ATGAM conc perf 250 mg/5ml

Principi attivi

Immunoglobulinum anti-T limphocytorum ex equus (eATG).

Sostanze ausiliarie

Glycinum, natrii hydroxidum (q.s. ad pH), acidum hydrochloricum (q.s. ad pH), aqua ad iniectabile.

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Per uso endovenoso dopo diluizione.

1 fiala da 5 ml contiene 250 mg di immunoglobulina di cavallo anti-linfociti T umani (globulina equina anti-linfociti T, eATG), equivalenti a 50 mg/ml. Gammaglobulina purificata, concentrata, sterile, IgG prevalentemente monomerica da siero di cavallo iperimmune dopo immunizzazione con linfociti timici umani. Soluzione acquosa sterile da trasparente a leggermente opalescente, da incolore a rosa chiaro o brunastro che può sviluppare un deposito leggermente granuloso o flocculante. Da diluire prima della somministrazione. Il pH della soluzione è compreso nel range tra 6.4 e 7.2 e l'osmolalità è ≥240 mOsm/kg.

Atgam viene impiegato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 2 anni per il trattamento di un'anemia aplastica acquisita da moderata a grave di eziologia immunologica nota o sospetta come parte di una terapia immunosoppressiva standard in pazienti non idonei al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (TCSE) o per cui non è disponibile un donatore di CSE idoneo (cfr. «Proprietà/effetti»).

Prima del primo trattamento deve essere eseguito in tutti i pazienti un test cutaneo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» per una descrizione dettagliata). Durante l'infusione il paziente deve essere monitorato costantemente per l'insorgenza di possibili reazioni allergiche. Durante la somministrazione di Atgam deve essere garantito l'accesso diretto ad apparecchiature d'emergenza per la gestione di reazioni associate all'infusione.

Il trattamento con Atgam deve essere svolto da un medico esperto nella terapia immunosoppressiva e in centri medici che dispongano di adeguate risorse mediche di laboratorio e di supporto in regime di ricovero.

Pretrattamento

Si raccomanda di somministrare un pretrattamento con corticosteroidi e antistaminici prima dell'infusione secondo le linee guida terapeutiche locali. Anche gli antipiretici possono migliorare la tollerabilità dell'infusione di Atgam (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia abituale

Pazienti adulti e bambini di età pari o superiore a 2 anni

Le raccomandazioni posologiche si basano sul peso corporeo (PC).

Si raccomanda una dose totale di 160 mg/kg PC somministrata come parte della terapia immunosoppressiva standard con 40 mg/kg PC/giorno per 4 giorni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Durante e dopo la terapia, i pazienti devono essere monitorati attentamente per l'eventuale insorgenza di effetti indesiderati. Le raccomandazioni per il monitoraggio e la gestione degli effetti indesiderati sono riportate nella Tabella 1. Il trattamento degli effetti indesiderati deve avvenire secondo le linee guida locali.

Tabella 1: Raccomandazioni per il monitoraggio e la gestione degli effetti indesiderati

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica o renale

Non sono stati effettuati studi clinici specifici per valutare gli effetti di disturbi della funzionalità renale o epatica sulla farmacocinetica di Atgam.

Pazienti anziani (>65 anni)

Nei pazienti anziani, l'esperienza clinica non ha evidenziato differenze in termini di risposta rispetto ai pazienti più giovani. Pertanto, per i pazienti anziani non si raccomanda alcun adeguamento della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti di età inferiore ai 2 anni non sono dimostrate.

Modo di somministrazione

Atgam è destinato all'uso endovenoso e deve essere somministrato preferibilmente in una vena centrale con flusso elevato.

Somministrazione

Atgam deve essere diluito prima dell'infusione e somministrato utilizzando una tecnica asettica adeguata (cfr. «Altre indicazioni - Indicazioni per la manipolazione»).

