DABIGATRAN Spirig HC caps 110 mg

Principi attivi

Dabigatran etexilato (come dabigatran etexilato mesilato).

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula: gomma arabica, acido tartarico, ipromellosa, dimeticone, talco, idrossipropilcellulosa.

Capsula: carragenani, potassio cloruro, titanio diossido (E171), indigo carminio (E132), ipromellosa, acqua depurata.

Capsule rigide da 110 mg e da 150 mg di dabigatran etexilato (come dabigatran etexilato mesilato).

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare.

Trattamento di pazienti adulti con trombosi venosa profonda e/o embolia polmonare dopo precedente trattamento con eparina frazionata o non frazionata per 5 giorni e prevenzione delle recidive di trombosi venosa profonda e/o embolia polmonare.

Il trattamento deve essere avviato da un medico esperto in coagulazione.

Le capsule di Dabigatran Spirig HC devono essere assunte con un bicchiere d'acqua per facilitare il rilascio a livello gastrico.

Il medicamento può essere assunto durante o lontano dai pasti.

In caso di sintomi gastrointestinali, si consiglia di assumere Dabigatran Spirig HC durante i pasti e/o di utilizzare un inibitore della pompa protonica (se non controindicato).

Non aprire le capsule.

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare associata a uno o più fattori di rischio:

La posologia raccomandata di Dabigatran Spirig HC è di 150 mg due volte al giorno.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e/o dell'embolia polmonare (EP):

Dopo precedente trattamento di una TVP della durata di almeno cinque giorni con eparina frazionata o non frazionata in base alla situazione clinica, per Dabigatran Spirig HC si raccomanda una posologia di 150 mg due volte al giorno. Successivamente, il trattamento deve essere proseguito per una durata massima di sei mesi.

Prevenzione di recidive di trombosi venosa profonda (TVP) e/o embolia polmonare (EP):

La posologia raccomandata di Dabigatran Spirig HC è di 150 mg due volte al giorno. In funzione del rischio individuale del paziente, il trattamento può essere proseguito anche per tutta la vita.

Con dabigatran non si ha esperienza per quanto riguarda il trattamento iniziale della trombosi venosa profonda e/o dell'embolia polmonare. Il trattamento deve essere iniziato con eparina frazionata o non frazionata in base alla situazione clinica.

Avvertenze generali

Prima di iniziare il trattamento con Dabigatran Spirig HC è necessario valutare la funzionalità renale in tutti i pazienti misurando la clearance della creatinina (Cl_Cr secondo la formula di Cockroft).

Durante il trattamento con Dabigatran Spirig HC, la funzionalità renale deve essere valutata in determinate situazioni cliniche in cui si suppone che la stessa possa essersi ridotta o alterata (ad es. ipovolemia, disidratazione, assunzione concomitante di altri medicamenti, ecc.).

I pazienti con aumentato rischio di sanguinamento (vedere la Tabella 2 nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali») devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni clinici di sanguinamento o anemia mediante controllo dell'emoglobina (Hb) e ricerca del sangue occulto nelle feci. In questi pazienti si può considerare una dose giornaliera di 220 mg suddivisa in due assunzioni giornaliere da 110 mg. Come tutti gli anticoagulanti, anche Dabigatran Spirig HC è controindicato nei pazienti con rischio di sanguinamento molto elevato.

Per la TVP/EP, la posologia raccomandata di Dabigatran Spirig HC 220 mg, cioè 1 capsula da 110 mg due volte al giorno, si basa su analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche e non è stata studiata per questa situazione clinica.

Un test di coagulazione, ad es. aPTT, potrebbe aiutare a identificare i pazienti con aumentato rischio di sanguinamento a causa di un'eccessiva esposizione a dabigatran. La terapia con Dabigatran Spirig HC non richiede normalmente un regolare monitoraggio. È utile, tuttavia, controllare occasionalmente il sistema di coagulazione calcolando l'aPTT nei pazienti con rischio di sanguinamento, ad esempio prima di interventi chirurgici. Un aPTT superiore a 80 secondi è associato ad un maggior rischio di sanguinamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacodinamica»).

Dabigatran è dializzabile, tuttavia sono disponibili evidenze limitate da studi clinici sull'utilità di questo approccio (cfr. anche la rubrica «Posologia eccessiva»).

Passaggio dal trattamento con Dabigatran Spirig HC ad anticoagulanti parenterali

Si raccomanda di attendere 12 ore dall'ultima dose di Dabigatran Spirig HC prima di passare ad un anticoagulante somministrato per via parenterale.

Passaggio da anticoagulanti parenterali a Dabigatran Spirig HC

Il trattamento di una trombosi venosa profonda (TVP) e/o di un'embolia polmonare (EP) con Dabigatran Spirig HC deve essere preceduto, in base alla situazione clinica, da un trattamento di almeno cinque giorni con eparina frazionata o non frazionata. Il trattamento con Dabigatran Spirig HC deve essere iniziato 0–2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva dell'altro medicamento. In caso di trattamento continuo, con eparina frazionata o non frazionata in base alla situazione clinica, il trattamento con Dabigatran Spirig HC deve essere iniziato al momento della sospensione del trattamento continuo.

Passaggio da antagonisti della vitamina K a Dabigatran Spirig HC

Il trattamento con Dabigatran Spirig HC deve essere iniziato solo dopo la sospensione dell'antagonista della vitamina K e dopo avere dimostrato per il paziente interessato un valore di INR inferiore a 2,0 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Se clinicamente indicato, ciò può avvenire anche dopo un trattamento della durata di sei mesi.

