VAFSEO cpr pell 300 mg

Principi attivi

Vadadustat

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, carbossimetilamido sodico (tipo A) (contenuto di sodio da 0,38 a 1,74 mg/compressa rivestita con film), ipromellosa, silice colloidale anidra, magnesio stearato.

Film di rivestimento: Alcool polivinilico, macrogol 3350, talco, titanio diossido - E171, ossido di ferro giallo - E172 (solo compresse da 300 mg), ossido di ferro rosso - E172 (solo compresse da 450 mg) e ossido di ferro nero - E172 (solo compresse da 450 mg).

Ogni compressa rivestita con film da 150 mg contiene da 0,38 mg a 0,58 mg di sodio.

Ogni compressa rivestita con film da 300 mg contiene da 0,77 mg a 1,15 mg di sodio.

Ogni compressa rivestita con film da 450 mg contiene da 1,16 mg a 1,74 mg di sodio.

Vafseo compresse rivestite con film da 150 mg: Ogni compressa rivestita con film da 150 mg contiene 150 mg di vadadustat. Compresse rotonde e bianche con impresso «VDT» su un lato e «150» sull'altro.

Vafseo compresse rivestite con film da 300 mg: Ogni compressa rivestita con film da 300 mg contiene 300 mg di vadadustat. Compresse ovali di colore giallo con impresso «VDT» su un lato e «300» sull'altro.

Vafseo compresse rivestite con film da 450 mg: Ogni compressa rivestita con film da 450 mg contiene 450 mg di vadadustat. Compresse ovali di colore rosa con impresso «VDT» su un lato e «450» sull'altro.

Vafseo è utilizzato per il trattamento dell'anemia sintomatica associata a malattia renale cronica negli adulti in trattamento dialitico permanente.

Il trattamento con vadadustat deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento dell'anemia.

Inizio della terapia

I pazienti che necessitano di dialisi cronica e che sono già pre-trattati con un agente stimolante l'eritropoiesi (ESA) devono inizialmente passare dal precedente trattamento con un ESA al trattamento con Vafseo. La dose iniziale raccomandata di Vafseo è di 300 mg una volta al giorno, indipendentemente dalla dose di ESA precedentemente utilizzata. Anche per i pazienti senza precedente trattamento con ESA, la dose iniziale è di 300 mg una volta al giorno.

Quando si passa da un ESA a Vafseo, i livelli di emoglobina (Hb) possono inizialmente diminuire (in particolare nei pazienti precedentemente trattati con dosi elevate di ESA) per poi tornare gradualmente ai livelli basali entro la settimana 16-20 (vedere «Farmacodinamica» per l'andamento dei livelli di Hb durante il trattamento nei singoli studi).

Il trattamento con Vafseo deve essere interrotto se non si ottiene un aumento clinicamente significativo dei livelli di Hb entro 24 settimane dall'inizio del trattamento. Può essere ripreso solo se i motivi della mancata risposta sono stati chiariti completamente, non rappresentano una restrizione fondamentale all'uso di Vafseo e sono stati adeguatamente trattati. In caso contrario, è necessario ricorrere a un trattamento alternativo in modo permanente.

Se la risposta iniziale è insufficiente (ad es. calo dell'Hb al di sotto di 9,0 g/dl), si deve prendere in considerazione una terapia di salvataggio sotto forma di trasfusioni di eritrociti o di trattamento con un ESA (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Si raccomanda di continuare il trattamento con Vafseo durante questo periodo nei pazienti che ricevono trasfusioni di eritrociti. Nei pazienti che ricevono un trattamento di salvataggio temporaneo con un ESA, il trattamento con Vafseo deve essere interrotto e ripreso solo dopo che i livelli di Hb sono saliti a valori ≥10 g/dl. L'interruzione del trattamento con Vafseo dopo la somministrazione dell'ultima dose del rispettivo ESA deve estendersi ai periodi indicati nella Tabella 1 qui di seguito:

Tabella 1: Periodo di interruzione per i pazienti che ricevono un ESA

La ripresa del trattamento con Vafseo dopo il trattamento di salvataggio deve avvenire alla dose originale o a una dose superiore. Per questo e per l'ulteriore titolazione della dose si devono osservare le linee guida descritte di seguito.

Titolazione della dose in base al monitoraggio dell'Hb

Per raggiungere e mantenere valori di Hb da ≥10 g/dl a ≤12 g/dl, gli aggiustamenti posologici possono essere effettuati con incrementi di 150 mg all'interno dell'intervallo da 150 mg a 600 mg (dose massima giornaliera raccomandata), secondo l'algoritmo mostrato in Tabella 2. Dopo l'inizio del trattamento con Vafseo e dopo ogni adeguamento della dose, il valore dell'Hb deve essere controllato ogni quindici giorni fino al raggiungimento di un livello stabile, e poi almeno una volta al mese. La dose può essere aumentata non più di una volta ogni 4 settimane; le riduzioni della dose possono essere effettuate anche a intervalli più brevi.

Tabella 2: Titolazione della dose di Vafseo

*Nel caso di un singolo valore di Hb, potrebbe non essere necessaria alcuna riduzione della dose.