Prima dell'infusione, Atgam diluito deve raggiungere la temperatura ambiente (20-25 °C). Atgam deve essere somministrato in uno shunt vascolare o in una vena centrale con flusso elevato, utilizzando in ogni caso un filtro in linea (0.2-1.0 micron). Per tutte le infusioni di Atgam deve essere utilizzato un filtro in linea (non fornito in dotazione) per evitare di somministrare sostanze insolubili che possono formarsi durante la conservazione. L'utilizzo di vene con un flusso elevato ridurrà l'incidenza di flebiti e trombosi.

La durata raccomandata per l'infusione di una dose da 40 mg/kg è di 12-18 ore. L'infusione di Atgam non deve durare meno di 4 ore. Una maggiore durata dell'infusione può ridurre al minimo gli effetti indesiderati. Il paziente deve essere costantemente monitorato durante e dopo il completamento dell'infusione per l'insorgenza di possibili reazioni allergiche (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di lavare l'accesso endovenoso dopo la somministrazione.

Il volume d'infusione della soluzione diluita deve tenere in considerazione fattori come lo stato emodinamico, l'età e il peso del paziente.

Terapia immunosoppressiva concomitante

Atgam viene solitamente combinato con ciclosporina A (CsA).

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Ipersensibilità ad altri preparati contenenti gammaglobuline di cavallo.

Indicazioni particolari per l'infusione di Atgam

Atgam deve essere somministrato in una vena centrale con flusso elevato, impiegando in ogni caso un filtro in linea (non fornito in dotazione). L'infusione di Atgam non deve durare meno di 4 ore. Una maggiore durata dell'infusione può ridurre al minimo gli effetti indesiderati. Il paziente deve essere sottoposto a monitoraggio costante durante e dopo l'infusione per l'insorgenza di possibili reazioni allergiche (cfr. «Effetti indesiderati»).

Infezioni

A causa della malattia di base e dell'effetto immunosoppressivo di Atgam, le infezioni opportunistiche (da batteri e funghi) sono molto comuni. Sono stati riportati comunemente casi di sepsi. Il rischio di infezione è elevato quando Atgam è combinato con altri immunosoppressori. Sussiste un rischio elevato di riattivazione virale (ad es. citomegalovirus [CMV], virus di Epstein-Barr [EBV], virus Herpes simplex [HSV]). I pazienti devono essere controllati attentamente per la presenza di segni di infezione e il trattamento deve essere effettuato in base alle linee guida locali.

Reazioni immunomediate

Molto comunemente sono stati riportati segni clinici di anafilassi, altre reazioni associate a infusione, malattia da siero e sintomi ad essa correlati come eruzione cutanea, artralgia, piressia, brividi e dolore (cfr. «Effetti indesiderati»). In rari casi sono state riportate reazioni immunomediate gravi durante l'uso di Atgam.

Le reazioni sistemiche, come eruzione cutanea generalizzata, tachicardia, dispnea, ipotensione o anafilassi, escludono qualsiasi ulteriore utilizzo di Atgam.

Si raccomanda di somministrare corticosteroidi e antistaminici prima dell'infusione di Atgam (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»). Per aumentare la tollerabilità dell'infusione di Atgam, possono essere somministrati anche antipiretici.

Sindrome da rilascio di citochine

Sussiste un potenziale rischio di sindrome da rilascio di citochine che può avere un decorso fatale e, qualora essa si verifichi, deve essere considerata l'interruzione del trattamento (cfr. «Posologia/impiego»). I pazienti devono essere strettamente monitorati per segni e sintomi di sindrome da rilascio di citochine.

