ELYMBUS gel opht 0.1 mg/g

Principi attivi

Bimatoprostum.

Sostanze ausiliarie

Sorbitolum, carbomerum 974P, natrii acetas trihydricus, macrogolum 4000, natrii hydroxidum ad pH, aqua ad iniectabile.

Gel oftalmico in contenitore monodose: 1 g di gel oftalmico contiene 0,1 mg di bimatoprost.

Monoterapia per la riduzione della pressione intraoculare (IOP) elevata in pazienti con

• glaucoma ad angolo aperto,
• ipertensione oculare,

o come terapia aggiuntiva ai beta‑bloccanti in pazienti non adeguatamente controllati con i beta‑bloccanti per uso topico.

Non sono disponibili risultati di studi sull'effetto di Elymbus in altre forme di glaucoma (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Adulti

Posologia abituale

La posologia raccomandata di Elymbus, come agente singolo o terapia aggiuntiva, è di 1 goccia di Elymbus da somministrare nel o negli occhi interessati 1 volta al giorno la sera. La frequenza d'impiego non deve superare 1 volta al giorno, poiché una somministrazione più frequente può ridurre l'effetto di riduzione della pressione intraoculare.

Elymbus è solo monouso. Un contenitore monodose è sufficiente per il trattamento di entrambi gli occhi. La soluzione non utilizzata deve essere smaltita subito dopo l'uso.

Se si utilizza più di un medicamento oftalmico topico, occorre rispettare un intervallo di almeno 5 minuti tra le applicazioni.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti (<18 anni)

L'uso e la sicurezza di Elymbus nei bambini e negli adolescenti non sono ancora stati sottoposti a verifica. Pertanto, l'uso di Elymbus non è raccomandato nei bambini o negli adolescenti.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica e renale

Elymbus non è stato esaminato in pazienti con compromissione renale o con compromissione epatica da moderata a grave. Pertanto, Elymbus deve essere impiegato con cautela in questi pazienti.

Ipersensibilità a bimatoprost o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Occhi

Durante il trattamento con bimatoprost sono stati osservati l'imbrunimento della cute palpebrale e un'aumentata crescita delle ciglia (ciglia più lunghe, scure e spesse) senza che ciò fosse associato a effetti indesiderati a carico dell'occhio. È stato anche riportato un aumento della pigmentazione dell'iride. Il cambiamento della pigmentazione dell'iride avviene lentamente e può non essere apprezzabile per mesi. A 12 mesi, l'incidenza dell'iperpigmentazione dell'iride osservata con bimatoprost 0,1 mg/ml gel oftalmico era dello 0,5%.

L'aumento della pigmentazione dell'iride è probabilmente irreversibile. La variazione della pigmentazione è dovuta a un aumento della melatonina all'interno dei melanociti e non da un aumento del numero dei melanociti ed è generalmente caratterizzata da un'estensione concentrica della pigmentazione marrone a livello della pupilla verso il bordo dell'iride, con conseguente imbrunimento, totale o parziale, dell'iride stessa. Attualmente non sono noti gli effetti a lungo termine dell'aumentata pigmentazione dell'iride.

Dopo il trattamento con bimatoprost è stato segnalato, con frequenza non comune (>0,1%‑<1%), edema maculare cistoide. Pertanto, Elymbus deve essere usato con cautela in pazienti che presentano fattori di rischio noti per l'edema maculare (ad es. pazienti afachici, pazienti pseudofachici con lacerazione della capsula posteriore del cristallino).

Sono state raccolte rare segnalazioni spontanee di riattivazione di precedenti infiltrazioni corneali o infezioni oculari con l'uso di bimatoprost. Elymbus deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di infezioni oculari virali significative (ad es. herpes simplex) o uveite/irite.

Elymbus non è stato esaminato in pazienti affetti da malattie infiammatorie oculari, glaucoma neovascolare e infiammatorio, glaucoma ad angolo chiuso, glaucoma congenito o glaucoma ad angolo stretto.

Cute

Potrebbe verificarsi una crescita di peli nelle aree in cui Elymbus viene ripetutamente a contatto con la superficie cutanea. È pertanto importante applicare Elymbus secondo le istruzioni ed evitare che il liquido scorra sulla guancia o su altre aree cutanee.