Monitoraggio della funzione epatica

Prima di iniziare il trattamento con Vafseo e per almeno tre mesi dopo l'inizio, è necessario effettuare controlli mensili dei livelli di ALT, AST e bilirubina, quindi in base all'indicazione clinica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altre importanti istruzioni per la somministrazione

Valutazione delle riserve di ferro e dei fattori nutrizionali

L'assetto marziale di tutti i pazienti deve essere valutato prima e durante il trattamento. Se la ferritina nel siero è inferiore a 100 µg/l o la saturazione della transferrina nel siero è inferiore al 20%, si deve procedere a una terapia di integrazione del ferro.

Preparati orali a base di ferro, leganti del fosfato e altri farmaci con cationi polivalenti come componente principale

Vafseo deve essere utilizzato almeno 1 ora prima di assumere integratori di ferro per via orale, prodotti con ferro come componente principale o leganti del fosfato contenenti ferro. Poiché vadadustat può formare un chelato con i cationi polivalenti, Vafseo deve essere assunto almeno 1 ora prima o 2 ore dopo l'assunzione di leganti del fosfato non ferrosi o di altri farmaci i cui componenti principali sono cationi polivalenti come ad es. calcio, magnesio o alluminio (vedere «Interazioni»).

Altre cause di anemia

Prima di iniziare il trattamento con Vafseo, è necessario chiarire se esistono altre cause di anemia (ad esempio, carenze vitaminiche, altri disturbi metabolici o malattie infiammatorie croniche, emorragie, ecc.)

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con funzionalità renale ridotta non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata non è necessario alcun adeguamento della dose. L'uso di Vafseo non è raccomandato nei pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (classe C di Child-Pugh), poiché la sicurezza e l'efficacia del medicinale non sono state studiate in questa popolazione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non si raccomanda alcun adeguamento della dose nei pazienti anziani (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Vafseo nei bambini e negli adolescenti non sono state dimostrate. Non sono disponibili dati in merito.

Somministrazione ritardata della dose

Se si salta una dose, i pazienti devono assumerla il giorno stesso non appena se ne accorgono e prendere la dose successiva il giorno dopo alla solita ora. I pazienti non devono assumere una quantità doppia.

Modo di somministrazione

La compressa rivestita con film viene assunta con un pasto o indipendentemente dai pasti e deve essere deglutita intera senza masticare. Vafseo può essere assunto in qualsiasi momento prima, durante o dopo la dialisi.

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie elencate nella rubrica «Composizione».

L'effetto di vadadustat (vedere «Meccanismo d'azione») si basa sulla stimolazione della trascrizione di geni regolati dal fattore indotto dall'ipossia (HIF). Questo include geni con effetti indesiderati noti. I rischi potenziali associati (ad esempio, neoplasie maligne) del trattamento con vadadustat non possono attualmente essere valutati in modo completo e definitivo.

Rischio cardiovascolare e di mortalità

Studi clinici controllati in pazienti con CKD dialisi-dipendenti (CKD DD) hanno mostrato un rischio comparabile di eventi cardiovascolari gravi (mortalità per qualsiasi causa, ictus non fatale o infarto miocardico [IM] non fatale) per il trattamento con Vafseo o darbepoetina alfa. Tuttavia, in studi simili, i pazienti con CKD non dialisi-dipendenti (CKD NDD) hanno mostrato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari gravi durante il trattamento con Vafseo rispetto al trattamento con darbepoetina alfa (vedere «Effetti indesiderati»). A causa di questo aumento del rischio, i pazienti con CKD NDD non devono essere trattati con Vafseo.

Indipendentemente dallo stato dialitico, i segni e i sintomi di gravi eventi cardiovascolari avversi devono essere immediatamente esaminati con attenzione e il trattamento dei pazienti interessati deve essere adattato di conseguenza sulla base di una valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Eventi tromboembolici

In due studi clinici con controllo attivo sulla CKD DD, eventi tromboembolici come la trombosi dell'accesso vascolare (vascular access thrombosis, VAT) (trombosi di fistola/shunt arterovenoso, trombosi di shunt arterovenoso protesico) sono stati segnalati molto frequentemente nei pazienti trattati con Vafseo (vedere «Effetti indesiderati»). La VAT rappresenta un rischio generale per i pazienti in emodialisi. In presenza di fattori di rischio per eventi tromboembolici, tra cui un'anamnesi di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o ictus, il trattamento dei pazienti affetti deve essere preceduto da un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio individuale e da un monitoraggio adeguato. I pazienti con segni e sintomi di eventi tromboembolici devono essere esaminati immediatamente e trattati di conseguenza. Deve essere presa in considerazione l'eventuale interruzione del trattamento con Vafseo.

Un aumento troppo rapido o eccessivo del valore di Hb (>1 g/dl in 2 settimane) può aumentare il rischio di eventi tromboembolici. Per evitare che ciò accada, è necessario applicare con attenzione gli aggiustamenti posologici descritti nella rubrica «Posologia/impiego».

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'uso di Vafseo non è raccomandato nei pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (classe C di Child-Pugh) (vedere «Proprietà/effetti»).