Anafilassi/test cutanei

In caso di insorgenza di anafilassi, il trattamento deve essere interrotto. Per individuare i pazienti ad alto rischio di anafilassi sistemica, in particolare in caso di atopia, si raccomanda fortemente di eseguire un test cutaneo nei potenziali riceventi prima dell'inizio del trattamento. Nel metodo convenzionale conservativo viene eseguito innanzitutto un test epicutaneo con Atgam non diluito. Se 10 minuti dopo il prick test non si manifestano ponfi, vengono eseguiti un test intradermico con 0.02 ml di Atgam diluito in soluzione salina (1:1'000 v/v) e un'iniezione separata di controllo con la stessa quantità di soluzione salina. L'esito viene rilevato dopo 10 minuti. La presenza di un ponfo nel punto di inoculazione di Atgam con un diametro più grande di ≥3 mm rispetto a quello formatosi nella sede di iniezione del controllo con soluzione salina (o di un prick test positivo) indica ipersensibilità clinica e un rischio aumentato di reazione allergica sistemica.

Il valore prognostico di questo test ad oggi non è clinicamente dimostrato. Possono manifestarsi reazioni allergiche anche in pazienti con test cutaneo negativo. Inoltre un test cutaneo come sopra descritto non fornisce alcuna prognosi circa lo sviluppo di una malattia da siero in futuro. In caso di test cutaneo con reazione locale positiva ad Atgam, devono essere considerate urgentemente altre forme terapeutiche. Il rapporto tra rischio e beneficio deve essere valutato attentamente. Se si ritiene appropriata la terapia con Atgam nonostante un test cutaneo con reazione locale positiva, il trattamento deve essere effettuato presso una struttura medica in cui siano immediatamente disponibili misure di supporto intensivo delle funzioni vitali e sia presente un medico che abbia familiarità con il trattamento di reazioni allergiche potenzialmente letali (cfr. «Posologia/impiego»).

Trombocitopenia e neutropenia

Il trattamento con Atgam può peggiorare una trombocitopenia e neutropenia (cfr. «Posologia/impiego»). In presenza di segni di neutropenia o trombocitopenia grave e persistente, deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento.

Prove di funzionalità renale ed epatica

Nei pazienti con anemia aplastica e altre anomalie ematologiche che hanno ricevuto Atgam sono stati osservati risultati anomali alle prove di funzionalità epatica (AST, ALT, fosfatasi alcalina) e di funzionalità renale (creatinina sierica).

Uso concomitante di vaccini

Non sono stati effettuati studi sulla sicurezza e sull'efficacia dell'immunizzazione con vaccini in caso di trattamento concomitante con Atgam. Una vaccinazione in caso di trattamento concomitante con Atgam non è consigliata, dal momento che l'efficacia della vaccinazione stessa potrebbe essere ridotta. Deve essere consultata l'informazione professionale del relativo vaccino per determinare l'intervallo adatto tra la vaccinazione e il trattamento immunosoppressivo.

Patogeni trasmissibili

Atgam viene prodotto a partire da plasma equino. Nel processo di produzione vengono impiegati anche componenti derivanti da sangue umano.

La produzione di Atgam prevede passaggi procedurali efficaci per l'inattivazione/eliminazione di virus, passaggi che sono stati validati per eliminare un ampio spettro di virus umani trasmissibili per via ematogena e di virus equini. Ciò avviene con l'ausilio di un panello di saggi che copre lo spettro completo di virus, da piccoli virus nudi come il Parvovirus e il virus dell'epatite A fino ai grandi virus rivestiti come il virus Herpes simplex. Tuttavia, quando si somministrano medicamenti prodotti a partire da sangue equino e umano non è possibile escludere del tutto la possibilità di trasmissione di patogeni infettivi. Ciò vale anche per virus sconosciuti o emergenti e altri patogeni.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Questo medicamento può essere ulteriormente preparato per l'uso con soluzioni contenenti sodio (cfr. «Altre indicazioni - Indicazioni per la manipolazione»). Ciò deve essere tenuto in considerazione rispetto alla quantità totale di sodio proveniente da tutte le fonti somministrate al paziente.

Non sono stati condotti studi per rilevare interazioni.

Con l'interruzione di corticosteroidi e altri immunosoppressori, si possono evidenziare alcune reazioni ad Atgam precedentemente mascherate. In queste circostanze, i pazienti devono essere monitorati con particolare attenzione durante e dopo il trattamento con Atgam.

