DEXMEDETOMIDIN Fresenius 200 mcg/2ml

Principi attivi

Dexmedetomidinum ut Dexmedetomidini hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Dexmedetomidin Fresenius i.v. 200 microgrammi/2 ml: cloruro di sodio corrispondente a 7.08 mg di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Dexmedetomidin Fresenius i.v. 400 microgrammi/4 ml: cloruro di sodio corrispondente a 14.16 mg di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Dexmedetomidin Fresenius i.v. 1000 microgrammi/10 ml: cloruro di sodio corrispondente a 35.40 mg di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Dexmedetomidin Fresenius i.v. è un concentrato per soluzione per infusione.

Dexmedetomidin Fresenius i.v. 200 microgrammi/2 ml: Ogni flaconcino da 2 ml contiene 200 microgrammi di dexmedetomidina (100 microgrammi/ml).

Dexmedetomidin Fresenius i.v. 400 microgrammi/4 ml: Ogni flaconcino da 4 ml contiene 400 microgrammi di dexmedetomidina (100 microgrammi/ml).

Dexmedetomidin Fresenius i.v. 1000 microgrammi/10 ml: Ogni flaconcino da 10 ml contiene 1000 microgrammi di dexmedetomidina (100 microgrammi/ml).

Dexmedetomidin Fresenius i.v. è una soluzione sterile, limpida e incolore per somministrazione endovenosa dopo diluizione. La concentrazione della soluzione finale dopo la diluizione deve essere di 4 microgrammi/ml o di 8 microgrammi/ml.

Per la sedazione di pazienti adulti in Unità di Terapia Intensiva (Intensive Care Unit, ICU) che necessitano di un livello di sedazione non più profondo del risveglio in risposta alla stimolazione verbale (corrispondente al valore da 0 a -3 della Scala Richmond Sedazione-Agitazione Richmond Agitation-Sedation Scale [RASS]).

Per la sedazione di pazienti adulti non intubati prima e/o durante procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono sedazione, cioè sedazione procedurale/cosciente.

Dexmedetomidin Fresenius i.v. può essere utilizzato solo negli adulti (sopra i 18 anni).

Per la sedazione di pazienti adulti in Unità di Terapia Intensiva (Intensive Care Unit, ICU) che necessitano di un livello di sedazione non più profondo del risveglio in risposta alla stimolazione verbale (corrispondente al valore da 0 a -3 della Scala Richmond Sedazione-Agitazione (Richmond Agitation-Sedation Scale, RASS).

Solo per uso ospedaliero. Dexmedetomidin Fresenius i.v. deve essere somministrato da operatori sanitari specializzati nellagestione di pazienti che necessitano di terapia intensiva.

Posologia

Pazienti già intubati e sedati possono passare a Dexmedetomidin Fresenius i.v. con una velocità di infusione iniziale di 0.7 microgrammi/kg/ora, che può successivamente essere modificata gradualmente all'interno dell'intervallo di dosaggio compreso tra 0.2 e 1.4 microgrammi/kg/ora fino al raggiungimento del livello desiderato di sedazione che dipende dalla risposta del paziente. Per i pazienti emodinamicamente instabile o in condizini generali ridotte deve essere presa in considerazione una velocità di infusione iniziale più bassa.

Dexmedetomidina è molto potente e la velocità di infusione è espressa per ora.

Dopo l'aggiustamento della dose, un nuovo livello di sedazione allo stato stazionario non può essere raggiunto prima di diverse ore.

La dose massima di 1.4 microgrammi/kg/ora non deve essere superata. I pazienti che non raggiungono un adeguato livello di sedazione con la dose massima di dexmedetomidina devono essere trattati con un medicinale sedativo alternativo.

L'uso di una dose di carico di Dexmedetomidin Fresenius i.v. per la sedazione in ICU non è raccomandato ed è associato ad aumento delle reazioni avverse. Se necessario, si può somministrare propofol o midazolam fino al raggiungimento degli effetti clinici di Dexmedetomidin Fresenius i.v.

Non c'è esperienza nell'uso di Dexmedetomidin Fresenius i.v. per più di 14 giorni. L'uso di Dexmedetomidin Fresenius i.v. per un tempo più lungo di questo deve essere regolarmente rivalutato.

Per la sedazione di pazienti adulti non intubati prima e/o durante procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono sedazione, cioè sedazione procedurale/cosciente.

Dexmedetomidin Fresenius i.v. deve essere somministrato esclusivamente da operatori sanitari specializzati nella gestione di pazienti che necessitano di anestesia in sala operatoria o durante procedure diagnostiche. Quando Dexmedetomidin Fresenius i.v. viene somministrato per la sedazione cosciente, i pazienti devono essere continuamente monitorati da persone non coinvolte nello svolgimento della procedura diagnostica o chirurgica. I pazienti devono essere monitorati continuamente per poter rilevare i primi segni di ipotensione, ipertensione, bradicardia, depressione respiratoria, ostruzione delle vie aeree, apnea, dispnea e/o desaturazione dell'ossigeno (vedere «Effetti indesiderati»).

