LETROZOL Viatris cpr pell 2.5 mg

Principi attivi

Letrozolum.

Sostanze ausiliarie

Lactosum monohydricum 61,5 mg, cellulosum microcristallinum, maydis amylum pregelificatum, carboxymethylamylum natricum 5 mg (corrisponde a 0,14-0,21 mg di sodio), magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica.

Rivestimento: hypromellosum, talcum, macrogolum (PEG 8000), titanii dioxidum, ferrum oxidatum flavum.

Compresse rivestite con film da 2,5 mg.

Trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase precoce in donne in postmenopausa (stato dei recettori degli estrogeni o del progesterone positivo o sconosciuto).

Trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase precoce in donne in postmenopausa (stato dei recettori degli estrogeni o del progesterone positivo o sconosciuto), che hanno ricevuto una terapia adiuvante quinquennale con tamoxifene (terapia adiuvante prolungata).

Trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata in donne in postmenopausa con stato dei recettori degli estrogeni o del progesterone positivo o sconosciuto, laddove la menopausa sia comparsa fisiologicamente o indotta artificialmente.

Pazienti adulti

La dose raccomandata di Letrozol Viatris è di 2,5 mg 1x/giorno. Può essere assunto indipendentemente dai pasti (cfr. «Farmacocinetica/Assorbimento»).

La terapia adiuvante con Letrozol Viatris deve essere continuata per 5 anni o fino alla comparsa di una recidiva. La terapia adiuvante prolungata con Letrozol Viatris dopo una terapia quinquennale con tamoxifene deve essere continuata fino alla comparsa di una recidiva.

Nelle pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata il trattamento deve essere continuato fino alla progressione della malattia.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Per le pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh Score A o B) non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Le pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh Score C) devono essere attentamente monitorate (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Per le pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina ≥10 ml/min) non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati sufficienti per le pazienti con clearance della creatinina <10 ml/min (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziane

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nelle pazienti anziane.

Bambini e adolescenti

Letrozol Viatris non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti.

Modo di somministrazione

Letrozol Viatris può essere assunto indipendentemente dai pasti, poiché il cibo non ha alcun effetto sul grado di assorbimento.

Dose dimenticata

Una dose dimenticata deve essere assunta non appena la paziente se ne ricorda. Se tuttavia l'assunzione della dose successiva è imminente, la dose dimenticata non deve essere recuperata e la paziente deve continuare a seguire il suo normale schema di somministrazione. Le dosi non devono essere raddoppiate, poiché una dose giornaliera maggiore della dose raccomandata di 2,5 mg può dar luogo ad un'esposizione sistemica sovraproporzionale (cfr. «Farmacocinetica»).

Ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie. Stato ormonale premenopausale.

Gravidanza, allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»).

Stato menopausale

Prima di iniziare il trattamento, le pazienti il cui stato postmenopausale non appare chiaro devono sottoporsi a una misurazione dei valori di LH, FSH e/o estradiolo al fine di determinare chiaramente il loro stato menopausale.

Interazioni

Letrozol Viatris non deve essere assunto in concomitanza con tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni, poiché queste sostanze possono ridurre l'effetto farmacologico del letrozolo (cfr. «Interazioni»).

Effetto sull'osso

Letrozol Viatris abbassa i livelli di estrogeni circolanti e nel trattamento a lungo termine può quindi portare a una riduzione della densità minerale ossea. In uno studio controllato con placebo, la comparsa di osteoporosi e fratture è stata osservata più frequentemente nel trattamento con letrozolo che con placebo. Nelle donne con osteoporosi o con rischio di osteoporosi in terapia adiuvante con Letrozol Viatris deve essere eseguita una valutazione della densità ossea mediante densitometria ossea all'inizio del trattamento, e successivamente ad intervalli regolari. Se necessario, deve essere iniziata una profilassi o terapia per l'osteoporosi con un attento monitoraggio.

Tendinite e rottura del tendine

Possono verificarsi tendiniti e rotture del tendine (rare). Le pazienti devono essere monitorate attentamente e devono essere introdotte misure appropriate (ad es. immobilizzazione) per il tendine interessato (cfr. «Effetti indesiderati»).

Insufficienza renale

Letrozol Viatris non è stato studiato nelle donne con clearance della creatinina <10 ml/min. In questi casi, prima della somministrazione di Letrozol Viatris, è necessario effettuare un'attenta valutazione del potenziale rapporto rischio/beneficio del trattamento.