Gravidanza

Non sono disponibili studi adeguati e controllati in donne in gravidanza. Sono disponibili solo dati limitati provenienti dalla fase di post-marketing sull'uso di eATG nelle donne in gravidanza e non è possibile pronunciarsi in merito agli effetti su tali gravidanze. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Tali effetti sono ritenuti non rilevanti per l'uomo.

In via precauzionale, l'uso di Atgam deve essere evitato durante la gravidanza.

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante la terapia e fino a 10 settimane dopo la sua conclusione.

Allattamento

Non è noto se eATG sia escreto nel latte materno. I dati tossicologici disponibili negli animali non hanno evidenziato l'escrezione di eATG nel latte (cfr. «Dati preclinici»). Dal momento che non è possibile escludere un rischio per il bambino allattato, si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con Atgam tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

L'uso di eATG in macachi cinomolgi (Macaca fascicularis) a dosi paragonabili a quelle degli studi clinici non è stato associato a compromissioni della fertilità maschile o femminile (cfr. «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi corrispondenti sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. A causa della possibile insorgenza di effetti indesiderati (ad es. capogiro, convulsione, stato confusionale, sincope), si raccomanda cautela per quanto riguarda la capacità di guidare veicoli o alla capacità di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

La determinazione della frequenza degli effetti indesiderati si basa sui 5 studi clinici cardine su Atgam in pazienti con anemia aplastica (cfr. «Proprietà/effetti - Efficacia clinica») e gli effetti indesiderati indicati con frequenza «non nota» provengono dalle esperienze raccolte nella fase di post-marketing.

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente negli studi clinici (manifestatisi in oltre il 10% dei pazienti) sono infezioni, neutropenia, malattia da siero, cefalea, ipertensione, diarrea, eruzione cutanea, artralgia, piressia, brividi, dolore, edemi e risultati anomali alle prove di funzionalità epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Gli effetti indesiderati indicati alla voce «frequenza non nota» provengono dalle esperienze raccolte nella fase di post-marketing.

Informazioni sulla sicurezza relativamente ai patogeni trasmissibili, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione (20.4%), infezione localizzata (51.8%).

Comune: sepsi, Herpes simplex.

Non nota: encefalite, epatite virale, virus di Epstein-Barr, infezioni da citomegalovirus.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (21.9%).

Comune: emolisi, leucopenia, linfadenopatia.

Non comune: trombocitopenia.

Non nota: pancitopenia, granulocitopenia, anemia emolitica, anemia, eosinofilia.

Disturbi del sistema immunitario

Molto comune: malattia da siero (16.8%).

Non comune: reazione anafilattica.

Non nota: sindrome da rilascio di citochine.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperglicemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: agitazione.

Non nota: stato confusionale, disturbo dell'orientamento.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (17.4%).

Comune: convulsione, sincope, parestesia, capogiro.

Non nota: discinesia, tremore.

Patologie dell'occhio

Non comune: edema periorbitale.

Patologie cardiache

Comune: bradicardia, tachicardia.

Non nota: insufficienza cardiaca scompensata.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (12.4%).

Comune: ipotensione, tromboflebite.

Non nota: vasculite, occlusione della vena iliaca, trombosi venosa profonda.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: versamento pleurico, dispnea, epistassi, tosse.

Non nota: laringospasmo, edema polmonare, apnea, dolore orofaringeo, singhiozzo.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (13.1%), dolore addominale superiore (11.0%), nausea (11.0%).

Comune: emorragia gastrointestinale, dolore addominale, vomito, stomatite.

Non nota: perforazione gastrointestinale, dolore orale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (97.2%), orticaria (13.8%).

Comune: prurito.

Non comune: dermatite allergica.

Non nota: necrolisi epidermica tossica, attacchi di sudorazione notturna, iperidrosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (64.2%).

Comune: mialgia, dolore dorsale.

