BUDENOFALK supp 4 mg

Principi attivi

Budesonide.

Sostanze ausiliarie

Ascorbile palmitato, gliceridi semisintetici solidi.

Supposte.

Supposte bianche, a forma di siluro, con superficie liscia. 1 supposta contiene 4 mg di budesonide.

Trattamento della colite ulcerosa acuta lieve o moderata, limitata al retto (proctite).

Posologia abituale

Adulti

La dose giornaliera raccomandata è di 4 mg di budesonide in forma di supposta da 4 mg.

Durata della terapia

Il medico curante decide la durata dell'utilizzo. L'episodio acuto, oltre la durata del quale Budenofalk 4 mg supposte non va più utilizzato, si risolve in genere dopo 6-8 settimane.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Budenofalk 4 mg supposte nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni d'età non sono state studiate e, quindi, il medicamento non va somministrato.

Modo di somministrazione

Solo per uso rettale.

Budenofalk 4 mg supposte va usato preferibilmente prima di andare a letto.

Budenofalk 4 mg supposte non deve essere usato in presenza di:

• ipersensibilità alla budesonide o a uno degli altri componenti del preparato
• cirrosi epatica

Il trattamento con Budenofalk 4 mg supposte può comportare livelli sistemici di steroidi inferiori rispetto al trattamento con glucocorticoidi orali convenzionali. Il passaggio a Budenofalk 4 mg supposte da un'altra terapia steroidea può provocare una ricomparsa dei sintomi, a causa del cambiamento dei livelli sistemici di steroidi.

I glucocorticoidi possono sopprimere l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (asse HPA) e ridurre la risposta allo stress. Ciò può provocare una riduzione dei livelli mattutini di cortisolo o, in rari casi, un'insufficienza corticosurrenalica.

Si raccomanda cautela nei pazienti con tubercolosi, ipertensione, diabete mellito, osteoporosi, ulcere gastrointestinali, glaucoma, cataratta, anamnesi familiare di diabete e glaucoma o con altre malattie in cui i glucocorticoidi potrebbero causare degli effetti collaterali.

Particolare cautela è necessaria quando il medicamento viene utilizzato a lungo termine, perché potrebbero comparire degli effetti collaterali sistemici da steroidi (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Infezioni

La soppressione della reazione infiammatoria e delle difese immunitarie aumenta il rischio di infezioni e la loro severità. Il rischio di un peggioramento di infezioni batteriche, fungine e virali durante la terapia con glucocorticoidi va attentamente tenuto in considerazione. La sintomatologia clinica può spesso essere atipica e alcune infezioni severe, quali sepsi e tubercolosi, possono essere mascherate e raggiungere uno stadio avanzato prima di essere riconosciute.

Varicella

La varicella richiede un'attenzione speciale, perché questa malattia, normalmente innocua, può essere fatale nei pazienti immunosoppressi. I pazienti senza varicella in anamnesi devono evitare qualsiasi contatto con i pazienti con varicella o herpes zoster e consultare immediatamente il proprio medico dopo un'esposizione.

Nel caso di bambini, i genitori devono essere informati di queste misure precauzionali. L'immunizzazione passiva con immunoglobuline anti-varicella-zoster (VZIG) è necessaria nei pazienti esposti non immuni che assumono o hanno assunto glucocorticoidi sistemici nei 3 mesi precedenti; ciò deve avvenire entro 10 giorni dall'esposizione alla varicella. Se la diagnosi di varicella viene confermata, deve essere immediatamente trattata dagli specialisti. I glucocorticoidi non devono essere interrotti e può essere necessario aumentarne la dose.

Morbillo

I pazienti con sistema immunitario compromesso devono ricevere immunoglobuline normali il prima possibile dopo l'esposizione al morbillo.

Vaccini

I vaccini vivi non devono essere utilizzati in persone in terapia a lungo termine con glucocorticoidi. La risposta anticorpale ad altri vaccini può essere ridotta.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Sulla base dell'esperienza con i pazienti che presentavano una colangite biliare primaria (PBC) in stadio avanzato con cirrosi epatica, in tutti i pazienti con funzione epatica gravemente compromessa ci si deve aspettare una maggiore disponibilità sistemica di budesonide.

Tuttavia, nei pazienti con malattie epatiche senza cirrosi, la budesonide è risultata sicura e ben tollerata alla dose orale giornaliera di 9 mg. Pertanto, non sono necessarie istruzioni posologiche speciali nei pazienti con malattie epatiche senza cirrosi o con disturbi lievi della funzionalità epatica.