Insufficienza epatica

Nelle pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C) l'esposizione sistemica e l'emivita terminale erano approssimativamente doppie rispetto ai soggetti sani (cfr. «Farmacocinetica»). Queste pazienti devono essere pertanto attentamente monitorate. Non sono disponibili esperienze cliniche con dosi multiple.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita, è cioè essenzialmente «senza sodio».

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Il letrozolo è metabolizzato principalmente nel fegato. La clearance metabolica del letrozolo è mediata dagli enzimi CYP3A4 e CYP2A6 del citocromo P450. Per questo motivo l'eliminazione sistemica del letrozolo può essere influenzata da medicamenti che hanno un effetto su CYP3A4 e CYP2A6. Il metabolismo del letrozolo sembra avere una bassa affinità per CYP3A4, poiché una saturazione dell'enzima non è stata possibile neanche a concentrazioni 150 volte superiori a quelle osservate per il letrozolo nella tipica situazione clinica di concentrazione plasmatica allo steady-state.

Medicamenti che possono aumentare la concentrazione sierica del letrozolo

Gli inibitori di CYP3A4 e CYP2A6 potrebbero diminuire il metabolismo del letrozolo, determinando quindi un aumento delle sue concentrazioni plasmatiche. La somministrazione concomitante di medicamenti che inibiscono fortemente questi enzimi (potenti inibitori di CYP3A4, tra cui itraconazolo, posaconazolo voriconazolo, cobicistat, ritonavir, claritromicina e telitromicina; potenti inibitori di CYP2A6) può aumentare l'esposizione al letrozolo. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di uso concomitante di potenti inibitori di CYP3A4 o CYP2A6.

Medicamenti che possono diminuire la concentrazione sierica del letrozolo

Gli induttori di CYP3A4 potrebbero accelerare il metabolismo del letrozolo e dar luogo quindi a una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche del letrozolo. La somministrazione concomitante di medicamenti che inducono CYP3A4 (ad es. fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e iperico) può diminuire l'esposizione al letrozolo. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di uso concomitante di potenti induttori di CYP3A4. Gli induttori di CYP2A6 non sono ancora noti.

La non indicata somministrazione concomitante di letrozolo (2,5 mg) con tamoxifene (20 mg/giorno) ha causato una diminuzione media dei livelli plasmatici di letrozolo del 38% (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il letrozolo non ha avuto alcun effetto sui livelli plasmatici di tamoxifene.

Le esperienze cliniche risultanti dagli studi sul trattamento di seconda linea del carcinoma mammario mostrano che non vi è un aumento né dell'effetto terapeutico del trattamento con Letrozol Viatris né della comparsa di effetti indesiderati quando Letrozol Viatris è somministrato direttamente dopo il tamoxifene.

Medicamenti i cui livelli sistemici sierici potrebbero essere influenzati dal letrozolo

In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi CYP2A6 e, moderatamente, CYP2C19 del citocromo P450, ma la rilevanza clinica non è nota. Pertanto, deve essere usata cautela in caso di uso concomitante di letrozolo con medicamenti la cui eliminazione avviene soprattutto mediante gli enzimi CYP2C19 e il cui indice terapeutico è ristretto (ad es. fenitoina, clopidrogel). Non sono ancora noti substrati di CYP2A6 con indice terapeutico ristretto.

In studi clinici di interazione con cimetidina (un noto inibitore aspecifico di CYP2C19 e CYP3A4) e warfarin (un substrato sensibile di CYP2C9 con indice terapeutico ristretto, frequentemente usato come coadiuvante nella popolazione target del letrozolo) è stato dimostrato che la somministrazione concomitante di letrozolo con questi medicamenti non conduce ad alcuna interazione di rilevanza clinica.

Una revisione dei dati emersi dagli studi clinici non ha fornito prove di ulteriori interazioni clinicamente rilevanti con altri medicamenti prescritti frequentemente.

Letrozol Viatris è controindicato per l'utilizzo in gravidanza e durante l'allattamento (cfr. «Controindicazioni»).

Vi sono rapporti, successivi all'introduzione sul mercato, di aborti spontanei e difetti alla nascita in bambini le cui madri hanno assunto letrozolo durante la gravidanza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e anche «Dati preclinici»). Il medico deve informare le donne in età fertile, le donne in climaterio e le donne recentemente entrate in menopausa sulla necessità di una contraccezione adeguata. Letrozol Viatris è indicato solo per le donne in stato postmenopausale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo di Letrozol Viatris in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Poiché stanchezza e capogiri sono stati osservati con l'uso di letrozolo, ed è occasionalmente stata descritta sonnolenza, si raccomanda cautela nella guida di veicoli o nell'impiego di macchine.

