DARZALEX conc perf 400 mg/20ml

Principi attivi

Daratumumab.

Daratumumab è un anticorpo monoclonale (mAb) immunoglobulina G1-kappa (IgG1κ) umano, prodotto in cellule di ovaio di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary [CHO]) mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Sostanze ausiliarie

L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, sorbitolo (E420), L‑metionina, polisorbato 20, acqua per soluzioni iniettabili.

Ogni flaconcino di DARZALEX da 5 ml e 20 ml contiene rispettivamente 1,5 mmol e 6 mmol (273,3 mg e 1093 mg) di sorbitolo.

DARZALEX è disponibile sotto forma di concentrato liquido da incolore a giallo, senza conservanti, per infusione endovenosa previa diluizione.

Ogni ml contiene 20 mg di daratumumab.

Flaconcino da 5 ml: ogni flaconcino monouso contiene 100 mg di daratumumab.

Flaconcino da 20 ml: ogni flaconcino monouso contiene 400 mg di daratumumab.

DARZALEX è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo (MM) che hanno ricevuto almeno 3 linee di terapia precedenti, inclusi > 1 inibitore del proteasoma (IP) e > 1 principio attivo immunomodulante (IMiD), o che si sono rivelati doppiamente refrattari a > 1 IP e IMiD.

DARZALEX è indicato in associazione con lenalidomide e desametasone o con bortezomib e desametasone per il trattamento di pazienti con MM che hanno ricevuto almeno 1 linea di terapia precedente.

DARZALEX è indicato in associazione con lenalidomide e desametasone o con bortezomib, melfalan e prednisone per il trattamento di pazienti con MM che non hanno ricevuto alcuna terapia precedente e che non sono idonei al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT).

DARZALEX va somministrato da personale medico specializzato che abbia a disposizione l'infrastruttura medica appropriata, compreso l'accesso diretto ad apparecchiature mediche d'urgenza per la gestione delle reazioni correlate all'infusione (IRR), qualora ve ne fossero. L'infusione deve essere accompagnata dalla somministrazione di una premedicazione e una post-medicazione (cfr. «Terapie concomitanti raccomandate» più sotto).

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati ad ogni trattamento.

Adulti (dai 18 anni in su)

Schema posologico in associazione con lenalidomide (cicli di somministrazione di 4 settimane) e in monoterapia

La dose raccomandata è di 16 mg di DARZALEX per kg di peso corporeo, somministrati come infusione endovenosa secondo lo schema posologico riportato nella tabella 1 qui di seguito (le velocità di infusione sono riportate nella tabella 4).

Tabella 1: Schema posologico di DARZALEX in monoterapia e in associazione con lenalidomide (cicli di somministrazione di 4 settimane)

^a La prima dose dello schema posologico «ogni 2 settimane» viene somministrata alla settimana 9.

^b La prima dose dello schema posologico «ogni 4 settimane» viene somministrata alla settimana 25.

Per le indicazioni posologiche dei medicamenti somministrati insieme a DARZALEX, vedere la rubrica «Efficacia clinica» e le rispettive informazioni professionali.

Schema posologico in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone (schema posologico con cicli di somministrazione di 6 settimane)

La dose raccomandata è di 16 mg di DARZALEX per kg di peso corporeo, somministrati come infusione endovenosa secondo lo schema posologico riportato nella tabella 2 qui di seguito (le velocità di infusione sono riportate nella tabella 4).

Tabella 2: Schema posologico di DARZALEX in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone ([VMP]; schema posologico con cicli di somministrazione di 6 settimane)

^a La prima dose dello schema posologico «ogni 3 settimane» viene somministrata alla settimana 7.

^b La prima dose dello schema posologico «ogni 4 settimane» viene somministrata alla settimana 55.

Bortezomib viene somministrato 2 volte alla settimana alle settimane 1, 2, 4 e 5 del primo ciclo di somministrazione di 6 settimane, poi 1 volta alla settimana nelle settimane 1, 2, 4 e 5 di altri 8 cicli di somministrazione di 6 settimane. Per indicazioni riguardo alle variazioni della dose e dello schema posologico di bortezomib, melfalan e prednisone utilizzati in associazione con DARZALEX vedere la rubrica «Efficacia clinica».

Terapia combinata con bortezomib (schema posologico con cicli di somministrazione di 3 settimane)

La dose raccomandata è di 16 mg di DARZALEX per kg di peso corporeo, somministrati come infusione endovenosa secondo lo schema posologico riportato nella tabella 3 qui di seguito (le velocità di infusione sono riportate nella tabella 4).

Tabella 3: Schema posologico di DARZALEX in associazione con bortezomib (schema posologico con cicli di somministrazione di 3 settimane)

^a La prima dose dello schema posologico «ogni 3 settimane» viene somministrata alla settimana 10.

^b La prima dose dello schema posologico «ogni 4 settimane» viene somministrata alla settimana 25.

Per le indicazioni posologiche dei medicamenti somministrati insieme a DARZALEX, vedere la rubrica «Efficacia clinica» e le rispettive informazioni professionali.

Omissione di una o di più dosi

Se è stata tralasciata una dose programmata di DARZALEX, questa deve essere somministrata il più presto possibile e lo schema posologico deve essere riaggiustato di conseguenza mantenendo l'intervallo di trattamento.

Aggiustamento della dose

Si sconsiglia di ridurre la dose di DARZALEX. Può essere necessario ritardare una dose per consentire il ripristino della conta delle cellule del sangue in caso di tossicità ematologica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per informazioni sui medicamenti somministrati in associazione con DARZALEX consultare le rispettive informazioni professionali.

Terapie concomitanti raccomandate

Premedicazione

Per ridurre il rischio di IRR, a tutti i pazienti deve essere somministrata 1-3 ore prima di ogni infusione di DARZALEX la seguente premedicazione:

• Corticosteroide (ad azione prolungata o ad azione intermedia)
  Monoterapia:
  100 mg di metilprednisolone o equivalente, somministrati per via endovenosa.
  Dopo la seconda infusione la dose del corticosteroide può essere ridotta (60 mg di metilprednisolone per via orale o endovenosa).
  Terapia combinata:
  Somministrazione di 20 mg di desametasone (o equivalente) prima di ogni infusione di DARZALEX. Se il desametasone rappresenta il corticosteroide specifico della terapia, la dose del trattamento con desametasone va somministrata come premedicazione i giorni dell'infusione di DARZALEX (cfr. «Efficacia clinica»).
  Il desametasone va somministrato per via endovenosa prima della prima infusione di DARZALEX. Si può prendere in considerazione la possibilità di una somministrazione orale alle infusioni successive. Altri corticosteroidi specifici della terapia (ad es. prednisone) non devono essere utilizzati i giorni dell'infusione di DARZALEX, se il paziente ha già ricevuto desametasone come premedicazione.
• Antipiretici (da 500 a 1000 mg di paracetamolo per via orale).
• Antistaminico (da 25 a 50 mg di difenidramina per via orale o endovenosa o equivalente).

Post-medicazione

Per ridurre il rischio di IRR ritardate, dopo l'infusione si deve somministrare la seguente post-medicazione:

Monoterapia:

Un corticosteroide orale (20 mg di metilprednisolone o la dose equivalente di un corticosteroide ad azione intermedia o prolungata secondo gli standard locali) il primo e il secondo giorno dopo ogni infusione di DARZALEX (a partire dal giorno dopo l'infusione).

Terapia combinata:

Prendere in considerazione la somministrazione di metilprednisolone orale a basso dosaggio (≤20 mg) o equivalente il giorno dopo l'infusione di DARZALEX.

Se tuttavia il giorno dopo l'infusione di DARZALEX viene somministrato un corticosteroide specifico della terapia (ad es. desametasone, prednisone), è possibile che non sia necessaria la post-medicazione aggiuntiva dopo l'infusione (cfr. «Efficacia clinica»).

Inoltre, nei pazienti con anamnesi di malattia polmonare ostruttiva cronica si deve prendere in considerazione anche l'impiego di una post-medicazione che contenga broncodilatatori a breve e a lunga durata d'azione e corticosteroidi inalatori. Se il paziente non sviluppa IRR serie fino a dopo le prime 4 infusioni, questa post-medicazione inalatoria dopo l'infusione può essere tralasciata a discrezione del medico.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali con daratumumab in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Secondo analisi farmacocinetiche (PK) di popolazione non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica (cfr. «Farmacocinetica»). Non è possibile formulare raccomandazioni quanto alla posologia nei pazienti con compromissione moderata o grave della funzionalità epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi formali con daratumumab su pazienti con compromissione della funzionalità renale. Secondo analisi PK di popolazione non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non vengono considerati necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (cfr. «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

DARZALEX non è autorizzato nei pazienti di età inferiore ai 18 anni, poiché la sicurezza e l'efficacia non sono dimostrate.

Al di fuori delle indicazioni autorizzate, DARZALEX è stato studiato in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 anno affetti da leucemia linfoblastica acuta (LLA) o linfoma linfoblastico (LL) a cellule B o T recidivati o refrattari nello studio ALL2005. Sulla base dei dati disponibili in termini di efficacia e sicurezza, il rapporto beneficio-rischio in questa popolazione è sfavorevole.

Modo di somministrazione

DARZALEX viene somministrato come infusione endovenosa previa diluizione con una soluzione di sodio cloruro allo 0,9%. Per indicazioni riguardo alla diluizione del medicamento vedere la rubrica «Indicazioni per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento».

