NULOJIX subst sèche 250 mg

Principi attivi

belatacept.

Sostanze ausiliarie

saccharum (prodotto da barbabietole da zucchero geneticamente modificate), natrii dihydrogenophosphas monohydricus, natrii chloridum, acidum hydrochloridum (per la regolazione del pH), natrii hydroxidum (per la regolazione del pH).

Ogni flaconcino contiene 0,55 mmol (13 mg) di sodio.

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Ogni flaconcino contiene 250 mg di belatacept.

Dopo ricostituzione, il concentrato per infusione contiene 25 mg/ml di belatacept.

Per la profilassi del rigetto del trapianto nei riceventi adulti di un trapianto renale in combinazione con acido micofenolico e corticosteroidi.

Una conversione da un regime di mantenimento a base di inibitori della calcineurina (CNI) a NULOJIX deve essere presa in considerazione solo nei pazienti con intolleranza agli inibitori della calcineurina (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il trattamento deve essere prescritto e supervisionato da un medico specialista con esperienza nella terapia immunosoppressiva e nella gestione dei pazienti con trapianto renale. NULOJIX è inteso solo per uso endovenoso.

Ogni flaconcino di NULOJIX deve essere ricostituito con 10,5 ml di liquido adatto. Per la ricostituzione deve essere utilizzata una siringa priva di silicone. I liquidi adatti per la ricostituzione sono acqua sterile per preparazioni iniettabili, soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% o soluzione iniettabile di glucosio 5%. Prima della somministrazione endovenosa, la soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluita con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% o soluzione iniettabile di glucosio 5%, per ottenere una concentrazione di belatacept tra 2 mg/ml e 10 mg/ml (vedere paragrafo «Altre indicazioni»).

La soluzione ricostituita e diluita deve essere somministrata come infusione endovenosa (e.v.) ad una velocità relativamente costante in 30 minuti. Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicamento prima della somministrazione, consultare il paragrafo «Altre indicazioni».

Posologia raccomandata:

Adulti

La posologia raccomandata non deve essere superata. Non è necessaria alcuna premedicazione prima della somministrazione di NULOJIX. La terapia con NULOJIX non richiede il monitoraggio terapeutico del medicamento.

La somministrazione deve avvenire come infusione endovenosa di 30 minuti. La dose raccomandata si basa sul peso corporeo del paziente (in kg).

Inizio al momento del trapianto:

Per i riceventi di trapianto trattati con NULOJIX dal momento del trapianto («pazienti recentemente sottoposti a trapianto»), il regime di trattamento con NULOJIX deve essere integrato con una terapia di induzione con un antagonista del recettore dell'interleuchina‑2 (IL‑2).

La somministrazione della prima dose deve essere effettuata nell'immediato periodo preoperatorio o durante l'intervento, ma prima del completamento delle anastomosi vascolari del trapianto.

La dose e la frequenza del trattamento sono indicate nella tabella seguente.

Conversione da un regime di terapia di mantenimento a base di inibitori della calcineurina (CNI)

La conversione del trattamento immunosoppressivo di mantenimento da un regime a base di CNI a uno a base di NULOJIX aumenta il rischio di rigetto acuto del trapianto renale e di eventi avversi gravi ed è indicato solo se il paziente è intollerante ai CNI.

Per la conversione da un regime di terapia di mantenimento a base di CNI a uno a base di NULOJIX in pazienti almeno 6 mesi post‑trapianto, si raccomanda una dose di 6 mg/kg di NULOJIX ogni 2 settimane per le prime 8 settimane, seguita da una dose di 6 mg/kg di NULOJIX ogni 4 settimane. Dopo l'inizio della terapia con NULOJIX, il CNI deve essere continuato a dosi decrescenti per almeno 4 settimane dopo l'infusione della dose iniziale di NULOJIX (vedere paragrafo Proprietà/effetti - Conversione da un regime a base di inibitori della calcineurina (CNI) a uno a base di belatacept). Sono disponibili solo dati limitati per la conversione entro i primi 6 mesi post‑trapianto e per i pazienti a maggior rischio immunologico. Si raccomanda un monitoraggio frequente del rigetto acuto per almeno 6 mesi dopo la conversione a NULOJIX (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali - Conversione da un regime di terapia di mantenimento a base di CNI»).

Adeguamento della dose/titolazione

Durante gli studi clinici, non ci sono stati adeguamenti della dose a seguito di modifiche del peso corporeo inferiori al 10%.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è raccomandato alcun adeguamento della dose per i pazienti con insufficienza epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è raccomandato alcun adeguamento della dose per i pazienti con insufficienza renale o per i pazienti in dialisi.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere i paragrafi «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di NULOJIX nei bambini e negli adolescenti da 0 a 18 anni non sono state stabilite. L'uso in questa fascia d'età non è raccomandato.

I riceventi di trapianto che sono sieronegativi per il virus di Epstein-Barr (EBV) o il cui sierostato sia sconosciuto.

Ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Malattia linfoproliferativa post-trapianto (PTLD)

Negli studi di Fase 2 e 3 (3 studi) su pazienti recentemente sottoposti a trapianto, l'incidenza della PTLD è stata più elevata nei pazienti trattati con NULOJIX che nei pazienti trattati con ciclosporina (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). I riceventi di trapianto trattati con NULOJIX che sono sieronegativi per il virus di Epstein-Barr (EBV) presentano un rischio aumentato della PTLD rispetto a quelli positivi per l'EBV (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). La sierologia dell'EBV deve essere accertata prima di iniziare la somministrazione di NULOJIX. I riceventi di trapianto che sono sieronegativi per l'EBV o il cui sierostato sia sconosciuto non devono ricevere NULOJIX (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

In aggiunta alla sieronegatività per l'EBV, altri fattori di rischio noti per la PTLD includono infezioni da citomegalovirus (CMV) e terapia di deplezione delle cellule T, che era più comunemente usata per trattare il rigetto acuto nei pazienti riceventi belatacept negli studi clinici di Fase 3 (vedere paragrafo «Proprietà/effetti»).

Casi di PTLD nei pazienti trattati con NULOJIX si sono presentati molto di frequente a carico del sistema nervoso centrale (SNC). I medici devono tenere in considerazione la PTLD nella diagnosi differenziale in pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali, nuovi o ingravescenti.

Infezioni

L'utilizzo di immunosoppressori, incluso NULOJIX, può aumentare il rischio di infezioni, incluse infezioni fatali, infezioni opportunistiche, tubercolosi ed herpes (vedere di seguito le avvertenze sulla leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) e anche il paragrafo «Effetti indesiderati»).

La profilassi per il citomegalovirus (CMV) è raccomandata per almeno 3 mesi dopo il trapianto, in particolare per i pazienti ad aumentato rischio di infezioni da CMV. La profilassi per la polmonite pneumocistica è raccomandata per almeno 6 mesi dopo il trapianto.