Sono stati osservati effetti indesiderati nell'80% delle pazienti in terapia adiuvante e in terapia adiuvante prolungata, così come in circa un terzo delle pazienti in trattamento per carcinoma mammario avanzato. Normalmente gli effetti indesiderati osservati erano da lievi a moderati. Gli effetti indesiderati riportati con maggiore frequenza negli studi clinici sono stati vampate, ipercolesterolemia, iperidrosi e affaticamento (comprendente letargia, malessere e astenia). Molti effetti indesiderati (ad es. vampate, alopecia ed emorragie vaginali) possono essere attribuiti alla deprivazione di estrogeni.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati negli studi clinici così come nella fase post-marketing.

Classi di frequenza: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (non è possibile stimare la frequenza esatta sulla base principalmente di segnalazioni spontanee provenienti dalla sorveglianza post-marketing).

Infezioni e infestazioni

Non comune: infezione del tratto urinario.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: leucopenia.

Malattie del sistema immunitario

Non nota: reazione anafilattica, angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipercolesterolemia (fino al 42%).

Comune: diminuzione dell'appetito, aumento dell'appetito, aumento del peso.

Non comune: diminuzione del peso.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione.

Non comune: ansia, nervosismo, irritabilità.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, capogiri, vertigini.

Non comune: sonnolenza, insonnia, disestesia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi della memoria, sindrome del tunnel carpale.

Patologie dell'occhio

Non comune: visione offuscata, irritazione agli occhi, cataratta.

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni.

Non comuni: tachicardia, cardiopatia ischemica (inclusa angina pectoris [di nuova insorgenza o aggravamento di angina, angina che richiede un intervento chirurgico], infarto del miocardio), insufficienza cardiaca.

Patologie vascolari

Molto comune: vampate (fino al 51%).

Comune: ipertensione, eventi tromboembolici venosi.

Non comune: ipotensione, tromboflebite superficiale, ictus cerebrale (inclusi attacchi ischemici transitori).

Raro: embolia polmonare, trombosi arteriosa.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse, dispnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, nausea, vomito, dispepsia, costipazione, diarrea.

Non comune: secchezza della bocca, secchezza della mucosa, stomatite.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia, ittero.

Molto raro: epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: iperidrosi (fino al 26%).

Comune: secchezza della pelle, eruzione eritematosa, maculopapulare, simile a psoriasi e vescicolare, alopecia.

Non comune: prurito, orticaria.

Non nota: eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (fino al 40%).

Comune: mialgia, dolore alle ossa, rachialgia, artrite, osteoporosi, fratture ossee.

Non comune: tendinite.

Raro: rottura di tendine.

Non nota: dito a scatto.

Patologie renali e urinarie

Non comune: pollachiuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: emorragia vaginale.

Non comune: secchezza vulvo-vaginale, secrezione vaginale, dolore al seno.

Patologie generali

Molto comune: affaticamento (fino al 26%) (comprendente letargia, astenia, malessere).

Comune: edema periferico, dolore toracico.

Non comune: sete, febbre, edema generale.

Effetti indesiderati cardiaci

Nello studio sulla terapia adiuvante, nel trattamento con letrozolo l'infarto del miocardio si è presentato più frequentemente, mentre gli eventi tromboembolici più raramente che nella terapia con tamoxifene.

Effetti indesiderati scheletrici

Per i dati di sicurezza sugli eventi scheletrici nel setting adiuvante, si veda l'elenco sopra.

Nel setting adiuvante prolungato, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattate con letrozolo rispetto a quelle che ricevevano placebo ha riportato osteoporosi (12,2% vs. 6,4%) o fratture ossee (10,4% vs. 5,8%). La durata media del trattamento con letrozolo è stata di 5 anni rispetto ai 3 anni del placebo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sono stati segnalati isolati casi di sovradosaggio con letrozolo. Non è noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Codice ATC

L02BG04

Meccanismo d'azione

Il letrozolo è un inibitore selettivo non steroideo dell'aromatasi. Esso inibisce l'aromatasi legandosi competitivamente all'eme del citocromo P450 dell'enzima, con conseguente riduzione della biosintesi degli estrogeni in tutti i tessuti.

L'inibizione dell'azione stimolatoria degli estrogeni è un prerequisito per la risposta della malattia tumorale al trattamento nei casi in cui la crescita tumorale dipenda dagli estrogeni. Nelle donne in postmenopausa gli estrogeni derivano principalmente dall'enzima aromatasi, che converte gli androgeni surrenali, principalmente l'androstenedione e il testosterone, in estrone (E1) ed estradiolo (E2). La soppressione della biosintesi di estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto neoplastico stesso può pertanto essere ottenuta mediante l'inibizione specifica dell'enzima aromatasi.