Passaggio da Dabigatran Spirig HC ad antagonisti della vitamina K (AVK)

Il trattamento con l'AVK deve essere iniziato in base alla Cl_Cr del paziente interessato, come di seguito specificato:

• Cl_Cr ≥50 ml/min: iniziare il trattamento con l'AVK 3 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato
• Cl_Cr da ≥30 a < 50 ml/min: iniziare il trattamento con l'AVK 2 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato

Cardioversione

I pazienti sottoposti a cardioversione possono continuare il trattamento con Dabigatran Spirig HC.

Ablazione transcatetere per fibrillazione atriale

È possibile effettuare l'ablazione transcatetere in pazienti trattati con Dabigatran Spirig HC 150 mg due volte al giorno. Non è necessario interrompere il trattamento con Dabigatran Spirig HC (cfr. «Proprietà/effetti»).

Intervento coronarico percutaneo (PCI) con stent

I pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI con stent possono essere trattati con Dabigatran Spirig HC in associazione con antiaggreganti piastrinici una volta raggiunta l'emostasi (cfr. «Proprietà/effetti»).

Dose dimenticata

In caso di mancata assunzione della dose prescritta di Dabigatran Spirig HC all'ora prevista, si raccomanda di assumerla appena possibile nell'arco della stessa giornata. Se una dose di Dabigatran Spirig HC è stata dimenticata, può ancora essere assunta fino a 6 ore prima dell'assunzione della dose successiva prevista. Dopo 6 ore, la dose dimenticata deve essere omessa. Non assumere mai una dose doppia per compensare la dimenticanza di una dose. Per un'efficacia e una sicurezza ottimali del medicamento, si raccomanda di assumere Dabigatran Spirig HC con assoluta regolarità, due volte al giorno ad intervalli di circa 12 ore.

Co-somministrazione con amiodarone o verapamil

Per evitare possibili interazioni in caso di co-somministrazione con amiodarone o verapamil, Dabigatran Spirig HC deve essere somministrato almeno due ore prima di amiodarone o verapamil.

Insufficienza renale:

Prima di iniziare il trattamento con Dabigatran Spirig HC è necessario valutare la funzionalità renale in tutti i pazienti per escludere i pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina (Cl_Cr) < 30 ml/min).

Non sono disponibili dati sull'uso in pazienti con insufficienza renale grave (Cl_Cr < 30 ml/min). Si sconsiglia un trattamento con Dabigatran Spirig HC in questi pazienti in considerazione del considerevole aumento dell'esposizione a dabigatran (cfr. «Controindicazioni»).

È richiesto un regolare controllo della funzionalità renale.

Nei pazienti con insufficienza renale lieve (Cl_Cr 50–80 ml/min) non è richiesto un aggiustamento della dose.

Nei pazienti con insufficienza renale moderata (Cl_Cr 30–50 ml/min) si raccomanda di controllare la funzionalità renale almeno una volta all'anno. Nei pazienti con insufficienza renale moderata (Cl_Cr 30–50 ml/min) la dose deve essere ridotta a 110 mg due volte al giorno. (Cfr. anche la rubrica «Farmacocinetica»).

(Cfr. anche la sezione «Pazienti anziani» e la sezione «Compromissione della funzionalità renale» nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti con insufficienza renale moderata (Cl_Cr 30–50 ml/min), trattati contemporaneamente con amiodarone o verapamil, la dose deve essere ridotta a 110 mg due volte al giorno e i pazienti devono essere monitorati attentamente in relazione alla funzionalità renale e all'insorgenza di sanguinamenti. (Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Insufficienza epatica:

Non sono disponibili esperienze cliniche in pazienti con aumento dei livelli di transaminasi più del doppio del limite superiore della norma e con insufficienza epatica (Child-Pugh A, B e C). Si sconsiglia pertanto l'uso di Dabigatran Spirig HC in questa popolazione di pazienti.

Pazienti anziani:

Nei pazienti anziani (75–80 anni) si raccomanda di effettuare controlli più frequenti della clearance della creatinina in funzione della situazione clinica (ad es. ipovolemia, disidratazione, assunzione concomitante di altri medicamenti, ecc.).

I pazienti di età pari o superiore a 80 anni devono essere trattati con una dose ridotta di Dabigatran Spirig HC, cioè 110 mg due volte al giorno.

Bambini e adolescenti:

La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti di età <18 anni non sono state studiate fino ad ora. Si sconsiglia pertanto di trattare i bambini e gli adolescenti con Dabigatran Spirig HC.

• Ipersensibilità nota a dabigatran o dabigatran etexilato o ad una delle sostanze ausiliarie del medicamento;
• Insufficienza renale grave (Cl_Cr < 30 ml/min);
• Co-somministrazione di inibitori della P-gp, come chinidina, dronedarone, ritonavir, tipranavir, nelfinavir, saquinavir, ciclosporina e tacrolimus, e trattamento sistemico con ketoconazolo o itraconazolo (cfr. «Interazioni»);
• Manifestazione di sanguinamenti, pazienti con diatesi emorragica o con emostasi compromessa spontaneamente o a causa di medicamenti;
• Lesioni organiche associate a rischio di sanguinamenti clinicamente rilevanti, compreso ictus emorragico negli ultimi 6 mesi;
• Compromissione della funzionalità epatica o malattia epatica che possa avere un impatto sulla sopravvivenza (insufficienza epatica Child-Pugh A, B, C);
• Protesi valvolare cardiaca

Rischio di sanguinamento

Come tutti gli anticoagulanti, anche Dabigatran Spirig HC deve essere usato con cautela nei quadri clinici con aumentato rischio di sanguinamento.