Sono stati osservati casi di tubercolosi in pazienti trattati con NULOJIX (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere valutati per la tubercolosi e sottoposti a test per infezioni latenti prima di iniziare la terapia con NULOJIX. Prima dell'utilizzo di NULOJIX deve essere istituito un trattamento delle infezioni latenti da tubercolosi.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è una rara infezione opportunistica del SNC, spesso con rapida progressione e fatale, causata dal virus di John Cunningham (JC). Negli studi clinici con NULOJIX, 2 casi di PML sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto NULOJIX a dosi più elevate del regime raccomandato (regime posologico meno intensivo [LI]) insieme a micofenolato mofetile (MMF) e corticosteroidi; un caso si è verificato in un ricevente di trapianto renale, l'altro in un ricevente di trapianto di fegato (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). Poiché la PML è associata ad elevati livelli di immunosoppressione, le dosi raccomandate di NULOJIX e degli immunosoppressori concomitanti, inclusi MMF o acido micofenolico (MPA), non devono essere superate (vedere paragrafo «Interazioni»).

La diagnosi ed il trattamento precoci potrebbero mitigare l'impatto della PML. I medici devono tenere in considerazione la PML nella diagnosi differenziale in pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o ingravescenti. La PML è solitamente diagnosticata mediante imaging cerebrale, incluse la risonanza magnetica per immagini (RMI) o la tomografia computerizzata (TC), e mediante la ricerca nel fluido cerebrospinale (CSF) del DNA del virus JC mediante la reazione a catena della polimerasi (PCR). Quando il sospetto clinico per la PML è elevato, la biopsia cerebrale deve essere tenuta in considerazione nei pazienti se la diagnosi di PML non può essere stabilita mediante CSF PCR e neuroimaging. Si raccomanda la consultazione con uno specialista (neurologo e/o infettivologo) per qualsiasi caso sospetto o confermato di PML.

Se è diagnosticata la PML, si raccomanda una riduzione o un'interruzione dell'immunosoppressione tenendo in considerazione il rischio per il trapianto. La plasmaferesi può accelerare l'eliminazione di belatacept dal corpo.

Tumori maligni

In aggiunta alla PTLD, i pazienti che ricevono un regime immunosoppressivo (incluso NULOJIX) presentano un rischio aumentato per i tumori maligni, inclusi i tumori della pelle (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). L'esposizione alla luce solare e alla luce ultravioletta (UV) deve essere limitata indossando un abbigliamento adeguato ed utilizzando una crema solare con un fattore di protezione elevato.

Conversione da un regime di terapia di mantenimento a base di inibitori della calcineurina (CNI)

La conversione dei riceventi di trapianto renale stabili dalla terapia di mantenimento a base di CNI alla terapia di mantenimento a base di belatacept è indicato solo se il paziente è intollerante ai CNI. Non sono disponibili dati per i pazienti che sono stati trattati per rigetto acuto biopticamente provato (BPAR) nei 3 mesi precedenti la partecipazione allo studio, che hanno avuto BPAR ricorrenti, rigetto cellulare di grado Banff IIA o superiore o rigetto anticorpo‑mediato con l'attuale allotrapianto, che hanno perso un precedente allotrapianto a causa di BPAR o che hanno avuto un crossmatch positivo di linfocitotossicità delle cellule T al momento dell'attuale trapianto.

La conversione di pazienti clinicamente stabili da un regime di mantenimento a base di CNI a un regime a base di NULOJIX aumenta il rischio di rigetto acuto e il rischio di eventi avversi gravi (vedere paragrafo «Proprietà/effetti - Conversione da un regime a base di inibitori della calcineurina (CNI) a un regime a base di belatacept»). In tutti i casi, si raccomanda un attento monitoraggio del rigetto acuto per almeno 6 mesi dopo la conversione a NULOJIX.

Somministrazione concomitante con altri immunosoppressori

Poiché il carico totale dell'immunosoppressione è un fattore di rischio per i tumori maligni e per le infezioni opportunistiche, deve essere evitata la somministrazione concomitante di medicamenti immunosoppressori a dosi più elevate di quelle raccomandate. Le terapie di deplezione dei linfociti per il trattamento del rigetto acuto devono essere usate con cautela.

Negli studi clinici belatacept è stato somministrato con i seguenti immunosoppressori: basiliximab, acido micofenolico e corticosteroidi.

Reazioni allergiche

Negli studi clinici in cui non era richiesto alcun pretrattamento dei pazienti per prevenire reazioni allergiche, si sono verificate occasionalmente reazioni correlate all'infusione durante la somministrazione di belatacept (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). Deve essere prestata speciale attenzione ai pazienti con una storia di reazioni allergiche a belatacept o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie. Negli studi clinici non sono stati segnalati casi di anafilassi o di ipersensibilità ai medicamenti. Segnalazioni spontanee post‑marketing comprendevano un caso di anafilassi riscontrato in un paziente in cui la terapia con belatacept era stata interrotta durante un'infezione sistemica da varicella. 15 minuti dopo l'inizio della seconda infusione di belatacept, somministrata dopo il recupero del paziente, questi presentava anafilassi. Il paziente ha risposto al trattamento per l'anafilassi e si è ripreso (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). Qualora dovesse verificarsi una qualsiasi reazione allergica grave o una reazione anafilattica, la terapia con NULOJIX deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata.

Vaccinazioni

La terapia immunosoppressiva può alterare la risposta alla vaccinazione. Pertanto, durante il trattamento con NULOJIX, le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci sebbene questo non sia stato studiato negli studi clinici. L'utilizzo di vaccini vivi deve essere evitato.

Processo autoimmune

In teoria, il trattamento con NULOJIX può aumentare il rischio di processi autoimmuni (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l'efficacia di NULOJIX nei pazienti pediatrici di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state studiate.

Trapianto di fegato

La sicurezza e l'efficacia di NULOJIX non sono state accertate in pazienti con trapianto di fegato, e perciò tale uso non è raccomandato. In uno studio clinico di Fase 2 in pazienti con trapianto di fegato de novo, un aumento del numero di decessi è stato osservato in 2 dei 3 regimi di trattamento con belatacept. Questi regimi di trattamento differivano da quelli studiati nei riceventi di trapianto renale.

Riduzione della dose di corticosteroidi

La riduzione della dose di corticosteroidi nei pazienti che assumono NULOJIX deve essere implementata con cautela. Nell'esperienza post‑marketing, vi erano indicazioni di un alto tasso di rigetto acuto, inclusi rigetti di Grado III, specialmente in pazienti aventi da 4 a 6 antigeni leucocitari umani incompatibili (HLA mismatch) e altri fattori di rischio immunologici con terapia di induzione con NULOJIX / basiliximab / micofenolato mofetile / corticosteroidi e una riduzione rapida della dose di corticosteroidi a 5 mg/die fino a 6 settimane dopo il trapianto, ma senza risultare in un aumento dei casi di perdita del trapianto. Negli studi cardine, la dose di corticosteroidi è stata ridotta con maggiore cautela in 6 mesi a 10 mg/die (vedere anche il paragrafo «Proprietà/effetti»).

Aumento del rischio di una trombosi venosa del trapianto di rene con co‑somministrazione simultanea o quasi simultanea di globulina anti‑timociti

Dati di sorveglianza post‑marketing indicano che la somministrazione di globulina anti‑timociti come induzione immunosoppressiva, simultanea o quasi simultanea alla somministrazione della dose iniziale di belatacept, può aumentare il rischio di trombosi venosa del trapianto di rene. Questi casi post‑marketing sono stati osservati in pazienti con altri fattori di rischio predisponenti alla trombosi venosa del trapianto di rene.