Farmacodinamica

Nelle donne sane in postmenopausa la somministrazione di dosi singole di 0,1/0,5 e 2,5 mg di letrozolo ha ridotto i livelli sierici di estrone ed estradiolo rispettivamente del 75-78% e 78% rispetto al valore basale. L'effetto massimo è stato raggiunto entro 48-78 h.

Nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata, dosi giornaliere da 0,1 a 5 mg hanno ridotto le concentrazioni plasmatiche di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75-95% rispetto al valore basale in tutte le pazienti trattate. A una dose ≥0,5 mg molti valori di estrone ed estrone solfato risultavano inferiori al limite di sensibilità del metodo; a queste dosi si è ottenuta anche una maggiore soppressione estrogenica. La soppressione della biosintesi degli estrogeni è stata mantenuta in tutti i casi per tutta la durata del trattamento.

Farmacodinamica di sicurezza

Non è stata osservata alcuna inibizione della produzione surrenale di steroidi. Nelle pazienti in postmenopausa trattate con una dose giornaliera da 0,1 a 5 mg di letrozolo, non sono stati riscontrati cambiamenti clinicamente rilevanti delle concentrazioni plasmatiche di, cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossi-progesterone e ACTH, nonché dell'attività della renina plasmatica. Il test di stimolazione con ACTH, eseguito dopo 6 e 12 settimane di trattamento con dosi giornaliere di 0,1/0,25/0,5/1/2,5 e 5 mg, non ha indicato alcuna riduzione della produzione di aldosterone o cortisolo. Non è quindi necessaria un'integrazione a base di glucocorticoidi e mineralcorticoidi.

Nelle donne sane in postmenopausa trattate con singole dosi di 0,1/0,5 e 2,5 mg di letrozolo, non sono stati rilevati cambiamenti nelle concentrazioni plasmatiche di androgeni (androstenedione e testosterone); nelle pazienti in postmenopausa trattate con dosi giornaliere da 0,1 a 5 mg non sono stati riscontrati cambiamenti nelle concentrazioni plasmatiche di androstenedione. L'inibizione della biosintesi di estrogeni non determina accumulo di precursori androgenici. Nelle pazienti che ricevono letrozolo, i livelli plasmatici di LH e FSH non sono influenzati; lo stesso vale per la funzione tiroidea, valutata in base al TSH e all'uptake di T3 e T4.

Efficacia clinica

Terapia adiuvante del carcinoma mammario

In uno studio randomizzato in doppio cieco (BIG 1-98) su oltre 8000 pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario in fase precoce con recettori ormonali positivi, sono stati randomizzati i seguenti trattamenti: tamoxifene per 5 anni (A), letrozolo per 5 anni (B), tamoxifene per 2 anni seguito da letrozolo per 3 anni (C) o letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni (D).

Lo studio era progettato per rispondere a due quesiti primari:

1. Se la monoterapia con letrozolo per 5 anni fosse superiore alla monoterapia con tamoxifene per 5 anni.
2. Se il cambiamento del principio attivo endocrino dopo circa 2 anni fosse superiore al proseguimento con lo stesso principio attivo per un totale di 5 anni.

L'analisi primaria, che ha affrontato il primo quesito, è stata eseguita dopo un follow-up mediano di 26 mesi (durata del trattamento mediano 24 mesi) e comprendeva i dati provenienti dai gruppi di trattamento in monoterapia (bracci A e B) insieme ai dati raccolti fino a 30 giorni dopo lo switch nei gruppi in cui era previsto il cambiamento (bracci C e D). Il letrozolo si è rilevato superiore a tamoxifene in tutti gli endpoint, ad eccezione della sopravvivenza globale e del tumore al seno controlaterale. Per l'endpoint primario dello studio, sopravvivenza libera da malattia (DFS), il letrozolo si è rivelato significativamente più efficace di tamoxifene (hazard ratio (HR): 0,81; IC 95%: 0,70-0,93; p=0,003). La DFS a 5 anni è stata dell'84,0% per letrozolo versus 81,4% per tamoxifene. Nella sopravvivenza globale non c'è stata una differenza significativa tra letrozolo e tamoxifene (166 decessi con letrozolo, 192 con tamoxifene; HR 0,86; IC 95%:0,70-1,06).