Un sanguinamento può verificarsi in qualsiasi sito corporeo durante la terapia con Dabigatran Spirig HC. Un calo inspiegato dei valori dell'emoglobina e/o dell'ematocrito o della pressione arteriosa rende necessaria un'attenta ricerca del sito di sanguinamento.

Qualora fosse necessario inattivare rapidamente l'effetto anticoagulante di Dabigatran Spirig HC, è disponibile un antidoto specifico (Praxbind, idarucizumab) (cfr. «Posologia eccessiva»).

L'inattivazione della terapia con Dabigatran Spirig HC espone i pazienti al rischio trombotico intrinseco alla loro patologia di base. Il trattamento con Dabigatran Spirig HC può essere ripreso 24 ore dopo la somministrazione di Praxbind (idarucizumab), se il paziente è clinicamente stabile e se è stata raggiunta un'emostasi adeguata.

I test di coagulazione, come il tempo di trombina (TT) e il tempo tromboplastina parziale attivata (aPTT), possono contribuire ad accertare un'eccessiva attività di dabigatran.

Il tempo di protrombina e il valore di INR (international normalised ratio/rapporto internazionale normalizzato) sono relativamente insensibili a dabigatran, quindi non sono generalmente indicati per misurare l'attività anticoagulante di dabigatran.

Se il TT non è disponibile, si può stabilire l'attività anticoagulante di Dabigatran Spirig HC per approssimazione mediante un test aPTT.

Un aPTT superiore a 80 secondi o 2 volte l'ULN è associato ad un maggior rischio di sanguinamento.

Alla posologia terapeutica raccomandata, dabigatran etexilato prolunga l'aPTT e il TT. Ad una posologia per os di 150 mg due volte al giorno, circa 2 ore dopo l'assunzione l'aPTT mediano raggiunge al massimo quasi il doppio del valore di controllo. Dodici ore dopo l'ultima dose, l'aPTT mediano è pari a circa 1,5 volte il valore di controllo. Meno del 10% dei pazienti ha superato il doppio del valore di controllo. Nello studio RE-LY, l'aPTT mediano (10°–90° percentile) al momento del livello plasmatico di valle era pari a 52 (40–76) secondi nei pazienti trattati con la dose di 150 mg.

Nella Tabella 1 sono riportati i valori limite al livello di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento.

Tabella 1: valori limite al livello di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento

Si raccomanda un attento monitoraggio (segni di sanguinamento o anemia) durante tutto il trattamento, soprattutto in presenza di una combinazione di fattori di rischio.

Tabella 2: fattori che aumentano il rischio di sanguinamento: risultati di studi clinici

Compromissione della funzionalità renale

Studi farmacocinetici hanno dimostrato un'aumentata esposizione al principio attivo nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Dabigatran Spirig HC è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave (Cl_Cr < 30 ml/min). Dabigatran Spirig HC deve essere sospeso nei pazienti che sviluppano un'insufficienza renale acuta. Poiché in questo caso l'eliminazione di Dabigatran Spirig HC è notevolmente rallentata, il paziente deve essere monitorato per più giorni per l'insorgenza di un sanguinamento (calo dell'Hb, ipotensione). È necessario controllare anche la coagulazione.

Qualora fosse necessario inattivare rapidamente l'effetto anticoagulante di Dabigatran Spirig HC, è disponibile un antidoto specifico (Praxbind, idarucizumab) (cfr. «Posologia eccessiva»).

Certi fattori, come una riduzione della funzionalità renale (Cl_Cr 30–50 ml/min), età pari o superiore a 75 anni o co-somministrazione con un forte inibitore della P-gp (ad es. amiodarone o verapamil), sono associati ad un aumento del livello plasmatico di dabigatran. La presenza di uno o più di questi fattori può aumentare il rischio di sanguinamento (cfr. «Posologia/impiego»).

Compromissione della funzionalità epatica

I pazienti con aumento degli enzimi epatici oltre il doppio del limite superiore della norma sono stati esclusi dagli studi clinici controllati. Si sconsiglia pertanto l'uso di Dabigatran Spirig HC in questo gruppo di pazienti.

Il rischio di sanguinamento può essere aumentato nei pazienti trattati contemporaneamente con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI).

Uso di fibrinolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto

Può essere considerato l'utilizzo di fibrinolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto se, prima del trattamento, il paziente presenta una determinazione quantitativa del tempo di trombina in campioni plasmatici diluiti, un tempo di coagulazione dell'ecarina o un aPTT nel range normale di valori rispetto ai valori di laboratorio di riferimento. Sono disponibili solo esperienze limitate sull'uso di fibrinolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto.

In situazioni con aumentato rischio di sanguinamento (ad es. recente biopsia o lesione maggiore come intervento chirurgico o trauma, endocardite batterica) è necessario un attento monitoraggio per segni di sanguinamento o anemia (Hb) e il controllo della clearance della creatinina. Dopo un trauma, è opportuno valutare la sospensione di Dabigatran Spirig HC.

Il trattamento concomitante con eparina non frazionata (eccetto posologie necessarie per garantire la pervietà di cateteri venosi centrali o cateteri arteriosi oppure in caso di ablazione transcatetere per fibrillazione atriale), analoghi dell'eparina, eparina a basso peso molecolare, fondaparinux, desirudina, trombolitici, antagonisti del recettore GpIIb/IIIa, ticlopidina, destrano, sulfinpirazone, rivaroxaban, antiaggreganti piastrinici (compresi acido acetilsalicilico e clopidogrel e prasugrel), FANS e antagonisti della vitamina K, non è stato studiato e aumenta presumibilmente il rischio di sanguinamento.