Pazienti sotto regime dietetico a sodio controllato

Ciascun flaconcino di NULOJIX 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene ca. 13 mg di sodio equivalenti a ca. lo 0,64% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS pari a 2 g di sodio per un adulto.

Belatacept è una proteina di fusione che non è metabolizzata dagli enzimi del citocromo P450 (CYP) e della UDP-glucuronosiltransferasi (UGT). Non è previsto nessun effetto inibitorio o induttivo di belatacept su CYP e UGT.

Il potenziale di belatacept di alterare le concentrazioni sistemiche di medicamenti che sono substrati del CYP450 è stato oggetto di indagine in uno studio clinico. La somministrazione di NULOJIX con un cocktail (caffeina-CYP1A2, losartan-CYP2C9, destrometorfano-CYP2D6, midazolam-CYP3A e omeprazolo-CYP2C19) ha mostrato che NULOJIX non altera la farmacocinetica di queste sostanze in modo clinicamente rilevante. Di conseguenza per i medicamenti metabolizzati da CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A o CYP2C19 non è necessario alcun aggiustamento della dose quando somministrati in concomitanza con NULOJIX.

Inoltre, le alterazioni in CYP e UGT a seguito della somministrazione di medicamenti in concomitanza con NULOJIX non dovrebbero influire sulla metabolizzazione e sull'eliminazione di belatacept. Per questo motivo non si prevedono interazioni per belatacept.

Non è previsto che NULOJIX interrompa il circolo enteroepatico dell'acido micofenolico (MPA). Ad una data dose di micofenolato mofetile (MMF) l'esposizione a MPA è approssimativamente il 40% più elevata con la co‑somministrazione di NULOJIX rispetto alla co‑somministrazione con ciclosporina.

La somministrazione combinata simultanea o quasi simultanea di globulina anti‑timociti e belatacept può aumentare il rischio di trombosi venosa del trapianto di rene in pazienti con altri fattori di rischio predisponenti (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne

Dopo il trapianto dovrebbe essere utilizzato un metodo contraccettivo in base ai requisiti locali.

Gravidanza

Non ci sono dati adeguati relativamente all'utilizzo di belatacept in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano un effetto nocivo diretto o indiretto sullo sviluppo embrionale/fetale per dosi fino a 16 volte e 19 volte la dose umana di 10 mg/kg sulla base dell'AUC (area sotto la curva).

Belatacept somministrato giornalmente a ratti femmine durante la gestazione e per tutto il periodo di allattamento a una dose di ≥20 mg/kg (equivalente a ≥3 volte la dose massima raccomandata nell'uomo [MRHD] sulla base dell'AUC) è stato associato ad infezioni in una piccola percentuale delle madri e non ha prodotto effetti indesiderati nella prole a dosi fino a 200 mg/kg (equivalente a 19 volte l'esposizione MRHD).

Abatacept, una proteina di fusione che differisce da belatacept per due aminoacidi nel dominio di legame CD80/86, ha una maggiore attività nei roditori. Pertanto, gli studi preclinici condotti con abatacept sono anche rilevanti per valutare la sicurezza di belatacept. Abatacept somministrato a ratti femmina, ogni tre giorni durante la fase iniziale della gestazione e nel periodo di allattamento, non ha prodotto effetti indesiderati nella prole a dosi fino a 45 mg/kg (che corrisponde a 3 volte l'esposizione MRHD di belatacept). Tuttavia, a 200 mg/kg (che corrisponde a 11 volte l'esposizione MRHD) è stato osservato un aumento di 9 volte della risposta anticorpale dipendente dalle cellule T nei cuccioli femmina e un'infiammazione della tiroide in un cucciolo femmina.

NULOJIX non deve essere utilizzato nelle donne in gravidanza a meno che non sia assolutamente necessario.

Allattamento

Gli studi nei ratti hanno dimostrato l'escrezione di belatacept nel latte materno. Non è noto se belatacept sia escreto nel latte umano (vedere paragrafo «Dati preclinici»). Le donne non devono allattare durante un trattamento con belatacept.

Fertilità

Non ci sono dati sugli effetti di belatacept sulla fertilità nella specie umana. Nei ratti, belatacept non ha avuto effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo «Dati preclinici»).

Non sono stati condotti studi in relazione agli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.

Il profilo di reazioni avverse associato agli agenti immunosoppressori è spesso difficile da stabilire a causa degli eventi clinici associati alla condizione sottostante e all'utilizzo concomitante di vari altri medicamenti.

Pazienti recentemente sottoposti a trapianto:

La sicurezza di NULOJIX in pazienti recentemente sottoposti a trapianto di rene è stata valutata in 3 studi multicentrici controllati, uno studio di Fase 2 e due studi di Fase 3 (vedere paragrafo «Proprietà/effetti»), in cui sono state analizzate due diverse posologie di belatacept (dosaggio più intensivo [MI] e dosaggio meno intensivo [LI]) rispetto a ciclosporina, ciascuna in combinazione con basiliximab, MMF e corticosteroidi. La somministrazione di NULOJIX deve avvenire secondo il regime posologico LI (vedere paragrafo «Posologia/impiego»). Il regime posologico più intensivo (MI), che includeva dosaggi più alti e più frequenti durante i primi 6 mesi post‑trapianto rispetto al regime posologico LI, è risultato in esposizioni a belatacept 2 volte più elevate rispetto al regime meno intensivo (LI) durante i mesi da 2 a 7 post-trapianto. Il regime posologico LI ha mostrato un minor numero di decessi e un numero inferiore di effetti indesiderati gravi e infezioni rispetto alla ciclosporina. Rispetto al regime posologico MI, il regime posologico LI ha anche raramente comportato infezioni gravi, tumori maligni, malattia linfoproliferativa del sistema nervoso centrale dopo trapianto (PTLD del SNC), infezioni da poliomavirus, infezioni del SNC e infezioni fungine. La maggior parte degli altri effetti indesiderati era simile per il regime posologico MI e LI.

La popolazione di sicurezza esaminata includeva 949 pazienti riceventi belatacept (477 con regime posologico MI e 472 con regime posologico LI) e 476 pazienti riceventi ciclosporina. Il tempo mediano di trattamento era > 3 anni in tutti e 3 gli studi. La maggior parte dei pazienti in tutti i gruppi di trattamento ha ricevuto una terapia antivirale e antibatterica profilattica.

Gli effetti indesiderati gravi più comuni (≥2%) dopo 3 anni di trattamento con belatacept in entrambi i regimi posologici includevano infezioni del tratto urinario, infezioni da citomegalovirus (CMV), piressia, aumento della creatinina, pielonefrite, diarrea, gastroenterite, disfunzione del trapianto, leucopenia, polmonite, carcinoma a cellule basali, anemia e disidratazione.

Gli effetti collaterali più comuni (≥20%) verificatisi nei pazienti dopo 3 anni di trattamento con belatacept includevano: diarrea, anemia, infezioni del tratto urinario, edema periferico, stitichezza, ipertensione, piressia, nausea, disfunzione del trapianto, tosse, vomito, leucopenia, ipofosfatemia e cefalea.

Gli eventi indesiderati che hanno determinato l'interruzione o la sospensione del trattamento con belatacept in ≥1% dei pazienti entro l'Anno 3 sono stati la trombosi venosa renale e le infezioni da CMV.