Ossigeno supplementare deve essere immediatamente disponibile e fornito quando indicato. La saturazione di ossigeno deve essere monitorata mediante pulsossimetria.

Dexmedetomidin Fresenius i.v. viene somministrato come infusione di carico seguita da infusione di mantenimento. A seconda della procedura, può essere necessaria una concomitante anestesia locale o una analgesia per ottenere l'effetto clinico desiderato. Una ulteriore analgesia o sedativi (ad esempio oppioidi, midazolam o propofol) sono raccomandati in caso di procedure dolorose o se è necessaria una sedazione più profonda. L'emivita farmacocinetica di distribuzione di Dexmedetomidin Fresenius i.v. è stata stimata in circa 6 minuti; questa deve essere presa in considerazione, insieme agli effetti degli altri farmaci somministrati, quando si valuta il tempo necessario della titolazione per ottenere l'effetto clinico desiderato di Dexmedetomidin Fresenius i.v.

Fase iniziale della sedazione procedurale:

Un'infusione di carico di 1.0 microgrammi/kg in 10 minuti. Per procedure meno invasive come la chirurgia oftalmica, può essere adatta un'infusione di carico di 0.5 microgrammi/kg somministrata in 10 minuti.

Mantenimento della sedazione procedurale:

L'infusione di mantenimento è generalmente iniziata a 0.6–0.7 microgrammi/kg/ora e titolata per ottenere l'effetto clinico desiderato con dosi comprese tra 0.2 e 1.0 microgrammo/kg/ora. La velocità d'infusione di mantenimento deve essere regolata per raggiungere il livello desiderato di sedazione.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Dexmedetomdin Fresenius i.v. viene metabolizzato nel fegato e deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica. Si può prendere in considerazione una dose di mantenimento ridotta (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Normalmente, non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza renale.

Pazienti anziani

Generalmente non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere «Farmacocinetica»). I pazienti anziani possono essere predisposti ad un aumentato rischio di ipotensione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), ma i dati limitati disponibili dalla sedazione procedurale non suggeriscono una chiara dipendenza dalla dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Dexmedetomidin Fresenius i.v. nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite.

Modo di somministrazione

Dexmedetomidin Fresenius i.v. deve essere somministrato solo da specialisti addestrati alla gestione di pazienti in terapia intensiva. Dexmedetomidin Fresenius i.v. deve essere somministrato soltanto per infusione endovenosa diluita, utilizzando un dispositivo d'infusione controllato.

Dexmedetomidin Fresenius i.v. può essere diluito in glucosio (5%), Ringer lattato, mannitolo 20% e soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml 0.9% al fine di raggiungere la concentrazione richiesta di 4 microgrammi/ml o 8 microgrammi/ml prima della somministrazione. Vedere le «Indicazioni per la manipolazione».

I flaconcini sono solamente destinati all'uso in un unico paziente.

Dexmedetomidina non deve essere utilizzato in caso di:

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli altri componenti.
• Blocco cardiaco avanzato (grado 2 o 3) se non stimolato (da pacemaker).
• Ipotensione non controllata.
• Bradicardia marcata.
• Condizioni cerebrovascolari acute.

Monitoraggio

Dexmedetomidin Fresenius i.v. deve essere utilizzato negli ambienti di terapia intensiva, camera operatoria e durante le procedure diagnostiche. Non è raccomandato l'utilizzo in altri ambienti. Durante l'infusione con Dexmedetomidin Fresenius i.v., tutti i pazienti devono essere sottoposti ad un costante monitoraggio cardiaco. La respirazione deve essere monitorata in pazienti non intubati a causa del rischio di depressione respiratoria e in alcuni casi apnea (vedere «Effetti indesiderati»).

Il tempo di ripresa dopo l'uso di Dexmedetomidin Fresenius i.v. è stato riportato di circa un'ora. Se utilizzato in ambiente ambulatoriale, bisogna effettuare uno stretto monitoraggio per almeno un'ora (o più a lungo in base alle condizioni del paziente), con una supervisione medica di almeno un'altra ora per garantire la sicurezza del paziente.

Precauzioni generali

Dexmedetomidin Fresenius i.v. non deve essere dato come bolo. In ICU non è raccomandata una dose di carico. Pertanto coloro che utilizzano questo medicinale devono essere pronti ad usare un sedativo alternativo per il controllo acuto dell'agitazione o durante le procedure; specialmente durante le prime ore di trattamento. Durante la sedazione procedurale può essere utilizzato un piccolo bolo di un altro sedativo se è necessario ottenere un rapido aumento del livello di sedazione.

Alcuni pazienti che hanno ricevuto dexmedetomidina sono risvegliabili e vigili quando stimolati. In assenza di altri segni e sintomi clinici questa non deve essere considerata come una prova di mancanza di efficacia.