Dopo la diluizione, l'infusione di DARZALEX va somministrata per via endovenosa alla velocità di infusione appropriata, come riportato nella tabella 4 sotto. Va preso in considerazione un aumento graduale della velocità di infusione come indicato nella tabella 4 solo in caso di assenza di IRR e se la precedente infusione di daratumumab è stata ben tollerata.

Per facilitare l'uso, la prima dose prescritta di 16 mg/kg alla settimana 1 può essere suddivisa su 2 giorni consecutivi, cioè 8 mg/kg per volta il giorno 1 e il giorno 2 (cfr. tabella 4).

Tabella 4: Velocità di infusione per la somministrazione di DARZALEX (16 mg/kg)

^a Prendere in considerazione l'aumento graduale della velocità di infusione solo in assenza di IRR.

^b Un volume di diluizione di 500 ml per la dose da 16 mg/kg deve essere utilizzato solo nel caso in cui nella settimana precedente non si sia verificata alcuna reazione all'infusione, altrimenti si deve utilizzare un volume di diluizione di 1000 ml.

^c Applicare una velocità di infusione iniziale modificata (100 ml/ora) per le infusioni successive (cioè a partire dalla settimana 3) solo nel caso in cui nel corso dell'infusione precedente non sia subentrata alcuna reazione all'infusione. Altrimenti, procedere seguendo le istruzioni nella tabella per la velocità di infusione alla settimana 2.

Gestione delle reazioni correlate all'infusione

Per ridurre il rischio di IRR, bisogna somministrare una premedicazione prima dell'infusione di DARZALEX.

Qualora subentrino IRR di qualsiasi grado di severità, l'infusione di DARZALEX va sospesa immediatamente e bisogna contrastare i sintomi.

Al di là di ciò, la gestione delle IRR può richiedere una riduzione della velocità di infusione o l'interruzione del trattamento con DARZALEX, come descritto sotto (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

• Grado 1‑2 (da lieve a moderato): appena i sintomi della reazione scompaiono, va ripresa l'infusione, applicando tuttavia una velocità di infusione pari al massimo alla metà di quella alla quale è subentrata l'IRR. Se il paziente non sviluppa altri sintomi di IRR, l'aumento della velocità di infusione può essere ripreso applicando incrementi e intervalli clinicamente appropriati fino a un massimo di 200 ml/ora (tabella 4).
• Grado 3 (grave): appena i sintomi della reazione scompaiono, si può considerare di riprendere l'infusione, applicando, tuttavia, una velocità di infusione pari al massimo alla metà di quella alla quale è subentrata l'IRR. Se il paziente non sviluppa altri sintomi di IRR, l'aumento della velocità di infusione può essere ripreso applicando incrementi e intervalli appropriati (tabella 4). Se subentrano nuovamente sintomi di grado 3, si deve ripetere la procedura sopra. Se una reazione all'infusione di grado pari almeno a 3 si ripresenta per la terza volta, DARZALEX va interrotto definitivamente.
• Grado 4 (potenzialmente letale): il trattamento con DARZALEX va interrotto in modo permanente.

Ipersensibilità al principio attivo (daratumumab) o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Reazioni correlate all'infusione

DARZALEX può provocare gravi reazioni correlate all'infusione (IRR), incluse reazioni anafilattiche. Queste reazioni possono essere potenzialmente letali e sono stati riportati casi con conseguenze fatali. I pazienti devono essere monitorati per l'intera durata dell'infusione e anche nel periodo di tempo successivo ad essa.

Sono state riportate IRR negli studi clinici in circa la metà di tutti i pazienti trattati con DARZALEX.

La maggior parte delle IRR è subentrata in occasione della prima infusione ed è stata di grado 1-2. Il 4% dei pazienti ha presentato un'IRR a più di una infusione. Sono subentrate reazioni gravi, tra cui broncospasmo, ipossia, dispnea, ipertensione, edema della laringe, edema polmonare, infarto miocardico ed effetti indesiderati oculari (inclusi effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso acuto). I sintomi più frequenti sono stati naso chiuso, tosse, irritazione della gola nonché brividi, vomito e nausea. Sintomi meno frequenti sono stati respiro affannoso, rinite allergica, piressia, fastidio al petto, prurito, ipotensione e visione annebbiata (cfr. «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere pretrattati con antistaminici, antipiretici e corticosteroidi per ridurre il rischio di comparsa di IRR già prima del trattamento con DARZALEX. Alla comparsa di IRR di qualsiasi grado di severità si deve interrompere l'infusione di DARZALEX e se necessario introdurre un trattamento farmacologico/misure di supporto. Nei pazienti con IRR di grado 1, 2 o 3 la velocità di infusione va ridotta quando viene ripresa l'infusione. Alla comparsa di una reazione anafilattica o di un'IRR potenzialmente letale (grado 4) si deve interrompere in modo permanente la somministrazione di DARZALEX e prestare appropriate cure mediche d'urgenza. In caso di sintomi oculari, interrompere l'infusione di DARZALEX e richiedere immediatamente un consulto oculistico prima di riutilizzare DARZALEX (cfr. «Posologia/impiego»).

Neutropenia/trombocitopenia

DARZALEX può potenziare una neutropenia e una trombocitopenia indotte dalla terapia di base (cfr. «Effetti indesiderati»).

L'emocromo completo deve essere controllato regolarmente durante il trattamento in conformità con le rispettive informazioni professionali delle terapie di base. Bisogna controllare la comparsa di eventuali segni di infezione nei pazienti con neutropenia. Può rendersi necessario ritardare una dose di DARZALEX per consentire il ripristino della conta delle cellule nel sangue. Si sconsiglia di ridurre la dose di DARZALEX. Si dovrebbe prendere in considerazione una terapia di supporto con trasfusioni o fattori di crescita.

Infezioni

DARZALEX può causare infezioni gravi, potenzialmente letali o letali (cfr. «Effetti indesiderati»).

Prima e durante il trattamento con DARZALEX, i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione e trattati in modo appropriato. Se necessario, la profilassi antibiotica deve essere somministrata prima, durante o dopo il trattamento secondo le linee guida locali (cfr. «Posologia/impiego»).

Influenza sul test dell'antiglobulina indiretto (test di Coombs indiretto)

Daratumumab si lega alla proteina CD38 che è presente in piccole quantità sui globuli rossi (RBC), e può causare positività al test di Coombs indiretto. Una positività mediata da daratumumab al test di Coombs indiretto può essere osservata fino a 6 mesi dopo l'ultima infusione di daratumumab. Bisogna tenere presente che daratumumab legato alle RBC può mascherare la rilevazione di anticorpi verso antigeni minori nel siero del paziente. La determinazione del gruppo sanguigno AB0 e del fattore Rh di un paziente non viene compromessa. Prima dell'inizio del trattamento con daratumumab i pazienti devono esser tipizzati e sottoposti a screening. Si può prendere in considerazione la caratterizzazione del fenotipo prima dell'inizio della terapia a seconda degli standard locali. La genotipizzazione degli eritrociti non viene influenzata da daratumumab e può quindi avvenire in qualsiasi momento.

Nel caso sia pianificata una trasfusione di sangue, il centro trasfusionale deve essere informato dell'interferenza con il test dell'antiglobulina indiretto (cfr. «Interazioni»). Se è necessaria una trasfusione di emergenza, possono essere somministrate RBC AB0/RhD-compatibili non cross matched secondo la prassi della banca del sangue locale.

I metodi per ridurre l'interferenza di daratumumab comprendono il trattamento degli eritrociti reagenti con ditiotreitolo (DTT), per rompere il legame di daratumumab, e altri metodi validati localmente. Dal momento che anche il sistema Kell è sensibile al trattamento con DTT, devono essere fornite unità Kell-negative dopo l'esclusione o l'identificazione di alloanticorpi con l'impiego di RBC trattati con DTT. In alternativa, possono essere prese in considerazione anche la fenotipizzazione o la genotipizzazione.

Interferenza con la determinazione della risposta completa

Daratumumab è un mAb umano IgG1κ, che può essere rilevato sia attraverso l'analisi elettroforetica delle proteine sieriche (SPE) che con test di immunofissazione (IFE); queste tecniche vengono utilizzate per il monitoraggio clinico della proteina M endogena. Questa interferenza si può ripercuotere sulla determinazione della risposta completa (CR) e della progressione della malattia in alcuni pazienti con proteina M di tipo IgGκ (cfr. «Interazioni»).

Profilassi contro la riattivazione del virus herpes zoster

Entro 1 settimana dall'inizio del trattamento con DARZALEX bisogna introdurre una profilassi antivirale per la prevenzione della riattivazione del virus herpes zoster, che deve essere mantenuta fino a 3 mesi dopo il termine della terapia.

Riattivazione del virus dell'epatite B

Tra i pazienti sotto trattamento con DARZALEX sono stati riportati casi di riattivazione dell'epatite B (HBV), in parte con esito letale. Prima dell'inizio del trattamento con DARZALEX si deve eseguire uno screening dell'HBV in tutti i pazienti.

Nei pazienti con evidenza sierologica positiva di HBV, si devono monitorare i segni clinici e di laboratorio della riattivazione dell'HBV durante e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento con DARZALEX. I pazienti devono essere trattati attenendosi alle attuali linee guida cliniche. Qualora clinicamente indicato, è necessario consultare un esperto dell'epatite.