Disturbi visivi

Con l'uso sistemico e topico di glucocorticoidi, possono comparire dei disturbi visivi. Se un paziente presenta sintomi come visione offuscata o altri disturbi della vista, va preso in considerazione l'invio a un oculista, per valutare le possibili cause; queste comprendono anche cataratta, glaucoma o patologie rare, quali ad esempio la corioretinopatia sierosa centrale (CSC), riferite in seguito all'utilizzo sistemico o topico di corticosteroidi.

Altro

Evitare il trattamento concomitante con ketoconazolo o altri inibitori del CYP3A4 (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Interazioni farmacocinetiche

Citocromo P450

Inibitori del CYP3A4

Nel trattamento concomitante con inibitori del CYP3A, tra cui i prodotti contenenti cobicistat, si deve tener presente un aumento del rischio di effetti collaterali sistemici. Tale associazione va evitata, a meno che i suoi benefici non superino il maggior rischio di effetti collaterali sistemici dei glucocorticoidi: in tal caso i pazienti devono essere monitorati per questi effetti collaterali.

Il ketoconazolo 200 mg per via orale 1 volta al giorno ha aumentato di circa 6 volte le concentrazioni plasmatiche della budesonide somministrata in concomitanza (3 mg in dose singola per via orale). Quando il ketoconazolo è stato somministrato 12 ore dopo l'assunzione di budesonide, le concentrazioni plasmatiche sono aumentate di circa 3 volte. Siccome non sono disponibili dati sufficienti per una raccomandazione posologica, l'uso concomitante va evitato.

Anche altri potenti inibitori del CYP3A4 (quali ritonavir, itraconazolo, claritromicina e il succo di pompelmo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di budesonide. Il trattamento concomitante con budesonide deve quindi essere evitato.

Induttori del CYP3A4

Principi attivi quali carbamazepina e rifampicina, che inducono il CYP3A4, possono ridurre la disponibilità sistemica, ma anche quella locale, della budesonide sulla mucosa intestinale. Può essere necessario un aggiustamento della dose di budesonide.

Substrati del CYP3A4

Le sostanze metabolizzate dal CYP3A4 possono competere con la budesonide. Ciò può comportare un aumento dei livelli plasmatici di budesonide, se la sostanza concorrente presenta una maggiore affinità per il CYP3A4. D'altra parte, la budesonide può legarsi più fortemente al CYP3A4, per cui i livelli plasmatici della sostanza concorrente possono essere aumentati, rendendo necessario un aggiustamento/una riduzione della dose di tale sostanza.

Concentrazioni plasmatiche aumentate ed effetti potenziati dei glucocorticoidi sono stati osservati in donne che avevano assunto estrogeni o contraccettivi. Questo effetto non si è osservato con i contraccettivi combinati orali a basso dosaggio.

Siccome la funzione corticosurrenalica può essere soppressa dal trattamento con budesonide, il test di stimolazione con ACTH, usato per diagnosticare un'insufficienza ipofisaria, potrebbe dar luogo a falsi risultati (valori bassi).

Interazioni farmacodinamiche

Glicosidi cardiaci

L'azione dei glicosidi può essere potenziata dalla carenza di potassio.

Saluretici

L'eliminazione di potassio può essere aumentata.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'esito della gravidanza con l'uso di budesonide somministrata per via rettale nella donna. Anche se i dati sull'uso inalatorio della budesonide in un gran numero di donne in gravidanza non hanno messo in evidenza segni di effetti avversi, la concentrazione plasmatica massima di budesonide durante il trattamento con Budenofalk 4 mg supposte è probabilmente più elevata della concentrazione dopo l'uso inalatorio di budesonide. Negli studi sugli animali, la budesonide, come altri glucocorticoidi, ha causato anomalie dello sviluppo fetale (cfr. «Dati preclinici»). La rilevanza clinica per l'uomo non è chiara.

L'uso in gravidanza va evitato, a meno che non vi siano dei motivi convincenti per il trattamento con Budenofalk 4 mg supposte.

Allattamento

Nell'essere umano, la budesonide passa nel latte materno (sono disponibili dati sull'escrezione dopo l'uso per inalazione). Pertanto, durante il trattamento con Budenofalk 4 mg supposte non si deve allattare al seno, a meno che non sia chiaramente necessario.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto della budesonide sulla fertilità nell'uomo. Negli studi sugli animali, la fertilità non è stata compromessa dalla somministrazione di budesonide (cfr. «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi in merito.

Riassunto del profilo di sicurezza

Non comunemente, possono comparire degli effetti collaterali specifici della classe dei glucocorticoidi sistemici. Questi effetti collaterali dipendono dalla dose, dalla durata del trattamento, dal trattamento concomitante o precedente con altri glucocorticoidi e dalla sensibilità individuale.