Tossicità epatica

Sono stati segnalati aumenti di ALT, AST (con indicazione di frequenza «comune») e/o bilirubina (con indicazione di frequenza «non comune») attribuiti a Vafseo (vedere «Effetti indesiderati»). I livelli di ALT, AST e bilirubina devono essere controllati prima di iniziare il trattamento con Vafseo, una volta al mese per tre mesi dopo l'inizio del trattamento e successivamente a seconda dell'indicazione clinica (vedere «Posologia/impiego»).

Vafseo deve essere interrotto se vengono rilevati aumenti di ALT o AST a >3 x ULN (valore superiore della norma) in concomitanza con un aumento della bilirubina a >2 x ULN o se persistono aumenti di ALT o AST >3 x ULN (vedere «Posologia/impiego» e «Effetti indesiderati»).

Peggioramento dell'ipertensione arteriosa

L'ipertensione arteriosa è una delle cause principali e anche una complicanza della malattia renale cronica. L'uso di Vafseo in pazienti con malattia renale cronica può essere associato a un peggioramento dell'ipertensione (vedere «Effetti indesiderati»). La pressione arteriosa deve essere controllata prima di iniziare il trattamento e successivamente con regolarità, a intervalli adeguati alla situazione individuale del paziente e in conformità alla pratica clinica locale. Ai pazienti deve essere ricordato che è importante aderire alla terapia antipertensiva e controllare regolarmente la pressione arteriosa.

Convulsioni

Sono stati segnalati frequenti casi di convulsioni in pazienti trattati con vadadustat (vedere «Effetti indesiderati»). Vadadustat deve essere usato con cautela nei pazienti con un'anamnesi di convulsioni, epilessia o condizioni associate a una predisposizione alle convulsioni, come ad es. le infezioni del SNC. La decisione di interrompere o sospendere il trattamento deve basarsi su una valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio per il paziente interessato.

Riduzione iniziale dei livelli di Hb nei pazienti che vengono passati da un ESA

I livelli di Hb possono inizialmente diminuire quando i pazienti passano da un ESA a Vafseo, soprattutto se hanno ricevuto una dose iniziale elevata di ESA. In generale vale la seguente regola: più alta è la dose iniziale di ESA, più pronunciata è la riduzione iniziale dei livelli di Hb, prima che i livelli di Hb tornino gradualmente al valore basale tra le settimane 16 e 20 (vedere «Farmacodinamica» per l'andamento dei livelli di Hb durante il trattamento nei singoli studi). Nella fase di transizione, si può prendere in considerazione un trattamento di salvataggio sotto forma di trasfusioni di eritrociti o di trattamento con un ESA se i livelli di Hb scendono al di sotto di 9,0 g/dl o se la risposta è considerata inaccettabile. Ai pazienti che ricevono trasfusioni di eritrociti si raccomanda di continuare il trattamento con Vafseo durante il periodo della trasfusione. Nei pazienti che ricevono un trattamento di salvataggio con un ESA, il trattamento con Vafseo deve essere temporaneamente interrotto. Il trattamento può essere continuato non appena i valori di Hb sono ≥10 g/dl (vedere «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti»).

Tumori maligni

L'aumento persistente della trascrizione dei geni regolati da HIF è potenzialmente associato a effetti negativi sulla crescita dei tumori solidi. Gli studi preclinici non consentono di trarre conclusioni esplicite (vedere «Dati preclinici»). Vadadustat non è stato studiato in pazienti con neoplasie maligne. Si sconsiglia l'uso nei pazienti con neoplasie maligne.

Retinopatia

L'esacerbazione della retinopatia rappresenta un potenziale rischio per la sicurezza del trattamento con Vafseo, in quanto Vafseo può promuovere l'angiogenesi retinica grazie al suo meccanismo d'azione. Sebbene i dati degli studi non mostrino una maggiore incidenza di retinopatia in trattamento con Vafseo rispetto a darbepoetina alfa, essi non consentono una valutazione definitiva, in quanto gli studi disponibili non includevano un numero sufficiente di pazienti a rischio. Il trattamento dei pazienti con retinopatia preesistente deve essere considerato con attenzione. Se si verificano disturbi visivi, i pazienti colpiti devono essere immediatamente visitati da un oftalmologo.

Uso in pazienti con malattia del rene policistico

Nei pazienti con malattia del rene policistico, un alto grado di ipossia porta all'attivazione cronica di HIF-1a nell'epitelio delle cisti e nell'interstizio peritubulare, che apparentemente promuove ulteriormente la crescita delle cisti. Non sono disponibili dati sulla sicurezza di vadadustat nei pazienti con malattia del rene policistico. Il trattamento dei pazienti con malattia del rene policistico deve essere considerato con attenzione e deve essere effettuato solo se le dimensioni delle cisti sono attentamente monitorate.

