AKEEGA cpr pell 50mg/500mg

Principi attivi

Niraparib (tosilato monoidrato) e abiraterone acetato.

Sostanze ausiliarie

Akeega 100 mg/500 mg

Nucleo della compressa: silice colloidale anidra, crospovidone, ipromellosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina silicizzata, sodio laurilsolfato.

Film di rivestimento: ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172), sodio laurilsolfato, glicerolo monocaprilocaprato, alcool polivinilico, talco, titanio diossido (E171).

Questo medicamento contiene 5,06 mg di sodio e 240,54 mg di lattosio.

Akeega 50 mg/500 mg

Nucleo della compressa: silice colloidale anidra, crospovidone, ipromellosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina silicizzata, sodio laurilsolfato.

Film di rivestimento: ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172), sodio laurilsolfato, glicerolo monocaprilocaprato, alcool polivinilico, talco, titanio diossido (E171).

Questo medicamento contiene 5,05 mg di sodio e 240,54 mg di lattosio.

Compresse rivestite con film.

Akeega 100 mg/500 mg

1 compressa rivestita con film contiene 100 mg di niraparib e 500 mg di abiraterone acetato.

Compresse rivestite con film di colore arancione, di forma ovale, con impresso «N 100 A» su un lato e lisce sull'altro lato.

Akeega 50 mg/500 mg

1 compressa rivestita con film contiene 50 mg di niraparib e 500 mg di abiraterone acetato.

Compresse rivestite con film di colore da arancione-giallastro a marrone-giallastro, di forma ovale, con impresso «N 50 A» su un lato e lisce sull'altro lato.

Akeega è indicato in associazione alla terapia di deprivazione androgenica (ADT) e prednisone o prednisolone, per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni (mHSPC) con alterazioni del gene BRCA2 (cfr. «Proprietà/effetti»).

Akeega è indicato in associazione alla terapia di deprivazione androgenica (ADT) e prednisone o prednisolone per il trattamento di prima linea di pazienti adulti asintomatici o lievemente sintomatici con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) con alterazioni del gene BRCA e senza metastasi viscerali, nei quali la chemioterapia non è clinicamente indicata (cfr. «Proprietà/effetti»).

Il trattamento con Akeega più prednisone o prednisolone deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nel trattamento medico del carcinoma prostatico.

Qualora si prenda in considerazione un trattamento con Akeega, per l'mHSPC deve essere confermata la positività a BRCA2, mentre per l'mCRPC deve essere confermata la positività a BRCA1/2 con un metodo di analisi validato (cfr. «Proprietà/effetti»).

Posologia abituale

La dose raccomandata di Akeega è di 200 mg di niraparib/1000 mg di abiraterone acetato (due compresse rivestite con film da 100 mg/500 mg), come singola dose giornaliera da assumere all'incirca alla stessa ora ogni giorno. Per la riduzione della dose sono disponibili le compresse rivestite con film da 50 mg/500 mg.

La castrazione medica con analoghi dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) deve essere continuata durante il trattamento dei pazienti non castrati chirurgicamente.

Akeega deve essere assunto a stomaco vuoto. Akeega deve essere assunto al più presto due ore dopo un pasto e dopo l'assunzione di Akeega ci si deve astenere dal cibo per almeno un'ora. Le compresse rivestite con film devono essere ingerite intere, con dell'acqua (cfr. «Farmacocinetica» – «Assorbimento»).

Posologia di prednisone o prednisolone

Akeega è impiegato per il trattamento dell'mHSPC in associazione a 5 mg di prednisone o prednisolone una volta al giorno. Akeega è impiegato per il trattamento dell'mCRPC in associazione a 10 mg di prednisone o prednisolone una volta al giorno.

Somministrazione ritardata della dose

Se si salta una dose di Akeega, prednisone o prednisolone, il trattamento deve essere continuato il giorno successivo con la dose giornaliera abituale. Non si devono assumere ulteriori compresse rivestite con film per compensare la dose dimenticata.

Sospensione del trattamento

Il trattamento deve essere continuato fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Effetti indesiderati non ematologici

Nei pazienti che sviluppano effetti indesiderati non ematologici di grado ≥3, il trattamento deve essere interrotto e deve essere avviato un appropriato trattamento medico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il trattamento con Akeega non deve essere ripreso fino a quando i sintomi degli effetti tossici non si saranno risolti al grado 1 o i valori basali non saranno stati raggiunti.

Effetti indesiderati ematologici

Nei pazienti che sviluppano tossicità ematologica di grado ≥3 o tossicità ematologica intollerabile, la somministrazione di Akeega deve essere interrotta anziché sospesa, e deve essere considerato un trattamento di supporto. Akeega deve essere interrotto definitivamente se la tossicità ematologica non rientra a livelli accettabili entro 28 giorni dal periodo di pausa di assunzione della dose.

Le raccomandazioni sull'adeguamento della dose per la trombocitopenia e la neutropenia sono elencate nella Tabella 1.

Tabella 1: Raccomandazioni sull'adeguamento della dose per la trombocitopenia e la neutropenia

¹ Durante l'interruzione del trattamento con Akeega, il medico può prendere in considerazione la somministrazione di abiraterone acetato più prednisone o prednisolone per mantenere la dose giornaliera di abiraterone acetato (cfr. l'Informazione professionale di abiraterone acetato).

Il trattamento con Akeega può essere ripreso solo quando la tossicità dovuta a trombocitopenia e neutropenia migliora al grado 1 o i valori basali sono stati ristabiliti. Se necessario, il trattamento può essere ripreso con una dose inferiore di Akeega (due compresse rivestite con film da 50 mg/500 mg). Per gli effetti indesiderati più comuni, cfr. «Effetti indesiderati».

Per l'anemia di grado ≥3, il trattamento con Akeega deve essere interrotto e devono essere avviate misure di supporto fino a quando l'anemia non sarà tornata al grado ≤2. Se l'anemia persiste, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose (due compresse rivestite con film da 50 mg/500 mg) sulla base della valutazione clinica. Le raccomandazioni per l'adeguamento della dose per l'anemia sono elencate nella Tabella 2.

Tabella 2: Raccomandazioni per l'adeguamento della dose per l'anemia

¹ Durante l'interruzione del trattamento con Akeega, il medico può prendere in considerazione la somministrazione di abiraterone acetato più prednisone o prednisolone per mantenere la dose giornaliera di abiraterone acetato (cfr. l'Informazione professionale di abiraterone acetato).

Monitoraggio raccomandato

È necessario valutare l'emocromo prima di iniziare il trattamento e ogni settimana durante il primo mese, ogni due settimane per i successivi due mesi, seguito da un monitoraggio mensile per il primo anno e, successivamente, ogni due mesi per il restante periodo di trattamento, al fine di monitorare eventuali variazioni clinicamente significative dei parametri ematologici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le aminotransferasi sieriche e la bilirubina totale devono essere misurate prima di iniziare il trattamento, ogni due settimane per i primi tre mesi di trattamento e quindi una volta al mese per il primo anno e, successivamente, ogni due mesi per tutta la durata del trattamento. Quando, dopo l'interruzione, si riprende il trattamento al dosaggio inferiore (due compresse rivestite con film da 50 mg/500 mg), la funzionalità epatica deve essere monitorata ogni due settimane per sei settimane a causa del rischio di un'aumentata esposizione ad abiraterone (cfr. «Farmacocinetica»), prima di riprendere il monitoraggio regolare. I livelli di potassio sierico devono essere controllati mensilmente durante il primo anno e, successivamente, ogni due mesi per tutta la durata del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La pressione arteriosa deve essere monitorata settimanalmente per i primi due mesi, mensilmente per il primo anno e, successivamente, ogni due mesi per tutta la durata del trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Akeega non deve essere utilizzato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica da moderati a gravi (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica» – «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Nei pazienti che sviluppano epatotossicità ≥ grado 3 (aumento dell'alanina aminotransferasi [ALT] o dell'aspartato aminotransferasi [AST] di oltre 5 volte il limite superiore della norma [ULN] o aumento della bilirubina totale di oltre 3 volte l'ULN), il trattamento con Akeega deve essere interrotto e la funzionalità epatica deve essere monitorata attentamente (cfr. «Avvertenze e precauzioni»).

Il trattamento può essere ripreso solo dopo che i valori nelle analisi della funzionalità epatica del paziente sono tornati al livello basale e con una dose ridotta a 1 compressa rivestita con film di Akeega (equivalente a 100 mg di niraparib/500 mg di abiraterone acetato).

Se i pazienti sviluppano una grave epatotossicità (ALT o AST 20 volte l'ULN) durante il trattamento con Akeega, il trattamento deve essere sospeso definitivamente.