La dexmedetomidina normalmente non causa sedazione profonda e i pazienti possono essere facilmente risvegliati. Pertanto, la dexmedetomidina non è adatta nei pazienti che non tollerano questo profilo di effetti, ad esempio quelli che richiedono una sedazione profonda continua.

Dexmedetomidin Fresenius i.v. non deve essere usato come un anestetico generale d'induzione per l'intubazione o per fornire sedazione durante l'uso di medicinali miorilassanti.

Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di dexmedetomidina con altre sostanze ad azione sedativa o con attività cardiovascolare, in quanto si possono verificare effetti additivi.

Dexmedetomidin Fresenius i.v. non è raccomandato per la sedazione controllata dal paziente. Non sono disponibili dati adeguati.

Quando Dexmedetomidin Fresenius i.v. viene utilizzato in ambito ambulatoriale, i pazienti devono essere affidati normalmente sotto la responsabilità di una terza parte che possa monitorarli adeguatamente. I pazienti devono essere avvisati di astenersi dalla guida o da altre azioni pericolose e, ove possibile, di evitare l'uso di altri agenti che possono sedare (ad esempio benzodiazepine, oppioidi, alcool) per un periodo di tempo adeguato, valutato in base agli effetti osservati di Dexmedetomidin Fresenius i.v., alla procedura, all'uso di farmaci concomitanti, all'età e alle condizioni del paziente.

Si deve prestare attenzione durante la somministrazione di dexmedetomidina a pazienti anziani. I pazienti anziani di età superiore a 65 anni possono essere più predisposti all'ipotensione a seguito della somministrazione di dexmedetomidina, inclusa una dose di carico, utilizzata per le procedure.

Deve essere considerata una riduzione della dose (vedere «Posologia/impiego»).

Effetti cardiovascolari e precauzioni

Dexmedetomidina riduce la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna attraverso un'azione simpaticolitica centrale, ma a concentrazioni più elevate provoca vasocostrizione periferica che porta ad ipertensione (vedere paragrafo «Farmacodinamica»). Dexmedetomidin Fresenius i.v. non è quindi adatto per i pazienti con grave instabilità cardiovascolare.

Deve essere prestata cautela quando si somministra dexmedetomidina a pazienti con bradicardia preesistente. I dati sugli effetti della dexmedetomidina in pazienti con frequenza cardiaca < 60/min sono molto limitati e deve essere prestata particolare attenzione con tali pazienti. La bradicardia normalmente non richiede un trattamento, ma generalmente risponde a medicinali anticolinergici o alla riduzione della dose, se necessario. I pazienti con elevata preparazione atletica e bassa frequenza cardiaca a riposo possono essere particolarmente sensibili agli effetti bradicardici degli agonisti dei recettori alfa-2 e sono stati riportati casi di arresto sinusale transitorio. Sono stati segnalati anche casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare (vedere «Effetti avversi»).

Gli effetti ipotensivi della dexmedetomidina possono essere di maggiore importanza in quei pazienti con preesistente ipotensione (soprattutto se non rispondono ai medicinali vasopressori), ipovolemia, ipotensione cronica o ridotta riserva funzionale, come per i pazienti con disfunzione ventricolare grave e i pazienti anziani; questi casi meritano un'assistenza speciale (vedere «Controindicazioni»). L'ipotensione normalmente non richiede un trattamento specifico, ma, ove necessario, coloro che usano questo medicinale devono essere pronti ad intervenire con una riduzione del dosaggio, liquidi e/o vasocostrittori.

I pazienti con ridotta attività periferica del sistema nervoso autonomo (ad esempio a causa di lesioni del midollo spinale) possono avere variazioni emodinamiche più pronunciate dopo aver iniziato l'infusione con Dexmedetomidin Fresenius i.v. e pertanto devono essere trattati con attenzione.

Ipertensione arteriosa transitoria concomitante agli effetti di vasocostrizione periferica è stata osservata principalmente durante la dose di carico che, pertanto, non è raccomandata nella sedazione in ICU. Il trattamento dell'ipertensione non è generalmente necessario, ma può essere consigliabile diminuire la velocità di infusione continua.

A concentrazioni più alte la vasocostrizione locale può essere di maggiore importanza nei pazienti con cardiopatia ischemica o grave malattia cerebrovascolare che pertanto devono essere attentamente monitorati. Nei pazienti che sviluppano segni di ischemia miocardica o cerebrale deve essere considerata la riduzione della dose o la sospensione del trattamento.

Si consiglia cautela quando si somministra dexmedetomidina insieme ad anestesia spinale o epidurale a causa di un possibile aumento del rischio di ipotensione o bradicardia.

Pazienti con insufficienza epatica

Deve essere prestata attenzione in caso di insufficienza epatica grave in quanto il dosaggio eccessivo può aumentare il rischio di reazioni avverse, sedazione eccessiva o un effetto prolungato come conseguenza della ridotta clearance di dexmedetomidina.