Abuso

L'abuso può portare a un aumento eccessivo di Hb e a complicanze cardiovascolari potenzialmente letali.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per unità di dosaggio, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Effetto di altre sostanze sulla farmacocinetica di vadadustat

Preparazioni a base di ferro, leganti del fosfato e altri farmaci con cationi polivalenti come componente principale

L'uso contemporaneo di preparati orali a base di ferro (ad esempio citrato ferrico, solfato ferroso, sodio citrato ferroso), di prodotti con ferro come componente principale, di leganti del fosfato contenenti ferro (ad esempio citrato ferrico, ossidrossido sucroferrico) e di leganti del fosfato non contenenti ferro (acetato di calcio, sevelamer carbonato) riduce l'esposizione (C_max e AUC) a vadadustat. L'uso concomitante di qualsiasi medicamento orale a base di ferro ha ridotto la biodisponibilità di vadadustat, misurata dall'AUC_∞ e dalla C_max, rispettivamente fino al 90% e al 92%. L'uso concomitante di leganti del fosfato non ferrosi ha ridotto la biodisponibilità di vadadustat, misurata dall'AUC_∞ e dalla C_max, rispettivamente fino al 55% e al 52%.

Vafseo deve essere assunto almeno 1 ora prima degli integratori di ferro per via orale, dei prodotti con ferro come componente principale o dei leganti del fosfato contenenti ferro. Poiché vadadustat può formare un chelato con i cationi polivalenti, Vafseo deve essere assunto almeno 1 ora prima o 2 ore dopo i leganti del fosfato non ferrosi o altri farmaci i cui componenti principali sono cationi polivalenti come calcio, magnesio o alluminio.

Trasportatore di anioni organici (OAT) ‑ Inibitori di OAT1 / OAT3

L'uso concomitante di probenecid, un inibitore di OAT1/OAT3, ha portato a un aumento di quasi 2 volte dei valori di AUC di vadadustat. In caso di uso concomitante di inibitori forti o moderati di OAT1 o OAT3 (ad esempio benzilpenicillina, teriflunomide o acido para-aminoippurico), i pazienti devono essere trattati con cautela e si devono valutare gli eventuali effetti eccessivi di vadadustat. Per i potenziali effetti collaterali e l'adeguamento della dose in caso di rapido aumento dell'Hb, vedere «Effetti indesiderati» e «Posologia/impiego».

Effetto di vadadustat sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Applicazioni concomitanti controindicate: nessuna.

Substrati del CYP2B6:

Vadadustat si è dimostrato un induttore del CYP2B6 in esperimenti in vitro. Tuttavia, questa interazione non è stata indagata in vivo.

L'uso concomitante di vadadustat con substrati del CYP2B6 (ad es. efavirenz, bupropione) può alterare la farmacocinetica di questi medicamenti e pertanto si consiglia cautela quando vadadustat viene usato in concomitanza con substrati del CYP2B6.

Altri substrati del CYP2C9

L'uso concomitante di vadadustat (600 mg) con celecoxib (200 mg) ha aumentato la C_max e l'AUC di celecoxib rispettivamente del 60% e dell'11%. I pazienti che assumono warfarin o altri substrati del CYP2C9 (ad es. fenitoina) con un indice terapeutico ristretto devono quindi essere trattati con cautela e valutati per rilevare eventuali effetti eccessivi quando sono in trattamento con vadadustat.

Substrati del CYP3A4

Sulla base di dati in vitro, vadadustat potenzialmente può indurre una downregolazione del CYP3A4. È possibile che l'uso concomitante di vadadustat con substrati del CYP3A4 ne alteri la farmacocinetica; pertanto, si consiglia cautela quando vadadustat viene usato in concomitanza con substrati del CYP3A4.

Substrati del CYP2C8

Sulla base di dati in vitro, vadadustat può inibire il CYP2C8 e quindi aumentare l'esposizione ai substrati del CYP2C8 usati in concomitanza; pertanto, si consiglia cautela quando vadadustat viene usato in concomitanza con substrati del CYP2C8.

Altre interazioni

Substrati della BCRP e alcune statine

In caso di uso concomitante, vadadustat può aumentare l'AUC dei substrati della BCRP. Se vengono prescritti contemporaneamente substrati della BCRP, può essere necessario un adeguamento della dose di questi medicamenti. Sono state analizzate le sostanze qui di seguito (vedi Tabella 3).

Tabella 3: Potenziali interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti tra vadadustat e substrati della BCRP e determinate statine

Oltre alla sulfasalazina, alla simvastatina e alla rosuvastatina, anche l'uso concomitante di substrati della BCRP, come la fluvastatina, il nelfinavir, la pitavastatina e il topotecan, richiedono un monitoraggio per rilevare eventuali segni di effetti eccessivi e potrebbe essere necessario ridurre la dose di questi farmaci.

Substrati di OAT3

In caso di uso concomitante, vadadustat può aumentare l'AUC dei substrati di OAT3. Dopo la somministrazione di diverse dosi di Vafseo (600 mg una volta al giorno), l'AUC di furosemide (40 mg) è aumentata di 2 volte. L'uso concomitante di substrati dell'OAT3 come ad es. famotidina, furosemide, metotrexato, olmersartan, sitagliptin e zidovudina richiede il monitoraggio dei segni di effetti eccessivi.

Può essere necessario un adeguamento della dose se viene utilizzato contemporaneamente un substrato di OAT3.

Gravidanza

Finora, si dispone solo di esperienze limitate sull'uso di vadadustat nelle donne in gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali non hanno evidenziato segni di effetti nocivi diretti o indiretti sulla salute indicativi di tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Per motivi precauzionali, l'utilizzo di Vafseo durante la gravidanza va evitato.