Il rischio di sanguinamenti maggiori, compresi sanguinamenti gastrointestinali, aumenta soprattutto nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni. Se si sospetta clinicamente un sanguinamento, si raccomanda di adottare adeguate misure, ad es. test del sangue occulto nelle feci o controllo dei livelli dell'emoglobina.

Glecaprevir/pibrentasevir

La co-somministrazione di Dabigatran Spirig HC con la combinazione fissa degli inibitori della P-gp glecaprevir/pibrentasevir aumenta l'esposizione a dabigatran e può aumentare il rischio di sanguinamento.

Co-somministrazione con amiodarone o verapamil

In caso di insufficienza renale moderata e co-somministrazione con amiodarone o verapamil è richiesta prudenza a causa del possibile aumento dei livelli di dabigatran (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Pazienti con sindrome antifosfolipidica

Gli anticoagulanti orali ad azione diretta, tra cui dabigatran etexilato, sono sconsigliati nei pazienti con trombosi in anamnesi, ai quali è stata diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare in pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con anticoagulanti orali ad azione diretta potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di recidive di eventi trombotici rispetto a una terapia con antagonisti della vitamina K.

Interventi chirurgici e procedure

I pazienti in trattamento con Dabigatran Spirig HC che vengono sottoposti a un intervento chirurgico o a una procedura invasiva sono esposti a un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto, gli interventi chirurgici possono richiedere la sospensione temporanea di Dabigatran Spirig HC (cfr. anche «Farmacocinetica»).

Fase pre-operatoria

In caso di interventi chirurgici o invasivi, Dabigatran Spirig HC deve essere sospeso almeno 24 ore prima dell'intervento. In pazienti con aumentato rischio di sanguinamento (vedere Tabella 2) o prima di interventi chirurgici maggiori richiedenti una completa emostasi, valutare di sospendere Dabigatran Spirig HC 2-4 giorni prima dell'intervento. In caso di insufficienza renale moderata (Cl_Cr 30–50 ml/min), dabigatran deve essere sospeso 4 giorni prima di un intervento chirurgico maggiore.

Nei pazienti con insufficienza renale avanzata (Cl_Cr < 30 ml/min) Dabigatran Spirig HC è controindicato, ma se il paziente è comunque in terapia con Dabigatran Spirig HC, il suo utilizzo deve essere sospeso almeno 5 giorni prima di un intervento chirurgico maggiore.

Se è necessario un intervento urgente, questo deve essere rinviato possibilmente fino ad almeno 12 ore dopo l'ultima assunzione di Dabigatran Spirig HC (in caso di cardioversione o ablazione transcatetere per fibrillazione atriale, cfr. «Posologia/impiego»).

Anestesia spinale/anestesia epidurale/puntura lombare

Procedure come l'anestesia spinale richiedono una funzione emostatica normale. L'inserimento e la rimozione di un catetere presentano lo stesso rischio di sanguinamento. Dabigatran non può essere somministrato con un catetere spinale o epidurale in situ. Il rischio di un ematoma spinale o epidurale può aumentare in caso di puntura traumatica o ripetuta. Dopo la rimozione del catetere, devono trascorrere almeno 2 ore prima dell'assunzione della prima dose di Dabigatran Spirig HC. Questi pazienti richiedono controlli frequenti dei sintomi neurologici e dei segni di un ematoma spinale o epidurale.

Fase post-operatoria

Il trattamento con Dabigatran Spirig HC può essere proseguito/iniziato dopo avere raggiunto una completa emostasi.

Infarto miocardico

Il massimo rischio assoluto di infarto miocardico è stato osservato nei seguenti gruppi di pazienti con rischio relativo simile: pazienti con precedente infarto miocardico, pazienti di età ≥65 anni con diabete o coronaropatia, pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 40% e pazienti con compromissione renale moderata. Inoltre, è stato osservato un aumentato rischio di infarto miocardico nei pazienti che assumevano contemporaneamente acido acetilsalicilico e clopidogrel o clopidogrel da solo.

Embolectomia e terapia trombolitica

Non sono disponibili dati su dabigatran in relazione all'embolectomia e alla terapia trombolitica.

Pazienti con tumore attivo (TVP/EP)

L'efficacia e la sicurezza per i pazienti con TVP/EP e un tumore attivo non sono state stabilite.

L'uso concomitante di Dabigatran Spirig HC con trattamenti che influenzano l'emostasi o la coagulazione sanguigna, compresi gli antagonisti della vitamina K, può aumentare notevolmente il rischio di sanguinamento. La somministrazione concomitante di Dabigatran Spirig HC con i seguenti trattamenti non è stata studiata e può aumentare il rischio di sanguinamento: eparine non frazionate (eccetto posologie necessarie per garantire la pervietà di cateteri venosi centrali o cateteri arteriosi oppure in caso di ablazione transcatetere per fibrillazione atriale), analoghi dell'eparina, eparina a basso peso molecolare, fondaparinux, desirudina, trombolitici, antagonisti del recettore GpIIb/IIIa, ticlopidina, destrano, sulfinpirazone, rivaroxaban, prasugrel, antagonisti della vitamina K (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Posologia/impiego»).