Poiché agisce a livello locale, il rischio di effetti collaterali sistemici di Budenofalk 4 mg supposte è, in generale, inferiore rispetto alla somministrazione di glucocorticoidi sistemici.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono ordinati per classe sistemica organica MedDRA e per frequenza, secondo la seguente convenzione:

«Molto comune» (≥1/10)

«Comune» (≥1/100, <1/10)

«Non comune» (≥1/1000, <1/100)

«Raro» (≥1/10 000, <1/1000)

«Molto raro» (<1/10 000)

«Non nota» (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

I seguenti effetti collaterali si sono osservati negli studi clinici con Budenofalk 4 mg supposte:

A causa del suo effetto locale, il rischio di effetti collaterali sistemici di Budenofalk 4 mg supposte è, in generale, inferiore rispetto alla somministrazione di glucocorticoidi sistemici.

I seguenti effetti collaterali noti della classe terapeutica (corticoidi, budesonide) possono comparire anche con Budenofalk 4 mg supposte:

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono necessarie misure mediche di emergenza in caso di breve sovradosaggio. Non esiste alcun antidoto specifico.

Trattamento

Il trattamento successivo deve essere sintomatico e di supporto.

Codice ATC

A07EA06

Meccanismo d'azione

L'esatto meccanismo d'azione della budesonide nel trattamento della colite ulcerosa/proctite ulcerosa non è stato ancora completamente chiarito. I risultati degli studi clinico-farmacologici e degli studi clinici controllati suggeriscono fortemente che il meccanismo d'azione della budesonide sia dovuto principalmente a un effetto locale nell'intestino. La budesonide è un glucocorticoide con un intenso effetto antinfiammatorio locale.

Farmacodinamica

Rispetto al basale, i livelli di cortisolo mattutino alla fine del trattamento erano ridotti in misura statisticamente significativa in entrambi i gruppi di trattamento dello studio BUS-4/UCA, con una riduzione più pronunciata nel gruppo BUS 4 mg rispetto al gruppo BUF 2 mg. Nonostante la riduzione, i livelli medi di cortisolo sono rimasti nell'intervallo della norma in entrambi i gruppi di trattamento. Durante il periodo di follow-up di quattro settimane, i livelli di cortisolo sierico si sono normalizzati in entrambi i gruppi di trattamento e hanno quasi raggiunto i livelli basali. La differenza rimanente rispetto ai valori basali non era più statisticamente significativa.

Efficacia clinica

Uno studio clinico di fase III, randomizzato, in doppio cieco e con disegno «double-dummy» (BUS-4/UCA) ha confrontato il trattamento rettale con Budenofalk 4 mg supposte (gruppo BUS) rispetto a Budenofalk 2 mg schiuma rettale (gruppo BUF) in pazienti con proctite ulcerosa ad attività lieve o moderata. 577 pazienti adulti sono stati randomizzati (1:1) a un trattamento di otto settimane con 4 mg di budesonide una volta al giorno in forma di supposta o 2 mg di budesonide una volta al giorno in forma di schiuma rettale. Gli endpoint co-primari di efficacia erano la remissione clinica (definita come subscore UC-DAI modificato per la frequenza delle evacuazioni = 0 o 1 e per il sanguinamento rettale = 0) e la guarigione della mucosa (definita come subscore UC-DAI modificato per l'aspetto della mucosa = 0 o 1).

Nell'analisi sulla base del “Full Analysis Set”, 211 dei 281 pazienti (75,1%) in trattamento con BUS e 204 dei 290 pazienti (70,3%) in trattamento con BUF hanno raggiunto la remissione clinica. La percentuale di pazienti con guarigione della mucosa è stata del 76,2% (214 su 281 pazienti) nel gruppo BUS, rispetto al 75,9% (220 su 290 pazienti) nel gruppo BUF.

La non inferiorità di BUS vs. BUF in termini di remissione clinica si è dimostrata statisticamente significativa, con con una differenza del 4,7% e un intervallo di confidenza al 95% di [-2,79%; 12,19%] (p<0,0712). La non inferiorità di BUS vs. BUF in termini di guarigione della mucosa si è dimostrata statisticamente significativa, con una differenza dello 0,3% e un intervallo di confidenza di [-6,89%; 7,51%] (p<0,05088). Le analisi per protocollo hanno supportato questi dati.

Assorbimento

Aspetti specifici di Budenofalk 4 mg supposte

Dopo applicazione rettale di Budenofalk 4 mg supposte in volontari sani, la budesonide ha mostrato un tempo di latenza mediano di 0 ore e un tempo al picco di concentrazione plasmatica di 3,50 ore. Il picco di concentrazione plasmatica medio (C_max) è stato di 2,39 ng/ml e l'area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC_0-∞) è stata di 17,0 h*ng/ml.