Pazienti con patologie neurologiche

Dexmedetomidin Fresenius i.v. manca dell'azione anticonvulsivante di alcuni altri sedativi, pertanto non sopprime l'attività delle crisi epilettiche sottostanti.

L'esperienza sull'uso della dexmedetomidina nelle patologie neurologiche gravi, come trauma cranico e dopo neurochirurgia, è limitata. In questi casi deve essere usata con cautela, specialmente se è richiesta una sedazione profonda. Dexmedetomidin Fresenius i.v. può ridurre il flusso ematico cerebrale e la pressione intracranica e questo deve essere preso in considerazione nella scelta della terapia.

Mortalità dei pazienti di età ≤65 anni in terapia intensiva

Lo studio pragmatico randomizzato controllato SPICE III, condotto su 3'904 pazienti adulti in condizioni critiche ricoverati in terapia intensiva, complessivamente non ha evidenziato differenze in termini di mortalità a 90 giorni tra il gruppo dexmedetomidina e il gruppo sottoposto a terapia standard (mortalità pari al 29.1% in entrambi i gruppi), pur rilevando un'eterogeneità dell'effetto sulla mortalità in funzione dell'età. Dexmedetomidina è stata associata a una mortalità più elevata nella fascia di età ≤65 anni rispetto ad altri sedativi (OR 1.26; intervallo di confidenza al 95% 1.02–1.56). Il meccanismo di base non è stato chiarito, sebbene tale eterogeneità dell'effetto sulla mortalità in funzione dell'età si sia rivelata più marcata nei casi in cui dexmedetomidina è stata utilizzata in fase precoce a dosi elevate per indurre una sedazione profonda nei pazienti ricoverati per motivi diversi dall'assistenza post-operatoria. La mortalità è risultata più elevata all'aumentare del punteggio APACHE II. L'effetto sulla mortalità non era rilevabile in caso di utilizzo di dexmedetomidina per la sedazione leggera. Tali risultati devono essere ponderati in relazione all'utilità clinica attesa di dexmedetomidina rispetto ad altri sedativi nei pazienti più giovani.

Altro

Raramente gli alfa-2 agonisti sono stati associati a reazioni da sospensione quando sono stati interrotti improvvisamente dopo un uso prolungato. Questa possibilità deve essere considerata se il paziente sviluppa agitazione e ipertensione poco dopo la sospensione di dexmedetomidina.

Dexmedetomidina può causare un'ipertermia che non risponde ai metodi di trattamento convenzionali.

In caso di febbre persistente di origine non chiara, il trattamento con dexmedetomidina deve essere interrotto. L'uso in persone con predisposizione all'ipertermia maligna non è raccomandato.

In associazione al trattamento con dexmedetomidina sono stati riportati casi di diabete insipido.

In caso di insorgenza di poliuria, si raccomanda di interrompere la somministrazione di dexmedetomidina e di controllare i livelli sierici di sodio e l'osmolalità delle urine.

Dexmedetomidin Fresenius i.v. 200 microgrammi/2 ml (contiene 7.08 mg di sodio) e Dexmedetomidin Fresenius i.v. 400 microgrammi/4 ml (contiene 14.16 mg) contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente «senza sodio».

Dexmedetomidin Fresenius i.v. 1000 microgrammi/10 ml contiene 35.4 mg di sodio per flaconcino, equivalente a 1.77% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

La somministrazione concomitante di dexmedetomidina con anestetici, sedativi, ipnotici e oppiacei può provocare un aumento degli effetti, inclusi gli effetti sedativi, anestetici e cardiorespiratori.

A causa delle possibili interazioni farmacodinamiche può essere indicata una riduzione della dose di Dexmedetomidin Fresenius i.v. come coadiuvante degli anestetici, dei sedativi, degli ipnotici e degli oppiacei somministrati in concomitanza.

L'inibizione degli enzimi CYP, incluso il CYP2B6 da parte di dexmedetomidina è stata studiata mediante incubazioni con microsomi epatici umani. Uno studio condotto in vitro suggerisce l'esistenza di una potenziale interazione in vivo tra dexmedetomidina e substrati con metabolismo dominante da parte del CYP2B6.

È stata osservata in vitro un'induzione da parte di dexmedetomidina su CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4. Non può essere esclusa un'induzione in vivo. Il significato clinico di questa induzione non è noto.

Deve essere presa in considerazione la possibilità di effetti ipotensivi e bradicardizzanti maggiori nei pazienti trattati con altri medicinali che causano tali effetti.

Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Gravidanza

I dati relativi all'uso di dexmedetomidina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato.

Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Dexmedetomidin Fresenius i.v. non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano il trattamento con dexmedetomidina.

Allattamento

I dati disponibili dagli studi sugli animali hanno dimostrato che dexmedetomidina viene escreta nel latte materno (vedere «Dati preclinici»).