Non nota: rigidità muscolare, dolore al fianco, dolore a un arto.

Patologie renali e urinarie

Comune: proteinuria.

Non nota: insufficienza renale acuta, trombosi dell'arteria renale, ingrossamento del rene.

Patologie congenite, familiari e genetiche

Non nota: aplasia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: edema (13.9%), febbre (51.4%), dolore (27.0%), brividi (64.2%).

Comune: dolore toracico, malessere.

Non comune: eritema in sede di infusione.

Non nota: tumefazione in sede di infusione, dolore in sede di infusione, astenia.

Esami diagnostici

Molto comune: prova di funzionalità epatica anormale (19.7%).

Comune: prova di funzionalità renale anormale.

Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura

Non nota: rottura di rene, trombosi di fistola arterovenosa, deiscenza di ferita.

Bambini e adolescenti

I dati provenienti da studi di diverso disegno pubblicati indicano che la sicurezza di Atgam in bambini e adolescenti con anemia aplastica è simile a quella degli adulti se trattati con dosi paragonabili a quelle degli adulti a pari durata di trattamento.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

È da attendersi che la dose massima tollerata di Atgam vari da paziente a paziente a causa delle caratteristiche biologiche del prodotto.

Non è stata stabilita una dose terapeutica massima. Pertanto, non è definito in maniera univoca a cosa corrisponda una dose eccessiva di Atgam. Alcuni pazienti con anemia aplastica hanno ricevuto fino a 21 dosi come terapia supplementare ogni 2 giorni per ulteriori 14 giorni. L'incidenza dell'intossicazione non è aumentata in nessuno di questi schemi posologici; tuttavia, si raccomanda uno stretto monitoraggio del paziente.

Segni e sintomi

Non sono stati osservati segni di intossicazione acuta o di conseguenze tardive in un ricevente di trapianto di rene trattato con una dose singola di 7'000 mg di Atgam.

Trattamento

Non è noto alcun antidoto. Il trattamento deve avvenire sulla base dei sintomi.

Codice ATC

L04AA03, immunosoppressori selettivi.

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Atgam è costituito da anticorpi che si legano a svariate diverse proteine presenti sulla superficie dei linfociti. Inoltre, Atgam si lega ai granulociti, ai trombociti e alle cellule del midollo osseo. Il meccanismo dell'immunosoppressione indotta da Atgam non è stato stabilito. I dati pubblicati indicano come meccanismo primario alla base dell'immunosoppressione la deplezione dei linfociti circolanti, con la quale vengono eliminati soprattutto linfociti T. La deplezione dei linfociti potrebbe essere causata dalla lisi complemento-dipendente e/o dall'apoptosi indotta da attivazione. Inoltre, è possibile che l'immunosoppressione sia mediata dal legame di anticorpi ai linfociti, che porta ad attivazione parziale e induzione dell'anergia dei linfociti T.

Il meccanismo della terapia con Atgam per il trattamento dell'anemia aplastica viene attribuito al suo effetto immunosoppressore. Inoltre, Atgam stimola direttamente la crescita di cellule staminali ematopoietiche e il rilascio di fattori di crescita ematopoietici come l'interleuchina 3 e il fattore stimolante le colonie di granulociti/monociti.

Efficacia clinica

L'uso di Atgam per il trattamento dell'anemia aplastica da moderata a grave si basa su 5 studi clinici e su relazioni pubblicate.

Atgam è stato esaminato in 5 studi clinici ai quali hanno partecipato complessivamente 332 pazienti con anemia aplastica valutabili per l'efficacia, inclusi i pazienti con anemia aplastica di eziologia immunologica idiopatica o sospetta, eziologia secondaria, incluse postepatite, gravidanza, emoglobinuria parossistica notturna (EPN) e altre cause. 252 di questi pazienti sono stati trattati con Atgam 160 mg/kg somministrato in dosi equamente distribuite per 4, 8 o 10 giorni. 115 pazienti (46%) hanno ricevuto Atgam come unico immunosoppressore, mentre a 137 pazienti (54%) è stata somministrata in concomitanza CsA.

