MELLOZZAN cpr 5 mg

Principi attivi

Melatoninum.

Sostanze ausiliarie

Amylum pregelificatum, cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.

1 compressa contiene 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg o 5 mg di melatonina.

Tutti i dosaggi: compressa rotonda di colore da bianco a giallastro.

Mellozzan 0,5 mg compresse: con «0» impresso su un lato; dimensioni della compressa: 7,5 mm di diametro

Mellozzan 1 mg compresse: con «1» impresso su un lato; dimensioni della compressa: 9,5 mm di diametro

Mellozzan 2 mg compresse: con «2» impresso su un lato; dimensioni della compressa: 7,0 mm di diametro

Mellozzan 3 mg compresse: con «3» impresso su un lato; dimensioni della compressa: 8,0 mm di diametro

Mellozzan 4 mg compresse: con «4» impresso su un lato; dimensioni della compressa: 9,0 mm di diametro

Mellozzan 5 mg compresse: con «5» impresso su un lato; dimensioni della compressa: 10,0 mm di diametro

Mellozzan è utilizzato

• per il trattamento a breve termine dei disturbi del ritmo circadiano sonno-veglia di tipo jet lag negli adulti
• per l'insonnia nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni con disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD), qualora le misure di igiene del sonno siano state inadeguate.

Posologia

Adulti con disturbi del ritmo circadiano sonno-veglia di tipo jet lag

Il dosaggio raccomandato è di 0,5-5 mg per un massimo di 5 giorni.

Quando si viaggia attraversando 5 o più fusi orari, soprattutto in direzione est, la dose deve essere assunta all'ora in cui si va a letto nel luogo di destinazione.

Se la melatonina viene assunta al momento sbagliato, esiste il rischio che non funzioni o che si verifichino effetti collaterali durante la risincronizzazione dopo il jet lag. Pertanto, Mellozzan non deve essere assunto prima delle 20:00 o dopo le 04:00 nel luogo di destinazione.

L'alcol può compromettere il sonno e peggiorare alcuni sintomi del jet lag (ad es. mal di testa, stanchezza mattutina, difficoltà di concentrazione). Si raccomanda pertanto di non consumare alcolici durante l'assunzione di Mellozzan (cfr. rubrica Interazioni).

È possibile effettuare un massimo di 16 cicli di trattamento all'anno.

Insonnia in bambini e adolescenti con ADHD

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto di ADHD e/o di medicina del sonno nei bambini.

La dose iniziale raccomandata di Mellozzan compresse è di 0,5-2 mg 30-60 minuti prima di coricarsi.

La dose di melatonina può essere aumentata di 1 mg ogni settimana fino al manifestarsi dell'effetto, ma senza superare i 5 mg al giorno, indipendentemente dall'età. Bisogna utilizzare la dose efficace più bassa.

Sono disponibili solo dati limitati su trattamenti di durata fino a 3 anni. Dopo almeno 3 mesi di trattamento, il medico deve verificare gli effetti della terapia e, qualora non si osservino effetti clinicamente rilevanti, considerare l'interruzione del trattamento. Il paziente deve essere monitorato a intervalli regolari (almeno ogni 6 mesi) per verificare se Mellozzan sia ancora il trattamento più adeguato. Durante il suo corso, soprattutto se l'effetto della terapia è incerto, provare periodicamente (ad es. una volta all'anno) a interrompere il trattamento.

Se il disturbo del sonno è iniziato durante il trattamento farmacologico per l'ADHD, prendere in considerazione un aggiustamento della dose o il passaggio a un altro preparato.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Dati limitati suggeriscono che la clearance plasmatica della melatonina è significativamente ridotta nei pazienti con cirrosi epatica. Mellozzan non è raccomandato per i pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. rubrica Farmacocinetica).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'influenza di una compromissione renale di qualsiasi entità sulle proprietà farmacocinetiche della melatonina non è stata esaminata. Pertanto, occorre prestare attenzione quando la melatonina viene utilizzata in pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Poiché la farmacocinetica della melatonina (a rilascio immediato) è generalmente paragonabile nei giovani adulti e negli anziani, non esistono raccomandazioni posologiche specifiche per gli anziani (cfr. rubriche Avvertenze e misure precauzionali, Farmacocinetica).

Bambini di età inferiore a 6 anni

Mellozzan non è omologato per l'uso nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Modo di somministrazione

Somministrazione per via orale.

Le compresse possono essere schiacciate e mescolate con acqua immediatamente prima dell'assunzione.