I rischi per i neonati non possono essere esclusi. La decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia con Dexmedetomidin Fresenius i.v. deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Dexmedetomidin Fresenius i.v. ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

I pazienti devono essere avvisati di astenersi dalla guida o da altre azioni pericolose per un periodo di tempo adeguato dopo aver ricevuto Dexmedetomidin Fresenius i.v. per la sedazione procedurale.

Sedazione di pazienti adulti in Unità di Terapia Intensiva (Intensive Care Unit, ICU)

Gli effetti indesiderati con dexmedetomidina riportati più di frequente nella sedazione in ICU sono ipotensione, ipertensione e bradicardia, che si verificano, rispettivamente, in circa il 25%, 15% e 13% dei pazienti.

Ipotensione e bradicardia sono stati anche i più frequenti effetti indesiderati gravi legati a dexmedetomidina che si sono verificati rispettivamente nell'1.7% e 0.9% dei pazienti randomizzati nelle Unità di Terapia Intensiva (ICU).

Sedazione procedurale/cosciente

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati con dexmedetomidina nella sedazione procedurale sono elencati di seguito (i protocolli di studi di fase III contenevano soglie predefinite per riportare i cambiamenti della pressione sanguigna, della frequenza respiratoria e della frequenza cardiaca come eventi avversi).

• Ipotensione (55% nel gruppo trattato con dexmedetomidina vs 30% nel gruppo placebo che ha ricevuto il trattamento di supporto con midazolam e fentanil)
• Depressione respiratoria (38% nel gruppo trattato con dexmedetomidina vs 35% nel gruppo placebo che ha ricevuto il trattamento di supporto con midazolam e fentanil)
• Bradicardia (14% nel gruppo trattato con dexmedetomidina contro il 4% nel gruppo placebo che ha ricevuto il trattamento di supporto con midazolam e fentanil).

Gli effetti indesirati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA(SOC) e in ordine di frequenza discendente.La frequenza deve essere indicata come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Dati degli studi clinici

Patologie endocrine:

Non nota: diabete insipido.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperglicemia, ipoglicemia.

Non comune: acidosi metabolica, ipoalbuminemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: agitazione.

Non comune: allucinazioni.

Patologie cardiache

Molto comune: bradicardia^1,2.

Comune: ischemia miocardica o infarto, tachicardia.

Non comune: blocco AV, diminuita gittata cardiaca, arresto cardiaco.

Patologie vascolari:

Molto comune: ipotensione^1,2, ipertensione^1,2.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: depressione respiratoria^2,3.

Non comune: dispnea, apnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea², vomito, secchezza della bocca².

Non comune: distensione addominale.

Patologie renali e urinarie

Non nota: poliuria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: sindrome da astinenza, ipertermia.

Non comune: inefficacia del medicinale, sete.

¹ Vedere il paragrafo sulla descrizione delle reazioni avverse selezionate.

² Reazione avversa osservata anche negli studi di sedazione procedurale.

³ Incidenza comune negli studi di sedazione in terapia intensiva (ICU).

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

L'ipotensione o la bradicardia clinicamente significative devono essere trattate come descritto nel paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali».

In soggetti relativamente sani, non ricoverati in terapia intensiva e trattati con dexmedetomidina, la bradicardia ha portato occasionalmente ad arresto o pausa sinusale. I sintomi hanno spesso risposto al sollevamento delle gambe e all'uso di anticolinergici come atropina. In casi isolati la bradicardia è progredita a periodi di asistolia nei pazienti con preesistente bradicardia. Sono stati segnalati anche casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare.

L'ipertensione è stata associata all'uso di una dose di carico e questa reazione può essere ridotta evitando tale dose di carico o riducendo la velocità di infusione o la quantità della dose di carico.

Bambini e adolescenti

Dexmedetomidin Fresenius i.v. può essere utilizzato solo negli adulti (sopra i 18 anni).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Diversi casi di sovradosaggio da dexmedetomidina sono stati riportati sia nella sperimentazione clinica sia nell'esperienza post-marketing.

In questi casi sono state riportate velocità di infusione di dexmedetomidina più alte, che hanno raggiunto 60 microgrammi/kg/ora per 36 minuti in un bimbo di 20 mesi e 30 microgrammi/kg/ora per 15 minuti in un adulto.

Segni e sintomi

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati e relativi al sovradosaggio in questi casi hanno incluso bradicardia, ipotensione, sedazione eccessiva, sonnolenza e arresto cardiaco.

Trattamento

In caso di sovradosaggio con sintomi clinici, l'infusione di Dexmedetomidin Fresenius i.v. deve essere ridotta o bloccata. Gli effetti attesi sono principalmente cardiovascolari e devono essere trattati secondo le indicazioni cliniche (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Ad alte concentrazioni l'ipertensione potrebbe essere più importante dell'ipotensione. Negli studi clinici, i casi di arresto sinusale si sono risolti spontaneamente o hanno risposto al trattamento con anticolinergici come atropina.

La rianimazione è stata necessaria in casi isolati di sovradosaggio grave con conseguente arresto cardiaco.