Organi respiratori

Elymbus non è stato specificamente esaminato in pazienti con pneumopatie ostruttive e deve pertanto essere impiegato con cautela in questi pazienti. La prostaglandina F_2α può avere effetto broncocostrittore. Negli studi clinici, tuttavia, non sono stati osservati effetti indesiderati significativi a livello respiratorio in pazienti con anamnesi nota di funzionalità respiratoria compromessa.

Cuore

Elymbus non è stato esaminato in pazienti con blocco AV di II e III grado o con insufficienza cardiaca congestizia. Esiste un numero limitato di segnalazioni spontanee di bradicardia o ipotensione arteriosa dopo l'uso di bimatoprost. Elymbus deve essere usato con cautela in pazienti predisposti a bradicardia o ipotensione arteriosa.

Ulteriori informazioni

In studi su bimatoprost in pazienti con glaucoma o ipertensione oculare è stato dimostrato che l'esposizione più frequente dell'occhio a più di una dose di bimatoprost al giorno può diminuire l'effetto di riduzione della IOP (cfr. «Interazioni»). I pazienti che usano Elymbus in combinazione con altri analoghi delle prostaglandine devono essere monitorati per eventuali variazioni della pressione intraoculare.

Elymbus non è stato esaminato in pazienti con compromissione renale o con compromissione epatica da moderata a grave.

Sono stati riportati casi di cheratite batterica associati all'uso di contenitori multidose di prodotti oftalmici per uso topico. Questi contenitori erano stati inavvertitamente contaminati dai pazienti che, nella maggior parte dei casi, presentavano una patologia oculare concomitante. I pazienti che presentano lacerazione dell'epitelio della superficie oculare sono a rischio aumentato per l'insorgenza di cheratite batterica.

Per evitare lesioni oculari e la contaminazione del gel oftalmico, i pazienti devono essere istruiti a evitare che l'estremità aperta del contenitore monodose entri a contatto con l'occhio o le aree circostanti.

Avvertenza per i portatori di lenti a contatto

Le lenti a contatto devono essere rimosse prima dell'instillazione di Elymbus e non devono essere riapplicate prima di 15 minuti dopo la somministrazione delle gocce. Elymbus non deve essere instillato indossando le lenti a contatto.

Non si prevedono interazioni farmacologiche, in quanto, dopo somministrazione oculare di bimatoprost collirio, soluzione, le concentrazioni sistemiche di bimatoprost sono estremamente basse (<0,2 ng/ml). Inoltre, bimatoprost è metabolizzato attraverso vari enzimi e vie metaboliche e, negli studi clinici, non sono stati osservati effetti sugli enzimi epatici farmaco‑metabolizzanti. Pertanto, non sono stati effettuati studi d'interazione specifici con altri medicamenti.

Le esperienze con la somministrazione concomitante di bimatoprost nella terapia del glaucoma sono limitate ai beta‑bloccanti topici. Negli studi clinici, è stato dimostrato che l'effetto di bimatoprost collirio, soluzione in combinazione con i beta‑bloccanti topici sia almeno in parte additivo per quanto riguarda la riduzione della IOP.

Nei pazienti con glaucoma o ipertensione oculare è possibile che l'effetto di riduzione della IOP degli analoghi delle prostaglandine (ad es. Elymbus) sia minore se usati in combinazione con altri analoghi delle prostaglandine (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza

La sicurezza dell'uso di Elymbus non è stata esaminata nelle donne in gravidanza. In studi su roditori, livelli di esposizione sistemica da 33 a 97 volte superiori a quelli raggiunti nell'uomo dopo somministrazione oculare di bimatoprost ha causato aborti specie‑specifici. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo legati all'uso del medicamento. Elymbus non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia chiaramente necessario.

Allattamento

Non è noto se bimatoprost sia escreto nel latte materno umano. Bimatoprost è secreto nel latte dei ratti dopo somministrazione endovenosa. Per motivi precauzionali, non si deve usare Elymbus durante l'allattamento oppure si deve interrompere l'allattamento.

Dato il profilo farmacodinamico di bimatoprost, non sono attesi effetti sulla capacità di guidare veicoli o sull'utilizzo di macchine. Se dopo l'instillazione si verifica un transitorio annebbiamento della vista, il paziente deve attendere che la visione torni nitida prima di mettersi alla guida o di utilizzare macchine.