Il cibo può determinare un maggiore aumento della concentrazione plasmatica di melatonina (cfr. rubrica Farmacocinetica). L'assunzione di melatonina con pasti ricchi di carboidrati può compromettere il controllo della glicemia per diverse ore (cfr. rubrica Avvertenze e misure precauzionali). Si raccomanda di non mangiare alcun alimento per 2 ore prima e 2 ore dopo l'assunzione di Mellozzan compresse.

Ipersensibilità alla melatonina o a uno degli altri componenti elencati nella rubrica Composizione.

La melatonina può provocare sonnolenza. Le compresse di melatonina devono essere usate con cautela quando gli effetti della sonnolenza possono essere associati a un rischio per la sicurezza del paziente.

Anziani

L'esposizione alla melatonina dopo la somministrazione orale è paragonabile nelle persone giovani e moderatamente anziane. Non è chiaro se le persone molto anziane siano particolarmente sensibili alla melatonina esogena. Si consiglia pertanto cautela nel trattamento di questa fascia d'età. Si raccomanda un dosaggio individuale.

Disturbi del sistema immunitario

Sono stati segnalati casi isolati di esacerbazione di malattie autoimmuni in pazienti che assumevano melatonina. Non sono disponibili dati sull'uso di compresse di melatonina in pazienti con malattie autoimmuni. Le compresse di melatonina non sono raccomandate per i pazienti con malattie autoimmuni.

Epilessia

È stato riportato che la melatonina può aumentare, diminuire o non alterare la frequenza delle crisi. A causa dell'incertezza sull'effetto della melatonina sulle crisi epilettiche, la melatonina deve essere usata con cautela nei soggetti affetti da epilessia.

Diabete

Dati limitati suggeriscono che la melatonina, se assunta in prossimità di pasti ricchi di carboidrati, può interferire con il controllo della glicemia per diverse ore. Le compresse di melatonina devono essere assunte almeno 2 ore prima e almeno 2 ore dopo un pasto, se possibile almeno 3 ore dopo un pasto per le persone con tolleranza al glucosio significativamente compromessa o diabete.

Interazioni farmacocinetiche

La melatonina viene metabolizzata principalmente attraverso gli enzimi CYP1A. Pertanto possono verificarsi interazioni tra la melatonina e altri principi attivi che influenzano gli enzimi CYP1A.

Inibitori del CYP1A2

Gli inibitori del CYP1A2 possono aumentare notevolmente la concentrazione plasmatica della melatonina. Il trattamento concomitante con melatonina e l'inibitore del CYP1A2 fluvoxamina (che è anche un inibitore del CYP2C19) deve essere evitato. Si consiglia cautela in caso di uso concomitante con gli inibitori del CYP1A2 ciprofloxacina, norfloxacina e verapamil.

Contraccezione ormonale combinata: i contraccettivi contenenti etinilestradiolo e un progestinico possono inibire il CYP1A2 e portare ad aumento di 4-5 volte delle concentrazioni di melatonina. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di melatonina.

Terapia ormonale sostitutiva: è stato riportato che la terapia ormonale sostitutiva nelle donne in postmenopausa ritarda il T_max della melatonina, senza altri effetti sulla concentrazione o sul ritmo della melatonina.

In caso di interazione con inibitori moderati del CYP1A2, è prevedibile un aumento della concentrazione plasmatica di melatonina. Pertanto, si consiglia cautela nei pazienti che assumono 5- o 8-metossipsoralene (5- o 8-MOP), cimetidina o caffeina.

Induttori del CYP1A2

Gli induttori del CYP1A2 possono ridurre la concentrazione plasmatica della melatonina.

Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di melatonina in caso di uso concomitante dei seguenti induttori del CYP1A2: carbamazepina, fenitoina, rifampicina e omeprazolo, nonché tabagismo (esposizione dimezzata rispetto alla situazione dopo 7 giorni di astinenza dal fumo).

Interazioni farmacodinamiche

Gli agonisti/antagonisti adrenergici, gli agonisti/antagonisti oppioidi, gli antidepressivi, gli inibitori delle prostaglandine, il triptofano e l'alcol influenzano la secrezione endogena di melatonina nella ghiandola pineale, ma non il metabolismo della melatonina. La rilevanza clinica di queste interazioni non è nota.

Alcol

Non assumere alcol insieme alla melatonina, perché l'alcol riduce gli effetti della melatonina sul sonno.

Nifedipina

La melatonina può ridurre l'effetto ipotensivo della nifedipina. Se si utilizza in concomitanza melatonina, si consiglia cautela e potrebbe essere necessario modificare il dosaggio della nifedipina. Poiché non è noto se si tratti di un effetto di classe, si consiglia cautela in caso di combinazione di melatonina e calcio-antagonisti.