Ticagrelor

L'uso concomitante di ticagrelor aumenta l'esposizione a dabigatran e può portare a un'interazione farmacodinamica con conseguente potenziale aumento del rischio di sanguinamento.

Citocromo P 450:

Dabigatran etexilato e dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno effetti in vitro sugli enzimi umani del citocromo P450. Pertanto non sono attese interazioni correlate a dabigatran etexilato o dabigatran (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

P-Glicoproteina

Inibitori della P-gp: il trattamento concomitante con dabigatran e inibitori della P-gp comporta un aumento dell'esposizione a dabigatran. La co-somministrazione con chinidina, dronedarone, ritonavir, tipranavir, nelfinavir, saquinavir, ciclosporina e tacrolimus, e il trattamento sistemico con ketoconazolo o itraconazolo sono controindicati.

Anche posaconazolo inibisce la P-glicoproteina in una certa misura, ma non è stato studiato clinicamente. La co-somministrazione di Dabigatran Spirig HC e posaconazolo deve avvenire con cautela.

La co-somministrazione di Dabigatran Spirig HC con la combinazione fissa degli inibitori della P-gp glecaprevir/pibrentasevir aumenta l'esposizione a dabigatran e può aumentare il rischio di sanguinamento.

Amiodarone o verapamil

Se un trattamento concomitante con amiodarone o verapamil e dabigatran etexilato è ritenuto clinicamente necessario, si raccomanda di rispettare un intervallo di assunzione di 2 ore dopo l'assunzione di dabigatran etexilato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Posologia/impiego»). Inoltre, è necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e l'insorgenza di sanguinamenti.

Induttori della P-gp: la co-somministrazione di Dabigatran Spirig HC con rifampicina, un forte induttore della P-gp, riduce il livello plasmatico di dabigatran. Dopo un trattamento di 7 giorni con 600 mg di rifampicina al giorno, l'AUC_0-∞ di dabigatran si è ridotta del 67% e la C_max del 66% rispetto al trattamento di riferimento. Con la rifampicina, come con altri induttori della P-gp, come l'Erba di San Giovanni o la carbamazepina, è attesa una riduzione del livello plasmatico di dabigatran, pertanto è richiesta prudenza in caso di co-somministrazione.

Substrato della P-glicoproteina

Digossina: in uno studio condotto su 24 volontari sani, la co-somministrazione di dabigatran etexilato  e digossina non ha fatto osservare cambiamenti della digossina né variazioni clinicamente significative dell'esposizione a dabigatran.

Tabella 3: Riepilogo delle interazioni con altri medicamenti

Acido acetilsalicilico (ASA), clopidogrel

La co-somministrazione di ASA o clopidogrel con dabigatran etexilato 110 mg o 150 mg due volte al giorno aumenta del doppio il rischio di un sanguinamento maggiore.

Eparina a basso peso molecolare (EBPM)

Un trattamento con 40 mg di enoxaparina per via sottocutanea per la durata di 3 giorni con iniezione dell'ultima dose 24 ore prima dell'assunzione di una dose singola di dabigatran etexilato non ha influenzato l'esposizione a dabigatran o i parametri della coagulazione aPTT, ECT o TT. Si sconsiglia un trattamento concomitante.

FANS

I FANS somministrati per un'analgesia perioperatoria a breve termine non sono associati ad un aumentato rischio di sanguinamento in caso di co-somministrazione con dabigatran etexilato.

Per quanto riguarda l'uso regolare di FANS con un'emivita inferiore a 12 ore durante il trattamento con dabigatran etexilato, i dati disponibili sono limitati e non sono indicativi di un aumentato rischio di sanguinamento.

Antiacidi, inibitori della pompa protonica

La co-somministrazione di ranitidina con dabigatran etexilato non ha influenzato in misura rilevante l'entità di assorbimento di dabigatran.

L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato una variazione clinicamente significativa dell'esposizione a dabigatran per effetto degli inibitori della pompa protonica.

Interazioni di dabigatran con altri medicamenti

Studi clinici per valutare le vie metaboliche del CYP3A4, del CYP2C9, della P-gp e altre vie metaboliche non hanno evidenziato una variazione significativa della farmacocinetica di amiodarone, atorvastatina, claritromicina, diclofenac, clopidogrel, digossina, pantoprazolo o ranitidina per effetto di dabigatran.

Gravidanza

Non sono disponibili dati relativi all'esposizione in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Le donne in età fertile devono evitare una gravidanza durante il trattamento con Dabigatran Spirig HC. Dabigatran Spirig HC non deve essere utilizzato durante la gravidanza, se non nei casi di assoluta necessità.

Allattamento

Non sono disponibili dati clinici. Uno studio sugli animali ha mostrato che solo una percentuale tra lo 0,076 e lo 0,125% della dose somministrata viene escreta nel latte sotto forma di metaboliti farmacologicamente attivi. Si sconsiglia pertanto di allattare al seno durante l'uso di Dabigatran Spirig HC.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici. Studi sulla riproduzione non clinici non hanno evidenziato effetti negativi sulla fertilità maschile o femminile.

Non sono stati effettuati studi in merito.

La sicurezza di dabigatran etexilato è stata valutata in 11 studi clinici, complessivamente su 38'141 pazienti, di cui 23'393 pazienti sono stati trattati con dabigatran etexilato.

Complessivamente, si sono verificati effetti collaterali nel 22% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica (trattamento a lungo termine fino a 3 anni); nel 14% dei pazienti trattati per TVP/EP acuta (trattamento a lungo termine fino a 6 mesi) e nel 15% dei pazienti trattati per la prevenzione di recidive di TVP/EP (trattamento a lungo termine fino a 36 mesi).