Nei pazienti nei quali si riscontra un concomitante aumento dell'ALT a oltre 3 volte l'ULN e di bilirubina totale a oltre 2 volte l'ULN, in assenza di ostruzione biliare o altre cause alla base del concomitante aumento, il trattamento deve essere sospeso definitivamente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale da lievi a moderati (cfr. «Farmacocinetica» – «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). La sicurezza di Akeega nei pazienti con insufficienza renale grave o con nefropatia in fase terminale sottoposti a emodialisi non è nota. Akeega può essere usato in pazienti con grave insufficienza renale solo se i benefici superano i potenziali rischi; i pazienti devono essere attentamente monitorati per controllare la funzionalità renale e gli effetti collaterali.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun adeguamento del dose nei pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni) (cfr. «Effetti indesiderati», «Farmacodinamica» – «Efficacia clinica» e «Farmacocinetica» – «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Akeega in bambini e adolescenti non è dimostrata.

Modo di somministrazione

Le compresse rivestite con film devono essere assunte in dose singola una volta al giorno a stomaco vuoto. Akeega può essere assunto al più presto due ore dopo un pasto e dopo l'assunzione di Akeega ci si deve astenere dal cibo per almeno un'ora. Le compresse rivestite con film di Akeega devono essere ingerite intere, con dell'acqua. Le compresse rivestite con film non devono essere rotte, frantumate né masticate.

Insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV.

Akeega con prednisone o prednisolone è controindicato nella combinazione con Ra-223 (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipersensibilità ai principi attivi o a una delle sostanze ausiliarie indicate nella sezione «Composizione».

Donne in gravidanza o in età fertile (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Disturbi della funzionalità epatica moderati o gravi (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica» – «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con mCRPC e metastasi viscerali

Un'analisi esplorativa di sottogruppo in pazienti con mCRPC e alterazione del gene BRCA e metastasi viscerali non è stata conclusiva per quanto riguarda il beneficio del trattamento a causa dell'esiguo numero di pazienti e non si può escludere uno svantaggio nella sopravvivenza globale dovuto al trattamento con Akeega (cfr. «Efficacia clinica»).

Effetti indesiderati ematologici

Nei pazienti trattati con Akeega sono stati segnalati effetti indesiderati ematologici (trombocitopenia, anemia, neutropenia e linfopenia) (cfr. «Posologia/impiego»).

Si raccomanda di eseguire un emocromo ogni settimana per il primo mese, ogni due settimane per i successivi due mesi, seguito da un monitoraggio mensile per il primo anno e, successivamente, ogni due mesi per il restante periodo di trattamento, al fine di monitorare alterazioni clinicamente significative dei parametri ematologici (cfr. «Posologia/impiego»).

A seconda dei valori di laboratorio individuali, può essere necessario un monitoraggio settimanale nel secondo mese.

Se un paziente sviluppa una grave tossicità ematologica persistente, compresa la pancitopenia, che non si risolve entro 28 giorni dalla sospensione del trattamento, Akeega deve essere interrotto.

A causa del rischio di trombocitopenia, altri medicamenti che notoriamente riducono la conta piastrinica devono essere usati con cautela nei pazienti che assumono Akeega (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta (SMD/LMA)

Negli studi sul cancro dell'ovaio sono stati osservati casi di SMD/LMA, inclusi casi con esito fatale, in pazienti che hanno ricevuto 300 mg di niraparib (un componente di Akeega).

Nello studio AMPLITUDE e nello studio MAGNITUDE, SMD/LMA è stato riportato rispettivamente nello 0,6% (2/347) e nello 0,5% (1/212) dei pazienti trattati con Akeega in associazione a prednisone o prednisolone. In entrambi gli studi, AMPLITUDE e MAGNITUDE, sono stati segnalati casi di SMD/LMA, inclusi casi ad esito fatale, in pazienti con carcinoma prostatico trattati con 200 mg di niraparib e 1000 mg di abiraterone acetato in combinazione con prednisone o prednisolone.

In caso di sospetta SMD/LMA o di tossicità ematologica prolungata che non si risolve con l'interruzione del trattamento o la riduzione della dose, il paziente deve essere indirizzato a un ematologo per ulteriore valutazione. Se SMD e/o LMA sono confermate, il trattamento con Akeega deve essere definitivamente sospeso e il paziente deve essere trattato in modo appropriato.

Ipertensione arteriosa

Akeega può causare ipertensione e un'eventuale ipertensione preesistente deve essere monitorata adeguatamente prima di iniziare il trattamento con Akeega. Durante il trattamento con Akeega, la pressione arteriosa deve essere monitorata almeno una volta settimana per i primi due mesi, mensilmente durante il primo anno e successivamente ogni due mesi.

Dallo studio AMPLITUDE sono stati esclusi i pazienti che, nei 6 mesi precedenti, avevano presentato uno dei seguenti eventi: angina pectoris grave o instabile, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, eventi tromboembolici arteriosi o venosi clinicamente significativi (come embolia polmonare) oppure aritmie ventricolari clinicamente significative.

I pazienti con patologia cardiaca clinicamente significativa, quali infarto miocardico, eventi trombotici arteriosi e venosi negli ultimi 6 mesi, angina pectoris grave o instabile, insufficienza cardiaca di classe NYHA da II a IV o misurazione della frazione di eiezione cardiaca < 50%, sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio MAGNITUDE.

Ipokaliemia, ritenzione di liquidi ed effetti indesiderati cardiovascolari causati da un eccesso di mineralocorticoidi

Akeega può causare ipokaliemia e ritenzione di liquidi (cfr. «Effetti indesiderati») come conseguenza dell'aumento dei livelli di mineralocorticoidi causato dall'inibizione del CYP17 (cfr. «Farmacodinamica»). La co-somministrazione di un corticosteroide inibisce l'attività dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), con conseguente riduzione dell'incidenza e della gravità di questi effetti indesiderati. Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti la cui malattia di base può essere compromessa da ipokaliemia o da ritenzione di liquidi (ad esempio, pazienti in trattamento con glicosidi cardiaci o pazienti con insufficienza cardiaca, angina pectoris grave o instabile, infarto miocardico recente o aritmia ventricolare) e di pazienti con grave disturbo della funzionalità renale. È stato osservato prolungamento del QT in associazione al trattamento con Akeega in pazienti con ipokaliemia. L'ipokaliemia e la ritenzione di liquidi devono essere corrette e monitorate.

Prima di trattare i pazienti con un rischio significativo di insufficienza cardiaca congestizia (ad es. anamnesi di insufficienza cardiaca o eventi cardiaci come cardiopatia ischemica), l'insufficienza cardiaca deve essere trattata e la funzionalità cardiaca ottimizzata. La ritenzione di liquidi (aumento di peso, edema periferico) e gli altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia devono essere monitorati ogni 2 settimane per 3 mesi e successivamente mensilmente e le anomalie devono essere corrette. Akeega deve essere usato con cautela in pazienti con patologia cardiovascolare nell'anamnesi.

Epatotossicità e disturbi della funzionalità epatica

Negli studi clinici è stato raramente osservato un aumento significativo degli enzimi epatici, che ha portato all'interruzione o alla sospensione del trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»). I livelli sierici di aminotransferasi e di bilirubina totale devono essere misurati prima di iniziare il trattamento, ogni due settimane per i primi tre mesi e, successivamente, una volta al mese durante il primo anno e poi ogni due mesi per tutta la durata del trattamento. In caso di sintomi o segni clinici indicativi di epatotossicità, è necessario misurare immediatamente le aminotransferasi sieriche. Se in qualsiasi momento, l'alanina aminotransferasi (ALT) o l'aspartato aminotransferasi (AST) dovessero aumentare di oltre 5 volte l'ULN o la bilirubina dovesse aumentare di oltre 3 volte l'ULN, il trattamento con Akeega deve essere interrotto e la funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata.

Nei pazienti che sviluppano un concomitante aumento dell'ALT a oltre 3 volte l'ULN e della bilirubina totale a oltre più di 2 volte l'ULN, in assenza di ostruzione delle vie biliari o di altre cause dell'aumento, il trattamento deve essere sospeso definitivamente.

Il trattamento può essere ripreso solo dopo che i valori nelle analisi della funzionalità epatica del paziente sono tornati al livello basale e con una dose ridotta a una compressa rivestita con film di Akeega (equivalente a 100 mg di niraparib/500 mg di abiraterone acetato) (cfr. «Posologia/impiego»). Nei pazienti che riprendono il trattamento, i livelli serici di transaminasi devono essere monitorati almeno ogni due settimane per tre mesi e, successivamente, ogni mese. Se l'epatotossicità si ripresenta quando si usa la dose ridotta di 100 mg/500 mg/die (una compressa rivestita con film), il trattamento con Akeega deve essere sospeso.

Se si verifica un'epatotossicità grave in qualsiasi momento della terapia (aumento dell'ALT o AST di 20 volte l'ULN), il trattamento con Akeega deve essere sospeso definitivamente.

I pazienti con epatite virale attiva o sintomatica sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi clinici. Pertanto, non ci sono dati sull'uso di Akeega in questo gruppo di pazienti.