Nei pazienti che sviluppano una riattivazione dell'HBV durante il trattamento con DARZALEX, si deve sospendere il trattamento con DARZALEX ed eventuali steroidi e/o chemioterapia associati e iniziare un trattamento appropriato. La ripresa del trattamento con DARZALEX in pazienti la cui riattivazione dell'HBV è adeguatamente controllata deve essere discussa con medici esperti nella cura dell'epatite.

Altri componenti

Sorbitolo

Questo medicinale contiene sorbitolo (E420). Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicamento se non strettamente necessario. Deve essere raccolta la storia clinica dei pazienti con particolare attenzione ai sintomi di intolleranza ereditaria al fruttosio prima di somministrare questo medicamento.

Da studi clinici riguardanti la PK di daratumumab in combinazione con lenalidomide, pomalidomide, talidomide (non omologato in Svizzera), bortezomib e desametasone non sono emersi indizi di interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti tra daratumumab e questi medicamenti a basso peso molecolare.

Interferenza con il test dell'antiglobulina indiretto (test di Coombs indiretto)

Daratumumab si lega a CD38 sugli eritrociti e influenza i test di compatibilità, ad esempio lo screening anticorpale e il cross-matching (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interferenza con l'elettroforesi delle proteine sieriche e l'immunofissazione

Daratumumab può essere rilevato in alcuni casi sia attraverso l'SPE sia con l'IFE, usate per il monitoraggio delle immunoglobuline monoclonali (proteine M) specifiche della malattia. Questo può portare a falsi positivi nell'SPE e nell'IFE in alcuni pazienti con proteina M di tipo IgGκ e interferire con la valutazione iniziale di una CR secondo i criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG). Nei pazienti con risposta parziale molto buona e durevole (Very Good Partial Response, VGPR), nei quali si sospetta un'interferenza da parte di daratumumab, bisogna considerare la possibilità di effettuare un test di IFE convalidato specifico per daratumumab, per poter distinguere nel siero del paziente daratumumab dall'eventuale proteina M endogena residua e facilitare così la determinazione della CR (cfr. «Efficacia clinica»).

Gravidanza

Non sono disponibili dati da studi sull'uomo o sugli animali che permettano di valutare il rischio legato all'uso di DARZALEX durante la gravidanza. Per quel che concerne gli anticorpi IgG1, è noto che dopo il primo trimestre di gravidanza attraversano la placenta. Per questo motivo non si deve usare DARZALEX durante la gravidanza, a meno che il beneficio del trattamento per la madre non venga giudicato più significativo del potenziale rischio per il feto. Se una paziente rimane incinta durante l'uso di questo preparato, deve essere informata sui possibili rischi per il feto.

Per evitare un'esposizione del feto al medicamento, le donne in età fertile dovrebbero utilizzare un metodo anticoncezionale efficace durante e ancora per 3 mesi dopo la fine del trattamento con DARZALEX.

Allattamento

Non è noto se daratumumab passi nel latte umano o animale né se influenzi la produzione di latte. Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto di daratumumab sui neonati allattati al seno.

Le IgG materne vengono secrete nel latte materno, ma non entrano in quantità importanti nella circolazione del lattante, poiché, essendo distrutte nel tratto gastrointestinale, non vengono assorbite. Poiché non sono noti i rischi di DARZALEX se viene assunto per via orale dal lattante, si deve decidere se interrompere l'allattamento o il trattamento con DARZALEX, tenendo in considerazione sia il beneficio dell'allattamento per il bambino sia il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati che permettano di valutare i potenziali effetti di daratumumab sulla fertilità maschile e femminile.

Non sono stati effettuati studi in merito. Sono stati tuttavia segnalati stanchezza (spossatezza), nausea e disturbi visivi in pazienti che utilizzavano daratumumab. Questo fatto è da tenere presente quando si guida un veicolo o si utilizza una macchina.

I dati sulla sicurezza descritti qui di seguito rispecchiano l'esposizione a DARZALEX (16 mg/kg) in 2066 pazienti con MM, 1910 dei quali hanno ricevuto DARZALEX in combinazione con un medicamento di base e i restanti 156 hanno ricevuto DARZALEX in monoterapia.

Gli effetti indesiderati riferiti più frequentemente (≥20%) sono stati infezione delle vie respiratorie superiori (46%), neutropenia (44%), IRR (40%), dolore muscoloscheletrico (37%), neuropatia periferica (35%), stipsi (33%), diarrea (32%), trombocitopenia (31%), anemia (27%), edema periferico (27%), spossatezza (26%), nausea (26%), tosse (25%), piressia (23%), dispnea (21%) e astenia (21%).

Gli effetti indesiderati gravi sono stati infezione polmonare (11%), infezione delle vie respiratorie superiori (4%), sepsi (3%), piressia (3%), bronchite (2%), disidratazione (1%), sincope (1%), diarrea (1%), fibrillazione atriale (1%) ed edema polmonare (<1%).

Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti sotto trattamento con DARZALEX negli studi clinici o dopo l'introduzione sul mercato sono riassunti nella prossima sezione. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10'000). In ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati, dove pertinente, in ordine di gravità decrescente.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione delle vie respiratorie superiori¹ (46%, grado 3-4: 4%), infezione polmonare² (19%, grado 3-4: 11%), bronchite³ (17%, grado 3-4: 2%).

Comune: infezioni delle vie urinarie, sepsi⁴, infezione da citomegalovirus⁵, COVID-19*.

Raro: riattivazione del virus dell'HBV*.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia⁶ (44%, grado 3-4: 39%), trombocitopenia⁷ (31%, grado 3-4: 19%), anemia⁸ (27%, grado 3-4: 12%), linfopenia⁹ (14%, grado 3-4: 11%), leucopenia¹⁰ (14%, grado 3-4: 11%).

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipogammaglobulinemia¹¹.

Raro: reazione anafilattica*.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: riduzione dell'appetito (12%, grado 3-4: 1%), ipokaliemia¹² (10%, grado 3-4: 3%).

Comune: iperglicemia, ipocalcemia, disidratazione.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (16%, grado 3: 1%).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: neuropatia periferica¹³ (35%, grado 3-4: 4%), cefalea (12%, grado 3: < 1%), parestesie (11%, grado 3-4: < 1%), capogiro (10%; grado 3: < 1%).

Comune: sincope.

Patologie cardiache

Comune: fibrillazione atriale.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione¹⁴ (10%, grado 3-4: 5%).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse¹⁵ (25%, grado 3: < 1%), dispnea¹⁶ (21%, grado 3-4: 3%).

Comune: edema polmonare¹⁷.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: stipsi (33%, grado 3-4: 1%), diarrea (32%, grado 3-4: 4%), nausea (26%, grado 3: 2%), vomito (16%, grado 3-4: 1%), dolore addominale¹⁸ (14%; grado 3-4: 1%).

Comune: Pancreatite¹⁹.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (13%; grado 3: 1%).

Comune: prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore muscoloscheletrico²⁰ (37%, grado 3-4: 4%), artralgia (14%, grado 3-4: 1%), spasmi muscolari (14%, grado 3: < 1%).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: edema periferico²¹ (27%, grado 3-4: 1%), spossatezza (26%, grado 3-4: 4%), piressia (23%, grado 3-4: 2%), astenia (21%, grado 3-4: 2%).

Comune: brividi.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Molto comune: IRR²² (40%, grado 3: 4%), inclusi i termini definiti dal medico sperimentatore come correlati all'infusione (cfr. sotto).

* Effetti indesiderati segnalati dopo l'omologazione. La frequenza viene indicata in base al tasso di segnalazioni spontanee.

1. Infezioni delle vie respiratorie superiori, includono: sinusite acuta, rinite batterica, epiglottite, influenza, malattia simil-influenzale, laringite, laringite batterica, laringite virale, infezione da Metapneumovirus, nasofaringite, candidiasi orofaringea, infezione da virus parainfluenzale, faringite, faringite streptococcica, infezione da virus respiratorio sinciziale, infezione delle vie respiratorie, infezione virale delle vie respiratorie, rinite, infezione da rinovirus, sinusite, faringite da stafilococco, tonsillite, tracheite, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione batterica delle vie respiratorie superiori, faringite virale, rinite virale e infezione virale delle vie respiratorie superiori.
2. Infezione polmonare, include: polmonite atipica, aspergillosi broncopolmonare, infezione delle vie respiratorie inferiori, infezione da Pneumocystis jirovecii, polmonite da Pneumocystis jirovecii, infezione polmonare, infezione polmonare da aspirazione, polmonite batterica, polmonite da Citomegalovirus, polmonite da Haemophilus, polmonite influenzale, polmonite da Klebsiella, polmonite da Legionella, polmonite pneumococcica, pneumonia da virus respiratorio sinciziale, polmonite stafilococcica, polmonite streptococcica e pneumonite virale.
3. Bronchite, include: bronchiolite, bronchite, bronchite batterica, bronchite cronica, bronchite virale e tracheobronchite.
4. Sepsi, include: sepsi batterica, sepsi associata a dispositivo, sepsi enterococcica, sepsi da Escherichia, sepsi intestinale, sepsi da Klebsiella, sepsi da Listeria, sepsi neutropenica, sepsi pneumococcica, sepsi da Pseudomonas, sepsi del polmone, sepsi da salmonella, sepsi, sindrome da sepsi, artrite settica stafilococcica, embolo settico, shock settico, sepsi stafilococcica, sepsi streptococcica, urosepsi e sepsi virale.
5. Infezione da citomegalovirus, include: corioretinite da citomegalovirus, gastroenterite da citomegalovirus, infezione da citomegalovirus, esofagite da citomegalovirus, viremia da citomegalovirus e polmonite da citomegalovirus.
6. Neutropenia, include: agranulocitosi, neutropenia febbrile, neutropenia e infezione neutropenica.
7. Trombocitopenia, include: trombocitopenia.
8. Anemia, include: anemia, anemia macrocitica, ematocrito diminuito, anemia da carenza di ferro e anemia microcitica.
9. Linfopenia, include: linfopenia.
10. Leucopenia, include: leucopenia,
11. Ipogammaglobulinemia, include: ipogammaglobulinemia e immunoglobuline ridotte.
12. Ipokaliemia, include: ipokaliemia.
13. Neuropatia periferica, include: neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensitivo-motoria periferica e neuropatia sensitiva periferica.
14. Ipertensione, include: pressione arteriosa aumentata e ipertensione.
15. Tosse, include: tosse allergica, tosse e tosse produttiva.
16. Dispnea, include: dispnea e dispnea da sforzo.
17. Edema polmonare, include: congestione del polmone e edema polmonare.
18. Dolore addominale, include: fastidio addominale, dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore alto e dolorabilità addominale.
19. Pancreatite, include: iperamilasemia, lipasi aumentata, pancreatite ostruttiva, pancreatite acuta e pancreatite cronica.
20. Dolore muscoloscheletrico, include: dolore dorsale, dolore al fianco, dolore all'inguine, dolore toracico muscolo-scheletrico, dolore muscoloscheletrico, rigidità muscoloscheletrica, mialgia, dolore al collo, dolore toracico non cardiaco e dolore ad un arto.
21. Edema periferico include: edema generalizzato, edema localizzato, edema, edema periferico e tumefazione periferica.
22. IRR, inclusi termini che, a giudizio degli sperimentatori, sono correlati all'infusione.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Reazioni correlate all'infusione