Alla fine dello studio, dopo un follow-up mediano di 96 mesi (durata del trattamento mediano di 60 mesi), la differenza nella DFS era ancora significativa (HR 0,87; IC 95%: 0,78-0,97; p=0,01). La sopravvivenza globale non ha mostrato alcuna differenza statisticamente significativa (HR 0,89; IC 95%: 0,77-1,02). All'analisi finale, su un totale di n=4922 pazienti valutabili, è emersa una riduzione del rischio di cancro invasivo mammario controlaterale (HR 0,62; IC 95%: 0,43-0,90) nel trattamento con letrozolo rispetto a tamoxifene.

Per quanto riguarda il secondo quesito primario, non sono state rilevate differenze significative tra uno switch del trattamento dopo circa due anni e il trattamento in monoterapia per 5 anni.

Dopo una durata mediana del trattamento di 60 mesi, è stato osservato con letrozolo un rischio significativamente più alto di infarto miocardico rispetto a tamoxifene (1,0% vs. 0,5%; rischio relativo, [RR] 2,0; IC 95%: 1,00-3,99). Il rischio di eventi tromboembolici venosi è stato invece significativamente minore con letrozolo rispetto a tamoxifene (2,1% vs. 3,6%; RR 0,57; IC 95%: 0,41-0,80). Per quanto riguarda altri eventi cardiovascolari o cerebrovascolari, non sono state riscontrate differenze significative tra i trattamenti. Con letrozolo è stato osservato un rischio significativamente maggiore di fratture ossee rispetto a tamoxifene (10,2% vs. 7,2%; RR 1,42; IC 95%: 1,18-1,71), così come un rischio più elevato di osteoporosi (5,1% vs. 2,7%; RR 1,88; IC 95%: 1,41-2,51).

È stato riscontrato un rischio significativamente minore di iperplasia o carcinoma endometriale con letrozolo rispetto a tamoxifene (0,2% vs. 2,3%; RR 0,11; IC 95%: 0,05-0,24). Anche il secondo tumore maligno primario (non al seno) è stato meno frequente con letrozolo che con tamoxifene.

Uno studio separato (D2407) sulla densità minerale ossea (BMD), i marcatori ossei e i livelli lipidici serici, in cui 263 pazienti sono state trattate con letrozolo o tamoxifene per 2 anni, ha dimostrato una differenza significativa in favore di tamoxifene relativamente alle variazioni della BMD rispetto al basale. Dopo due anni è stata osservata una diminuzione mediana della BMD a livello della colonna lombare del -4,1% con letrozolo rispetto a un aumento mediano del +0.3% con tamoxifene. Risultati simili sono stati osservati per la BMD a livello dell'anca.

Terapia adiuvante prolungata dopo 5 anni di terapia adiuvante con tamoxifene

In uno studio in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, 5168 donne in postmenopausa con cancro primitivo della mammella con stato recettoriale ormonale positivo o sconosciuto che avevano completato il trattamento adiuvante con tamoxifene (4,5-6 anni) senza recidiva, sono state randomizzate a ricevere letrozolo (n=2582) o placebo (n=2586).

All'analisi primaria dopo un follow-up mediano di 28 mesi (durata mediana del trattamento di 24 mesi), letrozolo ha ridotto il rischio di una recidiva di carcinoma mammario del 42% rispetto al placebo (numero di eventi per letrozolo 92 [3,6%] vs. 155 [6%] per il placebo; HR 0,58; IC 95%: 0,45-0,76; p=0,00003). Il beneficio statisticamente significativo in favore di letrozolo è stato indipendente dallo stato dei linfonodi, dallo stato dei recettori ormonali o da una precedente chemioterapia adiuvante. In totale sono stati registrati 113 decessi (letrozolo 51 [2,0%], placebo 62 [2,4%]). La differenza tra i due gruppi non è stata statisticamente significativa (HR 0,82; IC 95%: 0,56-1,19). Nelle pazienti con linfonodi positivi, il rischio di mortalità è stato significativamente ridotto con letrozolo (HR 0,61; IC 95%: 0,38-0,97). Nelle pazienti con linfonodi negativi non è stata riscontrata alcuna differenza significativa (HR 1,36; IC 95%: 0,68-2,71).

Nell'analisi QoL (SF-36), dopo un follow-up mediano di 28 mesi, non è stata riscontrata alcuna differenza clinicamente rilevante nei punteggi relativi a salute fisica, dolore fisico e vitalità con letrozolo rispetto al placebo.

Dopo l'apertura dello studio, le pazienti avevano la possibilità di passare dal placebo al letrozolo su loro richiesta. 1551 pazienti sono passate al trattamento con letrozolo a un tempo mediano di 31 mesi dopo l'inclusione nello studio.