In caso di disturbi della funzionalità epatica moderati (classe B di Child-Pugh o qualsiasi aumento di AST e bilirubina totale > 1,5-3 volte l'ULN) è stato dimostrato un aumento dell'esposizione sistemica ad abiraterone e niraparib (cfr. «Farmacocinetica»). Non sono disponibili dati sulla sicurezza clinica e sull'efficacia di Akeega in pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati o gravi (AST e ALT oltre 3 volte l'ULN o classe B o C Child-Pugh). Akeega non deve essere usato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica da moderati a gravi (cfr. «Posologia/impiego», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Infezioni

In entrambi gli studi clinici (AMPLITUDE e MAGNITUDE), le infezioni gravi, comprese quelle da COVID-19 con esiti fatali, si sono verificate con frequenza più comune nei pazienti trattati con Akeega. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezioni. Possono manifestarsi infezioni gravi anche in assenza di neutropenia e/o leucopenia.

Embolia polmonare

I tumori metastatici sono un fattore di rischio noto per l'embolia polmonare. Sia nello studio AMPLITUDE sia nello studio MAGNITUDE, i casi di embolia polmonare sono stati riportati con frequenza più comune nei pazienti trattati con Akeega rispetto al gruppo di controllo. I pazienti con precedente anamnesi di embolia polmonare o trombosi venosa possono essere a maggior rischio di una nuova insorgenza. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di embolia polmonare. In caso di segni clinici di embolia polmonare, il paziente deve essere esaminato immediatamente e trattato in modo appropriato.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

La sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) è un raro disturbo neurologico reversibile, che può presentarsi con sintomi in rapida evoluzione, quali: crisi convulsive, cefalea, stato mentale alterato, disturbi visivi o cecità corticale, con o senza ipertensione associata. La diagnosi di PRES deve essere confermata da imaging celebrale, preferibilmente risonanza magnetica (RM).

Vi sono state segnalazioni di PRES nelle pazienti trattate con 300 mg di niraparib (un componente di Akeega) in monoterapia per l'indicazione cancro ovarico. Sia nello studio AMPLITUDE sia nello studio MAGNITUDE, tra i pazienti con carcinoma prostatico trattati con 200 mg di niraparib e 1000 mg di abiraterone acetato più prednisolone o prednisone non sono stati segnalati casi di PRES.

In caso di PRES, il trattamento con Akeega deve essere sospeso definitivamente e deve essere avviato un trattamento medico appropriato.

Ipoglicemia

Casi di ipoglicemia sono stati segnalati quando abiraterone acetato (un componente di Akeega) e prednisone o prednisolone sono stati somministrati a pazienti con diabete preesistente in trattamento con pioglitazone o repaglinide (metabolizzato dal CYP2C8) (cfr. «Interazioni»). Pertanto, i livelli di zuccheri ematici devono essere monitorati nei pazienti con diabete.

Sospensione di corticosteroidi e misure in caso di stress

Si raccomanda cautela e un monitoraggio dell'insufficienza corticosurrenale se i pazienti interrompono il trattamento con prednisone o il prednisolone.

Se il trattamento con Akeega prosegue dopo l'interruzione dei corticosteroidi, i pazienti devono essere monitorati per individuare eventuali sintomi da eccesso di mineralcorticoidi (cfr. le informazioni di cui sopra).

Nei pazienti trattati con prednisone o prednisolone soggetti a uno stress inusuale, può essere consigliato un aumento della dose di corticosteroidi prima, durante e dopo la situazione di stress.

Aumento del rischio di fratture e della mortalità in associazione a radio (Ra)^-223 dicloruro nel mCRPC

La somministrazione di Akeega in associazione a Ra-223 è controindicata. Un aumento del rischio di fratture e una tendenza all'aumento della mortalità sono stati osservati nei pazienti con mCRPC asintomatici o lievemente sintomatici trattati con abiraterone acetato più prednisone o prednisolone in combinazione con Ra-223.

Il trattamento con Ra-223 deve essere iniziato non prima di 5 giorni dall'ultima somministrazione di Akeega in associazione a prednisone o prednisolone.

Densità ossea

Può verificarsi una diminuzione della densità ossea in uomini con carcinoma prostatico metastatico in stadio avanzato in trattamento con Akeega in associazione a prednisone o prednisolone.

Interazione con induttori di CYP3A4

La somministrazione di abiraterone acetato in concomitanza con rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, ha portato a una riduzione di circa il 55% dell'esposizione ad abiraterone, che potrebbe essere associata a una riduzione dell'efficacia. Durante la terapia con Akeega dev'essere evitato l'uso concomitante di potenti induttori di CYP3A4 – quali ad esempio fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, fenobarbital o erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) – salvo in assenza di alternative disponibili.

Uso durante la chemioterapia

La sicurezza e l'efficacia dell'uso concomitante di Akeega con la chemioterapia citotossica non sono state dimostrate (cfr. «Farmacodinamica» – «Efficacia clinica»).

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio e galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni farmacocinetiche

Non sono stati condotti studi clinici per valutare le interazioni farmacologiche con Akeega. Le interazioni che possono verificarsi con Akeega corrispondono alle interazioni riscontrate negli studi con i singoli componenti di Akeega (niraparib o abiraterone acetato).

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica di niraparib o di abiraterone acetato

Induttori e inibitori del CYP3A4

L'abiraterone è un substrato del CYP3A4. In uno studio clinico d'interazione farmacocinetica in soggetti sani, precedentemente trattati con rifampicina, forte induttore del CYP3A4 (600 mg/die per sei giorni), seguita da una dose singola di abiraterone acetato (1000 mg), l'AUC_∞ plasmatica media di abiraterone era diminuita del 55%. Induttori forti del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) devono essere evitati durante il trattamento con Akeega, salvo in assenza di alternative terapeutiche (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In un altro studio clinico condotto in soggetti sani, la somministrazione concomitante di ketoconazolo, inibitore forte del CYP3A4, non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di abiraterone.

Trasportatori

Niraparib è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e della Breast Cancer Resistance Protein (proteina di resistenza, BCRP). Niraparib non è un substrato della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP), della proteina di resistenza multifarmaco 2 (MRP2) né del trasportatore MATE (Multidrug And Toxin Extrusion) 1 e 2. Il metabolita M1 non è un substrato di P-gp, BCRP e BSEP; M1 è un substrato di MATE 1 e 2. Né niraparib né M1 sono substrati del peptide di trasporto di anioni organici 1B1 (OATP1B1) o 1B3 (OATP1B3), del trasportatore di cationi organici 1 (OCT1), del trasportatore di anioni organici 1 (OAT1) o 3 (OAT3) o del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2). Ciononostante, considerate l'elevata permeabilità e biodisponibilità, il rischio di interazioni clinicamente significative con medicamenti che inibiscono questi trasportatori è improbabile.

Influsso di niraparib o di abiraterone acetato sulla farmacocinetica di altre sostanze

Substrati del CYP2D6

L'abiraterone è un inibitore del CYP2D6. In uno studio clinico in pazienti con mCRPC, la C_max e l'AUC del destrometorfano (substrato del CYP2D6) sono risultate aumentate rispettivamente di 2,8 volte e 2,9 volte in caso di somministrazione concomitante di destrometorfano 30 mg e abiraterone acetato 1000 mg una volta al giorno (più prednisone 5 mg due volte al giorno). L'AUC del destrorfano, il metabolita attivo del destrometorfano, è aumentata di circa 1,3 volte. Deve essere considerata la riduzione della dose di medicinali con un ristretto indice terapeutico che sono metabolizzati dal CYP2D6. Esempi di medicinali metabolizzati dal CYP2D6 includono metoprololo, propranololo, desipramina, venlafaxina, aloperidolo, risperidone, propafenone, flecainide, codeina, ossicodone e tramadolo.

Substrati del CYP2C8

L'abiraterone è un inibitore del CYP2C8. In uno studio clinico condotto su soggetti sani, l'AUC del pioglitazone, un substrato del CYP2C8, è aumentata del 46% e i valori di AUC di M-III e M-IV, i metaboliti attivi del pioglitazone, sono stati ridotti del 10% ciascuno quando il pioglitazone è stato co-somministrato con una dose singola di 1000 mg di abiraterone acetato. I pazienti devono essere monitorati per segni di tossicità collegati al substrato del CYP2C8 con un indice terapeutico ristretto se usato in concomitanza con Akeega, a causa del componente abiraterone acetato. Esempi di medicinali metabolizzati dal CYP2C8 includono pioglitazione e repaglinide (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altre interazioni con CYP

Né niraparib né il principale metabolita primario M1 inibiscono CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. Il potenziale di inibizione del CYP3A4 a livello intestinale non è stato dimostrato a concentrazioni rilevanti di niraparib. Pertanto, data la componente niraparib, si raccomanda cautela quando Akeega viene usato in combinazione con principi attivi il cui metabolismo dipende dal CYP3A4, in particolare quelli che presentano un ristretto indice terapeutico (ad es. ciclosporina, tacrolimus, alfentanil, ergotamina, pimozide, quetiapina e alofantrina). Né niraparib né M1 sono induttori del CYP3A4 in vitro. In vitro, niraparib è un debole induttore di CYP1A2. Pertanto, data la componente niraparib, si raccomanda cautela quando Akeega viene usato in combinazione con principi attivi il cui metabolismo dipende dal CYP1A2, in particolare quelli che presentano un ristretto indice terapeutico (ad es. clozapina, teofillina e ropinirolo).