Gli effetti indesiderati (associati al medicamento dallo sperimentatore) che si sono verificati in ≥0,5% dei pazienti insieme agli eventi di rilevanza clinica, cumulati su 3 anni, sono ordinati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥1/1000 a < 1/100); raro (da ≥1/10 000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10 000).

Effetti indesiderati negli studi clinici con pazienti recentemente sottoposti a trapianto

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni del tratto urinario (35,1%), infezioni del tratto respiratorio superiore (16,2%), infezioni da citomegalovirus (12,0%), bronchite (10,3%)

Comune: sepsi, polmonite, influenza, gastroenterite, herpes zoster, sinusite, herpes simplex, candidiasi orale, pielonefrite, onicomicosi, infezioni da virus BK, infezioni del tratto respiratorio, candidiasi, rinite, cellulite, infezioni della ferita, infezioni locali, infezioni da herpes virus

Non comune: PML (leucoencefalopatia multifocale progressiva), infezioni fungine del cervello, colite da citomegalovirus (CMV), nefropatia associata a poliomavirus, herpes genitale, infezioni da stafilococco

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

Comune: carcinoma a cellule squamose, carcinoma a cellule basali, papilloma cutaneo

Non comune: PTLD (malattia linfoproliferativa associata al virus di Epstein-Barr dopo il trapianto)

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia (39,5%), leucopenia (20,8%)

Comune: trombocitopenia, neutropenia, leucocitosi, poliglobulia, linfopenia

Non comune: monocitopenia

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipogammaglobulinemia (IgG, IgM)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipofosfatemia (19,3%), ipokaliemia (18,7%), dislipidemia (17,0%), iperkaliemia (15,7%), iperglicemia (14,8%), ipocalcemia (10,5%)

Comune: aumento di peso, diabete mellito, disidratazione, perdita di peso, acidosi

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (16,9%)

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (19,6%)

Comune: tremore, parestesia

Non comune: encefalite, sindrome di Guillain-Barré

Patologie cardiache

Comune: tachicardia, bradicardia

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (28,9%), ipotensione (15,5%)

Non comune: trombosi venosa

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: dispnea (10,6%), tosse (22,6%)

Comune: edema polmonare, respiro sibilante, dolore alla bocca e alla gola

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (39,5%), stitichezza (30,9%), nausea (25,5%), vomito (19,9%), dolore addominale (15,5%)

Comune: dispepsia, stomatite aftosa

Non comune: patologie gastrointestinali

Patologie epatobiliari

Comune: epatite citolitica, enzimi epatici elevati

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: acne, prurito, alopecia, lesioni cutanee, rash, sudorazione notturna, iperidrosi

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (14,9%), mal di schiena (13,9%), dolore alle estremità (12,2%)

Comune: mialgia

Patologie renali e urinarie

Molto comune: disfunzione del trapianto (23,2%), proteinuria (14,6%), aumento del livello di creatinina (14,5%), disuria (10,1%)

Comune: necrosi del tubulo renale, trombosi della vena renale, nefropatia cronica da trapianto (CAN)

Non comune: trombosi dell'arteria renale

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: edema periferico (34,6%), piressia (27,7%)

Comune: dolore al petto, stanchezza, malessere

Esami diagnostici

Comune: aumento della proteina C reattiva

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari (pazienti recentemente sottoposti a trapianto)

Malattia linfoproliferativa post-trapianto (PTLD)

L'incidenza della PTLD è stata più elevata in entrambi i gruppi di pazienti trattati con belatacept rispetto ai pazienti trattati con ciclosporina.

La frequenza della PTLD è stata più elevata nei pazienti trattati con belatacept al regime posologico raccomandato (1,3%; 6/472) rispetto al gruppo ciclosporina (0,6%; 3/476). 9 dei 14 casi di PTLD nei pazienti trattati con belatacept riguardavano il sistema nervoso centrale (SNC); nel periodo di osservazione otto di questi 14 casi sono stati fatali.

I pazienti sieronegativi per il virus di Epstein‑Barr (EBV) che ricevono immunosoppressori presentano un rischio particolarmente aumentato di PTLD. Negli studi clinici, i riceventi di trapianto trattati con belatacept e con uno stato sieronegativo per l'EBV avevano un aumentato rischio di PTLD rispetto ai pazienti positivi per l'EBV.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Nell'ambito del programma di sperimentazione clinica con belatacept è stata diagnosticata la PML in 2 pazienti. In un ricevente trapianto di rene trattato in uno studio di Fase 3 con belatacept MI (dosaggio più intensivo), un antagonista del recettore dell'IL‑2, micofenolato mofetile (MMF) e corticosteroidi per 2 anni, la PML è stata fatale. L'altro caso di PML si è verificato in un ricevente trapianto di fegato che in uno studio di Fase 2 era stato trattato per 6 mesi con una dose aumentata di belatacept MI, MMF a dosi più elevate rispetto a quelle raccomandate e corticosteroidi (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Reazioni acute infusione‑correlate

Fino all'Anno 3, reazioni acute infusione‑correlate (reazioni che si verificano entro 1 ora dall'infusione) si sono verificate nel 5,5% dei pazienti nel gruppo belatacept MI (dosaggio più intensivo) e nel 4,4% dei pazienti nel gruppo LI (dosaggio meno intensivo). Le reazioni acute infusione‑correlate più frequentemente riportate nei regimi di belatacept combinati sono state ipotensione, ipertensione, vampate di calore e cefalea. La maggior parte degli eventi non era grave, era d'intensità da lieve a moderata e non era ricorrente. Nel confronto di belatacept con le infusioni di placebo, non ci sono state differenze nella frequenza degli eventi (le infusioni di placebo sono state somministrate alle Settimane 6 e 10 del trattamento con belatacept LI per mantenere il cieco tra i regimi MI e LI).

Segnalazioni spontanee post‑marketing includevano un caso di anafilassi (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Immunogenicità

Un totale di 45 pazienti su 847 (5,3%) ha sviluppato anticorpi durante il trattamento con belatacept. Il tasso di immunogenicità è compreso tra 2,0 a 2,1 per 100 anni paziente. In 153 pazienti, nuovamente valutati almeno 56 giorni (approssimativamente 6 emivite) dopo l'interruzione di belatacept, altri 10 pazienti (6,5%) hanno sviluppato anticorpi. In generale, i titoli anticorpali erano bassi, solitamente non persistenti e spesso diventavano non più rilevabili con la continuazione del trattamento.

8 (27,6%) pazienti hanno mostrato di possedere anticorpi neutralizzanti. La rilevanza clinica di questi anticorpi neutralizzanti non è nota.

Autoimmunità

L'incidenza degli eventi autoimmuni è stata dell'1,7% e dell'1,9% per belatacept rispetto a ciclosporina. Un paziente in trattamento con il regime belatacept MI ha sviluppato la sindrome di Guillain-Barré che ha portato alla sospensione del trattamento e che si è successivamente risolta.