Allattamento

Non è noto se vadadustat passi nel latte materno. I dati farmacocinetici disponibili negli animali hanno dimostrato che vadadustat viene escreto nel latte. Non si può escludere un rischio per il lattante. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o il trattamento con Vafseo, soppesando sia il beneficio dell'allattamento per il bambino sia il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto dell'esposizione a vadadustat sulla fertilità nell'uomo. Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità per vadadustat (vedere «Dati preclinici»). I possibili rischi per l'essere umano non sono noti.

Vafseo non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

Le informazioni sugli effetti indesiderati si basano sui dati aggregati di quattro studi con controllo attivo nella CKD DD e nella CKD NDD su 3'686 pazienti trattati con vadadustat e 3'687 pazienti trattati con darbepoetina alfa, di cui 2'923 trattati con vadadustat per almeno 6 mesi e 2'011 per più di un anno. La popolazione trattata con vadadustat aveva un'età compresa tra i 19 e i 104 anni, il 51,2% era costituito da uomini e le percentuali di pazienti caucasici, ispanici, neri (compresi gli afroamericani) e asiatici erano rispettivamente del 66%, 35,6%, 20,3% e 5,4%.

Gli effetti indesiderati più comuni nei pazienti DD e NDD con CKD trattati con vadadustat sono stati ipertensione (11,1% / 16,0%), diarrea (12,7% / 13,9%) ed eventi tromboembolici (13,7% / 6,9%).

Dato il disegno dello studio (darbepoetina come controllo attivo), non si può escludere che con Vafseo si verifichino altre reazioni avverse al medicamento (ADR) rispetto al placebo. Questo vale in particolare per le ADR note per gli ESA (come ad es. i tumori). L'interpretazione di un'incidenza comparabile (o solo leggermente inferiore) di queste ADR nei pazienti trattati con vadadustat (rispetto al trattamento con darbepoetina) richiede cautela.

Elenco degli effetti indesiderati

Tutte le ADR sono elencate secondo la classificazione sistemica organica (SOC) e in ordine di frequenza:

«molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, < 1/10); «non comune» (≥1/1000, < 1/100); «raro» (≥1/10'000, < 1/1000); «molto raro» (< 1/10'000); «frequenza non nota» (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili). All'interno dei singoli gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Eventi tromboembolici

Eventi di ictus si sono verificati nello 0,8% contro lo 0,9% (0,5 contro 0,5 eventi/100 anni-paziente [PY]) della popolazione con CKD DD e nello 0,9% contro lo 0,9% (0,5 contro 0,5 eventi/100 PY) della popolazione con CKD NDD nei gruppi vadadustat e darbepoetina alfa, rispettivamente.

Eventi di trombosi venosa profonda (TVP) si sono verificati nello 0,7% contro lo 0,5% (0,4 contro 0,3 eventi/100 PY) della popolazione con CKD DD e nello 0,6% contro lo 0,6% (0,4 contro 0,3 eventi/100 PY) della popolazione con CKD NDD nei gruppi vadadustat e darbepoetina alfa, rispettivamente.

Eventi di embolia polmonare si sono verificati nello 0,3% contro lo 0,5% (0,2 contro 0,3 eventi/100 PY) della popolazione con CKD DD e nello 0,3% contro lo 0,2% (0,2 contro 0,1 eventi/100 PY) della popolazione con CKD NDD nei gruppi vadadustat e darbepoetina alfa, rispettivamente.

Eventi di attacchi ischemici transitori si sono verificati nello 0,8% contro lo 0,4% (0,5 contro 0,3 eventi/100 PY) della popolazione con CKD DD e nello 0,7% contro lo 0,3% (0,4 contro 0,2 eventi/100 PY) della popolazione con CKD NDD rispettivamente nei gruppi vadadustat e darbepoetina alfa.

Eventi di infarto miocardico acuto si sono verificati nel 4,3% contro il 4,2% (3,1 contro 2,9 eventi/100 PY) della popolazione con CKD DD e nel 3,8% contro il 2,9% (2,2 contro 1,8 eventi/100 PY) della popolazione con CKD NDD nei gruppi vadadustat e darbepoetina alfa, rispettivamente.

Eventi di trombosi associata agli innesti arteriovenosi si sono verificati nell'1,1% contro l'1,1% (0,9 contro 1,0 eventi/100 PY) della popolazione con CKD DD nei gruppi vadadustat e darbepoetina alfa, rispettivamente.

Eventi di trombosi associate a fistole arterovenose si sono verificati nel 3,0% contro il 2,3% (2,1 contro 1,6 eventi/100 PY) della popolazione con CKD DD nei gruppi vadadustat e darbepoetina alfa, rispettivamente.

Per informazioni sui rischi di eventi cardiovascolari, mortalità e tromboembolismo, vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacodinamica».