Trasportatori

Niraparib è un debole inibitore di BCRP e P-gp con un IC₅₀ rispettivamente di 5,8 μM e 161 μM, ma non inibisce BSEP e MRP2. Il metabolita M1 non è un inibitore di von P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, MATE-1 o MATE-2. Né niraparib né M1 sono inibitori di OATP1B1, OATP1B3 o di OAT1, OAT3 o di OCT2. Data la componente niraparib, si raccomanda cautela quando Akeega viene usato in combinazione con substrati di BCRP (irinotecan, rosuvastatina, simvastatina, atorvastatina e metotrexato). Niraparib è un inibitore di MATE-1 e 2 con un IC₅₀ rispettivamente di 0,18 μM e ≤0,14 μM. Non si possono escludere aumenti della concentrazione plasmatica di medicamenti che sono substrati di questi trasportatori (ad es. metformina) somministrati in concomitanza. In vitro, niraparib è un debole inibitore di OCT1 con un IC₅₀ di 34,4 μM. Data la componente niraparib, si raccomanda cautela quando Akeega viene somministrato in combinazione con principi attivi il cui assorbimento è mediato dai trasportatori OCT1, MATE-1 e 2, come ad es. metformina.

In vitro è stato dimostrato che abiraterone e i suoi metaboliti principali inibiscono il trasportatore di assorbimento epatico OATP1B1 e, di conseguenza, possono aumentare le concentrazioni dei medicamenti eliminati tramite OATP1B1. Non sono disponibili dati clinici che confermino un'interazione basata sui trasportatori.

Interazioni farmacodinamiche

L'uso di Akeega con vaccini o immunosoppressori non è stato indagato.

I dati su niraparib in combinazione con farmaci citotossici sono limitati. Si deve prestare cautela quando Akeega è usato in associazione a vaccini, immunosoppressori o altri medicamenti citotossici. La sicurezza dell'immunizzazione con vaccini vivi o vivi-attenuati durante il trattamento con Akeega e la risposta all'immunizzazione con qualsiasi vaccino non sono note.

Uso con medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT

Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, si consiglia cautela quando si somministra Akeega insieme a medicinali noti per prolungare l'intervallo QT o medicinali capaci di indurre torsione di punta, come gli antiaritmici di classe IA o classe III (per es. amiodarone, sotalolo), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc.

Uso con spironolattone

Lo spironolattone si lega al recettore degli androgeni e può aumentare il livello sierico dell'antigene prostatico specifico (PSA). L'uso concomitante con Akeega non è raccomandato.

Contraccezione

Non è noto se i componenti di Akeega o i suoi metaboliti siano presenti nello sperma.

Durante il trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose di Akeega:

• Occorre utilizzare un preservativo se il paziente è sessualmente attivo con una donna in gravidanza.
• Occorre utilizzare un preservativo unitamente a un altro metodo contraccettivo efficace se il paziente è sessualmente attivo con una donna in età fertile.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).

Gravidanza

Akeega non è indicato per l'uso nelle donne.

Non sono disponibili dati sull'uso di Akeega in donne in gravidanza. A causa del meccanismo d'azione di entrambi i componenti e dei risultati degli studi sugli animali con abiraterone acetato, l'uso di Akeega può potenzialmente causare danni al nascituro (cfr. «Dati preclinici»).

Per evitare un'esposizione involontaria, le donne in gravidanza o che possono iniziare una gravidanza non devono maneggiare Akeega compresse rivestite con film senza protezione, ad es. guanti.

Allattamento

Akeega non è indicato per l'uso nelle donne.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità con Akeega. In studi sugli animali, la fertilità maschile era ridotta da niraparib o abiraterone acetato. Tuttavia, questi effetti sono risultati reversibili dopo la fine del trattamento (cfr. «Dati preclinici»).

I pazienti che assumono Akeega possono manifestare astenia, stanchezza (affaticamento), capogiro o difficoltà di concentrazione. Akeega può avere effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti devono fare attenzione quando guidano veicoli o utilizzano macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati di 559 pazienti con carcinoma prostatico e specifiche alterazioni del gene HRR, trattati negli studi AMPLITUDE e nella coorte 1 dello studio MAGNITUDE con la combinazione a dose fissa di niraparib (200 mg) e abiraterone acetato (1000 mg) più prednisone o prednisolone (5 mg o 10 mg) somministrati quotidianamente (AAP).

Nei dati aggregati, gli effetti indesiderati più comuni di qualsiasi grado più comuni (> 10%) nei pazienti trattati con niraparib più AAP sono stati: anemia (51,9%), ipertensione (40,1%), stanchezza (39,7%), dolore muscoloscheletrico (35,8%), stipsi (34,7%), nausea (28,6 %), ipokaliemia (22,0%), trombocitopenia (20,9%), neutropenia (19,7%), edema (18,1%), infezioni delle vie respiratorie (17,7%), dispnea (16,6%), vomito (15,7%), appetito ridotto (15,0%), leucopenia (14,5%), vampata di calore (14,1%), capogiri (14,0%), peso diminuito (14,0%), dolore addominale (13,4%), iperglicemia (13,4%), insonnia (13,1%), diarrea (12,3%), linfopenia (12,2%), cefalea (12,0%), creatinina ematica aumentata (11,8%), infezione delle vie urinarie (11,8%) e tosse (10,4%). Gli effetti indesiderati di grado 3-4 più comuni sono stati anemia (29,7%), ipertensione (22,7%), ipokaliemia (9,3%), neutropenia (8,4%), trombocitopenia (7,5%) e linfopenia (5,2%).

La Tabella 3 riporta gli effetti indesiderati osservati nei dati aggregati dello studio AMPLITUDE e della coorte 1 dello studio MAGNITUDE, elencati secondo le categorie di frequenza. Gli effetti indesiderati sono inoltre riportati secondo la classificazione sistemica organica e per frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a < 1/10), non comune (≥1/1000 a < 1/100) e raro (≥1/10'000 a < 1/1000). Nell'ambito di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di frequenza.

Tabella 3: Effetti indesiderati associati a Akeega nella popolazione complessiva con alterazioni del gene HRR nello studio AMPLITUDE e nella coorte 1 dello studio MAGNITUDE

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati per i principi attivi di Akeega, ma non sono stati osservati nello studio AMPLITUDE né nella coorte 1 dello studio MAGNITUDE: miopatia, rabdomiolisi, insufficienza surrenalica, alveolite allergica, pancitopenia, neutropenia febbrile, reazione anafilattica, PRES e crisi ipertensiva.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Tossicità ematologica

Le tossicità ematologiche (anemia, trombocitopenia e neutropenia), compresi i risultati di laboratorio, figurano tra gli effetti collaterali più comuni attribuibili a niraparib (un componente di Akeega). Queste tossicità in genere si sono verificate nei primi tre mesi di trattamento.

I seguenti parametri ematologici sono stati utilizzati come criteri di inclusione negli studi condotti con Akeega: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500 cellule/μl; piastrine ≥100'000 cellule/μl ed emoglobina ≥9 g/dl. Gli effetti indesiderati ematologici sono stati gestiti con il monitoraggio dei valori di laboratorio e l'adeguamento della dose (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Anemia

L'anemia è stato l'effetto indesiderato più commune (51,9%) e l'evento di grado 3-4 più comunemente osservato (29,7%). L'anemia si è manifestata precocemente nel corso del trattamento (tempo mediano di insorgenza: 64,5 giorni). Le interruzioni della dose si sono verificate nel 26,1% dei pazienti e le riduzioni della dose nel 13,6% dei pazienti (cfr. «Posologia/impiego»). L'anemia è stata trattata con almeno una trasfusione di globuli rossi nel 25,9% dei pazienti. L'interruzione definitiva del trattamento a causa dell'anemia si è verificata nel 2,5% dei pazienti.

Trombocitopenia

La trombocitopenia è stata riportata nel 20,9% dei pazienti trattati, mentre il 7,5% dei pazienti ha manifestato trombocitopenia di grado 3-4. Il tempo mediano di insorgenza iniziale dalla prima dose è stato di 56 giorni. La trombocitopenia è stata trattata con adeguamenti della dose (interruzione del trattamento nel 9,5%, riduzione della dose nell'1,6% e trasfusioni di piastrine nel 2,1% dei pazienti) ove appropriato (cfr. «Posologia/impiego»). L'interruzione definitiva del trattamento si è verificata nello 0,5% dei pazienti. Il 2,3% dei pazienti ha manifestato trombocitopenia ed eventi emorragici non pericolosi per la vita.