Nell'ambito di studi clinici (monoterapia e terapia combinata; n = 2066) l'incidenza delle IRR di tutti i gradi di severità è stata pari al 37% in occasione della prima infusione di DARZALEX (16 mg/kg, settimana 1), al 2% in occasione dell'infusione della settimana 2 e al 6% in totale per le infusioni successive. Meno dell'1% dei pazienti ha avuto un'IRR di grado 3-4 alla settimana 2 o alle infusioni successive.

Il tempo mediano all'insorgenza di una reazione è stato di 1,5 ore (intervallo: 0-72,8 ore). La frequenza delle variazioni nell'infusione dovute a reazioni è stata pari al 36%. La durata mediana dell'infusione di 16 mg/kg rispettivamente alla prima infusione, alla seconda infusione e alle infusioni successive è stata di 7, 4 e 3 ore.

Le IRR gravi hanno incluso broncospasmo, dispnea, edema della laringe, edema polmonare, infarto miocardico, effetti indesiderati oculari (inclusi effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso acuto), ipossia e ipertensione. Altre IRR comprendevano naso chiuso, tosse, brividi, irritazione della gola, vomito e nausea (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nello studio MMY1001, la prima dose da 16 mg/kg di daratumumab alla settimana 1 è stata somministrata ripartita su 2 giorni, cioè 8 mg/kg per volta al giorno 1 e al giorno 2, ai pazienti (n = 97) che hanno ricevuto daratumumab nell'ambito di una terapia combinata. L'incidenza delle IRR di tutti i gradi è stata pari al 42%. Nel 36% dei pazienti sono comparse IRR al giorno 1 della settimana 1, nel 4% al giorno 2 della settimana 1 e nell'8% alle infusioni successive. Il tempo mediano all'insorgenza di una reazione è stato di 1,8 ore (intervallo: 0,1-5,4 ore). L'incidenza delle interruzioni dell'infusione dovute a reazioni è stata pari al 30%. La durata mediana dell'infusione è stata di 4,2 ore il giorno 1 della settimana 1, 4,2 ore il giorno 2 della settimana 1 e 3,4 ore alle infusioni successive.

Infezione

Tra i pazienti che hanno ricevuto DARZALEX nell'ambito di una terapia combinata sono state riportate infezioni letali, principalmente polmoniti e sepsi, nel 2,3% dei pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario e nell'1% dei pazienti non trattati in precedenza.

Con la terapia combinata con daratumumab per via endovenosa sono state osservate infezioni di grado 3-4 nel 21-36% dei pazienti recidivanti/refrattari e nel 23-32% dei pazienti non trattati in precedenza, con la polmonite che è stata l'infezione di grado 3-4 segnalata più spesso. Interruzioni della terapia dovute a infezioni sono state osservate nell'1-4% dei pazienti, infezioni di esito fatale nell'1-5% dei pazienti recidivanti/refrattari e nell'1-2% dei pazienti non trattati in precedenza.

Emolisi

Nello studio di fase III MMY3007 è stata registrata emolisi intravascolare di grado 1-2, rientrata in seguito, in 2/346 pazienti del gruppo DVMP e in 1/345 pazienti del gruppo VMP. Un monitoraggio continuo di questo possibile segnale di allarme per la sicurezza verrà effettuato negli studi clinici e nei dati sulla sicurezza disponibili dopo l'omologazione.

Popolazioni speciali: pazienti anziani

Dei 2459 pazienti che hanno ricevuto DARZALEX alla dose raccomandata, il 38% aveva un'età compresa tra 65 e 75 anni e il 15% aveva 75 anni o più. L'incidenza degli effetti indesiderati gravi è stata più alta nei pazienti anziani che in quelli più giovani (cfr. «Efficacia clinica»). Nei pazienti con MM recidivato e refrattario (n = 1213), polmonite (14%) e sepsi (5%) sono stati gli effetti collaterali gravi più frequenti riscontrati nei pazienti anziani (≥65 anni). Nei pazienti con MM di nuova diagnosi non idonei all'ASCT (n = 710), l'effetto collaterale grave più frequente comparso nei pazienti anziani (≥75 anni) è stata la polmonite (16%).

Nello studio di fase III MMY3007, in cui sono stati messi a confronto il trattamento con DVMP e il trattamento con VMP in pazienti con MM di nuova diagnosi non idonei all'ASCT, il tasso di effetti indesiderati importanti, gravi o letali è aumentato con l'aumentare dell'età del paziente. Questo fatto è stato registrato in entrambi i bracci di trattamento in misura analoga, cosicché non si è evidenziata alcuna differenza clinicamente significativa tra il braccio di trattamento con DVMP e il braccio con VMP per quanto riguarda gli effetti indesiderati correlati all'età.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Negli studi clinici non vi sono esperienze di sovradosaggio. In uno studio clinico sono state somministrate dosi fino a 24 mg/kg per via endovenosa.

Trattamento

Non è noto alcun antidoto specifico per contrastare il sovradosaggio da DARZALEX. In caso di sovradosaggio, bisogna controllare se il paziente presenta segni e sintomi di effetti indesiderati e avviare subito un trattamento sintomatico appropriato.

Codice ATC

L01FC01

Meccanismo d'azione

Daratumumab è un mAb umano IgG1κ, che si lega alla proteina CD38, espressa ad alte concentrazioni sulla superficie delle cellule tumorali dell'MM come pure a concentrazioni diverse su altri tipi cellulari e tessuti. La proteina CD38 ha svariate funzioni, come ad esempio l'adesione mediata da recettori, la trasmissione del segnale e un'attività enzimatica.

Si è potuto dimostrare che daratumumab è un potente inibitore in vivo della crescita delle cellule tumorali che esprimono CD38. Secondo studi in vitro daratumumab può usare funzioni effettrici multiple e così causare la morte immuno-mediata delle cellule tumorali. Questi studi indicano che daratumumab può indurre lisi cellulare in tumori maligni che esprimono CD38, e fa ciò sfruttando la citotossicità complemento-dipendente (CDC), la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) e la fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP).

Daratumumab ha indotto apoptosi in vitro in seguito a cross-linking mediato da Fc.

Inoltre, daratumumab ha modulato l'attività enzimatica di CD38 inibendo l'attività ciclasica dell'enzima e stimolando la sua attività idrolasica. Il significato clinico di questi effetti in vitro e le ripercussioni sulla crescita tumorale non sono ancora completamente chiariti.

Farmacodinamica

Conta di cellule Natural Killer e cellule T

È noto che le cellule Natural Killer (NK) esprimono grandi quantità di CD38 e sono sensibili alla lisi cellulare mediata da daratumumab. Sotto trattamento con DARZALEX si è osservata una diminuzione del numero assoluto e della percentuale delle cellule NK totali (CD16+CD56+) e delle cellule NK attivate (CD16+CD56^dim) nel sangue intero periferico e nel midollo osseo. La conta basale delle cellule NK non ha tuttavia mostrato una relazione con la risposta clinica.

Anche delle cellule T (CD3+, CD4+ e CD8+) si sa che esprimono CD38, ma l'espressione dipende dallo stadio di sviluppo e dal livello di attivazione. Sotto trattamento con DARZALEX sono stati osservati aumenti significativi del numero assoluto di cellule T CD4+ e CD8+ e del numero percentuale di linfociti nel sangue intero periferico e nel midollo osseo. Inoltre, è stato confermato tramite sequenziamento del DNA dei recettori delle cellule T che la clonalità delle cellule T era più alta sotto trattamento con DARZALEX. Questo suggerisce la presenza di effetti immunomodulatori che potrebbero contribuire alla risposta clinica.

Immunogenicità

Tra i pazienti con mieloma multiplo che negli studi clinici sono stati trattati con DARZALEX in monoterapia o nell'ambito di una terapia combinata, meno dell'1% ha sviluppato anticorpi anti-daratumumab dovuti alla terapia.