Trombosi venosa del trapianto di rene con co‑somministrazione simultanea o quasi simultanea con globulina anti‑timociti

Nell'esperienza post-marketing si sono verificati casi di trombosi venosa del trapianto di rene in pazienti con fattori di rischio predisponenti e che hanno ricevuto un ulteriore trattamento immunosoppressivo con globulina anti‑timociti simultaneamente o quasi simultaneamente alla dose iniziale di belatacept.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio‑beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Dosi singole fino 20 mg/kg sono state somministrate senza apparente effetto tossico. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per qualsiasi segno o sintomo di reazioni avverse e di istituire un appropriato trattamento sintomatico.

Codice ATC

L04AA28

Meccanismo d'azione

Belatacept, un bloccante selettivo della co‑stimolazione, è una proteina di fusione solubile costituita da un dominio extracellulare modificato del CTLA‑4 umano (antigene 4 associato al linfocita T citotossico) e da un frammento (hinge‑CH2‑CH3) dei domini Fc di un anticorpo umano immunoglobulina G1. Belatacept è prodotto attraverso la tecnologia del DNA ricombinante in un sistema di espressione in cellule di mammifero (cellule di ovaio di criceto cinese). La sostituzione di due aminoacidi (da L104 a E; da A29 a Y) è stata effettuata nella regione di legame dei ligandi del CTLA‑4.

Belatacept si lega a CD80 e CD86 posti sulle cellule presentanti l'antigene. Come risultato, belatacept blocca la co‑stimolazione delle cellule T mediata dal CD28 inibendo la loro attivazione. Le cellule T attivate sono i mediatori predominanti della risposta immunologica al rene trapiantato. Belatacept, una forma modificata di CTLA4‑Ig, si lega con più avidità a CD80 e CD86 rispetto alla molecola parente CTLA4‑Ig dalla quale deriva. Tale incrementata avidità consente di raggiungere il livello di immunosoppressione necessario per prevenire il fallimento immuno‑mediato e la disfunzione del trapianto. Nei modelli di primati per il trapianto di rene e cellule insulari, belatacept in monoterapia o in combinazione con altre terapie antirigetto standard ha indotto, rispetto al placebo, una sopravvivenza del trapianto significativamente più lunga e ha inibito la produzione di anticorpi anti‑donatore.

In vitro, belatacept inibisce la proliferazione delle cellule T e la produzione delle citochine interleuchina‑2, interferone‑γ, interleuchina‑4 e TNFα. L'inibizione della risposta delle cellule T agli antigeni allogenici è fondamentale per evitare il rigetto dopo il trapianto di organi solidi.

Farmacodinamica

Dopo la prima somministrazione di belatacept è stata osservata una saturazione dei recettori CD86 del 90%, nel primo mese dopo il trapianto dell'85%, nei mesi 2 e 3 del 70% e fino al mese 12 del 65%.

Efficacia clinica

Negli studi clinici, sono stati confrontati due diversi regimi posologici di belatacept (posologia meno intensiva [LI] e posologia più intensiva [MI]) vs ciclosporina, in ciascun caso con terapia di induzione con basiliximab e in combinazione con micofenolato mofetile e corticosteroidi.

Uno studio di Fase 2 è stato utilizzato per ottimizzare la dose di belatacept. La distribuzione degli episodi di rigetto acuto per gravità (misurata dal grado istologico) era simile in tutti e 3 i gruppi di trattamento. I pazienti e la sopravvivenza del trapianto erano comparabili.

Studi 2 e 3: studi di fase 3 su pazienti recentemente sottoposti a trapianto

La sicurezza e l'efficacia di NULOJIX nella prevenzione di un fallimento e della disfunzione del trapianto in seguito a trapianto renale sono state studiate in due studi multicentrici randomizzati e parzialmente in cieco della durata di 3 anni.

Uno studio di Fase 3 è stato condotto su trapianti di rene secondo i criteri di donazione standard. In questo caso sono stati sottoposti a trapianto 666 pazienti che hanno ricevuto organi di un donatore vivente o deceduto (tempo di ischemia fredda < 24 ore). L'età media dei pazienti era di 45 anni; il 58% degli organi proveniva da donatori viventi; il 3% dei pazienti è stato ritrapiantato, il 69% era di sesso maschile; il 61% dei pazienti era di razza bianca, l'8% era di razza nera/afroamericana e il 31% apparteneva a un'altra razza; il 16% aveva un pannello di anticorpi reattivi (PRA) ≥10% e il 41% aveva da 4 a 6 antigeni leucocitari umani incompatibili (HLA mismatch). Dopo il trapianto, la dose di corticosteroidi è stata ridotta a una mediana di 20 mg, 12 mg e 10 mg dopo, rispettivamente, un mese, tre mesi e 6 mesi.

Uno studio di Fase 3 è stato condotto sui trapianti renali secondo criteri di donazione estesi: in questo caso, 543 pazienti sono stati sottoposti a trapianto di reni provenienti da donatori deceduti in base ai seguenti criteri (1) età del donatore ≥60 anni; (2) età del donatore ≥50 anni e altre comorbidità del donatore (≥2 dei seguenti: ictus, ipertensione, creatinina sierica > 1,5 mg/dl); (3) donazione di organi dopo morte cardiaca o (4) tempo di ischemia fredda previsto per l'organo trapiantato ≥24 ore. L'età media dei pazienti era di 58 anni; il 67% era di sesso maschile; il 75% dei pazienti era di razza bianca, il 13% di razza nera/afroamericana e il 12% apparteneva a una razza diversa; il 3% aveva un PRA ≥10% e il 53% presentava da 4 a 6 HLA mismatch. Dopo il trapianto, la dose di corticosteroidi è stata ridotta a una mediana di 21 mg, 13 mg e 10 mg dopo, rispettivamente, un mese, tre mesi e 6 mesi.

Pazienti con malattie di base quali la glomerulosclerosi segmentaria e focale primaria (FSGS), la glomerulonefrite membranoproliferativa (MPGN) di tipo II e la sindrome uremica emolitica (HUS), crossmatch positivo con cellule T e valore PRA (pannello di anticorpi reattivi) attuale > = 30% (studio con criteri di donazione estesi) o > = 50% (studio con criteri di donazione standard) e ritrapianto (studio con criteri di donazione estesi) sono stati esclusi da questi due studi di Fase 3.

Gli endpoint primari sono stati esaminati dopo un anno. Sono stati riportati 3 endpoint primari:

• Endpoint combinato di sopravvivenza del paziente e del trapianto a 12 mesi utilizzando un disegno di non inferiorità con un margine del 10%.
• Endpoint combinato di un tasso di filtrazione glomerulare (GFR) misurato < 60 ml/min/1,73 m² dopo 12 mesi o diminuzione di GFR > = 10 ml/min/1,73 m² tra il mese 3 e il mese 12 mediante un test di superiorità.
• Incidenza di rigetto acuto (AR) a 12 mesi usando un disegno di non inferiorità con un margine del 20% (endpoint secondario per lo studio con criteri di donazione estesi).