Il tasso di risposta nei singoli studi era compreso tra il 39% e il 68%, laddove i tassi più alti si sono registrati negli studi più recenti che includevano la CsA (cfr. Tabella 2). Atgam ha indotto casi di recupero ematologico parziale o totale e di sopravvivenza migliorata in pazienti con anemia aplastica di eziologia immunologica nota o sospetta non idonei a trapianto di midollo osseo.

160 mg/kg (dose totale), somministrati per 8 o 10 giorni - Studio 3-197, Studio 3-198, Studio 5000

In 3 studi clinici controllati portati a termine negli anni Ottanta, a 115 pazienti valutabili con anemia aplastica da moderata (Studio 3–197 e Studio 5000) a grave (tutti i 3 studi) non candidati a trapianto di midollo osseo è stata somministrata per 8 giorni o 10 giorni eATG a 160 mg/kg; l'età dei pazienti era compresa tra 1 e 76 anni. I tassi di risposta ematologica per i pazienti trattati con eATG in questi tre studi erano compresi tra 39% e 52% e i tassi di sopravvivenza erano almeno del 50%.

Si raccomanda di trattare con Atgam i pazienti con anemia aplastica moderata che sono trasfusione-dipendenti, hanno emorragie, un'infezione o devono essere trattati per ragioni di stile di vita.

160 mg/kg (dose totale), somministrati per 4 giorni - Scheinberg 2009

Complessivamente 77 pazienti di età compresa tra 4 e 78 anni con anemia aplastica grave hanno partecipato a uno studio randomizzato prospettico comparativo tra eATG/CsA/sirolimus e la terapia immunosoppressiva standard eATG/CsA. 35 pazienti hanno ricevuto eATG/CsA/sirolimus e 42 hanno ricevuto eATG/CsA standard. L'ATG equina è stata somministrata per via endovenosa a una dose di 40 mg/kg PC/giorno per 4 giorni. La CsA è stata somministrata a una dose di 10 mg/kg/giorno (15 mg/kg/giorno per bambini di età inferiore a 12 anni) per 6 mesi. In base alla randomizzazione, sirolimus è stato somministrato per via orale a una dose di 2 mg/giorno per adulti e 1 mg/m²/giorno per bambini (<40 kg) per 6 mesi. L'endpoint primario dello studio era il tasso di risposta ematologica a 3 mesi, definita come mancato soddisfacimento dei criteri per l'anemia aplastica grave.

Dopo un'analisi intermedia programmata di 30 pazienti valutabili in ciascun braccio dello studio, non sono stati inclusi ulteriori pazienti nel braccio con eATG/CsA/sirolimus poiché la potenza condizionale (conditional power) per il rifiuto dell'ipotesi nulla era inferiore all'1%. Il tasso di risposta globale a 3 mesi era del 37% per eATG/CsA/sirolimus e del 57% per eATG/CsA e a 6 mesi del 51% per eATG/CsA/sirolimus e del 62% per eATG/CsA. Il tasso di sopravvivenza globale a 3 anni era del 97% nei pazienti nel braccio con eATG/CsA/sirolimus e del 90% nel braccio con eATG/CsA. Per ulteriori informazioni cfr. Tabella 2.

Scheinberg 2011

Complessivamente 120 pazienti non pretrattati (60 per ciascun braccio dello studio) con anemia aplastica grave di età compresa tra 2 e 77 anni hanno ricevuto per randomizzazione eATG per 4 giorni a una dose di 40 mg/kg PC/giorno o globulina di coniglio anti-linfociti T (rabbit ATG, rATG) per 5 giorni a una dose di 3.5 mg/kg/giorno. Ciascun braccio di trattamento comprendeva anche 10 mg/kg/giorno (15 mg/kg/giorno per bambini di età inferiore a 12 anni) di CsA somministrati per almeno 6 mesi in 2 dosi singole ogni 12 ore, laddove la dose è stata modificata così da mantenere un livello minimo compreso tra 200 e 400 ng/ml. L'endpoint primario era la reazione ematologica a 6 mesi, definita come mancato soddisfacimento dei criteri per l'anemia aplastica grave.