In uno studio clinico di Fase III della durata di 12 mesi, circa il 38% dei pazienti trattati con bimatoprost 0,1 mg/ml ha riportato effetti indesiderati che sono stati ritenuti correlati al trattamento. L'effetto indesiderato associato al trattamento più comunemente riportato è stata l'iperemia della congiuntiva, riferita nel 29% dei pazienti. L'iperemia è stata prevalentemente di grado da lievissimo a lieve e presumibilmente di natura non infiammatoria. Circa il 4% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un effetto indesiderato nei 12 mesi dello studio.

Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati della possibilità di periorbitopatia associata ad analogo della prostaglandina (PAP) e di aumento della pigmentazione dell'iride. Alcuni di questi cambiamenti possono essere irreversibili e possono causare restringimento del campo visivo e differenze estetiche tra i due occhi quando è solo un occhio ad essere sottoposto a trattamento.

Gli analoghi delle prostaglandine, incluso Elymbus, possono causare lipodistrofia periorbitale, che può portare a infossamento del solco palpebrale, ptosi, enoftalmo, retrazione palpebrale, involuzione della dermatocalasi ed esposizione della sclera inferiore. Tali cambiamenti sono generalmente lievi, possono verificarsi già dopo un mese dall'inizio del trattamento con Elymbus e possono potenzialmente causare un restringimento del campo visivo anche senza che il paziente se ne accorga. La PAP è inoltre associata a iperpigmentazione o alterazione del colore della pelle periorbitale e a ipertricosi. Tuttavia, tutti i cambiamenti sono risultati parzialmente o completamente reversibili all'interruzione del trattamento o al passaggio a trattamenti alternativi.

I seguenti effetti indesiderati, ritenuti associati al trattamento, sono stati riportati negli studi clinici con bimatoprost 0,1 mg/ml o dopo l'introduzione sul mercato ed erano perlopiù a carico dell'occhio.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune» (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, (<1/1000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: reazioni da ipersensibilità, inclusi segni e sintomi di allergie oculari e dermatite allergica.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: cefalea.

Frequenza non nota: capogiro.

Patologie dell'occhio

Molto comune: iperemia della congiuntiva (29%).

Comune: cheratite puntata, irritazione degli occhi, prurito oculare, crescita delle ciglia, dolore oculare.

Non comune: astenopia, fastidi alla congiuntiva, edema congiuntivale, iperpigmentazione dell'iride, madarosi, visione annebbiata, edema palpebrale.

Frequenza non nota: pigmentazione della palpebra, occhi secchi, secrezione oculare, edema oculare, sensazione di corpo estraneo, lacrimazione aumentata, edema maculare, fastidio oculare, fotofobia.

Patologie vascolari

Frequenza non nota: ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non nota: asma, esacerbazione dell'asma, dispnea.

Patologie gastrointestinali

Non comune: nausea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eritema della palpebra, prurito alla palpebra, iperpigmentazione della cute, ipertricosi.

Non comune: cute secca, croste del margine palpebrale, prurito.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: irritazione in sede di instillazione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati riportati casi di un sovradosaggio. Un sovradosaggio è improbabile dopo somministrazione oculare.

In caso di sovradosaggio di Elymbus, il trattamento deve essere sintomatico e prevedere misure di supporto. In caso di ingestione accidentale di Elymbus, potrebbe essere utile sapere che la somministrazione orale di dosi fino a 100 mg/kg/die per due settimane non ha prodotto effetti tossici nel ratto. Questa dose, espressa in mg/m², è almeno 1100 volte superiore alla dose corrispondente all'ingestione accidentale di 30 singole dosi da 0,3 g, ossia 9 g di bimatoprost 0,1 mg/ml, da parte di un bambino di 10 kg di peso corporeo.

Codice ATC

S01EE03

Meccanismo d'azione

Bimatoprost è una sostanza con un potente effetto di riduzione della pressione intraoculare.

Trattasi di una prostamide sintetica che, pur essendo strutturalmente correlata alla prostaglandina F_2α (PGF_2α), non agisce sui recettori delle prostaglandine noti. Bimatoprost imita selettivamente gli effetti di sostanze endogene di recente scoperta, le cosiddette prostamidi. Tuttavia, la struttura del recettore prostamidico non è stata ancora identificata.

Farmacodinamica

Nell'uomo, bimatoprost riduce pressione intraoculare aumentando il deflusso dell'umor acqueo trabecolare e uveo‑sclerale. La riduzione della pressione intraoculare inizia circa quattro ore dopo la prima applicazione e raggiunge l'effetto massimo dopo circa 8‑12 ore. L'effetto è mantenuto per almeno 24 ore.