Il test utilizzato ha tuttavia dei limiti per quanto riguarda il rilevamento di anticorpi diretti contro daratumumab ad alte concentrazioni di daratumumab. Perciò potrebbe non essere possibile determinare in modo affidabile l'incidenza dello sviluppo di anticorpi.

I dati di immunogenicità dipendono molto dalla sensibilità e dalla specificità del metodo utilizzato per il test. Inoltre, la presenza di un risultato positivo in un test può essere influenzata da diversi fattori, compresi la manipolazione del campione, il momento del prelievo del campione, le interferenze dovute al medicamento, i medicamenti concomitanti nonché la malattia di fondo. Di conseguenza, può essere fuorviante fare un confronto tra l'incidenza degli anticorpi anti-daratumumab e l'incidenza degli anticorpi contro altri prodotti.

Efficacia clinica

Mieloma multiplo di nuova diagnosi

Trattamento combinato con lenalidomide e desametasone in pazienti che non erano idonei a un trapianto autologo di cellule staminali

Lo studio MMY3008, uno studio di fase III randomizzato, con controllo attivo, in aperto, ha messo a confronto il trattamento con 16 mg/kg di DARZALEX in combinazione con lenalidomide e desametasone a basso dosaggio (DRd) con il trattamento con lenalidomide e desametasone a basso dosaggio (Rd) in pazienti affetti da MM di nuova diagnosi, che non potevano beneficiare di ASCT. Lenalidomide (25 mg 1 volta al giorno per via orale ai giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni [4 settimane]) è stata somministrata con desametasone a basso dosaggio per via orale o endovenosa a una dose di 40 mg/settimana (o a una dose ridotta di 20 mg/settimana nei pazienti di età superiore ai 75 anni o con indice di massa corporea [BMI] < 18,5). I giorni con l'infusione di DARZALEX la dose di desametasone è stata somministrata come premedicazione prima dell'infusione. Gli aggiustamenti della dose di lenalidomide e desametasone sono stati effettuati in base alle rispettive informazioni professionali. Il trattamento è stato proseguito in entrambi i bracci fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

Complessivamente sono stati randomizzati 737 pazienti; 368 sono stati assegnati al braccio DRd e 369 al braccio Rd. Le caratteristiche demografiche e relative alla malattia al basale erano simili per entrambi i gruppi di trattamento. L'età mediana era di 73 anni (intervallo: 45-90 anni), il 44% dei pazienti aveva un'età pari o superiore ai 75 anni. I pazienti erano in maggioranza bianchi (92%), di sesso maschile (52%); il 34% presentava un performance status ECOG di 0; il 50% presentava un performance status ECOG di 1 e il 17% presentava un performance status ECOG ≥2. Il 27% dei pazienti era allo stadio I dell'International Staging System (ISS), il 43% allo stadio II dell'ISS e il 29% allo stadio III dell'ISS. L'efficacia è stata valutata in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) dal medico sperimentatore in base a un algoritmo informatico secondo i criteri dell' International Myeloma Working Group (IMWG) e di sopravvivenza complessiva (OS).

L'analisi primaria dello studio MMY3008 dopo un tempo di follow-up mediano di 28 mesi ha mostrato un miglioramento della PFS nel braccio DRd in confronto al braccio Rd; la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio DRd, mentre è stata pari a 31,9 mesi nel braccio Rd (Hazard Ratio [HR]: 0,56; IC al 95%: 0,43, 0,73; p < 0,0001), con una riduzione del 44% del rischio di progressione della malattia o decesso nei pazienti trattati con DRd. Nell'analisi finale della PFS dopo un tempo di follow-up mediano di 64 mesi la PFS mediana stimata è stata pari a 61,9 mesi nel braccio DRd e a 34,4 mesi nel braccio Rd (HR = 0,55; IC al 95%: 0,45, 0,67).

Dopo un tempo di follow-up mediano di 56 mesi si è evidenziato un vantaggio in termini di OS nel braccio DRd rispetto al braccio Rd (HR = 0,68; IC al 95%: 0,53, 0,86; p = 0,0013). Dopo un tempo di follow-up mediano di 89 mesi la OS mediana è stata pari a 90,3 mesi (IC al 95%: 80,8, non stimabile) nel braccio DRd e a 64,1 mesi (IC al 95%: 56, 70,8) nel braccio Rd. Il tasso di sopravvivenza a 84 mesi è stato pari a 53% (IC al 95%: 48, 58) nel braccio DRd e 39% (IC al 95%: 34, 45) nel braccio Rd.

Inoltre, nello studio MMY3008 sono stati osservati i seguenti risultati relativi all'efficacia (sulla base della popolazione intent to treat [ITT]): la risposta complessiva (sCR + CR + VGPR + PR) è stata raggiunta dal 92,9% dei pazienti nel braccio DRd e dall'81,3% dei pazienti nel braccio Rd; il 30,4% dei pazienti nel braccio DRd ha raggiunto una risposta completa stringente (sCR), contro il 12,5% dei pazienti nel braccio Rd e il 17,1% dei pazienti nel braccio DRd ha ottenuto una CR, contro il 12,5% dei pazienti nel braccio Rd. Il 31,8% dei pazienti nel braccio DRd ha avuto una VGPR, contro il 28,2% dei pazienti nel braccio Rd e il 13,6% dei pazienti nel braccio DRd ha avuto una risposta parziale (PR), contro il 28,2% nel braccio Rd.

La percentuale di pazienti senza malattia minima residua (MRD) è stata del 24,2% nel braccio DRd e del 7,3% nel braccio Rd. La valutazione della MRD è stata effettuata con un metodo convalidato basato su tecniche di sequenziamento di nuova generazione per l'identificazione di sequenze di DNA specifiche delle cellule tumorali e per la valutazione dell'assenza di cellule residue rilevabili dopo la terapia. Questa era basata su un valore soglia di 10^-5 secondo i criteri concordati dall'IMWG.

Nei pazienti con risposta, il tempo mediano alla risposta è stato di 1,05 mesi (intervallo: 0,2-12,1 mesi) nel gruppo DRd e di 1,05 mesi (intervallo: 0,3-15,3 mesi) nel gruppo Rd. La durata mediana della risposta non è stata raggiunta nel gruppo DRd; nel gruppo Rd è stata di 34,7 mesi (IC al 95%: 30,8, non stimabile).

Nei pazienti con funzionalità epatica limitata (il cui stato era definito in base alla NCI Organ dysfunction*) non sono state osservate differenze significative per quanto riguarda la PFS tra il braccio DRd e il braccio Rd (HR: 0,97, IC al 95%: 0,46, 2,05). In ragione del numero limitato di pazienti partecipanti con funzionalità epatica limitata tra la popolazione ITT dello studio MMY3008 (31 su 368 pazienti nel braccio DRd e 29 su 369 pazienti nel braccio Rd), questo risultato va interpretato con cautela.

* Lo stato di compromissione della funzionalità epatica viene classificato secondo la NCI Organ Dysfunction in 4 livelli: normale (bilirubina totale ≤ limite superiore della norma [Upper Limit of Normal, ULN] e aspartato aminotransferasi [AST] ≤ ULN); lieve (bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN o ULN < bilirubina totale ≤1,5 × ULN); moderato (1,5 × ULN < bilirubina totale < 3 × ULN) e grave (bilirubina totale > 3 × ULN). Nessun partecipante allo studio è stato classificato come «grave».

Terapia combinata con bortezomib, melfalan e prednisone in pazienti non idonei a un trapianto autologo di cellule staminali

Lo studio MMY3007, uno studio randomizzato, di fase III, con controllo attivo, in aperto, ha messo a confronto il trattamento con 16 mg/kg di DARZALEX in combinazione con bortezomib, melfalan e prednisone (DVMP) e il trattamento con VMP in pazienti con MM di nuova diagnosi. Bortezomib è stato somministrato mediante iniezione sottocutanea alla dose di 1,3 mg/m² di superficie corporea nelle settimane 1, 2, 4 e 5 del primo ciclo di 6 settimane 2 volte alla settimana (ciclo 1; 8 dosi), e poi in 8 altri cicli di 6 settimane 1 volta alla settimana nelle settimane 1, 2, 4 e 5 (cicli 2-9; 4 dosi per ciclo). Melfalan (alla dose di 9 mg/m²) e prednisone (alla dose di 60 mg/m²) sono stati somministrati per via orale nei giorni 1-4 dei 9 cicli di 6 settimane (cicli 1-9). Il trattamento con DARZALEX è stato proseguito fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

Complessivamente sono stati randomizzati 706 pazienti; 350 sono stati assegnati al braccio DVMP e 356 al braccio VMP. Le caratteristiche demografiche e relative alla malattia al basale erano simili per entrambi i gruppi di trattamento. L'età mediana era di 71 anni (intervallo: 40-93 anni); il 30% dei pazienti aveva un'età pari o superiore ai 75 anni. I pazienti erano in maggioranza bianchi (85%); il 54% era di sesso femminile, il 25% presentava un performance status ECOG di 0; il 50% presentava un performance status ECOG di 1 e il 25% presentava un performance status ECOG di 2. Nel 64% dei casi si trattava di mieloma di tipo IgG, nel 22% dei casi di mieloma di tipo IgA e nel 10% dei casi di mieloma a catene leggere; il 19% dei pazienti era allo stadio ISS I, il 42% allo stadio ISS II e il 38% allo stadio ISS III. L'efficacia è stata valutata primariamente in termini di PFS dal medico sperimentatore in base a un algoritmo informatico secondo i criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG).