Il tasso di risposta ematologica osservato a 6 mesi era del 68% a favore di eATG rispetto al 37% per rATG (p< 0.001). In termini di tasso di sopravvivenza globale a 3 anni, i due schemi terapeutici si differenziano in modo significativo: il 96% nel gruppo con eATG rispetto al 76% nel gruppo con rATG (p=0.04), quando i dati sono stati censurati al momento del trapianto di cellule staminali, e il 94% rispetto al 70% (p=0.008) nei rispettivi gruppi, quando i trapianti di cellule staminali non sono stati censurati. Per ulteriori informazioni cfr. Tabella 2.

Tabella 2. Studi clinici significativi con Atgam per il trattamento dell'anemia aplastica, 160 mg/kg (dose totale), somministrati per 4 giorni

Gli anticorpi diretti contro l'IgG di cavallo sono stati valutati in due studi clinici con pazienti trapiantati di rene trattati con Atgam; dal 9% al 37% dei pazienti trattati avevano valori rilevabili di anticorpi anti-IgG di cavallo. L'incidenza dello sviluppo di anticorpi anti-IgG di cavallo in pazienti con anemia aplastica e il suo potenziale di neutralizzazione non sono noti. Il significato clinico di tale risultato non è ancora stato determinato.

Bambini e adolescenti

I dati provenienti da studi di diverso disegno pubblicati indicano che l'efficacia di Atgam in bambini e adolescenti con anemia aplastica è simile a quella degli adulti se trattati con dosi paragonabili a quelle degli adulti a pari durata di trattamento.

Tuttavia, la risposta ematologica nei bambini di età compresa tra 2 e 11 anni nella sottopopolazione di pazienti pediatrici con anemia aplastica molto grave, in base ai dati di un programma per uso compassionevole (compassionate use), potrebbe risultare meno efficace in confronto a bambini di età maggiore e pazienti adulti con anemia aplastica molto grave.

Assorbimento

Nessuna indicazione.

Distribuzione

Durante l'infusione di Atgam a una dose da 10 a 15 mg/kg PC/giorno il livello di picco medio dell'immunoglobulina di cavallo nel plasma (n = 27 pazienti trapiantati di rene) era di 727 ± 310 μg/ml.

Metabolismo

Nessuna indicazione.

Eliminazione

L'emivita dell'immunoglobulina di cavallo anti-linfociti T umani dopo l'infusione era di 5.7 ± 3.0 giorni in pazienti trapiantati di rene. L'emivita era compresa tra 1.5 e 13 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Appartenenza etnica

La farmacocinetica di Atgam è stata esaminata in uno studio clinico condotto in 6 pazienti adulti giapponesi con anemia aplastica moderata o grave. La somministrazione di una dose da 10 mg/kg/giorno (n=3) o da 20 mg/kg/giorno (n=3) come infusione endovenosa per 8 giorni ha determinato una concentrazione media all'8° giorno, 1 ora dopo la fine dell'infusione, pari rispettivamente a 1'180 ± 240 μg/ml e a 2'060 ± 340 μg/ml. In questi pazienti, l'emivita apparente di eliminazione dopo l'ultima dose era compresa tra 1.3 e 6 giorni.

I dati preclinici degli studi convenzionali su tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e tossicità riproduttiva non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità e sullo sviluppo pre e postnatale con immunoglobulina di cavallo anti-linfociti T umani.

La somministrazione di Atgam a macachi cinomolgi (Macaca fascicularis) a dosi paragonabili a quelle degli studi clinici non è stata associata a compromissioni della fertilità maschile o femminile.