Efficacia clinica

Uno studio di 12 mesi ha dimostrato l'efficacia di bimatoprost 0,1 mg/ml collirio, soluzione come terapia di riduzione della pressione intraoculare. Ad ogni visita dello studio, i valori medi della IOP diurna misurati durante i 12 mesi di trattamento con bimatoprost 0,1 mg/ml non si sono mai discostati di più di 1,1 mmHg e non hanno mai superato i 17,9 mmHg.

Nell'ambito di uno studio randomizzato di Fase III, in cieco per lo sperimentatore, multicentrico, della durata di 3 mesi in 485 pazienti con glaucoma o ipertensione oculare, Elymbus senza conservanti è stato confrontato con bimatoprost 0,1 mg/ml collirio, soluzione con conservanti come preparato di riferimento in termini di efficacia e sicurezza nella riduzione della pressione intraoculare (IOP). Nel corso dello studio, i pazienti sono stati sottoposti a due visite (Settimana 6 e Settimana 12) post‑randomizzazione. L'età media dei partecipanti allo studio era di 63,4 anni (range: 30‑91 anni).

Lo studio era disegnato per dimostrare la non‑inferiorità di Elymbus rispetto al preparato di riferimento bimatoprost 0,1 mg/ml; entrambi i preparati sono stati somministrati una volta al giorno la sera. L'endpoint primario di efficacia era la variazione media della IOP, registrata in 3 punti temporali il giorno della visita della Settimana 12 (08:00, 10:00 e 16:00), rispetto al basale. Il limite di non‑inferiorità per tutti i punti temporali era una differenza ≤1,5 mmHg nella IOP mediana.

Elymbus ha evidenziato riduzioni clinicamente rilevanti della IOP in tutti i punti temporali, dimostrandosi così non inferiore rispetto al preparato di riferimento bimatoprost 0,1 mg/ml (Tabella 1).

Tabella 1. IOP media (mmHG) per visita e punto temporale e differenza media corretta (Elymbus – preparato di riferimento bimatoprost 0,1 mg/ml) per l'occhio peggiore (popolazione mITT)

IC = intervallo di confidenza; N = numero di pazienti con dati valutabili; popolazione mITT = popolazione intent‑to‑treat modificata; SD = deviazione standard; SE = errore standard

Durante i 3 mesi di studio, per Elymbus non sono stati identificati altri eventi indesiderati oltre agli effetti collaterali già documentati per il preparato di riferimento bimatoprost 0,1 mg/ml. L'iperemia (iperemia della congiuntiva e iperemia oculare) è stato l'evento indesiderato più comunemente segnalato in entrambi i gruppi di trattamento, ma si è verificato con frequenza inferiore con Elymbus (6,84% dei pazienti) rispetto al preparato di riferimento bimatoprost 0,1 mg/ml (11,2%). Anche il peggioramento dell'iperemia della congiuntiva è stato meno comune nel gruppo Elymbus rispetto a bimatoprost 0,1 mg/ml, e questo sia dopo 6 settimane (20,1% vs 29,3%) sia dopo 12 settimane (18,3% vs 30,4%). Per tutto il giorno della visita della Settimana 12, Elymbus è stato associato a un minor numero di sintomi oculari soggettivi (irritazione/bruciore: 12,3% vs 19,5% e sensazione di secchezza oculare: 16,4% vs 25,6%) e a un minor numero di sintomi oculari soggettivi dopo l'instillazione (irritazione/bruciore: 12,8% vs 21,2%, prurito: 5,4% vs 10,4% e sensazione di secchezza oculare: 7,3% vs 14,3%) rispetto al preparato di riferimento.

Assorbimento

In vitro, bimatoprost è ben assorbito dalla cornea e ancor meglio dalla sclera umana. Dopo somministrazione oculare, l'esposizione sistemica a bimatoprost è molto bassa e non mostra alcun accumulo nel tempo. Dopo somministrazione di una goccia di bimatoprost allo 0,03% in entrambi gli occhi una volta al giorno per un periodo di due settimane, le concentrazioni plasmatiche hanno raggiunto il picco entro 10 minuti dalla somministrazione, per poi scendere al di sotto del limite di rilevabilità (0,025 ng/ml) entro 1,5 ore dall'instillazione. I valori medi di C_max e AUC_0-24h sono risultati uguali al Giorno 7 e al Giorno 14 (rispettivamente 0,08 ng/ml e 0,09 ng x h/ml). Se ne conclude che il livello stazionario viene raggiunto già nella prima settimana di applicazione.