Neutropenia

La neutropenia è stata riportata nel 19,7% dei pazienti; una neutropenia di grado 3-4 si è manifestata nell'8,4% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza inziale dalla prima dose è stato di 58 giorni. La neutropenia ha comportato l'interruzione del trattamento nell'8,9% dei pazienti e la riduzione della dose nell'1,3% dei pazienti (cfr. «Posologia/impiego»). L'interruzione definitiva del trattamento si è verificata nello 0,4% dei pazienti. Neutropenia e infezioni sono state riportate nel 2,5% dei pazienti.

Ipertensione

L'ipertensione è un effetto indesiderato di entrambi i principi attivi di Akeega, e i pazienti con ipertensione non controllata (pressione sistolica persistente [BP] ≥160 mmHg o pressione diastolica ≥100 mmHg) sono stati esclusi dalla partecipazione a tutti gli studi di associazione.

L'ipertensione è stata riportata nel 40,6% dei pazienti, di cui il 22,9% ha avuto grado ≥3. Il tempo mediano di insorgenza dell'ipertensione è stato di 70 giorni. L'ipertensione è stata trattata con medicamenti concomitanti.

La pressione arteriosa dei pazienti deve essere controllata prima di iniziare il trattamento con Akeega e deve essere monitorata durante il trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Eventi cardiaci

Abiraterone acetato, un componente di Akeega, aumenta i livelli di mineralocorticoidi e comporta un rischio di eventi cardiovascolari. Una precedente esposizione alla terapia di deprivazione androgenica (ADT) e l'età avanzata sono rischi aggiuntivi per la morbilità e la mortalità cardiovascolare. Un eccesso di mineralocorticoidi può causare ipertensione, ipokaliemia e ritenzione di liquidi.

Nei pazienti con storia di insufficienza cardiaca, il quadro clinico deve essere adeguatamente stabilizzato e i sintomi devono essere trattati in modo appropriato. In caso di un peggioramento clinicamente significativo della funzione cardiaca, si deve considerare l'interruzione del trattamento con Akeega.

L'incidenza degli eventi avversi emergenti dal trattamento (treatment‑emergent adverse events, TEAE) nella categoria «Aritmie» (termine raggruppato) è stata del 17,2% nel pool niraparib più AAP e del 7,9% nel pool placebo più AAP (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La maggiore frequenza delle aritmie era in gran parte dovuta a eventi di basso grado, tra cui palpitazioni, tachicardie e aritmie atriali. Il tempo mediano di insorgenza degli eventi aritmici è stato di 150,5 giorni nel pool niraparib più AAP e di 233,5 giorni nel pool placebo più AAP. Gli eventi aritmici si sono risolti nel 70,8% dei pazienti nel pool niraparib più AAP e nel 72,7% dei pazienti nel pool placebo più AAP.

L'incidenza dell'insufficienza cardiaca (termine raggruppato) è stata del 4,7% nel pool niraparib più AAP rispetto all'1,8% nel pool placebo più AAP. Il tempo mediano di insorgenza di un'insufficienza cardiaca è stato di 359,5 giorni nel pool niraparib più AAP e di 165,5 giorni nel pool placebo più AAP.

Gli eventi di insufficienza cardiaca si sono risolti nel 42,3% dei pazienti nel pool niraparib più AAP e nel 40% dei pazienti nel pool placebo più AAP.

L'incidenza della cardiopatia ischemica (termine raggruppato) è stata del 5,4% nel pool niraparib più AAP rispetto al 5,0% nel pool placebo più AAP. La cardiopatia ischemica includeva angina pectoris, malattia coronarica o stenosi coronarica, infarto miocardico, alterazioni dei valori di laboratorio (come valori della troponina aumentati) e modificazioni dell'elettrocardiogramma compatibili con malattia ischemica cardiaca. Il tempo mediano d'insorgenza di una cardiopatia ischemica è stato di 237,5 giorni nel pool niraparib più AAP e di 322,5 giorni nel pool placebo più AAP. Gli eventi di cardiopatia ischemica si sono risolti nel 73,3% dei pazienti nel pool niraparib più AAP e nel 67,9% dei pazienti nel pool placebo più AAP.

La gestione dei fattori di rischio cardiaco (tra cui ipertensione, dislipidemia e diabete) deve essere ottimizzata nei pazienti trattati con Akeega e questi pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di patologia cardiaca.

Epatotossicità

L'epatotossicità è uno dei principali rischi noti di abiraterone acetato, un componente di Akeega. Il meccanismo dell'epatotossicità di abiraterone acetato non è pienamente compreso. I pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati o gravi (classificazione NCI) e i pazienti con cirrosi epatica di classe B o C di Child-Pugh sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi con il trattamento combinato di Akeega.

L'incidenza complessiva della epatotossicità è stata simile nel pool niraparib più AAP (13,6%) e nel pool placebo più AAP (17,5%) (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»). La maggior parte di questi eventi consisteva in aumenti di basso grado delle aminotransferasi. Nel 2,0% dei pazienti del pool niraparib più AAP si sono verificati eventi di grado 3; si è inoltre osservato un evento di grado 4 (0,2%) e un evento di grado 5 (0,2%). L'incidenza di eventi avversi gravi (serious adverse events, SAEs) è stata dello 0,7%. Il tempo mediano di insorgenza dell'epatotossicità è stato di 43 giorni. L'epatotossicità è stata trattata con l'interruzione della dose nel 2,0% dei pazienti e con la riduzione della dose nello 0,7% dei pazienti. L'interruzione definitiva del trattamento a causa dell'epatotossicità si è verificata nel 0,5%.

Le aminotransferasi sieriche devono essere misurate prima di iniziare il trattamento, ogni due settimane per i primi tre mesi di trattamento e, successivamente, una volta al mese durante il primo anno e poi ogni due mesi per tutta la durata del trattamento. I risultati anomali della funzionalità epatica nei pazienti trattati con Akeega devono essere trattati in modo specifico e la somministrazione di Akeega deve essere interrotta. Il trattamento deve essere ripreso solo dopo che i risultati della funzionalità epatica sono tornati ai rispettivi valori basali (cfr. «Posologia/impiego»). Il trattamento deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con un aumento di ALT o AST > 20 x ULN. Il trattamento deve essere sospeso definitivamente nei pazienti che presentano un aumento concomitante delle ALT > 3 x ULN e della bilirubina totale > 2 x ULN, che non sia dovuto a un'ostruzione del dotto biliare o ad altre cause.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni trattati con Akeega sono state osservate, rispetto ai pazienti di età < 65 anni, percentuali più elevate di eventi avversi (adverse events, AE) di grado 3-4, di eventi avversi gravi (serious adverse events, SAE), di AE che hanno portato all'interruzione del trattamento, nonché di AE ad esito fatale (AE di grado 3-4: 82% vs 64%; SAE: 56% vs 29%; AE con interruzione del trattamento: 30% vs 8%; AE ad esito fatale: 14% vs 1%).

Nel pool PBO + AAP, le percentuali di AE di grado 3-4, SAE, AE con interruzione del trattamento e AE ad esito fatale nei pazienti di età ≥75 anni non risultavano aumentate nella stessa misura rispetto ai pazienti di età < 65 anni (AE di grado 3-4: 59% vs 54%; SAE: 37% vs 22%; AE con interruzione del trattamento: 20% vs 6%; AE ad esito fatale: 6% vs 2%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non esiste un trattamento specifico in caso di un sovradosaggio di Akeega. In caso di sovradosaggio, i medici devono avviare misure di supporto generali e devono trattare i pazienti a livello sintomatico.

Codice ATC

L01XK52

Meccanismo d'azione

Akeega è l'associazione di niraparib, un inibitore degli enzimi poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP), e abiraterone acetato (un pro-medicamento di abiraterone), un inibitore del CYP17, mirata a due dipendenze oncogeniche nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico e alterazioni dei geni HRR.

In modelli preclinici murini di carcinoma prostatico, l'associazione di niraparib e abiraterone acetato ha dimostrato un'efficacia superiore rispetto all'uso separato dei due singoli principi attivi. Ciò è stato dimostrato sia nel modello VCaP BRCA2 wild-type sia nel modello LuCaP-96 mutante BRCA2.

Niraparib

Niraparib è un inibitore degli enzimi PARP-1 e PARP-2, che svolgono un ruolo nella riparazione del DNA. Studi in vitro hanno dimostrato che la citotossicità indotta da niraparib può implicare l'inibizione dell'attività enzimatica di PARP e aumentare la formazione di complessi PARP-DNA, con conseguenti danni al DNA, apoptosi e morte cellulare.