Atgam non è risultato né embriotossico né fetotossico o teratogeno dopo la somministrazione di dosi analoghe alle dosi somministrate nell'uomo. Negli studi sulla riproduzione condotti con le scimmie, Atgam è risultato embriotossico e fetotossico. Tali effetti si sono manifestati nel quadro dell'intossicazione delle madri (osservati a dosi di Atgam di 20 mg/kg/giorno, con la morte delle madri a dosi da 40 mg/kg/giorno). La morte del feto si è verificata nelle madri trattate nella prima fase dell'organogenesi, ma non nelle madri trattate durante la fase avanzata dell'organogenesi. La morte delle madri e dei feti è stata attribuita all'anemia della madre come conseguenza di un antigene eritrocitario non presente nell'uomo. Pertanto, tale tossicità non viene considerata rilevante per lo sviluppo del feto umano.

Negli studi sugli animali, Atgam non è risultato rilevabile entro il limite di rilevabilità nel latte di macachi cinomolgi in fase di allattamento.

Incompatibilità

Il medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La stabilità chimico-fisica dopo l'apertura è stata dimostrata per 24 ore a 25 °C. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e non devono superare le 24 ore.

Se non utilizzato immediatamente, Atgam diluito deve essere conservato a temperatura ambiente (20-25 °C). Atgam diluito non deve essere conservato per oltre 24 ore (incluso il tempo di infusione).

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare. Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione della soluzione per infusione

Dal momento che Atgam è una gammaglobulina, sia il concentrato sia la soluzione diluita devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per la presenza di particelle e alterazioni di colore, purché la soluzione e il contenitore lo consentano. Il concentrato e la soluzione diluita sono da trasparenti a leggermente opalescenti, da incolore a rosa chiaro o brunastro ed entrambi possono sviluppare un deposito leggermente granuloso o flocculante durante la conservazione.

Atgam (diluito o non diluito) non deve essere agitato, poiché ciò può portare a un'eccessiva formazione di schiuma e/o denaturazione della proteina. Atgam concentrato deve essere diluito prima dell'infusione capovolgendo il contenitore con la soluzione sterile così che Atgam non diluito non entri in contatto con l'aria nel contenitore.

Versare la dose giornaliera totale di Atgam in un flacone capovolto o in una sacca capovolta di una delle soluzioni sterili indicate di seguito:

• soluzione di cloruro di sodio allo 0.9%,
• soluzione di glucosio/soluzione di cloruro di sodio:
  • 50 mg/ml (5%) di glucosio in soluzione di cloruro di sodio allo 0.45% (4.5 mg/ml),
  • 50 mg/ml (5%) di glucosio in soluzione di cloruro di sodio allo 0.225% (2.25 mg/ml).

Dal momento che Atgam può precipitare, è sconsigliata la diluizione esclusivamente con soluzione di glucosio (cfr. «Incompatibilità»).

La concentrazione raccomandata di Atgam diluito è 1 mg/ml in soluzione di cloruro di sodio allo 0.9%. La concentrazione non deve essere superiore a 4 mg di Atgam/ml.

La soluzione di Atgam diluito deve essere fatta roteare o agitata delicatamente per miscelarla con cura.

Dopo la diluizione utilizzare esclusivamente per somministrazione endovenosa.

Prima dell'infusione, attendere che Atgam diluito raggiunga la temperatura ambiente (20-25 °C). Il volume d'infusione è compreso tra 250 ml e 500 ml. Atgam deve essere somministrato in una vena centrale con flusso elevato, impiegando in ogni caso un filtro in linea (0.2-1.0 micron).

Per tutte le infusioni di Atgam deve essere utilizzato un filtro in linea (non fornito in dotazione) per evitare di somministrare sostanze insolubili che possono formarsi durante la conservazione del prodotto.

Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità con le disposizioni nazionali.

68824 (Swissmedic).

Pfizer AG, Zürich.

Maggio 2024.

LLD V005