L'analisi primaria dello studio MMY3007 con un tempo mediano di follow-up di 16,5 mesi (cutoff clinico: 12 giugno 2017) ha mostrato un miglioramento della PFS nel braccio DVMP rispetto al braccio VMP; la PFS mediana nel braccio DVMP non è stata raggiunta, mentre è stata pari a 18,1 mesi nel braccio VMP (HR: 0,5; IC al 95%: 0,38, 0,65; p < 0,0001). I risultati di un'analisi aggiornata con un tempo di follow-up mediano di 40 mesi (cutoff clinico: 24 giugno 2019) hanno continuato a evidenziare un miglioramento della PFS nei pazienti del braccio DVMP rispetto a quelli del braccio VMP. La PFS mediana è stata di 36,4 mesi nel braccio DVMP e di 19,3 mesi nel braccio VMP (HR: 0,42; IC al 95%: 0,34, 0,51).

Dopo un tempo mediano di follow-up di 40 mesi è stata osservata un'OS a favore di DVMP rispetto a VMP (HR: 0,60; IC al 95%: 0,46, 0,80); a questo punto, l'OS mediana non risultava raggiunta in nessuno dei due bracci. Nell'analisi finale dell'OS dopo un tempo mediano di follow-up di 87 mesi (cutoff clinico: 31 maggio 2023), l'OS mediana era di 83 mesi (IC al 95%: 72,5, non stimabile) nel braccio DVMP e di 53,6 mesi (IC al 95%: 46,3, 60,9) nel braccio VMP (HR: 0,65; IC al 95%: 0,53, 0,80).

Inoltre, nello studio MMY3007 (sulla base della popolazione ITT) sono stati ottenuti i seguenti risultati di efficacia: la risposta complessiva (sCR + CR + VGPR + PR) è stata presente nel 90,9% dei pazienti nel braccio DVMP e nel 73,9% di quelli nel braccio VMP. Il 18% dei pazienti nel braccio DVMP ha ottenuto una sCR, contro il 7,0% dei pazienti nel braccio VMP. Il 24,6% dei pazienti nel braccio DVMP ha ottenuto una CR, contro il 17,4% dei pazienti nel braccio VMP. Il 28,6% dei pazienti nel braccio DVMP ha ottenuto una VGPR, contro il 25,3% dei pazienti nel braccio VMP.

La percentuale di pazienti senza MRD è stata del 22,3% nel braccio DVMP e del 6,2% nel braccio VMP. La valutazione della MRD è stata effettuata con un metodo convalidato basato su tecniche di sequenziamento di nuova generazione per l'identificazione di sequenze di DNA specifiche delle cellule tumorali e per la valutazione dell'assenza di cellule residue rilevabili dopo la terapia. Questa era basata su un valore soglia di 10^-5 secondo i criteri concordati dall'IMWG.

Nei pazienti con risposta, il tempo mediano alla risposta è stato di 0,79 mesi (intervallo: 0,4-15,5 mesi) nel gruppo DVMP e di 0,82 mesi (intervallo: 0,7-12,6 mesi) nel gruppo VMP. La durata mediana della risposta nel gruppo DVMP non è stata raggiunta; nel gruppo VMP è stata di 21,3 mesi (intervallo: 18,4-non stimabile).

Mieloma multiplo recidivato/refrattario

Terapia combinata con lenalidomide e desametasone

Lo studio MMY3003, uno studio di fase III randomizzato, con controllo attivo, in aperto, ha messo a confronto il trattamento con 16 mg/kg di DARZALEX in combinazione con lenalidomide e desametasone a basso dosaggio (DRd) con il trattamento con lenalidomide e desametasone a basso dosaggio (Rd) in pazienti affetti da MM che avevano già ricevuto almeno una terapia precedente. Lenalidomide (25 mg 1 volta al giorno per via orale ai giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni [4 settimane]) è stata somministrata con desametasone a basso dosaggio per via orale o endovenosa a una dose di 40 mg/settimana (o a una dose ridotta di 20 mg/settimana nei pazienti di età superiore ai 75 anni o con BMI < 18,5). Nei giorni dell'infusione di DARZALEX, 20 mg della dose di desametasone sono stati somministrati come premedicazione prima dell'infusione e 20 mg il giorno dopo l'infusione. Nei pazienti con dose di desametasone ridotta, la dose completa di 20 mg è stata somministrata come premedicazione prima dell'infusione di DARZALEX. Gli aggiustamenti della dose di lenalidomide e desametasone sono stati effettuati in base alle rispettive informazioni professionali. Il trattamento è stato proseguito in entrambi i bracci fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

Complessivamente sono stati randomizzati 569 pazienti; 286 sono stati assegnati al braccio DRd e 283 al braccio Rd. Le caratteristiche demografiche e relative alla malattia al basale erano simili per il braccio DARZALEX e il braccio di controllo. L'età mediana dei pazienti era pari a 65 anni (intervallo: 34-89 anni), l'11% era di età pari o superiore ai 75 anni, il 59% era di sesso maschile; il 69% era di origine caucasica, il 18% era di origine asiatica e il 3% era di origine afroamericana. I pazienti avevano ricevuto un numero mediano di regimi terapeutici precedenti pari a 1. Il 63% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza un ASCT. La maggior parte dei pazienti (86%) aveva ricevuto in precedenza un IP, il 55% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza un IMiD, incluso il 18% dei pazienti con una precedente terapia con lenalidomide, e il 44% dei pazienti aveva ricevuto sia un IP sia un IMiD. Prima dell'inizio dello studio, il 27% dei pazienti si era mostrato refrattario all'ultimo regime terapeutico. Il 18% dei pazienti era stato refrattario esclusivamente a un IP e il 21% era stato refrattario a bortezomib.

L'efficacia è stata valutata in termini di PFS dal medico sperimentatore in base a un algoritmo informatico secondo i criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG) e di OS.

L'analisi primaria dello studio MMY3003 con un tempo di follow-up mediano di 13,5 mesi (cutoff clinico: 7 marzo 2016) ha mostrato un miglioramento della PFS nel braccio DRd rispetto al braccio Rd; la PFS mediana nel braccio DRd non è stata raggiunta, mentre è stata pari a 18,4 mesi nel braccio Rd (HR: 0,37; IC al 95%: 0,27, 0,52; p < 0,0001), il che equivale a una riduzione del 63% del rischio di progressione della malattia o di decesso nei pazienti trattati con DRd. I risultati di un'analisi aggiornata non predefinita con un tempo di follow-up mediano di 55 mesi (cutoff clinico: 26 agosto 2019) hanno continuato a evidenziare un miglioramento della PFS nei pazienti del braccio DRd rispetto a quelli del braccio Rd. La PFS mediana è stata di 45,0 mesi nel braccio DRd e di 17,5 mesi nel braccio Rd (HR: 0,44; IC al 95%: 0,35, 0,54).

Nell'analisi iniziale dopo un tempo mediano di follow-up di 13,5 mesi, l'hazard ratio per l'OS è stato pari a 0,64 (IC al 95%: 0,40, 1,01). Nell'analisi finale dell'OS dopo un tempo mediano di follow-up di 80 mesi si è rilevato un vantaggio in termini di OS nel braccio DRd rispetto al braccio Rd (HR = 0,73; IC al 95%: 0,58, 0,91; p = 0,0044). La OS mediana è stata pari a 67,6 mesi nel braccio DRd e a 51,8 mesi nel braccio Rd.

La risposta complessiva nel braccio DRd è stata del 92,9% e nel braccio Rd del 76,4%. Il 18,1% dei pazienti nel braccio DRd ha ottenuto una sCR, contro il 7,2% dei pazienti nel braccio Rd. Il 24,9% dei pazienti nel braccio DRd ha ottenuto una CR, contro il 12,0% dei pazienti nel braccio Rd. Il 32,7% dei pazienti nel braccio DRd ha ottenuto una VGPR, contro il 25,0% dei pazienti nel braccio Rd.

Terapia combinata con bortezomib e desametasone

Lo studio MMY3004, uno studio di fase III randomizzato, con controllo attivo, in aperto, ha messo a confronto il trattamento con 16 mg/kg di DARZALEX in combinazione con bortezomib e desametasone (DVd) con il trattamento con bortezomib e desametasone (Vd) in pazienti affetti da MM che avevano già ricevuto almeno una terapia precedente. Bortezomib è stato somministrato mediante iniezione sottocutanea o endovenosa alla dose di 1,3 mg/m² di superficie corporea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11) di cicli di trattamento ripetuti di 21 giorni (3 settimane) per un totale di 8 cicli. Il desametasone è stato somministrato per via orale alla dose di 20 mg ai giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 degli 8 cicli di bortezomib (80 mg/settimana per 2 delle 3 settimane di ogni ciclo di bortezomib) o alla dose ridotta di 20 mg/settimana nei pazienti di età superiore ai 75 anni, con BMI minore di 18,5, diabete mellito non ben controllato o precedente intolleranza alla terapia steroidea. I giorni dell'infusione di DARZALEX, 20 mg della dose di desametasone sono stati somministrati come premedicazione prima dell'infusione. Nei pazienti con dose di desametasone ridotta, la dose completa di 20 mg è stata somministrata come premedicazione prima dell'infusione di DARZALEX. Bortezomib e desametasone sono stati somministrati in entrambi i bracci di trattamento per 8 cicli di 3 settimane, mentre DARZALEX è stato somministrato fino alla progressione della malattia. Nel braccio DVd, tuttavia, è continuata la somministrazione di 20 mg di desametasone come premedicazione prima dell'infusione di DARZALEX. Gli aggiustamenti della dose di bortezomib e desametasone sono stati effettuati in base alle rispettive informazioni professionali.