Sicurezza cardiovascolare - Pazienti con CKD dialisi-dipendenti

L'insorgenza di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) è stata analizzata come parte della valutazione della sicurezza a lungo termine nei due studi di efficacia globale nei pazienti con CKD DD. Vadadustat ha soddisfatto l'endpoint primario composito di sicurezza definito per la popolazione globale dello studio come non-inferiorità di vadadustat rispetto a darbepoetina alfa nel tempo fino all'insorgenza di un MACE (margine di non-inferiorità 1,3 [l'HR (IC 95%) era 0,96 (0,83; 1,11)]). I risultati sono stati coerenti per l'endpoint primario e per le singole componenti dell'endpoint primario (vedere Tabella 4). I risultati relativi all'endpoint primario MACE sono stati supportati anche dai risultati dei principali endpoint secondari utilizzando le definizioni estese di MACE. Questi risultati hanno mostrato che, rispetto a darbepoetina, vadadustat non ha ridotto il tempo all'insorgenza di un MACE con ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca, di un MACE con eventi tromboembolici diversi dall'accesso vascolare, MACE cardiovascolare (CV) (mortalità per qualsiasi causa, IM non fatale e ictus non fatale), la morte correlata al CV o la morte per qualsiasi causa.

Tabella 4: Analisi INNO₂VATE* dell'endpoint composito MACE a 3 punti e dei singoli endpoint cardiovascolari

*Le analisi MACE sono state eseguite sui pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento di studio.

IC: intervallo di confidenza; MACE: eventi indesiderati cardiovascolari gravi

Sicurezza cardiovascolare - pazienti CKD non dialisi-dipendenti

L'incidenza di MACE è stata analizzata come parte della valutazione della sicurezza a lungo termine nei due studi di efficacia globale in pazienti con CKD NDD. Vadadustat non ha raggiunto l'endpoint primario composito di sicurezza, definito come non inferiorità di vadadustat rispetto a darbepoetina alfa nel tempo al primo verificarsi di MACE (mortalità per qualsiasi causa, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale) per la popolazione globale dello studio. L'HR (IC 95%) è stata di 1,17 (1,012; 1,36), con il limite superiore che superava la soglia di non inferiorità prestabilita di 1,3 (vedere Tabella 5). La differenza tra i due trattamenti in termini di MACE (38 pazienti o 2,1%) era dovuta principalmente a IM non fatale (22 pazienti (1,3%)) e mortalità per qualsiasi causa (10 pazienti (0,5%)).

Tabella 5: Analisi PRO₂TECT* dell'endpoint composito MACE a 3 punti e dei singoli endpoint cardiovascolari

* Le analisi MACE sono state condotte sui pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio.

IC: intervallo di confidenza; MACE: eventi indesiderati cardiovascolari gravi

Aumento degli enzimi epatici e della bilirubina nel sangue

Il danno alle cellule epatiche attribuibile a vadadustat è stato segnalato occasionalmente nella popolazione aggregata (in meno dello 0,2% dei pazienti con CKD DD e CKD NDD). La maggior parte degli eventi non è stata grave e tutti gli eventi sono stati asintomatici e si sono risolti dopo la sospensione di vadadustat. Il momento di insorgenza era generalmente entro i primi 3 mesi di trattamento. Livelli anormali degli enzimi epatici: livelli elevati di ALT (3 x ULN), AST (3 x ULN) e bilirubina (2 x ULN) sono stati osservati rispettivamente nell'1,8%, 1,8% e 0,3% dei pazienti trattati con vadadustat.

Un paziente affetto da CKD NDD in uno studio clinico ha manifestato un grave evento avverso sotto forma di danno alle cellule epatiche con ittero, verificatosi circa 8 settimane dopo l'inizio del trattamento con vadadustat. Questo caso era multifattoriale e l'evento si è risolto dopo la sospensione di vadadustat e di altri medicamenti concomitanti. Questo singolo caso non soddisfa i criteri della legge di Hy, in quanto l'aumento della bilirubina è stato preceduto da un aumento significativo della fosfatasi alcalina (ALP), il che indica la colestasi come una causa che contribuisce all'aumento della bilirubina.

Convulsioni

Nei pazienti affetti da CKD DD, si sono verificate crisi epilettiche nell'1,6% (1,1 pazienti con eventi ogni 100 anni-paziente di esposizione) nel gruppo vadadustat e nell'1,6% (1,3 pazienti con eventi ogni 100 anni-paziente di esposizione) nel gruppo darbepoetina alfa (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti con CKD NDD, si sono verificate crisi epilettiche nello 0,7% (0,4 pazienti con eventi per 100 anni-paziente di esposizione) nel gruppo vadadustat e nello 0,8 % (0,5 pazienti con eventi per 100 anni-paziente di esposizione) nel gruppo darbepoetina alfa (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Un sovradosaggio di vadadustat può portare a un prolungamento degli effetti farmacologici, come l'aumento dei livelli di Hb e la policitemia secondaria.

Trattamento

I sintomi di sovradosaggio di vadadustat devono essere trattati clinicamente in modo appropriato (ad esempio, riduzione della dose di Vafseo o interruzione di Vafseo), monitorati attentamente e trattati in base all'indicazione clinica. La dialisi elimina circa il 16% della dose di vadadustat.

Codice ATC

B03XA08; Antianemici; Altri antianemici.