Abiraterone acetato

Abiraterone acetato viene convertito in vivo in abiraterone, un inibitore della biosintesi degli androgeni. Nello specifico, abiraterone inibisce selettivamente l'enzima 17α-idrolasi/C17,20-lasi (CYP17). Questo enzima è espresso nei tessuti tumorali testicolari, surrenali e prostatici ed è necessario nella biosintesi degli androgeni. Il CYP17 catalizza la conversione del pregnenolone e del progesterone nei precursori del testosterone DHEA e androstenedione mediante la 17α-idrossilazione e la scissione del legame C17,20. L'inibizione del CYP17 determina anche un aumento della produzione di mineralcorticoidi da parte delle ghiandole surrenali (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Un carcinoma prostatico sensibile agli androgeni risponde al trattamento che riduce i livelli di androgeni. Le terapie di deprivazione androgenica, come il trattamento con analoghi dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) o l'orchiectomia, riducono la produzione di androgeni nei testicoli, ma non hanno alcun effetto sulla produzione di androgeni nelle ghiandole surrenali o nel cancro. Il trattamento con abiraterone riduce il testosterone sierico a livelli non dosabili (mediante saggi commerciali), se usato con analoghi dell'LHRH (o orchiectomia).

Farmacodinamica

Abiraterone acetato

Abiraterone riduce il testosterone sierico e altri androgeni a livelli inferiori a quelli raggiunti con l'uso di analoghi dell'LHRH o dopo un'orchiectomia. Tale effetto è la conseguenza dall'inibizione selettiva dell'enzima CYP17 richiesto per la biosintesi degli androgeni.

Effetti sull'intervallo QT

In uno studio sulla sicurezza cardiovascolare in pazienti con carcinoma prostatico metastatico avanzato, non sono stati osservati effetti significativi di abiraterone acetato sull'intervallo QT/QTc cardiaco.

Efficacia clinica

AMPLITUDE: carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni (mHSPC)

AMPLITUDE è uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e multinazionale, nel quale il trattamento con la combinazione di niraparib (200 mg) e abiraterone acetato (1000 mg) più prednisone o prednisolone (5 mg) (AAP), somministrati quotidianamente, è stato confrontato con il trattamento standard con AAP in 696 pazienti con mHSPC e specifiche alterazioni del gene HRR. Erano eleggibili pazienti con mHSPC e alterazioni del gene HRR che avevano ricevuto in precedenza ≤6 cicli di docetaxel, ≤45 giorni di AAP oppure fino a 6 mesi di una terapia di deprivazione androgenica (ADT).

Lo stato del biomarcatore è stato valutato mediante uno degli assay previsti dal protocollo (test centrale) oppure sulla base di risultati locali provenienti da un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) o equivalente. La classificazione come positivi per un'alterazione dei geni HRR richiedeva l'identificazione di almeno un'alterazione in uno degli assay. Una panoramica delle alterazioni genetiche individuali è riportata nella Tabella 4.

Tabella 4: Alterazioni genetiche individuali elencate per trattamento nella popolazione HRR dello studio AMPLITUDE

La randomizzazione è stata stratificata in base al tipo di alterazione dei geni HRR (BRCA2 versus CDK12 versus altre alterazioni), alla precedente terapia con docetaxel e al volume di malattia (low‑ o high‑volume) al momento dello screening (definito dalla presenza di metastasi viscerali oppure di almeno 4 metastasi ossee, di cui almeno una localizzata al di fuori della colonna vertebrale o del bacino).

I dati di efficacia provenivano da 326 pazienti con mHSPC e alterazioni del gene BRCA2 che, dopo randomizzazione (1:1), hanno ricevuto una volta al giorno per via orale Akeega più P (N = 163) oppure placebo più AAP (N = 163). Il trattamento è stato proseguito fino alla progressione della malattia, all'insorgenza di una tossicità non accettabile o fino al decesso.

Le caratteristiche demografiche e basali dei pazienti erano comparabili tra i due bracci di trattamento dello studio AMPLITUDE. L'età mediana all'inizio dello studio nella popolazione BRCA2 era di 67 anni (intervallo: 41-88 anni); il 23,2% dei pazienti aveva ≥75 anni, il 36,8% aveva ≥65< 74 anni e il 39,9% aveva < 65 anni. Nella popolazione BRCA2, il 62,6% dei pazienti era di etnia caucasica; il 28,2% asiatica; il 5,5% nera o afroamericana. Nel 0,6% l'etnia era sconosciuta.

Il Performance Status secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG‑PS) al momento dell'inclusione era pari a 0 nel 70,6%, a 1 nel 27,6% e a 2 nell'1,8% dei pazienti. Al momento della diagnosi, il valore mediano di PSA era di 138,97 ng/l (intervallo: 1,3; 7206,0), e la maggior parte dei pazienti (82,2%) presentava un Gleason Score ≥8. Al momento dell'inclusione, il 98,8% dei pazienti presentava metastasi ossee, il 17,8% metastasi viscerali e il 49,7% metastasi linfonodali. La maggioranza dei pazienti presentava una malattia ad alto volume (81,6%), mentre il 18,4% presentava una malattia a basso volume. Un trattamento precedente con docetaxel era riportato nel 16,0% dei pazienti. Alla diagnosi iniziale, l'86,5% dei pazienti presentava già uno stadio metastatico (M1); il tempo mediano dalla diagnosi dello stadio metastatico alla randomizzazione era di 3,09 mesi.

Il punteggio BPI‑SF del dolore (ultimo valore prima della prima dose) è stato pari a 0 nel 46,6% dei pazienti, compreso tra 1 e 3 nel 33,7% e > 3 nel 19,6% dei pazienti.

Nello studio AMPLITUDE, l'endpoint primario, l'rPFS, è stato determinato dal primo verificarsi di una progressione alla scintigrafia ossea (secondo i criteri della Prostate Cancer Working Group 3) oppure di lesioni dei tessuti molli valutate mediante TC o RM (secondo i criteri RECIST 1.1), oppure dal decesso, a seconda dell'evento che si verificava per primo. Il tempo alla progressione sintomatica (TSP) e la sopravvivenza globale (OS) sono stati considerati importanti endpoint secondari di efficacia.

Gli endpoint primari e gli importanti endpoint secondari di efficacia della popolazione BRCA2 dello studio AMPLITUDE sono riassunti nella Tabella 5.

Tabella 5: Endpoint di efficacia nella popolazione BRCA2 (studio AMPLITUDE)

In un'analisi esplorativa di sottogruppo condotta in pazienti con mHSPC e alterazioni del gene BRCA1, non è stato possibile dimostrare un beneficio del trattamento; non può essere escluso un potenziale effetto sfavorevole. L'interpretazione dei risultati relativi a BRCA1 è limitata dal fatto che BRCA1 (ossia senza il sottogruppo BRCA2) non è stato utilizzato come fattore di stratificazione al momento della randomizzazione, che tali alterazioni genetiche sono rare, che è stato osservato un numero ridotto di eventi e che le stime risultano pertanto caratterizzate da un'elevata incertezza.

MAGNITUDE: carcinoma prostatico metastatico e resistente alla castrazione (mCRPC)

L'efficacia di Akeega è stata dimostrata in uno studio clinico multicentrico di fase III, randomizzato, controllato con placebo, in pazienti con mCRPC (studio MAGNITUDE, 64091742PCR3001), in cui il trattamento con l'associazione di niraparib e AAP (200 mg di niraparib e 1000 mg di abiraterone acetato più 10 mg di prednisone o prednisolone al giorno) è stato confrontato con il trattamento standard con AAP. La coorte 1 era composta da 423 pazienti con mCRPC e determinate alterazioni del gene HRR (homologous recombination repair) che sono stati randomizzati (1:1) a ricevere niraparib più AAP (N = 212) o placebo più AAP (N = 211) ogni giorno per via orale. Il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia, al verificarsi di tossicità inaccettabile o al decesso.

Erano eleggibili i pazienti con mCRPC che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica, fatta eccezione per un trattamento con AAP precedente di breve durata (fino a 4 mesi) e per una terapia di deprivazione androgenica (ADT) in corso, e che avevano un punteggio < 3 alla domanda n. 3 del BPI-SF (Brief Pain Inventory - Short Form). I pazienti con un'anamnesi di SMD/LMA o quelli che ricevevano analgesici oppioidi al momento dello screening sono stati esclusi. I campioni di plasma, sangue e/o tessuto tumorale di tutti i pazienti sono stati analizzati mediante test validati di sequenziamento di nuova generazione per determinare lo stato dell'alterazione dei geni HRR.

Tra i 423 pazienti arruolati nella coorte 1, 225 presentavano alterazioni del gene BRCA1/2 (113 dei quali hanno ricevuto niraparib più AAP). Altri 198 pazienti presentavano altre mutazioni genetiche (ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2) (99 dei quali hanno ricevuto niraparib più AAP).