Codice ATC

N05CM18

Meccanismo d'azione

Dexmedetomidina è un agonista molto selettivo dei recettori alfa-2 adrenergici con una vasta gamma di proprietà farmacologiche. Ha un effetto altamente simpaticolitico attraverso l'inibizione del rilascio di noradrenalina nelle terminazioni nervose simpatiche. Gli effetti sedativi sono mediati dalla diminuzione dell'attività di scarica del locus coeruleus, il nucleo noradrenergico predominante che è situato nel tronco encefalico.

Farmacodinamica

La somministrazione di dexmedetomidina consente di ridurre la dose di analgesici e anestetici/analgesici.

Gli effetti cardiovascolari dipendono dalla dose; alle velocità d'infusione più basse, gli effetti centrali predominano, portando alla diminuzione della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. A dosi più elevate, prevalgono gli effetti vasocostrittori periferici, portando ad un aumento delle resistenze vascolari sistemiche e della pressione arteriosa, mentre l'effetto bradicardizzante viene ulteriormente enfatizzato. Dexmedetomidina è relativamente priva di effetti depressivi respiratori, quando viene somministrata in monoterapia nei soggetti sani.

Efficacia clinica

Sedazione di pazienti adulti in Unità di Terapia Intensiva (Intensive Care Unit, ICU)

Nei due studi pivotal sulla sedazione in terapia intensiva fino a 14 giorni, dopo l'inizio della sedazione con propofol o midazolam i pazienti sono stati randomizzati a dexmedetomidina o al prodotto di controllo. Il primo endpoint primario era la percentuale di tempo al grado di sedazione necessario (RASS da 0 a -3). In media, tale valore era pari rispettivamente al 64.6% e al 64.7% per dexmedetomidina vs propofol e al 60.7% e 56.6% per dexmedetomidina vs midazolam. Queste differenze non erano statisticamente significative. Nonostante un numero maggiore di pazienti nei gruppi dexmedetomidina abbia terminato gli studi prematuramente a causa di un'efficacia insufficiente, le interruzioni degli studi per tutte le cause insieme non erano diversi rispetto a propofol o a midazolam.

Il secondo endpoint primario, la durata della respirazione meccanica, era in media di 96.5 ore per dexmedetomidina vs 117.5 ore per propofol e 123.0 ore per dexmedetomidina vs 164 ore per midazolam. Queste differenze non erano statisticamente significative e non hanno avuto alcun impatto sulla durata del ricovero in Unità di Terapia Intensiva o dell'ospedalizzazione in generale.

Rispetto a entrambi i medicamenti (midazolam e propofol), i pazienti erano generalmente più facilmente risvegliabili, più cooperativi e più rapidamente in grado di comunicare la presenza o assenza di dolore. I pazienti trattati con dexmedetomidina hanno manifestato più frequentemente ipotensione e bradicardia, ma meno spesso tachicardia, rispetto a coloro cui era stato somministrato midazolam, più frequentemente tachicardia e, con la stessa frequenza, ipotensione rispetto a quelli trattati con propofol.

In studi clinici controllati con placebo condotti in pazienti ricoverati in terapia intensiva nel periodo post-operatorio, la dexmedetomidina ha ridotto significativamente il ricorso urgente a sedativi (midazolam o propofol) e oppioidi durante la sedazione fino un massimo di 24 ore.

Sedazione procedurale/cosciente

La sicurezza e l'efficacia di dexmedetomidina per la sedazione di pazienti non intubati prima e/o durante procedure chirurgiche e diagnostiche è stata valutata in due studi clinici multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo.

Studio 1: pazienti randomizzati sottoposti a interventi/procedure elettive sotto anestesia monitorata e anestesia locale/regionale hanno ricevuto un'infusione di carico di dexmedetomidina 1 microgrammi/kg (n = 129) o 0.5 microgrammi/kg (n = 134), o placebo (soluzione fisiologica; n = 63) somministrata in 10 minuti e seguita da un'infusione di mantenimento iniziata a 0.6 microgrammi/kg/ora. L'infusione di mantenimento del farmaco in studio poteva essere titolata da 0.2 microgrammi/kg/ora a 1 microgrammi/kg/ora. La proporzione di pazienti che hanno raggiunto il livello di sedazione targetizzato (Observer's Assessment of Alertness/Sedation Scale ≤4) senza il bisogno di ricevere midazolam come trattamento di supporto è stata del 54% nei pazienti trattati con dexmedetomidina 1 microgrammi/kg e del 40% nei pazienti trattati con dexmedetomidina 0.5 microgrammi/kg rispetto al 3% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. La differenza di rischio in proporzione nei soggetti randomizzati al gruppo dexmedetomidina 1 microgrammi/kg e al gruppo dexmedetomidina 0.5 microgrammi/kg che non necessitavano di midazolam come terapia di supporto era del 48% (IC 95%: 37%–57%) e del 40% (IC 95%: 28%–48%), rispettivamente rispetto al placebo. La dose media (range) di supporto di midazolam è stata di 1.5 (0.5–7.0) mg nel gruppo dexmedetomidina 1.0 microgrammi/kg, 2.0 (0.5–8.0) mg nel gruppo dexmedetomidina 0.5 microgrammi/kg e 4.0 (0.5–14.0) mg nel gruppo placebo. La differenza in termini di dose di midazolam come terapia di supporto nel gruppo dexmedetomidina 1 microgrammi/kg e dexmedetomidina 0.5 microgrammi/kg rispetto al placebo è stata di -3.1 mg (IC 95%: -3.8 a -2.5) e -2.7 mg (IC 95 %: - 3.3 a -2.1), favorendo rispettivamente la dexmedetomidina. Il tempo medio alla prima dose di supporto è stato di 114 minuti nel gruppo dexmedetomidina 1.0 microgrammi/kg, 40 minuti nel Gruppo dexmedetomidina 0.5 mcg/kg e 20 minuti nel gruppo placebo.