Complessivamente sono stati randomizzati 498 pazienti; 251 sono stati assegnati al braccio DVd e 247 al braccio Vd. Le caratteristiche demografiche e relative alla malattia al basale erano simili per il braccio DARZALEX e il braccio di controllo. L'età mediana dei pazienti era pari a 64 anni (intervallo: 30-88 anni), il 12% era di età pari o superiore ai 75 anni, il 57% era di sesso maschile, l'87% era di origine caucasica, il 5% era di origine asiatica e il 4% era di origine afroamericana. I pazienti avevano ricevuto un numero mediano di regimi terapeutici precedenti pari a 2, e il 61% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza un ASCT. Il 69% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza un IP (il 66% di essi aveva ricevuto bortezomib) e il 76% dei pazienti aveva ricevuto un IMiD (il 42% dei quali aveva ricevuto lenalidomide). Al basale, il 32% dei pazienti si era mostrato refrattario all'ultimo regime terapeutico e le percentuali di pazienti che erano risultati refrattari a una qualsiasi delle terapie specifiche precedenti erano equamente distribuite tra i 2 gruppi di trattamento. Il 33% dei pazienti era risultato refrattario esclusivamente a un IMiD e il 28% era stato refrattario a lenalidomide.

L'efficacia è stata valutata in termini di PFS dal medico sperimentatore in base a un algoritmo informatico secondo i criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG) e di OS.

L'analisi primaria dello studio MMY3004 con un tempo mediano di follow-up di 7,4 mesi (cutoff clinico: 11 gennaio 2016) ha evidenziato un miglioramento della PFS nel braccio DVd rispetto al braccio Vd; la PFS mediana nel braccio Dvd non è stata raggiunta, mentre è stata pari a 7,2 mesi nel braccio Vd (HR: 0,39; IC al 95%: 0,28, 0,53; p < 0,0001), il che equivale a una riduzione del 61% del rischio di progressione della malattia o di decesso nei pazienti trattati con DVd rispetto a quelli trattati con Vd.

I risultati di un'analisi aggiornata non predefinita con un tempo di follow-up mediano di 50 mesi (cutoff clinico: 14 agosto 2019) hanno continuato a evidenziare un miglioramento della PFS nei pazienti nel braccio DVd rispetto a quelli nel braccio Vd. La PFS mediana è stata di 16,7 mesi nel braccio DVd e di 7,1 mesi nel braccio Vd (HR: 0,31; IC al 95%: 0,24, 0,39).

Nell'analisi iniziale dopo un tempo mediano di follow-up di 7,4 mesi (IC al 95%: 0,0, 14,9), l'hazard ratio per la OS è stato pari a 0,77 (IC al 95%: 0,74, 1,26). Nell'analisi finale dell'OS dopo un tempo mediano di follow-up di 73 mesi si è rilevato un vantaggio in termini di OS nel braccio DVd rispetto al braccio Vd (HR = 0,74; IC al 95%: 0,59, 0,92; p = 0,0075). La OS mediana è stata pari a 49,6 mesi nel braccio DVd e a 38,5 mesi nel braccio Vd.

La risposta complessiva nel braccio DVd è stata dell'82,9% e nel braccio Vd del 63,2%. Il 4,6% dei pazienti nel braccio DVd ha ottenuto una sCR, contro il 2,1% dei pazienti nel braccio Vd. Il 14,6% dei pazienti nel braccio DVd ha ottenuto una CR, contro il 6,8% dei pazienti nel braccio Vd. Il 40,0% dei pazienti nel braccio DVd ha ottenuto una VGPR, contro il 20,1% dei pazienti nel braccio Vd.

Monoterapia

L'efficacia clinica e la sicurezza di DARZALEX in monoterapia per il trattamento di pazienti con MM recidivato e refrattario, la cui terapia precedente aveva incluso un IP e un IMiD, sono state dimostrate in 2 studi in aperto.

Nello studio MMY2002 106 pazienti con MM recidivato e refrattario hanno ricevuto 16 mg/kg di DARZALEX fino alla progressione della malattia. L'età mediana dei pazienti era pari a 63,5 anni (intervallo: 31-84 anni), l'11% dei pazienti aveva un'età pari o superiore ai 75 anni, il 49% era di sesso maschile e il 79% era di origine caucasica. I pazienti avevano ricevuto un numero mediano di regimi terapeutici precedenti pari a 5. L'80% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza un ASCT. Le terapie precedenti comprendevano bortezomib (99%), lenalidomide (99%), pomalidomide (63%) e carfilzomib (50%). Prima dell'inizio dello studio, il 97% dei pazienti si era mostrato refrattario all'ultimo regime terapeutico, il 95% era stato refrattario sia a un IP che a un IMiD, il 77% era risultato refrattario ad agenti alchilanti, il 63% era stato refrattario al pomalidomide e il 48% dei pazienti era stato refrattario al carfilzomib.

L'endpoint primario di efficacia, il tasso di risposta complessivo (ORR), è stato determinato in base alla valutazione da parte di un comitato di controllo indipendente in 31 pazienti (29,2%; IC al 95%: 20,8, 38,9). 3 pazienti (2,8%) hanno ottenuto una sCR, 10 pazienti (9,4%) hanno ottenuto una VGPR e 18 pazienti (17,0%) hanno presentato PR. La percentuale del beneficio clinico è risultata pari al 34,0%. Il tempo mediano alla risposta è stato di 1,0 mesi (intervallo: 0,9-5,6 mesi). La durata mediana della risposta è stata pari a 7,4 mesi (IC al 95%; 5,5, non stimabile).

L'ORR nello studio MMY2002 è risultato indipendente dal tipo di terapia precedente contro il mieloma. A una valutazione aggiornata della sopravvivenza con un tempo mediano di follow-up di 14,7 mesi l'OS mediana è stata pari a 17,5 mesi (IC al 95%: 13,7, non stimabile).

Nello studio GEN501 42 pazienti con MM recidivato e refrattario hanno ricevuto 16 mg/kg di DARZALEX fino alla progressione della malattia. L'età mediana dei pazienti era di 64 anni (intervallo: 44-76 anni), il 64% dei pazienti era di sesso maschile e il 76% era di origine caucasica. I pazienti nello studio avevano ricevuto un numero mediano di regimi terapeutici precedenti pari a 4. Il 74% dei pazienti aveva ricevuto un ASCT in precedenza. Le terapie precedenti comprendevano bortezomib (100%), lenalidomide (95%), pomalidomide (36%) e carfilzomib (19%). Prima dell'inizio dello studio, il 76% dei pazienti si era mostrato refrattario all'ultimo regime terapeutico, il 64% era stato refrattario sia a un IP che a un IMiD, il 60% era risultato refrattario ad agenti alchilanti, il 36% era stato refrattario al pomalidomide e il 17% dei pazienti era stato refrattario al carfilzomib.

Il trattamento con 16 mg/kg di daratumumab ha portato a un ORR del 36% con 5% di CR e 5% di VGPR. Il tempo mediano alla risposta è stato di 1 mese (intervallo: 0,5-3,2 mesi). La durata mediana della risposta non è stata raggiunta (IC al 95%: 5,6 mesi, non stimabile). A una valutazione aggiornata della sopravvivenza con un tempo mediano di follow-up di 15,2 mesi l'OS mediana non è stata raggiunta (IC al 95%: 19,9 mesi, non stimabile). Il 74% dei pazienti era ancora in vita.

Elettrofisiologia cardiaca

È altamente improbabile che daratumumab, essendo una proteina di grandi dimensioni, interagisca direttamente con i canali ionici. L'impatto di daratumumab sull'intervallo QTc è stato preso in esame in uno studio in aperto (studio GEN501) su 83 pazienti con MM recidivato e refrattario dopo somministrazione di infusioni di daratumumab (4-24 mg/kg). Modelli lineari misti di PK e farmacodinamica non hanno evidenziato un aumento importante dell'intervallo QTcF medio (cioè superiore a 20 ms) alla concentrazione massima di daratumumab (C_max).

La PK di daratumumab in monoterapia in seguito a somministrazione endovenosa è stata studiata in pazienti con MM recidivato e refrattario a dosi da 0,1 mg/kg a 24 mg/kg. Per descrivere le proprietà farmacocinetiche di daratumumab e valutare l'influsso delle covariate sulla distribuzione di daratumumab nei pazienti con MM, è stato sviluppato un modello di PK di popolazione per daratumumab. L'analisi PK di popolazione includeva 223 pazienti, che avevano ricevuto DARZALEX in monoterapia nell'ambito di 2 studi clinici (150 pazienti hanno ricevuto 16 mg/kg).

Alla fine del periodo con somministrazione settimanale della dose secondo lo schema posologico della monoterapia e con una dose di 16 mg/kg, la media (SD) della C_max nel siero è risultata pari a 915 (410,3) µg/ml, circa 2,9 volte più alta che dopo la prima infusione. La media (SD) della concentrazione pre-dose (di valle) nel siero alla fine del periodo di dosaggio con somministrazione settimanale era di 573 (331,5) µg/ml.