Meccanismo d'azione

Vadadustat stabilizza il fattore indotto dall'ipossia (HIF) inibendo le prolilidrossilasi (PH1, PH2, PH3) coinvolte nella degradazione del fattore di trascrizione. Il conseguente accumulo intracellulare di HIF-α e la sua traslocazione nucleare causano infine un aumento della trascrizione dei geni regolati da HIF. Tra l'altro, viene stimolata la produzione endogena di eritropoietina (EPO) e aumentano la mobilitazione del ferro e la formazione di eritrociti, che portano a un graduale aumento del valore di Hb (vedi figure 1 e 2).

Farmacodinamica

Dopo la somministrazione di una singola dose di vadadustat (da 80 mg a 1'200 mg) a volontari maschi sani, è stato osservato un aumento dose-dipendente dell'EPO.

Elettrofisiologia cardiaca

Vadadustat non ha determinato un prolungamento clinicamente rilevante dell'intervallo QTc dopo la somministrazione di una dose di 600 mg e 1'200 mg.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di vadadustat una volta al giorno per il trattamento dell'anemia in pazienti adulti affetti da CKD sono state dimostrate rispetto a darbepoetina alfa in studi globali, multicentrici, randomizzati, con controllo attivo, di non inferiorità, non in cieco, che hanno coinvolto 3'923 pazienti dialisi-dipendenti e 3'476 pazienti non dialisi-dipendenti.

I pazienti con una diagnosi di CKD NDD ed eGFR > 60 ml/min/1,73 m² basato sull'equazione della creatinina della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration del 2009 al momento dello screening sono stati esclusi dagli studi registrativi.

I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere vadadustat alla dose iniziale di 300 mg una volta al giorno o darbepoetina alfa somministrata per via sottocutanea o endovenosa secondo le informazioni di prescrizione per 52 settimane per valutare gli endpoint di efficacia. Per raggiungere i livelli target di Hb dei pazienti, vadadustat è stato titolato con incrementi di 150 mg fino a una dose massima di 600 mg. Per lo studio di sicurezza a lungo termine, i pazienti hanno continuato il trattamento dello studio dopo le 52 settimane fino al raggiungimento degli endpoint basati sugli eventi per MACE. L'endpoint primario di efficacia in ciascuno degli studi era la differenza nelle variazioni medie di Hb tra il basale e la fase di valutazione primaria (settimane 24-36). L'importante endpoint di efficacia secondario era la differenza nelle variazioni medie di Hb tra il basale e la fase di valutazione secondaria (settimane 40-52). L'endpoint primario di sicurezza era il tempo fino al primo MACE. Il MACE è stato definito come mortalità per qualsiasi causa, IM non fatale o ictus non fatale.

Terapia dell'anemia per i pazienti dialisi-dipendenti

Due studi (INNO₂VATE 1 e INNO₂VATE 2) sono stati condotti su pazienti adulti dialisi-dipendenti con malattia renale cronica con livelli basali di Hb compresi tra 8,0 e 11,0 g/dl negli Stati Uniti e tra 9,0 e 12,0 g/dl fuori dagli Stati Uniti. INNO₂VATE 1 ha coinvolto pazienti con nefropatia cronica incidente dialisi-dipendente che hanno iniziato il trattamento dialitico entro 16 settimane dall'ingresso nello studio e non sono stati pretrattati con un ESA, hanno usato in precedenza ESA solo in misura limitata o stanno usando un ESA per la terapia di mantenimento. INNO₂VATE 2 ha coinvolto pazienti in dialisi stabile da oltre 12 settimane, passati dalla precedente terapia con un ESA a vadadustat. In entrambi gli studi, vadadustat è risultato non-inferiore a darbepoetina alfa nel correggere e mantenere o sostenere i livelli di Hb entro gli intervalli target regionali specifici (da 10,0 a 11,0 g/dl negli Stati Uniti e da 10,0 a 12,0 g/dl in Europa e nel resto del mondo) alle settimane 24-36 e alle settimane 40-52 in pazienti adulti dialisi-dipendenti con malattia renale cronica e anemia. I risultati relativi agli endpoint di efficacia primari e secondari sono riportati nella Tabella 6. L'andamento del valore di Hb durante il trattamento nei singoli studi è illustrato nelle Figure 1 e 2. Uno studio su vari sottogruppi formati in base all'età, al sesso, all'origine etnica e alla regione non ha mostrato differenze nella risposta a vadadustat in questi sottogruppi.

Tabella 6 STUDI INNO₂VATE

Figura 1: Valore medio (+/-SD) della variazione del valore di Hb (g/dl) rispetto al basale nello studio INNO₂VATE 1 con dialisi occasionale

Figura 2: Valore medio (+/-SD) della variazione del valore di Hb (g/dl) rispetto al basale nello studio INNO₂VATE 2 con dialisi prevalente

Assorbimento

Vadadustat viene assorbito rapidamente dopo somministrazione orale singola e ripetuta. Il tempo mediano al raggiungimento della concentrazione massima nel plasma (T_max) è di circa 2 - 3 ore. Non è stato osservato un accumulo rilevante dopo somministrazioni ripetute.

Distribuzione

Vadadustat è altamente legato alle proteine (≥99,5% nel plasma umano). Non c'è distribuzione di vadadustat negli eritrociti.

Metabolismo

Vadadustat viene metabolizzato principalmente attraverso la glucuronidazione da parte degli enzimi UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) a coniugati O-glucuronidi.