Sanguinamento

La Tabella 4 mostra gli eventi emorragici (sanguinamenti maggiori e sanguinamenti totali) nello studio cardine per la prevenzione dell'ictus tromboembolico e dell'embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale.

I sanguinamenti erano definiti maggiori se soddisfacevano uno o più dei seguenti criteri:

Sanguinamenti associati ad un calo dell'emoglobina ≥20 g/l o sanguinamenti richiedenti una trasfusione di almeno 2 unità di sangue intero o concentrato eritrocitario.

Sanguinamenti sintomatici in un'area critica o in un organo: intraoculari, intracranici, spinali o intramuscolari, retroperitoneali, intra-articolari o pericardici. Sono state riportate complicanze emorragiche come sindrome compartimentale, insufficienza renale acuta dovuta a ipoperfusione e, in pazienti con fattori di rischio, nefropatia indotta da anticoagulanti.

I sanguinamenti maggiori sono stati classificati come potenzialmente fatali se soddisfacevano uno o più dei seguenti criteri:

Sanguinamento fatale; sanguinamento intracranico sintomatico; calo dell'emoglobina ≥50 g/l; trasfusione di almeno 4 unità di sangue intero o concentrato eritrocitario; sanguinamento accompagnato da ipotensione, richiedente la somministrazione endovenosa di medicamenti inotropi; sanguinamento richiedente un intervento chirurgico.

I pazienti randomizzati a ricevere 110 mg o 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno hanno evidenziato un rischio significativamente inferiore di sanguinamenti potenzialmente fatali e di sanguinamenti intracranici rispetto a warfarin (p < 0,05). Inoltre, per entrambi i dosaggi è stato osservato un tasso di sanguinamento totale inferiore statisticamente significativo. I pazienti randomizzati a ricevere 110 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno hanno evidenziato un rischio significativamente inferiore di sanguinamenti maggiori rispetto a warfarin (rapporto di rischio 0,81 [p = 0,0027]).

I pazienti randomizzati a ricevere 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno hanno evidenziato un rischio significativamente maggiore di sanguinamenti gastrointestinali rispetto a warfarin (rapporto di rischio 1,47 [p = 0,0008]). Questo effetto è stato osservato prevalentemente nei pazienti di età ≥75 anni. Il beneficio clinico di dabigatran in relazione alla prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica e il rischio inferiore di sanguinamenti intracranici rispetto a warfarin viene mantenuto per alcuni sottogruppi di pazienti (ad es. compromissione della funzionalità renale, età, assunzione concomitante di antiaggreganti piastrinici o inibitori della P-glicoproteina). Il trattamento con anticoagulanti è generalmente associato ad un aumento del rischio di sanguinamenti maggiori in determinati gruppi di pazienti. Con dabigatran sussiste un ulteriore rischio di potenziali sanguinamenti gastrointestinali, che si verificano tipicamente entro i primi 3–6 mesi dall'inizio di un trattamento con dabigatran.

Nello studio RE-LY sulla prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale, 12'091 pazienti sono stati randomizzati a ricevere un trattamento con dabigatran etexilato. 6'076 di questi pazienti sono stati trattati con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno e 6'015 pazienti hanno ricevuto una dose di 110 mg due volte al giorno.

I pazienti randomizzati a dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno o 150 mg due volte al giorno hanno evidenziato un rischio significativamente inferiore di sanguinamenti potenzialmente fatali, di ictus emorragico e di sanguinamento intracranico rispetto a warfarin [p < 0,05]. Anche la minore frequenza di sanguinamento totale è risultata statisticamente significativa con entrambi i dosaggi di dabigatran etexilato. I pazienti randomizzati a ricevere 110 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno hanno evidenziato un rischio significativamente inferiore di sanguinamenti maggiori rispetto a warfarin (rapporto di rischio 0,79, p = 0,0021).

L'analisi di sicurezza degli studi sul trattamento della TVP/EP acuta (RE-COVER, RE-COVER II) con dabigatran etexilato ha arruolato complessivamente 2'553 pazienti. Tutti i pazienti hanno ricevuto 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno.

L'analisi dei dati aggregati ha mostrato che il minor tasso di frequenza dei seguenti eventi emorragici nei pazienti randomizzati al braccio di studio con dabigatran etexilato è stato statisticamente significativo: sanguinamenti potenzialmente fatali (Hazard Ratio 0,60 (0,36, 0,99), sanguinamenti maggiori o clinicamente significativi (CRBE) (Hazard Ratio 0,56 (0,45, 0,71), sanguinamenti di qualsiasi tipo (Hazard Ratio 0,67 (0,59, 0,77))

I tassi di frequenza erano migliori che con warfarin.

Negli studi sulla prevenzione delle recidive di TVP/EP (RE-MEDY, RE-SONATE), in totale 2'114 pazienti sono stati trattati con dabigatran etexilato; 552 di questi 2'114 pazienti sono stati trasferiti dallo studio RE-COVER (trattamento della TVP/EP acuta) allo studio RE-MEDY e sono quindi confluiti nel numero totale sia dei pazienti acuti che di quelli con recidive. Tutti i pazienti hanno ricevuto 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno.

I pazienti dello studio RE-MEDY randomizzati al braccio di studio con dabigatran etexilato hanno mostrato un numero significativamente inferiore di sanguinamenti rispetto a warfarin per le seguenti categorie: sanguinamenti potenzialmente fatali o clinicamente significativi (Hazard Ratio 0,55 (0,41, 0,72), p<0,0001) e sanguinamenti di qualsiasi tipo (Hazard Ratio 0,71 (0,61, 0,83), p<0,0001).