Studio 2: pazienti randomizzati sottoposti ad una procedura di intubazione a fibra ottica da coscienti hanno ricevuto in anestesia topica un'infusione di carico di dexmedetomidina 1 microgrammi/kg (n = 55) o placebo (soluzione fisiologica) (n = 50) somministrati in 10 minuti e seguiti da infusione di mantenimento fissa di 0.7 microgrammi/kg/ora. Per mantenere una Ramsay Sedation Scale ≥2 il 53% dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto midazolam come trattamento di supporto rispetto al 14% dei pazienti trattati con placebo. La differenza di rischio in proporzione nei soggetti randomizzati al gruppo dexmedetomidina che non necessitavano di midazolam come terapia di supporto era del 43% (IC 95%: 23%–57%) rispetto al placebo. La dose media di supporto con midazolam è stata di 1.1 mg nel Gruppo trattato con dexmedetomidina e 2.8 mg nel gruppo placebo. La differenza in termini di dose di midazolam come terapia di supporto è stata di -1.8 mg (IC 95%: -2.7 a -0.86), favorendo la dexmedetomidina.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Dexmedetomidin Fresenius i.v. può essere utilizzato solo negli adulti (sopra i 18 anni).

La farmacocinetica di dexmedetomidina è stata valutata durante somministrazione endovena (e.v.) a breve termine nei volontari sani e durante infusione a lungo termine in pazienti ricoverati in terapia intensiva.

La farmacocinetica di dexmedetomidina è lineare in un intervallo di dose da 0.2 a 1.4 microgrammi/kg/ora e dexmedetomidina non si accumula in un trattamento fino a 14 giorni.

Assorbimento

Non specificato.

Distribuzione

Dexmedetomidina mostra un modello di distribuzione a due compartimenti. Nei volontari sani, presenta una rapida fase di distribuzione con una stima a livello centrale dell'emivita di distribuzione (t_½α) di circa 6 minuti. La stima media del volume di distribuzione allo stato stazionario (V_ss) è di circa 1.16–2.16 l/kg (90–151 litres).

Dexmedetomidina è per il 94% legata alle proteine plasmatiche. Il legame alle proteine plasmatiche è costante nell'intervallo di concentrazione compreso fra 0.85 e 85 ng/ml. Dexmedetomidina si lega sia all'albumina sierica umana che alla alfa-1-glicoproteina acida, per quanto l'albumina rappresenta la principale proteina di legame di dexmedetomidina nel plasma.

Metabolismo

Dexmedetomidina viene eliminata principalmente attraverso il metabolismo epatico. Ci sono tre tipi di reazioni metaboliche iniziali; N-glucuronidazione diretta, N-metilazione diretta e ossidazione catalizzata dal citocromo P450. I metaboliti più abbondanti di dexmedetomidina circolanti sono i due isomeri N-glucuronidi. Il metabolita H-1, l'N-metil 3-idrossimetil dexmedetomidina O-glucuronide, è anche uno dei principali metaboliti circolanti dopo la biotrasformazione di dexmedetomidina. Il citocromo P450 catalizza la formazione di due metaboliti circolanti minori: 3-idrossimetil dexmedetomidina prodotto dalla idrossilazione del gruppo 3-metile di dexmedetomidina e H-3 prodotto dalla ossidazione dell'anello imidazolico. I dati disponibili suggeriscono che la formazione dei metaboliti ossidati è mediata da diverse forme del CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 e CYP2C19). Questi metaboliti hanno attività farmacologica trascurabile.

Eliminazione

A seguito della somministrazione e.v. di dexmedetomidina marcata radioattivamente, una media del 95% della radioattività è stata rilevata nelle urine e il 4% nelle feci dopo nove giorni. I principali metaboliti escreti nelle urine sono i due isomeri N-glucuronidi, che insieme rappresentano circa il 34% della dose, e la N-metil 3-idrossimetil dexmedetomidina O-glucuronide, che rappresenta il 14.5% della dose. I metaboliti minori quali l''acido carbossilico di dexmedetomidina, la 3- idrossimetil dexmedetomidina e il suo O-glucuronide, comprendono individualmente l'1.1–7.7% della dose. Meno dell'1% del medicinale immodificato è stato recuperato nelle urine. Circa il 28% dei metaboliti ritrovati nell'urina sono metaboliti minori non identificati.

