cfr. «Interazioni»).

Il potenziale inibitorio del treoidrobupropione e dell'eritroidrobupropione sul citocromo P450 non è stato ancora studiato.

Il bupropione e l'idrossibupropione sono entrambi inibitori dell'isoenzima CYP2D6, con valori di K_i rispettivamente di 21 e 13,3 µM (cfr. «Interazioni»).

A seguito di somministrazione subcronica in studi sugli animali, il bupropione ha dimostrato di indurre il proprio metabolismo. Nell'uomo non esistono invece evidenze di induzione enzimatica da parte del bupropione o dell'idrossibupropione dopo somministrazione di bupropione cloridrato in volontari sani o in pazienti al dosaggio raccomandato per 10-45 giorni.

Le concentrazioni plasmatiche massime di idrossibupropione allo stato stazionario sono circa 10 volte superiori alla concentrazione massima del composto genitore. Il tempo necessario per raggiungere le concentrazioni massime dei metaboliti eritroidrobupropione e treoidrobupropione è approssimativamente lo stesso del metabolita idrossibupropione.

In uno studio con volontari sani, il ritonavir al dosaggio di 100 mg due volte al giorno ha determinato una riduzione della AUC e della C_max del bupropione rispettivamente del 22% e del 21%. I valori di AUC e C_max dei metaboliti del bupropione sono risultati ridotti di una percentuale dallo 0 al 44%. In un secondo studio con volontari sani, il ritonavir al dosaggio di 600 mg due volte al giorno ha determinato una riduzione della AUC e della C_max del bupropione rispettivamente del 66% e del 62%. I valori di AUC e C_max dei metaboliti del bupropione sono risultati ridotti di una percentuale dal 42 al 78%.

In un altro studio con volontari sani, la somministrazione di lopinavir (400 mg) più ritonavir (100 mg) due volte al giorno ha ridotto la AUC e la C_max del bupropione del 57%. I valori di AUC e C_max dell'idrossibupropione sono risultati ridotti rispettivamente del 50% e del 31%.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale nell'uomo di 200 mg di bupropione marcato con ¹⁴C, l'87% della dose somministrata è stato rilevato nelle urine e il 10% nelle feci. Solamente lo 0,5% della dose è stato eliminato in forma immodificata, rispecchiando il marcato metabolismo del bupropione. I metaboliti attivi hanno rappresentato meno del 10% di questa dose di ¹⁴C nelle urine.

Dopo somministrazione orale di bupropione cloridrato, la clearance apparente media è di circa 200 l/h e l'emivita media di eliminazione del bupropione è di circa 20 ore.

L'emivita di eliminazione dell'idrossibupropione è di circa 20 ore. Il treoidrobupropione e l'eritroidrobupropione hanno emivite di eliminazione più lunghe del bupropione (rispettivamente 37 e 33 ore), e i valori di AUC allo stato stazionario sono rispettivamente 8 e 1,6 volte superiori a quelli del bupropione. Lo stato stazionario per il bupropione e i suoi metaboliti viene raggiunto entro 8 giorni.

Il rivestimento insolubile della compressa a rilascio prolungato può rimanere intatto durante il passaggio nel tratto gastrointestinale ed essere eliminato nelle feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono state rilevate differenze statisticamente significative nella farmacocinetica del bupropione e dei suoi metaboliti attivi in pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata rispetto a soggetti sani, ma è stata osservata una maggiore variabilità tra i singoli pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Nei pazienti con cirrosi epatica grave, la C_max e la AUC (area sotto la curva) del bupropione erano notevolmente aumentate (differenza media rispettivamente di circa il 70% e di 3 volte) e più variabili rispetto ai valori dei soggetti sani; anche l'emivita media era prolungata (di circa il 40%). Nel caso dell'idrossibupropione, la C_max media era inferiore (di circa il 70%), l'AUC media era tendenzialmente aumentata (di circa il 30%), il T_max mediano era ritardato (di circa 20 ore) e le emivite medie erano più lunghe (di circa 4 volte) rispetto ai soggetti sani. Per il treoidrobupropione e l'eritroidrobupropione, la C_max media era tendenzialmente più bassa (di circa il 30%), l'AUC media era tendenzialmente più alta (di circa il 50%), il T_max mediano era ritardato (di circa 20 ore) e l'emivita media era più lunga (di circa 2 volte) rispetto ai soggetti sani (cfr. «Controindicazioni»).

Disturbi della funzionalità renale

L'eliminazione del bupropione e dei suoi metaboliti principali potrebbe essere ridotta nei pazienti con disturbi della funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Nei pazienti con insufficienza renale terminale o insufficienza renale moderata o grave l'esposizione al bupropione e/o ai suoi metaboliti è risultata aumentata.