Dei 225 pazienti con alterazioni dei geni BRCA1/2 arruolati nella coorte 1, 177 non presentavano metastasi viscerali (87 hanno ricevuto niraparib più AAP). L'età mediana era di 68 anni (intervallo: 46-100) e il 23,7% dei pazienti aveva almeno 75 anni. I gruppi etnici erano così distribuiti: 75,7% caucasici, 14,1% asiatici, 1,1% neri e 9,0% altri o non specificati. La maggior parte dei pazienti aveva un punteggio Gleason pari o superiore a 8 al momento della diagnosi (68,4%). Al momento dell'inclusione nello studio, l'85,9% dei pazienti presentava un coinvolgimento osseo. I pazienti sono stati stratificati in base al precedente trattamento con chemioterapia a base di taxani (22,0%), al precedente trattamento con terapia mirata al recettore degli androgeni (AR) (6,2%) e al precedente uso di AAP fino a 4 mesi (27,7%). Il valore mediano del PSA al momento della prima diagnosi era pari a 41,10 µg/l (intervallo: 0,1-3687) nei pazienti con alterazioni del gene BRCA1/2 senza metastasi viscerali. Tutti i pazienti avevano un punteggio al basale secondo la scala ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) pari a 0 o 1 al momento dell'inclusione nello studio. Tutti i pazienti, che non erano stati precedentemente sottoposti a orchiectomia, hanno continuato l'ADT con un analogo dell'LHRH.

Mentre i dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale erano generalmente bilanciati tra i gruppi di trattamento nei soggetti con alterazioni del gene BRCA1/2 senza metastasi viscerali, un maggior numero di soggetti nel gruppo niraparib più AAP aveva 75 anni o più (25,3% rispetto al 22,2% del gruppo placebo più AAP) e presentava punteggi ECOG PS più elevati (il 34,5% aveva un punteggio ECOG-PS di 1 rispetto al 28,9% del gruppo placebo più AAP).

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS), definita dalla revisione radiologica centrale in cieco e indipendente (detta Blinded central imaging review, BICR) in base ai criteri della RECIST v.1.1 (lesioni dei tessuti molli) e del Prostate Cancer Working Group-23 (PCWG-3) (lesioni ossee). Il tempo alla chemioterapia citotossica (TCC), il tempo alla progressione sintomatica (TSP) e la sopravvivenza globale (OS) sono stati inclusi come ulteriori endpoint secondari di efficacia. I risultati di efficacia primaria e secondaria più importanti nei pazienti con alterazioni del gene BRCA1/2 senza metastasi viscerali dello studio MAGNITUDE sono riassunti nella Tabella 6. È stato osservato un miglioramento della rPFS e della OS valutate dalla BICR con l'uso di niraparib più AAP rispetto a placebo più AAP (cfr. Tabella 6).

Tabella 6: Risultati di efficacia ottenuti dalla popolazione BRCA senza metastasi viscerali nello studio MAGNITUDE

¹ Analisi primaria

² Analisi finale

In un'analisi esplorativa di sottogruppo di 48 pazienti con alterazioni del gene BRCA1/2 con metastasi viscerali arruolati nella coorte 1 (26 hanno ricevuto niraparib più AAP e 22 hanno ricevuto placebo più AAP), l'hazard ratio per la sopravvivenza globale era di 1,93 (IC 95%: 0,96; 3,89). Ciò significa che in questo piccolo sottogruppo non si può escludere uno svantaggio dovuto al trattamento con Akeega (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'uso concomitante di niraparib e abiraterone acetato non ha alcun effetto sui valori di esposizione dei singoli principi attivi. L'AUC e la C_max di niraparib e abiraterone sono comparabili quando somministrati come Akeega, a dosaggio normale (compresse rivestite con film di 100 mg/500 mg) o come singoli principi attivi combinati o in monoterapia.

Assorbimento

Akeega

Dopo la somministrazione di dosi multiple di Akeega compresse rivestite con film in pazienti con mCRPC a stomaco vuoto e in condizioni di digiuno modificate, il tempo medio impiegato per raggiungere la concentrazione plasmatica massima per niraparib è stato di 3 ore e di 1,5 ore per abiraterone (cfr. «Posologia/impiego»).

In uno studio di biodisponibilità relativa, l'esposizione massima (C_max) e totale (AUC_0-72h) di abiraterone in pazienti mCRPC (n = 67) trattati con Akeega compresse rivestite con film a basso dosaggio (due 50 mg/500 mg) sono risultate superiori, rispettivamente, del 33% e del 22%, rispetto all'esposizione nei pazienti (n = 67) che assumevano i singoli principi attivi (100 mg di niraparib capsula e 4 x 250 mg di abiraterone acetato compresse) (cfr. «Posologia/impiego»). La variabilità tra i soggetti (CV %) nelle esposizioni è stata rispettivamente dell'80,4% e del 72,9%. L'esposizione a niraparib è risultata comparabile tra Akeega compresse rivestite con film a basso dosaggio e i singoli principi attivi.

Niraparib

La biodisponibilità assoluta di niraparib è di circa il 73%.

Abiraterone acetato

In vivo, abiraterone acetato è rapidamente trasformato in abiraterone. L'assunzione di abiraterone acetato insieme al cibo, rispetto all'assunzione a stomaco vuoto, comporta un aumento fino a 10 volte (AUC) e fino a 17 volte (C_max) dell'esposizione sistemica media ad abiraterone, a seconda del contenuto di grassi del pasto. Date le normali variazioni del contenuto e della composizione dei pasti, l'assunzione di abiraterone acetato con un pasto può comportare un'esposizione molto variabile. Pertanto, abiraterone acetato non deve essere assunto con il cibo.

Distribuzione

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione apparente di niraparib e abiraterone è stato rispettivamente di 1117 litri e 25'774 litri, valori indicativi di un'ampia distribuzione extravascolare.

Niraparib

Niraparib era moderatamente legato alle proteine nel plasma umano (83%), principalmente all'albumina sierica.

Abiraterone acetato

Il legame alle proteine plasmatiche di [¹⁴C]-abiraterone è > 99%.

Metabolismo

Niraparib

Niraparib viene metabolizzato soprattutto dalle carbossilesterasi (CE) in un metabolita principale inattivo, M1. Secondo uno studio sull'equilibrio di massa, M1 e M10 (i glucuronidi di M1 che si formano successivamente) sono stati i principali metaboliti circolanti.

Abiraterone acetato

In seguito all'assunzione di [¹⁴C]-abiraterone acetato in capsule, abiraterone acetato viene idrolizzato dalle CE ad abiraterone, che viene successivamente metabolizzato principalmente nel fegato, ad esempio mediante solfatazione, idrossilazione e ossidazione. L'abiraterone è un substrato del CYP3A4 e della sulfotransferasi 2A1 (SULT2A1). La maggior parte della radioattività in circolo (circa il 92%) è presente nei metaboliti di abiraterone. Dei 15 metaboliti rilevabili, i due principali, abiraterone solfato e N-ossido abiraterone solfato, rappresentano ciascuno circa il 43% della radioattività totale.

Eliminazione

Akeega

Sulla base di un'analisi di farmacocinetica di popolazione effettuata in soggetti con mCRPC, l'emivita (t_½) media di niraparib e abiraterone co-somministrati è rispettivamente di circa 62 ore e 20 ore e la CL/F apparente di niraparib e abiraterone è rispettivamente di 16,7 l/h, e 1673 l/h.

Niraparib

Niraparib viene escreto principalmente per via epatobiliare e renale. Dopo la somministrazione orale di una singola dose di 300 mg di [¹⁴C]-niraparib, in media l'86,2% (intervallo: 71%-91%) della dose è stato recuperato nelle urine e nelle feci nell'arco di 21 giorni. Il 47,5% (intervallo: 33,4%-60,2%) della dose radioattiva è stato recuperato nelle urine e il 38,8% (intervallo: 28,3%-47,0%) nelle feci. In campioni compositi raccolti nell'arco di sei giorni, il 40,0% della dose è stato recuperato nelle urine, principalmente sotto forma di metaboliti, mentre il 31,6% della dose è stato recuperato nelle feci, principalmente come niraparib immodificato.

Abiraterone acetato

Dopo la somministrazione orale di 1000 mg di [¹⁴C]-abiraterone acetato, circa l'88% della dose radioattiva è stato recuperato nelle feci e circa il 5% nelle urine. I principali composti presenti nelle feci sono abiraterone acetato immodificato e abiraterone (rispettivamente circa il 55% e il 22% della dose somministrata).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In base all'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati provenienti da studi clinici in cui pazienti con carcinoma prostatico hanno assunto niraparib in monoterapia o niraparib/abiraterone acetato in associazione, la compromissione epatica lieve (criteri NCI-ODWG, n = 231) non ha alterato l'esposizione di niraparib.

In uno studio clinico su pazienti oncologici che utilizzava i criteri NCI-ODWG per classificare il grado di compromissione epatica, l'AUC_inf di niraparib in pazienti con moderata compromissione epatica (n = 8) era pari a 1,56 (IC 90%: 1,06–2,30) volte l'AUC_inf di niraparib in pazienti con funzionalità epatica normale (n = 9), dopo la somministrazione di una singola dose di 300 mg.