La stima media dell'emivita di eliminazione terminale (t_½) è di circa 1.9–2.5 h (min 1.35 h max 3.68 h) ai soggetti sani. La clearance plasmatica (Cl) ha un valore medio stimato di 0.46–0.73 l/h/kg (35.7– 51.1 l/h). Il peso corporeo medio associato a queste stime di V_ss e Cl era di 69 kg.

Con una media di 3.74 ore, l'emivita era di poco più lunga nei pazienti in terapia intensiva rispetto ai volontari sani. La clearance era simile a 41.4 l/h.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono state osservate importanti differenze farmacocinetiche in base al sesso o all'età.

Disturbi della funzionalità epatica

Rispetto ai volontari sani, il legame di dexmedetomidina alle proteine era inferiore nei pazienti con funzionalità epatica ridotta. La percentuale media di dexmedetomidina nel plasma variava dall'8.5% nei volontari sani al 17.9% nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica. I pazienti con gradi diversi di funzionalità epatica ridotta (Child-Pugh A, B o C) hanno evidenziato una ridotta clearance di dexmedetomidina e un'eliminazione plasmatica (t_½) prolungata. I valori medi della clearance per la dexmedetomidina non legata nei pazienti con disturbi della funzionalità lieve, moderati e gravi erano del 59%, 51% e 32% rispetto ai valori osservati nei volontari sani. Il t_½ nei soggetti con disturbi della funzionalità lievi, moderati e gravi sono aumentati rispettivamente di 3.9, 5.4 e 7.4 ore. Sebbene dexmedetomidina venga dosata in base all'effetto, può essere necessario ridurre la dose iniziale o di mantenimento nei pazienti con un disturbo della funzionalità epatica a seconda della gravità della malattia e della reazione.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di dexmedetomidina in soggetti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) non è alterata rispetto ai soggetti sani.

Bambini e adolescenti

Dexmedetomidin Fresenius i.v. può essere utilizzato solo negli adulti (sopra i 18 anni).

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi singole e ripetute e genotossicità.

Negli studi di tossicità riproduttiva, dexmedetomidina non ha avuto effetti sulla fertilità maschile e femminile nel ratto e non sono stati osservati effetti teratogeni nel ratto o coniglio. Nello studio su coniglio la somministrazione per via endovenosa di una dose massima di 96 microgrammi/kg/die ha dato un'esposizione simile a quella osservata clinicamente. Nel ratto, la somministrazione sottocutanea alla dose massima di 200 microgrammi/kg/die ha causato un aumento della mortalità embriofetale e ha ridotto il peso corporeo del feto. Questi effetti erano associati a evidenti segni di tossicità nella madre. Una riduzione del peso corporeo fetale è stata osservata anche nello studio di fertilità nel ratto alla dose di 18 microgrammi/kg/die ed è stata accompagnata da un'ossificazione ritardata a dosi di 54 microgrammi/kg/die. I livelli di esposizione osservati nel ratto sono al di sotto dell'intervallo di esposizione clinica.

Studi condotti con dexmedetomidina radiomarcata somministrata per via sottocutanea in femmine di ratto durante l'allattamento hanno evidenziato una escrezione di dexmedetomidina/metaboliti nel latte materno.

Incompatibilità

Dexmedetomidin Fresenius i.v. non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli riportati nel paragrafo «Indicazioni per la manipolazione». Dexmedetomidin Fresenius i.v. non deve essere mescolato con altri farmaci prima dell'uso.

Stabilità

Stabilità del concentrato

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo diluizione del medicinale

La stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 25°C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione e le condizioni prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a 2–8°C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare i flaconcini nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

I flaconcini sono solamente destinati all'uso in un unico paziente.

Preparazione della soluzione

Dexmedetomidin Fresenius i.v. può essere diluito in glucosio (5%), Ringer lattato, mannitolo 20% e soluzione iniettabile di sodio cloruro 0.9% al fine di raggiungere la concentrazione richiesta di 4 microgrammi/ml o 8 microgrammi/ml prima della somministrazione. Vedere nella tabella sottostante i volumi necessari per preparare l'infusione.

Nel caso in cui la concentrazione richiesta sia di 4 microgrammi/ml:

Nel caso in cui la concentrazione richiesta sia di 8 microgrammi/ml:

La soluzione deve essere agitata delicatamente per mescolarla bene.

I parenterali devono essere controllati visivamente per rilevare la presenza di particelle e cambiamenti di colore prima della somministrazione.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

69275 (Swissmedic).

Fresenius Kabi (Schweiz) AG, Kriens

Gennaio 2022.