All'analisi finale dello studio, condotta dopo un follow-up mediano di 62 mesi (durata mediana dello studio di 60 mesi), la differenza relativa alle recidive del carcinoma mammario era statisticamente significativa in favore di letrozolo (HR: 0,75; IC 95%: 0,63-0,89; p=0,001). Indipendentemente da un eventuale switch, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra i due gruppi di trattamento per quanto riguarda la sopravvivenza globale.

Nell'analisi del sottostudio sull'osso (follow-up mediano di 61 mesi) dopo 24 mesi, è stata rilevata con letrozolo una diminuzione significativamente maggiore della BMD a livello dell'anca (diminuzione mediana del 3,8%) rispetto al placebo (diminuzione mediana del 2,0%).

Trattamento di prima linea del carcinoma mammario in fase avanzata

Nell'ambito di uno studio controllato, in doppio cieco, 2,5 mg di letrozolo sono stati confrontati con tamoxifene nel trattamento di prima linea in 907 donne in postmenopausa con cancro mammario localmente avanzato o metastatico. Il disegno dello studio permetteva di passare alla terapia alternativa alla progressione della malattia. Letrozolo è risultato superiore a tamoxifene nei seguenti endpoint.

Tempo mediano alla progressione (endpoint primario di efficacia: 9,4 mesi vs. 6,0 mesi; HR 0,72; IC 95%: 0,62-0,83; p<0,0001); tasso di risposta obiettiva complessiva (complete response + partial response; 32% vs. 21%; odds ratio [OR] 1,78; IC 95%: 1,32-2,40, p=0,0002); tempo mediano al fallimento della terapia: (9,0 mesi vs. 5,7 mesi; HR 0,73; IC 95%: 0,64-0,84; p<0,0001).

Letrozolo è risultato superiore a tamoxifene in termini di tasso di risposta obiettiva e tempo alla progressione anche nei sottogruppi con stato recettoriale ormonale positivo e con stato recettoriale ormonale sconosciuto.

Letrozolo è stato superiore a tamoxifene relativamente a tasso di risposta e tempo alla progressione indipendentemente dal fatto che le pazienti avessero ricevuto una terapia adiuvante (con tamoxifene) o meno.

Nelle pazienti di età ≥70 anni il tempo mediano alla progressione è stato significativamente più lungo con letrozolo rispetto a tamoxifene (12,1 mesi vs. 5,8 mesi). Il tasso di risposta complessivo è stato significativamente più alto con letrozolo rispetto a tamoxifene (40,1% vs. 18,9%).

Il disegno dello studio, che permetteva alle pazienti di passare da un braccio di trattamento all'altro in caso di progressione della malattia, ha reso più difficile l'analisi della sopravvivenza globale. Alla valutazione della sopravvivenza globale alla data del passaggio, la sopravvivenza mediana era di 42 mesi con letrozolo e 30 mesi con tamoxifene.

Trattamento di seconda linea del carcinoma mammario in fase avanzata

In donne in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata, precedentemente trattate con anti-estrogeni, sono stati condotti due studi clinici controllati di confronto tra due dosi di letrozolo (0,5 mg e 2,5 mg) e, rispettivamente, megestrolo acetato e aminoglutetimide.

Letrozolo 2,5 mg è risultato significativamente superiore al megestrolo acetato in termini di tasso di risposta (24% vs. 16%, p=0,04) e tempo al fallimento del trattamento (Time to Treatment Failure, p=0,04). Il tempo alla progressione (Time to Progression, p=0,07) e il tasso di sopravvivenza globale (p=0,2) non hanno mostrato una differenza significativa.

Nel secondo studio, letrozolo 2,5 mg è risultato superiore ad aminoglutetimide per quanto riguarda il tempo alla progressione (Time to Progression, p=0,008), tempo al fallimento del trattamento (Time to Treatment Failure, p=0,003) e tasso di sopravvivenza globale (p=0,002), ma non relativamente al tasso di risposta.

Assorbimento

Il letrozolo viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastroenterico. La biodisponibilità media assoluta è del 99,9%. L'assunzione simultanea di cibo riduce lievemente la velocità di assorbimento, ma non influenza l'entità dell'assorbimento (AUC). Il letrozolo può essere quindi assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Il letrozolo è legato per circa il 60% alle proteine plasmatiche, per la maggior parte all'albumina (55%). La concentrazione di letrozolo negli eritrociti è pari a circa l'80% del livello plasmatico. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con ¹⁴C, circa l'82% della radioattività plasmatica era rappresentata dal composto immodificato. L'esposizione sistemica ai metaboliti è pertanto bassa. Il letrozolo si distribuisce rapidamente e diffusamente nei tessuti. Il suo volume di distribuzione apparente allo steady-state è di circa 1,87 ±0 ,47 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione

La principale via di eliminazione, circa il 95% della clearance plasmatica totale, è rappresentata dalla clearance metabolica (Cl_m=2,1 l/h) con formazione di un metabolita farmacologicamente inattivo, il carbinolo, ma è relativamente lenta rispetto al flusso sanguigno epatico (ca. 90 l/h). È stato dimostrato che CYP3A4 e CYP2A6 sono in grado di convertire il letrozolo in questo metabolita. La formazione di questi metaboliti minori non identificati e l'escrezione diretta per via renale e fecale hanno un ruolo di secondo piano nell'ambito dell'eliminazione globale del letrozolo. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con ¹⁴C a donne sane in postmenopausa, l'88,2 ± 7,6% della radioattività è stata recuperata nelle urine e il 3,8 ± 0,9% nelle feci entro 2 settimane. Almeno il 75% della radioattività recuperata nelle urine fino a 216 ore (84 ± 7,8% della dose) è stato attribuito al glucuronide del metabolita carbinolo, circa il 9% a 2 metaboliti non identificati e il 6% a letrozolo immodificato.

L'apparente emivita plasmatica di eliminazione è di circa da 2 a 4 giorni.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica del letrozolo era proporzionale alla dose dopo la somministrazione di dosi orali singole fino a 10 mg (range di dosaggio: 0,01-30 mg) e dopo dosi giornaliere fino a 1,0 mg (range di dosaggio 0,1-5 mg). Dopo la somministrazione giornaliera di una dose di 2,5 mg, lo steady-state è stato raggiunto entro 2-6 settimane. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono approssimativamente 7 volte più elevate delle concentrazioni rilevate dopo una singola dose di 2,5 mg, mentre sono da 1,5 a 2 volte più alte rispetto ai valori allo steady-state previsti in base alle concentrazioni rilevate dopo una dose unica. Questo indica una lieve mancanza di linearità della farmacocinetica del letrozolo. Dopo una dose singola orale di 30 mg si è verificato un lieve aumento sovraproporzionale rispetto al dosaggio nel valore dell'AUC. A dosi giornaliere di 2,5 e 5 mg i valori dell'AUC sono aumentati rispetto a una dose di 1,0 mg rispettivamente di circa 3,8 e 12 volte invece che di 2,5 e 5 volte come previsto. Pertanto, è probabile che la dose raccomandata di 2,5 mg/giorno si trovi nel range limite al di sopra del quale si nota una sovraproporzionalità, mentre questa sovraproporzionalità è già chiaramente marcata a una dose di 5 mg/giorno. È probabile che la sovraproporzionalità sia il risultato di una saturazione dei processi metabolici di eliminazione. I livelli di steady-state sono stati raggiunti dopo 1-2 mesi a tutti i regimi di dosaggio testati (0,1-5,0 mg al giorno). Dato che le concentrazioni allo steady-state non cambiano nel tempo, si può concludere che non vi è accumulo continuo di letrozolo.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio su soggetti con vari gradi di funzionalità epatica, i valori medi di AUC nelle volontarie con moderata compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh B) sono stati superiori del 37% rispetto a quelli dei soggetti sani, ma ancora entro i limiti osservati in soggetti senza compromissione della funzionalità epatica. In uno studio di confronto di farmacocinetica, dopo la somministrazione di una dose singola di letrozolo in 8 pazienti con cirrosi epatica e insufficienza epatica grave (Child-Pugh C), l'AUC e la t_½ erano più alte del 95% e del 187% rispetto a quelle di 8 volontarie sane. Nelle pazienti con carcinoma mammario con grave insufficienza epatica sono quindi da aspettarsi livelli di letrozolo più elevati rispetto alle pazienti senza disturbi della funzionalità epatica. Ciò nonostante, poiché non è stato osservato alcun aumento della tossicità nelle pazienti che ricevevano una dose giornaliera di 5 o 10 mg, nelle pazienti con grave insufficienza epatica non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Queste pazienti devono essere tuttavia attentamente monitorate.

Disfunzioni renali

In uno studio su 16 volontarie con vari gradi di funzionalità renale (clearance della creatinina nelle 24 ore pari a 9-116 ml/min) non è stato rilevato alcun effetto sulla farmacocinetica del letrozolo dopo una singola dose di 2,5 mg.

Oltre a questo studio è stata effettuata un'analisi covariata sui dati di due studi pivotal (studio AR/BC2 e studio AR/BC3). La clearance della creatinina calcolata (CLcr) (range nello studio AR/BC2: 19-187 ml/min; range nello studio AR/BC3: 10-180 ml/min) non ha dimostrato un'associazione statisticamente significativa tra i livelli plasmatici minimi di letrozolo allo steady-state (C_min). Inoltre, i dati dello studio AR/BC2 e dello studio AR/BC3 sul trattamento di seconda linea del carcinoma mammario metastatico non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti indesiderati di letrozolo sulla CLcr o sulla funzione renale.