Warfarin

In alcuni casi clinici è stato riportato che l'uso contemporaneo di melatonina e antagonisti della vitamina K, quali il warfarin, può portare a un aumento o a una diminuzione dei livelli di protrombina. Uno studio ha dimostrato una riduzione dei livelli di fattore VIII:C e di fibrinogeno. L'uso combinato di warfarin o di altri antagonisti della vitamina K con la melatonina può richiedere un aggiustamento della dose dell'anticoagulante e deve essere evitato.

Ipnotici benzodiazepinici

La melatonina può potenziare le proprietà sedative degli ipnotici benzodiazepinici (ad esempio zolpidem). Il trattamento contemporaneo con melatonina deve essere evitato.

FANS

Gli inibitori della sintesi delle prostaglandine (FANS), ad esempio l'acido acetilsalicilico e l'ibuprofene, possono sopprimere i livelli endogeni di melatonina se assunti la sera. Se possibile, evitare la somministrazione di FANS alla sera.

Beta-bloccanti

I beta-bloccanti possono sopprimere la melatonina endogena e dovrebbero quindi essere somministrati al mattino.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di melatonina in donne in gravidanza. I dati degli studi sugli animali sono incompleti per quanto riguarda gli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto e sullo sviluppo postnatale (cfr. rubrica Dati preclinici). La melatonina esogena attraversa facilmente la placenta umana. In considerazione della mancanza di dati clinici, il trattamento con Mellozzan non è raccomandato durante la gravidanza o nelle donne in età fertile che non utilizzano una contraccezione sicura.

Allattamento

I dati provenienti da studi sugli animali indicano che la melatonina viene trasferita al feto attraverso la placenta e passa nel latte materno (cfr. rubrica Dati preclinici). La melatonina endogena è stata rilevata anche nel latte materno delle donne che allattano. Pertanto, è molto probabile che anche la melatonina esogena venga escreta attraverso il latte materno. La melatonina non è quindi raccomandata alle donne che allattano.

Fertilità

Non sono disponibili dati sufficienti sugli effetti della melatonina sulla fertilità umana. I dati degli studi sugli animali sono incompleti per quanto riguarda l'effetto sulla fertilità (cfr. rubrica Dati preclinici). Dosi elevate di melatonina e l'assunzione per un periodo di tempo più lungo di quello previsto possono compromettere la fertilità nell'uomo.

La melatonina ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. La melatonina può causare sonnolenza e deve quindi essere usata con cautela se gli effetti della sonnolenza possono essere associati a un rischio per la sicurezza.

Riassunto del profilo di sicurezza

La melatonina provoca pochi effetti collaterali non gravi se utilizzata per brevi periodi, fino a tre mesi. Gli effetti a lungo termine sono stati poco studiati. Gli effetti collaterali riportati della melatonina sono principalmente mal di testa, nausea e stanchezza, sia negli adulti che nei bambini. Tuttavia, negli studi clinici questi effetti collaterali erano comuni anche nei pazienti che ricevevano il placebo, e in genere non c'è stata una differenza significativa tra i pazienti che ricevevano la melatonina e quelli che ricevevano il placebo in questi studi.

Non sono stati segnalati effetti collaterali molto comuni.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati negli adulti sono classificati sulla base della classificazione sistemica organica MedDRA e della frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10)

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10'000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10'000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Popolazione pediatrica

Nella popolazione pediatrica è stata riportata una bassa incidenza di effetti collaterali, generalmente lievi. Il numero di effetti collaterali non è risultato significativamente diverso tra i bambini che ricevevano un placebo e quelli che ricevevano la melatonina. Gli effetti collaterali più comuni sono stati cefalea, iperattività, vertigini e dolore addominale. Non sono stati osservati effetti collaterali gravi.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sonnolenza, cefalea, vertigini e nausea sono i segni e i sintomi più comunemente riportati in caso di sovradosaggio di melatonina orale.

In letteratura sono state riportate dosi giornaliere di 20-50 mg e fino a 300 mg di melatonina, senza effetti collaterali clinicamente significativi.

Per un dosaggio di 250 mg quattro volte al giorno per 25-30 giorni, è stata segnalata solo sonnolenza. In diversi casi di sovradosaggio segnalati, la sonnolenza da lieve a moderata è stato l'effetto collaterale più comunemente riportato.

Dopo dosi di 3,0-6,6 g per un periodo di 15-36 giorni, 6 pazienti su 11 hanno riferito sonnolenza durante il giorno e 4 pazienti su 11 hanno riferito crampi allo stomaco, diarrea e mal di testa da emicrania.