La farmacocinetica di abiraterone è stata studiata in pazienti con preesistente compromissione epatica lieve (n = 8) o moderata (n = 8) (classe Child-Pugh, rispettivamente A o B) e in 8 soggetti di controllo sani. L'esposizione sistemica ad abiraterone dopo una singola dose orale di 1000 mg è aumentata rispettivamente di circa 1,11 volte e di 3,6 volte in pazienti con disfunzione epatica preesistente lieve e moderata.

Un altro studio ha esaminato la farmacocinetica di abiraterone in soggetti con disturbi della funzionalità epatica grave (n = 8) preesistente (classe Child-Pugh C) e in 8 soggetti di controllo sani, con una normale funzione epatica. L'AUC di abiraterone è aumentata di circa 7 volte e la frazione di medicamento libero è aumentata di 2 volte nei soggetti con disturbi della funzionalità epatica gravi rispetto ai soggetti con funzione epatica normale.

Non vi è esperienza clinica sull'uso di Akeega in pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati o gravi (cfr. «Posologia/impiego» – «Pazienti con disturbi della funzionalità epatica»).

Disfunzioni renali

Non sono stati effettuati studi sul danno renale con Akeega. In base all'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati provenienti da studi clinici in cui pazienti con carcinoma prostatico hanno assunto niraparib in monoterapia o niraparib/abiraterone acetato in associazione, i pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi (clearance della creatinina 60-90 ml/min, n = 337) e moderati (clearance della creatinina 30-60 ml/min, n = 114) hanno mostrato una clearance di niraparib leggermente ridotta rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (esposizione superiore dell'8-12% in caso di disfunzioni renali lievi e del 25-33% in caso di disfunzioni renali moderate). Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di niraparib.

La farmacocinetica di abiraterone è stata confrontata in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi stabile (n = 8) con corrispondenti soggetti di controllo con funzionalità renale normale (n = 8). L'esposizione sistemica ad abiraterone dopo una singola dose orale di 1000 mg non è incrementata in pazienti con malattia renale allo stadio terminale sottoposti a dialisi.

Non vi è esperienza clinica sull'uso di Akeega in pazienti con insufficienza renale grave (cfr. «Posologia/impiego» – «Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).

Peso, età e origine etnica

In base all'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati provenienti da studi clinici in cui i pazienti con carcinoma prostatico hanno assunto niraparib o abiraterone acetato in monoterapia o in associazione:

Il peso corporeo non ha influenzato in modo clinicamente rilevante l'esposizione a niraparib (intervallo di peso corporeo: 43,3-165 kg) e abiraterone (intervallo di peso corporeo: 46,0-165 kg).

L'età non ha influenzato in modo significativo la PK di niraparib (intervallo di età 45-90 anni) e abiraterone (intervallo di età 43-90 anni).

Non esistono dati sufficienti per concludere che l'origine etnica abbia avuto un impatto sulla farmacocinetica di niraparib e abiraterone.

Bambini e adolescenti

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica di Akeega nei bambini e negli adolescenti.

Non sono stati condotti studi preclinici con Akeega. I dati tossicologici non clinici si basano sui risultati degli studi in cui niraparib e abiraterone acetato sono stati usati singolarmente.

Farmacologia di sicurezza

Niraparib

In vitro, niraparib ha inibito il trasportatore della dopamina a livelli di concentrazione inferiori ai livelli di esposizione nell'uomo. Nei topi, dosi singole di niraparib hanno aumentato la concentrazione intracellulare di dopamina e di metaboliti nella corteccia, ma non hanno avuto alcun effetto sulla funzione neurologica, in particolare sul comportamento generale, sui riflessi nervosi, sull'attività spontanea e sulla termoregolazione, nelle 24 ore successive alla somministrazione della dose. Inoltre, niraparib ha superato la barriera emato-encefalica nei ratti e nelle scimmie dopo la somministrazione orale. La rilevanza clinica di questi eventi non è nota.

In vivo, la somministrazione endovenosa di niraparib a cani vagotomizzati ha provocato un aumento da lieve a moderato della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca. In uno studio di tossicità a somministrazione ripetuta nei cani, non sono stati osservati effetti correlati al farmaco su ECG, pressione sanguigna o frequenza cardiaca.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Niraparib

Negli studi di tossicità orale a somministrazione ripetuta, niraparib è stato somministrato quotidianamente a ratti e cani per un periodo fino a 3 mesi. Il principale organo bersaglio in entrambe le specie è stato il midollo osseo, con corrispondenti alterazioni dei parametri ematologici periferici. Inoltre, in entrambe le specie è stata osservata una riduzione della spermatogenesi. Questi risultati sono stati osservati a esposizioni inferiori a quelle osservate clinicamente e sono stati ampiamente reversibili entro 4 settimane dall'ultima somministrazione.

Abiraterone acetato

Dopo il trattamento cronico, nel fegato dei ratti e delle scimmie è stata osservata un'iperplasia dei dotti biliari/cellule ovali a partire dalla settimana 13, associata a un aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel siero e/o a livelli complessivamente elevati di bilirubina. Dopo un periodo di rigenerazione di 4 settimane, i parametri sierici erano reversibili, mentre persisteva l'iperplasia del dotto biliare/cellule ovali.

Nei ratti sono state osservate cataratte dopo 26 settimane di trattamento. Questi cambiamenti sono persistiti dopo un periodo di rigenerazione di 4 settimane. Nelle scimmie non è stata osservata alcuna cataratta dopo 39 settimane di trattamento.

Cancerogenicità e genotossicità

Niraparib

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con niraparib.

Niraparib non è risultato mutageno in un test batterico della retromutazione (test di Ames), ma è apparso clastogenico in un test per la rilevazione di aberrazione cromosomica nei mammiferi in vitro e in un test del micronucleo sul midollo osseo di ratto in vivo. Questa clastogenicità è coerente con l'instabilità genomica derivante dalla farmacologia primaria di niraparib e indica un potenziale genotossico nell'uomo.

Abiraterone acetato

In uno studio di 6 mesi su topi transgenici (Tg.rasH2), l'abiraterone acetato non è risultato cancerogeno fino alla dose più alta testata (750 mg/kg/die, corrispondente a 6,7 volte l'esposizione attesa [AUC] nell'uomo). In uno studio di cancerogenicità di 24 mesi sui ratti, l'abiraterone acetato ha aumentato l'incidenza di neoplasie delle cellule interstiziali dei testicoli alle dosi testate da 5 a 50 mg/kg/die. La dose più bassa corrisponde a 0,09 volte l'esposizione plasmatica attesa (AUC) nell'uomo. Questo risultato è considerato legato all'effetto farmacologico di abiraterone e specifico del ratto. Nei ratti femmina, abiraterone acetato non è risultato cancerogeno a dosi fino a 150 mg/kg/die.

Abiraterone acetato e abiraterone sono risultati privi di potenziale genotossico nel gruppo standard di test di genotossicità, tra cui un test batterico della retromutazione in vitro (test di Ames), un test per la rilevazione di aberrazione cromosomica in vitro in cellule di mammifero (utilizzando linfociti umani) e un test del micronucleo in vivo nei ratti.

Tossicità riproduttiva

Niraparib

Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva e dello sviluppo con niraparib.

Abiraterone acetato

In studi sulla fertilità in ratti maschi e femmine, abiraterone acetato ha ridotto la fertilità, con reversibilità completa entro 4-16 settimane dopo la sospensione di abiraterone acetato.

In uno studio di tossicità sullo sviluppo dei ratti, abiraterone acetato ha influenzato la gestazione, inclusa una riduzione del peso fetale e della sopravvivenza. Un aumento dell'incidenza delle anomalie indica un lieve ritardo nello sviluppo. Effetti sui genitali esterni sono stati osservati, anche se abiraterone acetato non è risultato teratogeno.

In questi studi di tossicità sulla fertilità e sullo sviluppo condotti nel ratto, tutti gli effetti sono stati correlati all'attività farmacologica di abiraterone.

I livelli di testosterone circolante sono risultate significativamente ridotti negli studi di tossicità sugli animali. Di conseguenza, sono stati osservati riduzione del peso degli organi e modifiche morfologiche e/o istopatologiche degli organi riproduttivi, della ghiandola surrenale, dell'ipofisi e delle ghiandole mammarie. Tutte le modifiche hanno mostrato reversibilità completa o parziale. I cambiamenti negli organi riproduttivi e negli organi sensibili agli androgeni sono coerenti con la farmacologia di abiraterone. Tutti i cambiamenti ormonali correlati al trattamento si sono risolti o hanno dimostrato di risolversi dopo un periodo di recupero di 4 settimane.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Indicazioni per la manipolazione

A causa del suo meccanismo d'azione, questo medicamento può danneggiare il feto in via di sviluppo. Pertanto, le donne in gravidanza o che possono iniziare una gravidanza non devono maneggiare questo medicamento senza protezione, ad es. guanti, (cfr. «Gravidanza, allattamento» – «Gravidanza»).

Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità con le disposizioni nazionali.

68977 (Swissmedic)

Janssen-Cilag AG, Zugo, ZG.

Marzo 2026