Pazienti anziani

Gli studi di farmacocinetica negli anziani non hanno mostrato risultati uniformi. In uno studio a dose singola, non sono state rilevate differenze nella farmacocinetica del bupropione e dei suoi metaboliti nei soggetti anziani rispetto agli adulti più giovani. Un ulteriore studio di farmacocinetica con somministrazione di dose singola e dosi multiple indica un maggiore accumulo di bupropione e dei suoi metaboliti nei pazienti anziani. L'esperienza clinica non ha evidenziato differenze nella tollerabilità tra pazienti più anziani e pazienti più giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità al medicamento nei pazienti più anziani (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Farmacologia di sicurezza/tossicologia

In studi sugli animali, dosi di bupropione di molte volte superiori a quelle terapeutiche nell'uomo hanno causato, tra gli altri, i seguenti sintomi dose-dipendenti: atassia e convulsioni nei ratti, debolezza generalizzata, tremori ed emesi nei cani e aumento della letalità in entrambe le specie.

Poiché esiste una induzione enzimatica nell'animale ma non nell'uomo, i valori dell'esposizione sistemica negli animali sono risultati abbastanza simili a quelli rilevati nell'uomo alla dose massima raccomandata.

In studi sugli animali sono state osservate alterazioni a livello epatico che riflettono l'azione dell'induzione enzimatica epatica. Alle dosi raccomandate, nell'uomo il bupropione non induce il proprio metabolismo. Questo suggerisce che gli effetti epatici osservati in studi su animali di laboratorio hanno solo un'importanza limitata nella valutazione del bupropione e del rispettivo rischio associato.

Sono stati studiati gli effetti del bupropione cloridrato e dei suoi metaboliti principali sulla corrente hERG in cellule renali isolate di embrioni umani, nonché sul potenziale d'azione delle fibre del Purkinje cardiache del cane. Sia il bupropione sia i suoi tre metaboliti principali hanno ridotto nell'uomo l'ampiezza massima della corrente di coda hERG in modo proporzionale alla concentrazione. Comune a tutte e quattro le sostanze è stata soprattutto la riduzione della durata del potenziale d'azione dipendente dalla concentrazione, in special modo alle due concentrazioni massime (10 e 100 µM). È stata osservata anche una certa riduzione della velocità di depolarizzazione massima (MRD, maximum rate of depolarization) e dell'ampiezza della risalita (UA, upstroke amplitude). Sulla base dell'inibizione del canale hERG ci si aspetterebbe un prolungamento del potenziale d'azione cardiaco. L'effettivo accorciamento osservato per questo parametro e l'aggiuntiva riduzione della MRD e della UA fanno tuttavia supporre che il bupropione e i suoi metaboliti agiscano anche su altri canali ionici cardiaci. Questi ultimi effetti sono stati tuttavia osservati a concentrazioni che si collocano ben al di sopra di quelle raggiunte durante l'uso clinico del bupropione (cfr. «Posologia eccessiva»).

Mutagenicità/Cancerogenicità

Sia negli studi di genotossicità in vitro sia in quelli in vivo non sono stati osservati risultati biologicamente rilevanti.

Gli studi nel topo e nel ratto confermano che il bupropione non è cancerogeno in queste specie.

Tossicità per la riproduzione

Fertilità

Non sono state osservate evidenze di una compromissione della fertilità di ratti a dosi fino a 7 volte superiori (in base ai mg/m²) alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD, maximum recommended human dose).

Gravidanza

Nel ratto e nel coniglio non sono state osservate evidenze di teratogenicità a dosi fino a, rispettivamente, circa 11 e 7 volte (in base ai mg/m²) superiori alla MRHD (in uno degli studi nel ratto, l'esposizione alla dose elevata di 300 mg/kg/die, in base alla AUC allo stato stazionario, è stata 1,7 volte superiore alla dose umana). Nel coniglio è stato osservato un lieve aumento dell'incidenza di alterazioni scheletriche (aumento della frequenza di varianti anatomiche con costola accessoria e ritardo di ossificazione delle falangi) a dosi all'incirca pari o superiori alla dose massima nell'uomo, mentre a dosi tossiche per la madre sono stati osservati pesi fetali ridotti. Nei ratti giovani che prima dell'accoppiamento e durante l'intero periodo della gestazione e dell'allattamento avevano ricevuto bupropione con esposizioni fino a circa 7 volte superiori alla MRHD (in base ai mg/m²) non sono stati osservati effetti indesiderati.

Influenza su metodi diagnostici

Sono state riferite interferenze del bupropione con alcuni test rapidi per la determinazione di droghe nell'urina, che hanno dato risultati falsamente positivi, soprattutto per le anfetamine. I risultati positivi dovrebbero essere quindi confermati con metodi chimici più specifici.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Buproprion XR Sandoz 150 mg:

Conservare nella confezione originale, non al di sopra di 25°C, al riparo dalla luce e dall'umidità e fuori dalla portata dei bambini.

Buproprion XR Sandoz 300 mg:

Conservare nella confezione originale, non al di sopra di 30°C e fuori dalla portata dei bambini.

68628 (Swissmedic)

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Giugno 2024