Distribuzione

Bimatoprost è scarsamente distribuito nei tessuti corporei e il volume sistemico di distribuzione nell'uomo allo stato stazionario è pari a 0,67 l/kg. Nel sangue umano, bimatoprost si trova soprattutto nel plasma. Il legame alle proteine di bimatoprost è circa dell'88%.

Metabolismo

Bimatoprost è metabolizzato solo in minima parte nell'occhio umano. Dopo somministrazione oculare, nel sangue circolante si rileva soprattutto bimatoprost immodificato. La successiva metabolizzazione di bimatoprost avviene per ossidazione N‑deetilazione e glucuronidazione, andando a formare vari metaboliti.

Eliminazione

Bimatoprost è eliminato prevalentemente per escrezione renale. In volontari sani, fino al 67% di una dose endovenosa era eliminata per via urinaria e il 25% attraverso le feci. L'emivita di eliminazione, determinata dopo somministrazione endovenosa, era di circa 45 minuti; la clearance ematica totale era pari a 1,5 l/h/kg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Dopo la somministrazione di bimatoprost 0,3 mg/ml due volte al giorno, la AUC_0-24h media nei pazienti anziani (≥65 anni) era significativamente più alta rispetto al valore di 0,0634 ng x h/ml riscontrato nei giovani adulti sani (0,0218 ng x h/ml). Questa osservazione tuttavia non è clinicamente rilevante, in quanto la biodisponibilità sistemica dopo somministrazione oculare era, tanto negli anziani quanto nei giovani, molto bassa. Non sono emersi segni di accumulo di bimatoprost nel sangue e il profilo di sicurezza era lo stesso nei pazienti anziani e in quelli giovani.

In studi non clinici sono stati osservati effetti solo a posologie nettamente superiori rispetto alle dosi massime previste per l'uomo.

Nelle scimmie, la somministrazione oculare giornaliera di bimatoprost a concentrazioni ≥0,3 mg/ml per un anno ha causato un aumento della pigmentazione dell'iride e alterazioni perioculari dose‑dipendenti reversibili, caratterizzate da un prominente solco superiore e/o inferiore e dall'allargamento della fessura palpebrale. Sembrerebbe che l'aumento della pigmentazione sia dovuto all'aumentata stimolazione della produzione di melatonina nei melanociti e non da un aumento del numero dei melanociti. Non sono state osservate disfunzioni o alterazioni microscopiche associate agli effetti perioculari e il meccanismo d'azione dei cambiamenti perioculari riscontrati non è noto.

Bimatoprost non si è dimostrato né mutageno né cancerogeno in una serie di test in vitro e in vivo.

In ratti trattati con dosi fino a 0,6 mg/kg/die di bimatoprost non sono emerse evidenze di una compromissione della fertilità. In studi sullo sviluppo embrionale e fetale in topi e ratti trattati con posologie pari rispettivamente ad almeno 860 e 1700 volte la dose terapeutica umana, sono stati osservati aborti, ma non disturbi dello sviluppo. Queste posologie hanno determinato un'esposizione sistemica più alta rispettivamente di almeno 33 e 97 volte dell'esposizione sistemica risultante dalla somministrazione oculare a dosi terapeutiche. In studi peri- e post‑natali nei ratti, gli effetti tossici prodotti da dosi ≥0,3 mg/kg/die nelle femmine hanno portato a una riduzione del periodo di gestazione, alla morte del feto e alla diminuzione del peso dei cuccioli. Ad ogni modo, non sono state osservate alterazioni neurocomportamentali nei cuccioli.

Tossicità oculare: la somministrazione oculare di Elymbus una volta al giorno per 28 giorni non ha causato effetti tossici né locali né sistemici nei conigli.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Una volta aperta la bustina, i contenitori monodose devono essere conservati nella bustina aperta per proteggere il contenuto dalla luce e devono essere usati entro un mese. Smaltire i contenitori monodose aperti subito dopo l'uso.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nella confezione originale e a 15‑30 °C.

69020 (Swissmedic).

THEA Pharma S.A., 8200 Sciaffusa

Maggio 2023