La biodisponibilità relativa di budesonide per via rettale, rispetto alla somministrazione orale, è stata rispettivamente del 185,92% (in base all'AUC_0-∞) e del 137,9% (in base alla C_max). La maggiore biodisponibilità dopo la somministrazione rettale si spiega con la minore eliminazione presistemica rispetto alla somministrazione orale.

La biodisponibilità relativa di una dose giornaliera di budesonide somministrata per via rettale (4 mg sotto forma di 1 supposta Budenofalk 4 mg) rispetto a una dose giornaliera di budesonide somministrata per via orale (9 mg sotto forma di 3 capsule Budenofalk 3 mg) è stata rispettivamente dell'82,63% (sulla base dell'AUC_0-∞) e del 61,29% (sulla base della C_max).

L'uso ripetuto di Budenofalk 4 mg supposte una volta al giorno per 6 giorni in volontari sani non ha provocato accumulo; la C_max,ss (all'equilibrio) è stata di 2,65 ng/ml e l'AUC all'intervallo di dosaggio di 24 ore (AUC_0-τ) è stata di 15,4 h*ng/ml.

Distribuzione

Vedere Aspetti specifici di Budenofalk 4 mg supposte.

Aspetti generali della budesonide

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, la disponibilità sistemica di budesonide è di circa il 10%.

La budesonide presenta un elevato volume di distribuzione (circa 3 l/kg). Il legame alle proteine plasmatiche va in media dall'85 al 90%.

Metabolismo

La budesonide viene intensamente metabolizzata nella mucosa intestinale e nel fegato (circa il 90%) in metaboliti con debole attività glucocorticoide. Rispetto alla budesonide, l'attività glucocorticoide dei principali metaboliti, 6β‑idrossibudesonide e 16α‑idrossiprednisolone, entrambi formati attraverso il CYP3A, è inferiore all'1%.

Eliminazione

L'emivita mediana di eliminazione dopo somministrazione rettale di Budenofalk 4 mg supposte nei volontari sani è di 2,32-5,95 ore. La budesonide presenta un elevato tasso di clearance di circa 80 l/h.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

A seconda del tipo e della severità della malattia epatica, il metabolismo della budesonide attraverso il CYP3A può essere ridotto in questi pazienti. Una quota considerevole della budesonide viene metabolizzata nel fegato attraverso il CYP3A4. Nei pazienti con disturbi severi della funzionalità epatica, l'esposizione sistemica alla budesonide è notevolmente aumentata. Non sono stati condotti studi con Budenofalk 4 mg supposte nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Attualmente non sono disponibili dati sui pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Tossicità locale

La buona tollerabilità locale di Budenofalk 4 mg supposte è stata dimostrata in uno studio preclinico sul cane.

Tossicità per somministrazione ripetuta

I dati preclinici degli studi di tossicità acuta, subcronica e cronica con budesonide hanno mostrato una regressione del timo e delle surrenali e una riduzione dei linfociti. Questi effetti sono stati di intensità inferiore o simile a quelli di altri glucocorticoidi. Come con altri glucocorticoidi, questi effetti steroidei possono essere importanti anche negli esseri umani, a seconda della dose, della durata di utilizzo e della malattia. Negli studi sulla tossicità cronica della budesonide nel ratto, si è osservato un numero lievemente aumentato di focolai basofili epatici.

Mutagenicità

La budesonide non ha mostrato effetti mutageni in una serie di test in vitro e in vivo.

Cancerogenicità

Gli studi di cancerogenicità hanno mostrato un'aumentata incidenza di neoplasie epatocellulari primarie, astrocitomi (nei ratti maschi) e tumori mammari (ratti femmine). Questi tumori derivano probabilmente dall'aumentato stress metabolico sul fegato e dagli effetti anabolizzanti. Questi risultati sono noti anche da altri studi sui glucocorticosteroidi nel ratto e rappresentano un effetto di classe in questa specie.

Tossicità per la riproduzione

La budesonide non ha avuto effetti sulla fertilità nel ratto. Negli animali in gravidanza, la budesonide, come altri glucocorticoidi, ha provocato la morte fetale e anomalie nello sviluppo fetale (dimensioni ridotte della cucciolata, ritardo di crescita intrauterina dei feti e anomalie scheletriche). È stato riportato che alcuni glucocorticoidi causano palatoschisi in studi sugli animali. La rilevanza clinica di questi risultati per l'uomo non è ancora stata stabilita (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Incompatibilità

Non pertinente.

Influenza su metodi diagnostici

Un test di stimolazione con ACTH per la diagnosi di insufficienza ipofisaria può dare risultati errati (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Conservare nella scatola originale, per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

68683 (Swissmedic)

Dr. Falk Pharma AG, 8152 Opfikon

Dicembre 2022