Eliminazione

Rispetto ai volontari sani, i pazienti con CKD NDD hanno mostrato un aumento dell'emivita media da 4,8 a 7,9 ore. Nei pazienti sottoposti a emodialisi cronica, l'emivita era solo leggermente più lunga, 9,2 ore. Dopo una singola somministrazione orale di una dose di 650 mg di vadadustat radiomarcato ad adulti sani, l'85,9% della dose è stato recuperato (58,9% nelle urine e 26,9% nelle feci). Meno dell'1% di vadadustat (forma immutata) è stato escreto nelle urine e circa il 9% nelle feci.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica (AUC e C_max) di vadadustat è lineare e ha mostrato un aumento proporzionale alla dose dopo una singola dose da 80 mg a 1'200 mg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

I dati relativi a 8 pazienti con funzionalità epatica moderatamente compromessa (classe Child-Pugh B) hanno mostrato un leggero aumento dell'AUC (6%), che non dovrebbe essere clinicamente rilevante. L'emivita e la clearance corporea totale apparente di vadadustat sono risultate comparabili in soggetti con funzionalità epatica normale e in soggetti con funzionalità epatica moderatamente compromessa. Tuttavia, si raccomanda di usare vadadustat con cautela in questo gruppo di pazienti. Vadadustat non è stato studiato in pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (classe C di Child-Pugh).

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti non dialisi-dipendenti con malattia renale cronica, la clearance di vadadustat diminuisce con il diminuire della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), e nei pazienti in dialisi l'esposizione è stata circa 2 volte superiore rispetto ai volontari sani. Nei pazienti con CKD DD, non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica (C_max, AUC o emivita media) quando vadadustat è stato somministrato 4 ore prima o 2 ore dopo la dialisi.

Età, sesso, origine etnica e peso corporeo

Un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha rivelato effetti clinicamente rilevanti dell'età (da 19 a 104 anni), del sesso, dell'etnia o del peso corporeo (da 47 a 118 kg) sulla farmacocinetica di vadadustat.

Un'analisi di sensibilità per i valori estremi del peso corporeo (da 30,1 a 204 kg) ha mostrato che l'algoritmo di titolazione della dose ha portato a valori di Hb previsti ai limiti dell'intervallo predeterminato di 10-12 g/dl. Pertanto, non è suggerito alcun adeguamento della dose per pesi corporei estremi.

Sulla base degli studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza e sulla genotossicità, i dati preclinici non evidenziano rischi particolari per l'uomo.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Negli studi preclinici sono stati osservati decessi in topi, ratti, conigli e cani a causa di effetti farmacologici eccessivi, quali policitemia e iperviscosità del sangue, che hanno portato a trombosi e infarto degli organi a dosi clinicamente rilevanti (dall'esposizione di un multiplo di 0,04 fino alla dose terapeutica massima raccomandata di 600 mg).

Cancerogenicità

Studi di cancerogenicità a lungo termine su ratti (durata di 2 anni) e topi transgenici rasH2 (durata di 6 mesi) non hanno mostrato alcuna evidenza di potenziale cancerogeno (nessun tumore correlato al trattamento) alle dosi più elevate di vadadustat testate. Tuttavia, l'esposizione (AUC) nei ratti e nei topi è risultata inferiore alla massima esposizione umana (MRHD) di 600 mg/kg, per cui non si può escludere un rischio di malignità e il significato clinico non è attualmente chiaro.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi di tossicità sullo sviluppo embriofetale dimostrano che vadadustat somministrato a ratti e conigli gravidi non è stato teratogeno in nessuna delle due specie fino alla dose più alta testata, pari a 1,7 e 0,16 volte l'esposizione umana alla dose di 600 mg (sulla base dell'AUC alla MRHD nei pazienti con CKD NDD). Lievi effetti sullo sviluppo sono stati osservati solo nel ratto a una dose pari a 1,7 volte l'esposizione umana a una dose di 600 mg. Questi effetti sono stati osservati sotto forma di diminuzione del 6‑7% del peso corporeo fetale e di una maggiore incidenza di ossificazione scheletrica ridotta, effetti entrambi attribuiti alla diminuzione del peso corporeo e dell'assunzione di cibo nelle madri gravide. In uno studio di ricerca della dose nei ratti, è stato osservato un aumento delle perdite post-impianto a dosi che hanno causato una significativa tossicità materna a ≥120 mg/kg/giorno e una diminuzione del peso corporeo fetale a 240 mg/kg/giorno, ma non è stata osservata teratogenicità.

Studi di tossicità riproduttiva sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce e sullo sviluppo pre- e postnatale sono stati condotti su ratti maschi e femmine a dosi comprese tra 40 e 120 mg/kg/giorno. In questi studi vadadustat non ha avuto effetti sulla fertilità o sullo sviluppo della prole.

Test di tossicità con animali giovani

Uno studio di tossicità di 10 settimane su ratti giovani a dosi comprese tra 5 e 80 mg/kg/giorno non ha rivelato nuovi risultati rispetto a quelli già osservati nei ratti adulti dopo la somministrazione ripetuta di vadadustat.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

68862 (Swissmedic)

Salmon Pharma GmbH, Basilea

Agosto 2024