Pertanto, nessun aggiustamento della dose è necessario nei pazienti con compromissione renale (CLcr ≥10 ml/min). Poche informazioni sono disponibili nei pazienti con forte compromissione della funzione renale (<10 ml/min).

Pazienti anziani

L'età non ha effetti sulla farmacocinetica del letrozolo.

La somministrazione orale di letrozolo a ratti femmina ha comportato una riduzione del rapporto accoppiamenti- frequenza delle gravidanze, oltre ad un aumento delle perdite pre-impianto.

Gli effetti farmacologici del letrozolo a livello scheletrico, neuroendocrino e riproduttivo sono stati approfonditi nell'ambito di uno studio con ratti giovani. La crescita e la maturazione ossea sono state ridotte dalla dose più bassa (0,003 mg/kg/giorno) nei maschi e aumentate dalla dose più bassa (0,003 mg/kg) nelle femmine. A questa dose, la densità minerale ossea (BMD) è stata ridotta anche nelle femmine. Nello stesso studio, la ridotta fertilità a tutte le dosi è stata accompagnata da ipertrofia della ghiandola pituitaria, alterazioni testicolari, tra cui degenerazione dell'epitelio dei tubuli seminiferi, e atrofia del tratto riproduttivo femminile. Ad eccezione delle dimensioni ossee nelle femmine e delle alterazioni morfologiche dei testicoli, tutti gli effetti erano almeno parzialmente reversibili.

Studi in vitro e in vivo sulle proprietà genotossiche non hanno documentato alcuna evidenza di genotossicità.

In uno studio convenzionale di carcinogenesi sono state somministrate nei topi, mediante sonda per l'alimentazione, dosi da 0,6 a 60 mg/kg/giorno (circa 1-100 volte la dose massima giornaliera umana basata su mg/m²) per un periodo massimo di 2 anni. Questo studio ha mostrato un aumento dose-dipendente dell'incidenza di tumori benigni ovarici di origine stromale. L'incidenza di adenomi epatocellulari e carcinomi combinati ha mostrato un trend significativo nei topi femmina quando il gruppo ad alte dosi è stato escluso a causa della bassa sopravvivenza. In uno studio separato, i valori della AUC_0-12h nel plasma dei topi che ricevevano una dose di 0,6 mg/kg/giorno erano 0,4 volte i valori della AUC_0-24h delle pazienti con carcinoma mammario che ricevevano la dose raccomandata.

In uno studio di carcinogenesi in ratti della durata di 104 settimane, non sono stati rilevati tumori collegati al trattamento. In ratti femmina è stata riscontrata una riduzione dell'incidenza di tumori mammari di natura sia benigna che maligna a tutte le dosi impiegate di letrozolo.

In uno studio di carcinogenesi su topi della durata di 104 settimane non sono stati rilevati tumori correlati al trattamento nei topi maschi. In topi di sesso femminile è stato osservato un incremento generalmente dose-correlato dell'incidenza di tumori benigni delle cellule della teca granulosa ovarica con tutte le dosi di letrozolo testate. Questi tumori sono stati considerati correlati all'inibizione farmacologica della sintesi degli estrogeni e possono essere causati da un aumento di LH derivante dalla diminuzione degli estrogeni circolanti.

La somministrazione orale di letrozolo a ratti femmina Sprague-Dawley gravide ha determinato un lieve aumento dell'incidenza di malformazioni fetali (testa a cupola e fusione vertebrale cervicale/centrale) negli animali trattati. Nei conigli bianchi della Nuova Zelanda non sono state osservate malformazioni simili. Non è noto se queste malformazioni siano state una conseguenza indiretta delle proprietà farmacologiche (inibizione della biosintesi degli estrogeni) o di un effetto diretto del medicamento.

Le osservazioni emerse dagli studi preclinici sono limitate a quelle associate all'attività farmacologica nota, che rappresenta l'unico ambito di preoccupazione in termini di sicurezza per l'impiego nell'uomo derivante dall'estrapolazione da studi condotti negli animali. Pertanto Letrozol Viatris è controindicato in gravidanza e durante l'allattamento (cfr. «Controindicazioni»).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale a temperatura ambiente (15-25 °C), al riparo dall'umidità e fuori dalla portata dei bambini.

60883 (Swissmedic).

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Agosto 2020.

[Version 105 I]