L'eliminazione del principio attivo dovrebbe avvenire entro 12 ore dall'assunzione. Il medico deve valutare se è necessario adottare misure convenzionali in caso di sovradosaggio. Non è necessario alcun trattamento speciale.

Codice ATC

N05CH01. Ipnotici e sedativi, agonisti dei recettori della melatonina

Meccanismo d'azione

Si ritiene che l'attività della melatonina sui recettori MT1, MT2 e MT3 contribuisca alle sue proprietà di induzione del sonno, visto che questi recettori (soprattutto MT1 e MT2) sono coinvolti nella regolazione del ritmo circadiano e del sonno.

Farmacodinamica

La melatonina è un ormone prodotto nella ghiandola pineale, la cui struttura è correlata a quella della serotonina. La secrezione di melatonina aumenta poco dopo il calar del sole, raggiunge il suo massimo tra le 02:00 e le 04:00 del mattino e scende nuovamente durante la seconda metà della notte. La melatonina è coinvolta nel controllo del ritmo circadiano e nell'adattamento al ciclo luce-buio. È inoltre associata a un effetto sedativo e a un aumento della propensione al sonno.

Effetti farmacodinamici

La melatonina ha un effetto ipnotico/sedativo e aumenta la propensione al sonno. La melatonina somministrata prima o dopo il picco notturno di secrezione di melatonina può accelerare o ritardare il ritmo circadiano di secrezione della melatonina. La somministrazione di melatonina all'ora di coricarsi (tra le 22:00 e le 24:00) nel luogo di destinazione dopo un viaggio transmeridiano veloce (viaggio in aereo) accelera la risincronizzazione del ritmo circadiano dal fuso orario di partenza a quello di destinazione e nel complesso allevia i sintomi noti come jet lag che si verificano come conseguenza di questa desincronizzazione.

Efficacia clinica

I sintomi tipici del jet lag sono disturbi del sonno, stanchezza e esaurimento durante il giorno, ma possono verificarsi anche lievi disturbi cognitivi, irritabilità e disturbi gastrointestinali.

Il jet lag è tanto più grave quanti più fusi orari si attraversano e di solito è peggiore quando si viaggia verso est. Otto studi clinici su dieci hanno riscontrato che la melatonina, assunta poco prima dell'orario in cui ci si vorrebbe addormentare nel luogo di destinazione (22.00-0.00), riduce il jet lag dopo un viaggio attraverso almeno cinque fusi orari. Il vantaggio probabilmente aumenta con il numero di fusi orari attraversati ed è minore quando si viaggia verso ovest. Dosi giornaliere di melatonina comprese tra 0,5 e 5 mg hanno un'efficacia simile, a parte il fatto che ci si addormenta più velocemente e si dorme meglio con 5 mg rispetto a 0,5 mg.

Studi clinici hanno dimostrato che nel complesso la melatonina riduce i sintomi del jet lag avvertiti dai pazienti di circa il 44% e abbrevia la durata del jet lag. In 2 studi su viaggi aerei attraverso 12 fusi orari, la melatonina ha ridotto efficacemente la durata del jet lag di circa il 33%.

Se la melatonina viene assunta al momento sbagliato, esiste il rischio che non funzioni o che si verifichino effetti collaterali durante la risincronizzazione del ritmo circadiano/jet lag. Pertanto, Mellozzan non deve essere assunto prima delle 20:00 o dopo le 04:00 nel luogo di destinazione.

Pazienti pediatrici

Il trattamento con melatonina è stato valutato in uno studio di 4 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 105 bambini di età compresa tra 6 e 12 anni con ADHD e disturbi cronici del sonno. I partecipanti hanno ricevuto melatonina (3 mg per un peso corporeo <40 kg [n = 44] o 6 mg per un peso corporeo >40 kg [n = 9]) in compresse a rilascio immediato o un placebo.

L'orario medio di inizio del sonno stimato mediante actigrafia è stato anticipato di 26,9 ± 47,8 minuti con la melatonina, mentre si è registrato un ritardo di 10,5 ± 37,4 minuti con il placebo (p < 0,0001). Il 48,8% dei bambini trattati con melatonina ha mostrato un anticipo dell'inizio del sonno di >30 minuti, rispetto al 12,8% con il placebo (p = 0,001). La durata media del sonno totale è stata prolungata di 19,8 ± 61,9 minuti con la melatonina e ridotta di 13,6 ± 50,6 minuti con il placebo (p < 0,001). Rispetto al gruppo placebo, il gruppo melatonina ha mostrato una riduzione della latenza del sonno (p = 0,001) e un aumento dell'efficienza del sonno (p = 0,01). Il punteggio medio della difficoltà di addormentamento registrato nel protocollo del sonno è diminuito di 1,2 ± 1,3 punti (35,3% rispetto al basale) con la melatonina e di 0,1 ± 0,8 punti (4,3% rispetto al basale) con il placebo (p < 0,0001).