Nello studio RE-SONATE è stata osservata una bassa frequenza di sanguinamenti potenzialmente fatali: 2 pazienti con sanguinamenti potenzialmente fatali (0,3%) in terapia con dabigatran etexilato rispetto a 0 pazienti (0%) in terapia con placebo. La frequenza dei sanguinamenti potenzialmente fatali o clinicamente significativi è stata più alta con dabigatran etexilato rispetto al placebo (5,3% vs 2,0%).

Le seguenti tabelle mostrano le reazioni avverse classificate per SOC (classificazione per organi e sistemi) e Termini Preferiti della terminologia MedDRA, nel modo in cui sono state comunicate per ciascun gruppo di trattamento per ogni popolazione di tutti gli studi controllati.

Le frequenze corrispondono alla seguente convezione: «molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, <1/10); «non comune» (≥1/1'000, <1/100); «raro» (≥1/10'000, <1/1000)»; «molto raro» (<1/10'000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia

Non comune: trombocitopenia

Non nota: neutropenia, agranulocitosi

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità al medicamento, compresa orticaria (raro), esantema (non comune) e prurito (non comune), broncospasmo (non nota)

Raro: angioedema, reazione anafilattica

Patologie del sistema nervoso

Non comune: sanguinamento intracranico

Patologie vascolari

Non comune: ematoma, sanguinamento

Organi respiratori (patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche)

Comune: epistassi

Non comune: emottisi

Patologie gastrointestinali

Comune: sanguinamento gastrointestinale, dolore addominale, diarrea, dispepsia, nausea

Non comune: ulcera gastrointestinale, inclusa ulcera esofagea, gastroesofagite, malattia da reflusso gastroesofageo, vomito, disfagia

Patologie epatobiliari

Non comune: funzionalità epatica patologica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: sanguinamento cutaneo

Non nota: alopecia

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: emartrosi

Patologie renali e urinarie

Comune: sanguinamento urogenitale

Non nota: nefropatia indotta da anticoagulanti

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: sanguinamento nel sito di iniezione, sanguinamento nel sito di inserzione del catetere

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Per l'interpretazione dei risultati degli studi e il trattamento di sanguinamenti potenzialmente fatali si raccomanda di consultare uno specialista in emostasi o ematologia.

L'impiego di una posologia di Dabigatran Spirig HC superiore a quella raccomandata espone il paziente ad un maggior rischio di sanguinamento. Un'eccessiva attività anticoagulante può richiedere la sospensione di Dabigatran Spirig HC. Eventuali complicanze emorragiche rendono necessaria l'interruzione del trattamento e la ricerca del sito di sanguinamento. L'escrezione di dabigatran avviene prevalentemente per via renale, quindi è necessario mantenere una diuresi adeguata.

In funzione della situazione clinica possono essere instaurate adeguate misure terapeutiche standard, come un'emostasi chirurgica (se indicata) e la sostituzione del volume sanguigno.

Qualora fosse necessario inattivare rapidamente l'effetto anticoagulante di dabigatran, è disponibile un antidoto specifico (Praxbind, idarucizumab) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inoltre, è necessario valutare la somministrazione di plasma fresco congelato. Per il trattamento possono essere presi in considerazione concentrati di fattori di coagulazione (attivati o non attivati).

Il beneficio in condizioni cliniche non è dimostrato. L'efficacia dei concentrati di Fattore VII non è dimostrata. Nei casi di trombocitopenia oppure dopo l'impiego di antiaggreganti piastrinici a lunga durata di azione si deve prendere in considerazione anche la somministrazione di concentrati di piastrine. Il medico valuterà la necessità di un trattamento sintomatico.

Dabigatran è dializzabile; nell'arco di 2–3 ore circa il 60% del principio attivo viene escreto. Tuttavia, le esperienze cliniche con la dialisi in questa situazione sono limitate.

Codice ATC

B01AE07 – dabigatran etexilato

Gruppo farmacoterapeutico: inibitore orale diretto della trombina

Meccanismo d'azione / Farmacodinamica

Dabigatran etexilato è un profarmaco di piccole dimensioni molecolari che non esercita alcuna attività farmacologica. Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato viene rapidamente assorbito e convertito in dabigatran mediante idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma e nel fegato. Dabigatran è un potente inibitore diretto, competitivo, reversibile della trombina ed è il principio attivo principale presente nel plasma.

Poiché la trombina (una serin proteasi) consente la conversione del fibrinogeno in fibrina nella cascata della coagulazione, la sua inibizione previene la formazione di trombi. Dabigatran inibisce anche la trombina libera, la trombina legata a fibrina e l'aggregazione piastrinica indotta dalla trombina. Studi sugli animali in vivo ed ex vivo, effettuati con vari modelli animali di trombosi, hanno dimostrato l'efficacia antitrombotica e l'attività anticoagulante di dabigatran somministrato per via endovenosa e di dabigatran etexilato somministrato per via orale.

Efficacia clinica

Studi clinici sulla prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale:

Le evidenze cliniche dell'efficacia di dabigatran etexilato derivano dallo studio RE-LY (Randomised Evaluation of Long-term anticoagulant therapy [valutazione randomizzata di una terapia anticoagulante a lungo termine]). Si tratta di uno studio multicentrico, internazionale, randomizzato, a gruppi paralleli che ha confrontato due dosi di dabigatran etexilato somministrate in cieco (110 mg e 150 mg 2 volte al giorno) rispetto a warfarin somministrato in aperto, in pazienti con fibrillazione atriale e rischio da moderato a elevato di ictus o embolia sistemica. L'endpoint primario di questo studio era valutare se dabigatran era non inferiore a warfarin nel ridurre l'incidenza dell'endpoint composito di ictus ed embolia sistemica.