In entrambi gli studi, dopo un anno belatacept non era inferiore alla ciclosporina in entrambi i regimi posologici relativamente alla sopravvivenza del paziente e del trapianto. Le reazioni di rigetto acute sono state più frequenti con belatacept che con ciclosporina, e ciò è risultato in modo più evidente con i trapianti ricevuti secondo i criteri di donazione standard (Studio 2) e meno evidente nello studio con i criteri di donazione estesi. Le reazioni di rigetto acute nei due gruppi con belatacept avevano un grado istologico più alto secondo Banff 97 (≥ IIb) (circa il 5-10% in entrambi i gruppi con belatacept e dall'1 al 3% nei gruppi con ciclosporina). La maggior parte delle reazioni di rigetto acute (circa l'80%) si è verificata nei primi 3 mesi e raramente dopo 6 mesi. Le reazioni di rigetto acute sono state più frequentemente trattate nei gruppi riceventi belatacept con terapia di riduzione delle cellule T (un fattore di rischio per la PTLD, vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni») rispetto alla ciclosporina. La rigenerazione della creatinina sierica in seguito a una reazione di rigetto acuta è stata simile in tutti i gruppi di trattamento. Nell'Anno 1, il rigetto acuto subclinico è stato raro in tutti i gruppi di trattamento (5%). In pazienti con una reazione di rigetto acuta nell'arco di 3 anni, anticorpi specifici del donatore (rigetto mediato da anticorpi) sono stati riscontrati nel 6‑8% dei pazienti trattati con belatacept e nel 19‑25% dei pazienti trattati con ciclosporina. Le reazioni ricorrenti di rigetto acute si sono verificate con simile frequenza in tutti i gruppi di trattamento fino all'Anno 3 (< 3% con due o più episodi). I pazienti trattati con belatacept presentavano una funzione renale migliore (misurata secondo il tasso di filtrazione glomerulare [GFR]). È stato possibile mantenere l'efficacia in termini di sopravvivenza del paziente e del trapianto e della funzione renale nel corso dell'Anno 3.

La frequenza della nefropatia cronica da trapianto (CAN) era inferiore per belatacept rispetto alla ciclosporina.

La seguente tabella riassume i risultati degli endpoint co‑primari di efficacia e dei loro componenti e di altre analisi di efficacia derivanti da questi studi dopo 1 e 3 anni di trattamento.

L'incidenza di casi di diabete mellito di nuova diagnosi (NODM) è stata dopo 1 anno del 5% con belatacept e del 10% con ciclosporina, e dopo 3 anni dell'8% e del 10%, rispettivamente.

Fino all'Anno 3, rispetto al gruppo trattato con ciclosporina, i pazienti nei gruppi con belatacept presentavano una riduzione dei trigliceridi e un aumento inferiore del colesterolo non‑HDL.

Conversione da un regime a base di inibitori della calcineurina (CNI) a uno a base di belatacept

Studio di conversione NCT01820572 (Fase 3):

Tutti gli endpoint descritti, compreso quello primario, sono puramente descrittivi. L'endpoint composito primario era la percentuale di soggetti sopravvissuti con un trapianto funzionante al Mese 24. Un totale di 446 riceventi di trapianto di rene con un regime di mantenimento basato su CNI (ciclosporina [CsA]: 48 pazienti o tacrolimus [TAC]: 398 pazienti) che avevano ricevuto un allotrapianto di rene da un donatore vivente o deceduto da 6 a 60 mesi prima della partecipazione allo studio sono stati arruolati in uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato, in aperto. Pazienti trattati per rigetto acuto biopticamente provato (BPAR) nei 3 mesi precedenti la partecipazione allo studio, con BPAR ricorrente, rigetto cellulare di grado Banff IIA o superiore, o rigetto anticorpo‑mediato con l'attuale allotrapianto, che avevano subito la perdita di un precedente allotrapianto a causa di BPAR o avevano un crossmatch di linfocitotossicità delle cellule T positivo al momento dell'attuale trapianto, sono stati considerati a rischio immunologico più elevato e sono stati esclusi dallo studio. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a continuare il loro regime a base di CNI o a passare a un regime a base di belatacept. La fase di riduzione dei CNI e di conversione a belatacept ha seguito uno schema simile a quello dello studio di conversione NCT00402168 (fase 2) (vedere sotto). La durata dello studio è stata di 24 mesi.

La percentuale di pazienti sopravvissuti con un trapianto funzionante era simile nel gruppo di conversione a belatacept (98,2%; 219/223) e nel gruppo di continuazione CNI (97,3%; 217/223) al mese 24. Quattro pazienti (1,8%) in ciascun gruppo sono deceduti e due (0,9%) nel gruppo di continuazione CNI hanno perso un trapianto. Al mese 12, è stato riportato BPAR in 18/223 pazienti (8,1%) nel gruppo di conversione a belatacept e in 4/223 pazienti (1,8%) nel gruppo di continuazione CNI. Al mese 24, non ci sono stati casi aggiuntivi di BPAR nel gruppo di conversione a belatacept, ma sono stati segnalati 5 casi aggiuntivi nel gruppo di continuazione CNI (in totale 9/223 (4%) al mese 24). La maggior parte dei casi di BPAR riportati nel gruppo di conversione a belatacept si è verificata nei primi 6 mesi; tutti sono stati trattati con successo senza successiva perdita del trapianto. La gravità complessiva degli eventi BPAR è stata più elevata dopo la conversione a belatacept rispetto al gruppo di continuazione CNI. Nell'analisi del cGFR medio corretto (GFR calcolato) al mese 24 (con imputazione a zero per la morte e la perdita del trapianto), i valori erano rispettivamente 55,5 ml/min/1,73 m² nel gruppo di conversione a belatacept e 48,5 ml/min/1,73 m² nel gruppo di continuazione CNI. Le corrispondenti variazioni aggiustate dei valori di cGFR rispetto al basale sono state rispettivamente +5,2 e -1,9 ml/min/1,73 m².

Studio di conversione NCT00402168 (Fase 2):

Tutti gli endpoint descritti, compreso quello primario, sono puramente descrittivi. L'endpoint primario era la funzionalità renale (variazione dell'eGFR rispetto al basale) al mese 12.

Un totale di 173 riceventi di trapianto di rene con un regime di mantenimento basato su CNI (ciclosporina [CsA]: 76 pazienti o tacrolimus [TAC]: 97 pazienti) che avevano ricevuto un allotrapianto di rene da un donatore vivente o deceduto da 6 a 36 mesi prima della partecipazione allo studio sono stati arruolati in uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato, in aperto. Pazienti trattati per rigetto acuto biopticamente provato (BPAR) nei 3 mesi precedenti la partecipazione allo studio, con BPAR ricorrente, rigetto cellulare di grado Banff IIA o superiore, o rigetto anticorpo‑mediato con l'attuale allotrapianto, che avevano subito la perdita di un precedente allotrapianto a causa di BPAR o avevano una reazione incrociata di linfocitotossicità delle cellule T positiva al momento dell'attuale trapianto, sono stati considerati a rischio immunologico più elevato e sono stati esclusi dallo studio. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a continuare il loro regime a base di CNI o a passare a un regime a base di belatacept. Durante il periodo di transizione, una dose corrispondente alla dose di mantenimento di belatacept è stata somministrata il giorno 1 e ogni due settimane per le prime 8 settimane. La dose di CNI è stata gradualmente ridotta tra il giorno 1 e il giorno 29: Il giorno 1, i pazienti hanno ricevuto il 100% della dose di CNI, seguito dal 40‑60% il giorno 15, dal 20-30% il giorno 23 e da nessuna dose il giorno 29. Dopo la fase iniziale di conversione di 8 settimane, è stata somministrata una dose di belatacept corrispondente alla dose di mantenimento ogni 4 settimane, a partire da 12 settimane dopo la prima dose (vedere «Posologia/impiego»). La durata dello studio è stata di 12 mesi, con un'estensione a lungo termine (LTE) dal mese 12 al mese 36.