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta della melatonina è stata analizzata in due studi e si attesta in media al 13% della dose somministrata come soluzione e al 14-16% della dose somministrata come compressa. Per la melatonina somministrata per via orale, la concentrazione massima viene raggiunta dopo 15-90 minuti (T_max mediano = 52 min).

La concentrazione massima e l'esposizione alla melatonina dopo assunzione orale delle compresse aumentano proporzionalmente alla dose da 0,25 a 10 mg.

I dati sugli effetti dell'assunzione di cibo in concomitanza o in prossimità dell'ingestione di melatonina sulla sua farmacocinetica sono limitati, ma suggeriscono che l'assunzione concomitante di cibo può quasi raddoppiarne l'assorbimento. Il cibo sembra avere un effetto limitato sul T_max della melatonina a rilascio immediato. Non si prevede che ciò influisca sull'efficacia o sulla sicurezza di Mellozzan. Tuttavia, si raccomanda di non mangiare per circa 2 ore prima e 2 ore dopo l'assunzione di melatonina (cfr. rubrica Posologia/impiego).

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche della melatonina in vitro è di circa il 60%. Il volume di distribuzione nella fase di eliminazione terminale è proporzionale al peso corporeo ed è in media di poco superiore a 1 l/kg.

Metabolismo

La melatonina viene eliminata principalmente per idrossilazione a 6-idrossimelatonina nel fegato, mediata principalmente dal CYP1A2 (e in misura minore dal CYP1A1). Inoltre, si verifica una O-demetilazione quantitativamente meno significativa a N-acetil-5-idrossitriptamina, mediata dal CYP2C19. I metaboliti della melatonina sono eliminati principalmente attraverso le urine, per circa il 90% come coniugati di solfato e glucuronide della 6-idrossimelatonina. Meno dell'1% di una dose di melatonina viene escreto immutato nelle urine.

Eliminazione

L'emivita plasmatica (T_½) è di ~45 minuti (intervallo normale ~30-60 minuti) negli adulti sani. L'emivita nei bambini è in media paragonabile o leggermente inferiore a quella negli adulti. Il dosaggio una volta al giorno, in combinazione con la breve emivita, porta a un accumulo minimo di melatonina con un trattamento regolare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Dati limitati suggeriscono che la concentrazione endogena di melatonina nel sangue durante il giorno sia significativamente aumentata nei pazienti con cirrosi epatica, probabilmente a causa di una ridotta clearance (metabolismo) della melatonina. In un piccolo studio, l'emivita sierica (t½) della melatonina esogena nei pazienti affetti da cirrosi era doppia rispetto ai soggetti di controllo. Poiché il fegato è il sito principale del metabolismo della melatonina, è prevedibile un aumento dell'esposizione alla melatonina esogena in caso di compromissione della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

L'influenza di una compromissione renale di qualsiasi entità sulle proprietà farmacocinetiche della melatonina non è stata esaminata (cfr. rubrica Posologia/impiego).

Pazienti anziani

In uno studio comparativo sulle concentrazioni sieriche di melatonina con e senza integrazione esogena, negli adulti moderatamente anziani sono state riscontrate concentrazioni più basse senza trattamento, mentre negli adulti sani più giovani è stata osservata una tendenza verso concentrazioni più elevate dopo il trattamento. La differenza durante il trattamento non è risultata statisticamente significativa; lo stesso dosaggio può essere raccomandato per le persone moderatamente anziane e per i giovani adulti.

I dati non clinici non indicano alcun rischio particolare per l'uomo sulla base di studi di tossicità per somministrazione ripetuta o di genotossicità.

I dati sulla tossicità riproduttiva sono limitati. Uno studio su ratte gravide non ha evidenziato effetti negativi diretti o indiretti sulla gravidanza o sulla sopravvivenza e lo sviluppo del feto.

I dati degli studi sugli animali indicano che la melatonina viene trasferita al feto attraverso la placenta e passa nel latte materno.

Non sono stati effettuati studi di sicurezza in animali giovani.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare tra 15 e 30 °C. Conservare nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

69463 (Swissmedic)

Salmon Pharma GmbH, Basilea

Marzo 2024