In base all'analisi PK di popolazione lo stato stazionario di daratumumab viene raggiunto circa 5 mesi dopo l'inizio del periodo di somministrazione della dose ogni 4 settimane (alla 21^a infusione), e la media (SD) del rapporto tra C_max allo stato stazionario e C_max dopo la prima dose è stata pari a 1,6 (0,5).

3 analisi PK di popolazione supplementari sono state condotte in pazienti affetti da MM che hanno ricevuto daratumumab nell'ambito di diverse terapie combinate (N = 1390). Il profilo della concentrazione di daratumumab in funzione del tempo era simile dopo la monoterapia e dopo la terapia combinata. Per tutti gli schemi posologici raccomandati è stata effettuata una simulazione della PK di daratumumab, in cui sono stati utilizzati i parametri PK individuali dei pazienti affetti da MM (n = 1390). I risultati delle simulazioni confermano che si dovrebbe assistere a una PK analoga, sia somministrando la prima dose ripartita in 2 dosi sia come dose singola, con l'eccezione del profilo PK del primo giorno di terapia.

Assorbimento

Non pertinente.

Distribuzione

Nella coorte 1-24 mg/kg il volume di distribuzione è risultato coerente con la distribuzione iniziale nel compartimento plasmatico.

Secondo l'analisi PK di popolazione, la media (SD) del volume di distribuzione centrale ammonta a 56,98 (18,07) ml/kg.

Metabolismo

Poiché daratumumab è un mAb, non si possono utilizzare i test abituali in vitro ed ex-vivo per valutare il metabolismo o le proprietà PK dei composti a basso peso molecolare.

Eliminazione

L'emivita terminale aumenta con l'aumentare della dose e la somministrazione di dosi ripetute. La media stimata (deviazione standard [SD]) dell'emivita terminale di daratumumab dopo la prima dose da 16 mg/kg è stata pari a 9 (4,3) giorni. Secondo l'analisi PK di popolazione la media (SD) dell'emivita associata a eliminazione lineare aspecifica è stata pari a circa 18 (9) giorni; questa è l'emivita terminale che ci si può attendere in seguito a saturazione completa della target binding clearance e a somministrazione di dosi ripetute di daratumumab.

3 analisi PK di popolazione supplementari sono state condotte in pazienti affetti da MM che hanno ricevuto daratumumab nell'ambito di diverse terapie combinate (N = 1390). La media stimata per l'emivita terminale associata a eliminazione lineare è stata di 15-23 giorni in caso di terapia combinata.

Nella coorte 1-24 mg/kg, la clearance (CL) è diminuita con l'aumentare della dose. Queste osservazioni indicano che a dosi elevate CD38 potrebbe giungere a saturazione, per cui l'impatto della target binding clearance (eliminazione mediante legame al recettore bersaglio) sarebbe ridotto al minimo e la clearance di daratumumab si approssimerebbe alla clearance lineare delle IgG1 endogene. La CL diminuisce anche in seguito alla somministrazione di dosi ripetute, fatto che potrebbe essere messo in relazione con una diminuzione del carico tumorale.

Sulla base dell'analisi PK di popolazione di DARZALEX in monoterapia, il peso corporeo è stato identificato come covariata statisticamente significativa per la CL di daratumumab. Per questo motivo determinare la dose in base al peso corporeo del paziente affetto da MM si rivela una strategia di dosaggio appropriata.

Linearità/non linearità

Nella coorte 1-24 mg/kg le concentrazioni di picco nel siero (C_max) sono aumentate dopo la prima dose in modo circa proporzionale alla dose.

Gli aumenti dell'AUC sono avvenuti in modo più che proporzionale alla dose e la CL è diminuita con l'aumentare della dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età e sesso

Sulla base delle analisi PK di popolazione nei pazienti che hanno ricevuto daratumumab in monoterapia o nell'ambito di diverse terapie combinate, l'età (intervallo: 31-93 anni) non ha avuto alcun impatto clinicamente rilevante sulla PK di daratumumab e l'esposizione a daratumumab nei pazienti più giovani (età < 65 anni, n = 518) è risultata simile a quella nei pazienti anziani (età da ≥65 a < 75 anni, n = 761; età ≥75 anni, n = 334).

Il sesso non ha avuto alcun influsso clinicamente rilevante sull'esposizione a daratumumab in entrambe le analisi PK di popolazione.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi formali con DARZAELX su pazienti con compromissione della funzionalità renale. A partire dai dati già presenti riguardanti la funzionalità renale dei pazienti che hanno ricevuto daratumumab in monoterapia o nell'ambito di diverse terapie combinate, sono state effettuate delle analisi di PK di popolazione: includevano 441 pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina [CRCL] ≥90 ml/min), 621 con compromissione lieve della funzionalità renale (CRCL < 90 e ≥60 ml/min), 523 con compromissione moderata della funzionalità renale (CRCL < 60 e ≥30 ml/min) e 27 con compromissione grave della funzionalità renale o insufficienza renale terminale (CRCL < 30 ml/min). Non sono state osservate differenze clinicamente significative nell'esposizione a daratumumab tra i pazienti con compromissione della funzionalità renale e quelli con funzionalità normale.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali con DARZALEX in pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Le analisi PK di popolazione in pazienti che avevano ricevuto daratumumab in monoterapia o nell'ambito di diverse terapie combinate comprendevano 1404 pazienti con funzionalità epatica normale (bilirubina totale [TB] e AST ≤ ULN) e 189 pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica (TB da 1,0 × a 1,5 × ULN o AST > ULN) e 8 pazienti con compromissione della funzionalità epatica moderata (TB da > 1,5 × a 3,0 × ULN; n = 7) o grave (TB > 3,0 × ULN; n = 1). Non sono state osservate differenze clinicamente significative nell'esposizione a daratumumab tra i pazienti con compromissione della funzionalità epatica e quelli con funzionalità normale.

Appartenenza etnica

Sulla base delle analisi PK di popolazione nei pazienti che hanno ricevuto daratumumab in monoterapia o nell'ambito di diverse terapie combinate, l'esposizione a daratumumab è risultata simile nei pazienti bianchi (n = 1371) e in quelli non bianchi (n = 242).

Cancerogenicità e mutagenicità

Non sono stati condotti studi per determinare il potenziale cancerogeno e mutageno di daratumumab.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi per valutare i potenziali effetti di daratumumab sulla riproduzione, sullo sviluppo e sulla fertilità maschile e femminile.

Incompatibilità

Questo medicamento non deve essere mescolato con altri medicamenti, ad eccezione di quelli descritti nella rubrica «Indicazioni per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento».

Stabilità

Flaconcini chiusi:

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Dopo la diluizione:

Dal momento che le soluzioni di daratumumab non contengono conservanti, devono essere utilizzate subito.

Se la soluzione diluita non può essere utilizzata subito, prima dell'uso deve essere conservata in frigorifero a 2-8 °C, al riparo dalla luce, per 24 ore al massimo, seguite da 15 ore (inclusa la durata dell'infusione) a temperatura ambiente (15-25 °C) e con esposizione alla luce. Se conservata in frigorifero, lasciare che la soluzione raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare. Non agitare. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Per la conservazione del medicamento diluito vedere la rubrica «Stabilità».

Indicazioni per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento

La soluzione per infusione deve essere preparata utilizzando una tecnica asettica come segue:

• Calcolare la dose (mg), il volume totale (ml) necessario di soluzione di DARZALEX e il numero di flaconcini di DARZALEX necessari in base al peso corporeo del paziente.
• Controllare che la soluzione di DARZALEX sia incolore o gialla. Non utilizzare la soluzione se sono presenti particelle opache, cambiamento di colore o particelle estranee.
• Utilizzando una tecnica asettica, rimuovere dalla sacca/dal contenitore per infusione un volume di soluzione di sodio cloruro allo 0,9% pari al volume di soluzione di DARZALEX necessario.
• Prelevare la quantità necessaria di soluzione di DARZALEX e diluirla al volume appropriato (cfr. «Posologia/impiego») iniettandola nella sacca/nel contenitore per infusione contenente la soluzione di sodio cloruro allo 0,9%. Le sacche/i contenitori per infusione devono essere fatti di polivinilcloruro (PVC), polipropilene (PP), polietilene (PE) o miscela poliolefinica (PP + PE). Eventuali residui non utilizzati rimasti nel flaconcino devono essere smaltiti.
• Miscelare la soluzione capovolgendo delicatamente la sacca/il contenitore. Non agitare o congelare.
• I medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per escludere la presenza di particelle e cambiamento di colore, quando soluzione e contenitore lo consentono. Dal momento che daratumumab è una proteina, nella soluzione diluita si possono formare piccolissime particelle proteiche, da trasparenti a bianche. Non utilizzare la soluzione se sono presenti particelle opache, cambiamento di colore o particelle estranee.
• Somministrare la soluzione diluita mediante infusione endovenosa utilizzando un kit per infusione dotato di regolatore di flusso con un filtro in linea, sterile, non pirogeno, in polietersulfone (PES) a basso legame proteico (grandezza dei pori 0,22 o 0,2 µm). Devono essere impiegati kit per infusione in poliuretano (PU), polibutadiene (PBD), PVC, PP o PE.
• DARZALEX non deve essere infuso contemporaneamente ad altri principi attivi attraverso lo stesso accesso endovenoso.
• I residui inutilizzati di soluzione per infusione non possono essere conservati per un ulteriore utilizzo. I medicamenti inutilizzati o i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità con la normativa locale vigente.

66072 (Swissmedic).

Janssen-Cilag SA, Zugo, ZG.

Febbraio 2026