Al mese 12, tutti gli 84 pazienti (100%) del gruppo di conversione a belatacept e il 98,9% (88/89) dei pazienti del gruppo di continuazione CNI erano sopravvissuti con un trapianto funzionante. Il BPAR è stato riportato nel 7,1% (6/84) dei pazienti nel gruppo di conversione a belatacept e in nessuno nel gruppo di continuazione CNI. Degli 81 pazienti di ciascun gruppo entrati nel periodo LTE (sottopopolazione ITT‑LT [intention to treat‑Long term]), il 97% (79/81) del gruppo di conversione a belatacept e il 98,8% (80/81) del gruppo di continuazione CNI sono sopravvissuti al mese 36 con un trapianto funzionante. Un caso di BPAR è stato riportato nel gruppo di conversione a belatacept e tre casi di BPAR sono stati riportati nel gruppo di continuazione CNI durante il periodo LTE; nella sottopopolazione ITT‑LT fino a 36 mesi, BPAR è stato riportato nel 6,2% (5/81) e nel 3,7% (3/81) dei pazienti nei gruppi di conversione a belatacept e di continuazione CNI, rispettivamente. Nessuno degli eventi BPAR era di livello di gravità Banff III. Un paziente di ciascun gruppo con BPAR ha subito una successiva perdita del trapianto. Al mese 12, la variazione media (DS) del cGFR rispetto al basale è stata di +7,0 (12,0) ml/min/1,73 m² nel gruppo di conversione a belatacept (N=84) rispetto a +2,1 (10,3) ml/min/1,73 m² nel gruppo di continuazione CNI (N=89). Al mese 36, la variazione media del cGFR rispetto al basale è stata di +8,2 (16,1) ml/min/1,73 m² nel gruppo di conversione a belatacept (N=72) e di +1,4 (16,9) ml/min/1,73 m² nel gruppo di continuazione CNI (N=69).

Pazienti anziani

217 pazienti con rene trapiantato di recente di età pari o superiore a 65 anni hanno ricevuto belatacept in uno studio di Fase 2 e in 2 studi di Fase 3.

I risultati dei pazienti anziani hanno dimostrato coerenza con quelli della popolazione complessiva in studio in termini di sicurezza ed efficacia, misurate in base alla sopravvivenza del paziente e del trapianto, alla funzionalità renale e al rigetto acuto.

Assorbimento

Le proprietà farmacocinetiche di belatacept sono state lineari e l'esposizione a belatacept nei soggetti sani è aumentata proporzionalmente dopo una singola infusione endovenosa da 1 a 20 mg/kg. Le medie geometriche (CV%) dei parametri farmacocinetici di belatacept dopo infusioni endovenose multiple a dosi di 6 mg/kg in pazienti sottoposti a trapianto renale (simulati dal modello farmacocinetico di popolazione) sono state: C_max, 164 (23) μg/ml; AUC(TAU), 10100 (22) μg●h/ml. Ai mesi 1, 4 e 6 post‑trapianto, le medie geometriche (CV%) delle concentrazioni minime previste (trough) di belatacept sono state 24 (31), 5,3 (50) e 3,1 (49) μg/ml, rispettivamente.

Distribuzione

Volume di distribuzione allo stato stazionario: 0,15 (21) l/kg. Alla posologia raccomandata, le concentrazioni sieriche hanno generalmente raggiunto lo stato stazionario entro la settimana 8 nella fase iniziale dopo il trapianto e durante la fase di mantenimento entro il mese 6.

Metabolismo

Come tutte le proteine, belatacept viene metabolizzato nel fegato.

Eliminazione

Emivita di eliminazione 9,6 (27) giorni; clearance sistemica 0,59 (22) ml/h/kg.

Analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti sottoposti a trapianto renale hanno rivelato che c'è stata una tendenza verso una più elevata clearance di belatacept con l'aumento del peso corporeo.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso, appartenenza etnica, funzionalità renale (misurata in base al GFR calcolato), funzionalità epatica (misurata in base al valore dell'albumina), diabete e dialisi concomitante non hanno avuto alcuna influenza sulla clearance di belatacept.

Belatacept ha dimostrato minore attività nei roditori rispetto ad abatacept, una proteina di fusione che differisce da belatacept per due aminoacidi nel dominio di legame CD80/86. Data la similarità di abatacept alla struttura e al meccanismo di azione di belatacept e la sua più alta attività nei roditori, in questi ultimi abatacept è stato usato come omologo più attivo di belatacept. Pertanto, gli studi preclinici condotti con abatacept sono stati utilizzati in aggiunta agli studi condotti con belatacept per documentare la sicurezza di belatacept.

Mutagenicità

Nessuna mutagenicità o clastogenicità è stata osservata in una serie di studi in vitro con abatacept

Cancerogenicità

In uno studio di carcinogenicità nel topo, si è verificato un aumento dell'incidenza di linfomi maligni e tumori mammari (nelle femmine).

L'incremento dell'incidenza di linfomi e di tumori mammari osservato in topi trattati con abatacept potrebbe essere associato, in presenza di immunomodulazione a lungo termine, alla diminuzione del controllo del virus della leucemia murina o del virus del tumore mammario del topo. In uno studio di tossicità a sei mesi e ad un anno nei macachi cinomolghi trattati rispettivamente con belatacept e abatacept, non è stata osservata alcuna tossicità significativa. Gli effetti farmacologici reversibili consistevano in diminuzioni minime di IgG nel siero e deplezioni da minime a severe dei centri germinali nella milza e/o nei linfonodi.

In entrambi gli studi non è stata osservata alcuna evidenza di linfoma o di cambiamenti morfologici preneoplastici. Questo nonostante la presenza nello studio di abatacept di un virus (linfocriptovirus), noto per causare tali lesioni nelle scimmie immunodepresse entro il periodo di tempo di questi studi. Nello studio con belatacept lo stato virale non è stato determinato ma, poiché questo virus è molto diffuso nelle scimmie, è probabile che fosse presente anche in queste scimmie.

Tossicità per la riproduzione

Nei ratti, belatacept non ha avuto effetti indesiderati sulla fertilità dei maschi o delle femmine. Belatacept non è stato teratogeno quando somministrato a ratte e coniglie gravide a dosi fino a 200 mg/kg e 100 mg/kg al giorno, rispettivamente, pari approssimativamente a 16 e 19 volte l'esposizione associata alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 10 mg/kg sulla base dell'AUC. Belatacept somministrato giornalmente a ratti femmine durante la gestazione e la fase di allattamento è stato associato ad infezioni in una piccola percentuale delle madri a tutte le dosi (≥20 mg/kg, ≥3 volte l'esposizione MRHD sulla base dell'AUC) e non ha prodotto effetti indesiderati nella prole a dosi fino a 200 mg/kg (corrispondente a 19 volte l'esposizione MRHD sulla base dell'AUC). Belatacept ha dimostrato di attraversare la placenta nei ratti e nei conigli. Abatacept somministrato a ratti femmina ogni tre giorni durante la gestazione e nella fase di allattamento non ha prodotto effetti collaterali nella prole a dosi fino a 45 mg/kg, che corrisponde a 3 volte l'esposizione associata alla MRHD di 10 mg/kg sulla base dell'AUC. Tuttavia, a 200 mg/kg, ovvero 11 volte l'esposizione MRHD, sono state osservate alterazioni della funzione immune consistenti in un aumento di 9 volte della risposta anticorpale dipendente dalle cellule T nei cuccioli femmina e nell'infiammazione della tiroide in un cucciolo femmina. Non è noto se questi risultati indichino un rischio per lo sviluppo di malattie autoimmuni negli esseri umani esposti in utero ad abatacept o belatacept.

Altri dati

Studi nei ratti trattati con abatacept hanno mostrato anomalie del sistema immunitario compresa una bassa incidenza di infezioni letali (nei ratti giovani) così come infiammazione della tiroide e del pancreas (nei ratti sia giovani che adulti). Gli studi condotti su topi adulti e sulle scimmie non hanno dimostrato risultati simili. È probabile che l'aumento della suscettibilità alle infezioni opportunistiche osservato nei ratti giovani sia associato all'esposizione ad abatacept prima dello sviluppo della memoria immunitaria (memory response).

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti. NULOJIX non deve essere co-somministrato con altri medicamenti attraverso la stessa via endovenosa.

NULOJIX non deve essere utilizzato con siringhe siliconizzate al fine di evitare la formazione di aggregati (cfr. paragrafo «Indicazioni per la manipolazione»).

Stabilità

Flaconcino non aperto: il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo ricostituzione: la stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita è stata dimostrata per massimo 24 ore se conservata nel flaconcino (non nella siringa) e a temperatura ambiente (da 20 a 25 °C) e alla luce ambientale, oppure può essere refrigerata a 2 - 8 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto ricostituito deve essere diluito immediatamente.

Dopo diluizione: la stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita e poi diluita è stata dimostrata per massimo 24 ore quando conservata in un frigorifero (da 2 a 8 °C) o a temperatura ambiente (da 20 a 25 °C). Da un punto di vista microbiologico, la soluzione può essere conservata in frigorifero fino a 24 ore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (da 2 a 8 °C).

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione o diluizione del medicamento sono consultabili nel paragrafo «Stabilità».

Indicazioni per la manipolazione

La polvere è un panetto intero o frammentato da bianco a color crema.

La ricostituzione e la diluizione devono essere conformi alle pratiche riconosciute, in particolare per quanto riguarda la sterilità.

Selezione della dose:

Calcolare la dose e il numero di flaconcini NULOJIX richiesti. Ogni flaconcino di NULOJIX contiene 250 mg di belatacept.

• Peso del paziente in kg x dose di belatacept in mg/kg (6 o 10 mg/kg, vedere nel paragrafo «Posologia/impiego») = dose totale in mg.
• Volume richiesto di soluzione ricostituita (ml) = dose di belatacept in mg diviso 25 (la concentrazione di NULOJIX nella soluzione ricostituita è 25 mg/ml).
• Se si verifica una variazione del peso corporeo inferiore al 10%, non è consigliabile modificare la dose di NULOJIX.

Ricostituzione:

Ricostituire il contenuto di ogni flaconcino in condizioni asettiche con 10,5 ml di liquido adatto (acqua sterile per preparazioni iniettabili, soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% o soluzione iniettabile di glucosio 5%). Utilizzare una siringa monouso priva di silicone (necessaria per evitare la formazione di aggregati) e un ago di calibro G18‑G21. La siringa priva di silicone è fornita nella confezione di NULOJIX.

Rimuovere il coperchio dal flaconcino e pulire il tappo di gomma con un tampone imbevuto di alcool. Inserire l'ago della siringa nel flaconcino attraverso il centro del tappo di gomma. Dirigere il flusso del liquido di ricostituzione verso la parete di vetro del flaconcino e non verso il panetto di polvere liofilizzata. Rimuovere la siringa dopo aver aggiunto 10,5 ml di liquido di ricostituzione nel flaconcino. Per ridurre al minimo la formazione di schiuma, delicatamente far girare e ruotare il flaconcino per almeno 30 secondi fino a quando la polvere non si è completamente disciolta. NON AGITARE. Sebbene un po' di schiuma possa rimanere sulla superficie della soluzione ricostituita, ogni flaconcino contiene una quantità sufficiente di belatacept per compensare eventuali perdite. Pertanto, da ogni flaconcino possono essere prelevati 10 ml di una soluzione di 25 mg/ml di belatacept. La soluzione ricostituita deve essere da limpida a leggermente opalescente e da incolore a giallo pallido. Non usare la soluzione se sono presenti particelle opache, cambiamenti di colore o altri corpi estranei.

Si raccomanda di trasferire immediatamente la soluzione ricostituita dal flaconcino al contenitore per infusione.

Preparazione dell'infusione:

Dopo la ricostituzione, diluire la soluzione NULOJIX con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% o una soluzione iniettabile di glucosio 5% a un volume compreso tra 50 ml e 250 ml (per la maggior parte dei pazienti e delle dosi è adatto un volume di infusione di 100 ml). La concentrazione di belatacept nella soluzione per infusione finale deve essere compresa tra 2 mg/ml e 10 mg/ml. Per fare ciò, prelevare dal contenitore per infusione il volume della soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% o della soluzione di glucosio al 5% corrispondente al volume (ml = dose in mg diviso 25) della soluzione di NULOJIX ricostituita richiesta per il dosaggio e scartarla. Le siringhe sono segnate in unità di 0,5 ml; pertanto la dose calcolata deve essere arrotondata al più vicino 0,5 ml. Trasferire lentamente la quantità necessaria della soluzione ricostituita di NULOJIX dai flaconcini nel contenitore per infusione. Utilizzare la stessa siringa monouso priva di silicone impiegata per la ricostituzione della polvere liofilizzata. Mescolare delicatamente il contenuto del contenitore per infusione.

Somministrazione:

Quando la ricostituzione e la diluizione sono avvenute in condizioni asettiche, l'infusione di NULOJIX deve essere iniziata immediatamente o entro 24 ore dalla ricostituzione della polvere liofilizzata. La soluzione per infusione può essere conservata a temperatura ambiente (da 20 a 25 °C) e a luce ambientale per un massimo di 4 ore oppure in frigorifero a 2-8 °C per un massimo di 24 ore. Prima della somministrazione, controllare la soluzione per infusione NULOJIX per individuare particelle visibili o alterazioni del colore. Buttare la soluzione se si osservano particelle o alterazioni del colore. L'intera soluzione di NULOJIX, completamente diluita, deve essere somministrata nell'arco di tempo di 30 minuti. Inoltre, deve essere utilizzato un set per infusione e un filtro sterile, non pirogenico, a basso legame con le proteine (diametro dei pori da 0,2 μm a 1,2 μm). Dopo la somministrazione, si raccomanda di lavare la linea endovenosa con il liquido di infusione al fine di assicurare la completa somministrazione della dose.

Non conservare la soluzione per infusione inutilizzata per un successivo utilizzo.

Il medicamento non utilizzato, le soluzioni residue e il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità alla normativa nazionale vigente.

61521 (Swissmedic)

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Maggio 2024