Nello studio RE-LY sono stati randomizzati complessivamente 18'113 pazienti con un'età media di 71,5 anni e un punteggio CHADS₂ medio di 2,1. All'incirca le stesse proporzioni della popolazione dello studio avevano un punteggio CHADS₂ di 1,2 e ≥3. La durata media del trattamento nello studio RE-LY è stata di 20 mesi con dabigatran etexilato come dose fissa senza monitoraggio dei parametri della coagulazione. Oltre a una dimostrata fibrillazione atriale non valvolare, ad es. cronica o parossistica, i pazienti avevano anche uno dei seguenti fattori di rischio per l'ictus:

• Precedente ictus, attacco ischemico transitorio o embolia sistemica;
• Frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 40%;
• Insufficienza cardiaca sintomatica ≥ classe 2 NYHA;
• Età ≥75 anni;
• Età ≥65 anni e diabete mellito, coronaropatia o ipertensione.

Per i pazienti randomizzati a warfarin, la durata media del tempo in cui l'INR si è mantenuto nell'intervallo terapeutico (INR 2,0–3,0) durante lo studio è stata del 67%.

Per quanto riguarda l'endpoint primario, cioè la prima comparsa di un ictus o di un'embolia sistemica, con dabigatran etexilato 150 mg 2 volte al giorno la percentuale di eventi osservati è stata del 2,2%, con dabigatran etexilato 110 mg 2 volte al giorno del 3,0% e con warfarin del 3,4%. L'Hazard Ratio rispetto a warfarin è stato pari a 0,65 (0,52; 0,81) per dabigatran etexilato 150 mg 2 volte al giorno e pari a 0,89 (0,73; 1,09) per dabigatran etexilato 110 mg 2 volte al giorno. Non sono stati identificati sottogruppi (età, peso, sesso, funzionalità renale, appartenenza etnica, ecc.) con un diverso rapporto di rischio rispetto a warfarin.

Gli eventi emorragici sono stati complessivamente 184,4/1000 anni-paziente per dabigatran etexilato 150 mg, 163,2/1000 anni-paziente per dabigatran etexilato 110 mg e 197,5/1000 anni-paziente per warfarin, gli eventi emorragici fatali rispettivamente 1,95, 1,66 e 13,1/1000 anni-paziente. Gli eventi fatali a seguito di sanguinamento intracranico sono stati rispettivamente 0,58; 0,59 e 2,2/1000 anni-paziente e a seguito di sanguinamento gastrointestinale rispettivamente 0,68, 0,39 e 0,28/1000 anni-paziente.

Questo studio ha dimostrato che dabigatran etexilato nella posologia di 110 mg due volte al giorno per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale è non inferiore a warfarin ed è associato ad un rischio inferiore di sanguinamento intracranico e sanguinamenti totali.

Per quanto riguarda la mortalità per tutte le cause, l'incidenza con dabigatran etexilato 150 mg 2 volte al giorno era del 3,64%, per dabigatran etexilato 110 mg 2 volte al giorno del 3,75% e per warfarin del 4,13%. La mortalità per cause vascolari era rispettivamente del 2,28%, 2,43% e 2,69%. Inoltre, la mortalità per ictus ischemico è stata rispettivamente dello 0,86%, 1,28% e 1,14%, per ictus emorragico dello 0,10%, 0,12% e 0,38%, per embolia polmonare dello 0,15%, 0,12% e 0,10% e per infarto miocardico dello 0,81%, 0,82% e 0,64%.

Rispetto a warfarin, la dose superiore di 150 mg due volte al giorno riduce in misura significativa il rischio di ictus ischemico ed emorragico, la mortalità per cause vascolari, il sanguinamento intracranico e i sanguinamenti totali. La dose inferiore di dabigatran è associata ad un rischio significativamente inferiore di sanguinamenti maggiori rispetto a warfarin.

Oltre allo studio RE-LY, uno studio non interventistico internazionale (GLORIA-AF) ha raccolto in modo prospettico (nella sua seconda fase) dati di sicurezza e di efficacia su dabigatran etexilato in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) di nuova diagnosi. Allo studio hanno partecipato 4'859 pazienti trattati con dabigatran etexilato (il 55% dei pazienti ha ricevuto 150 mg due volte al giorno, il 43% 110 mg due volte al giorno, il 2% 75 mg due volte al giorno). I pazienti sono stati sottoposti a follow-up per 2 anni. I punteggi CHADS2 e HAS-BLED medi erano rispettivamente di 1,9 e 1,2. Si sono verificati 0,97 sanguinamenti maggiori ogni 100 anni-paziente. Sono stati segnalati 0,46 sanguinamenti potenzialmente fatali ogni 100 anni-paziente, 0,17 sanguinamenti intracranici ogni 100 anni-paziente e 0,60 sanguinamenti gastrointestinali ogni 100 anni-paziente. Si sono verificati 0,65 ictus ogni 100 anni-paziente.

Queste osservazioni in condizioni di pratica clinica sono coerenti con il profilo di sicurezza e di efficacia stabilito per dabigatran etexilato nello studio RE-LY per questa indicazione.

Gestione dei sintomi gastrointestinali:

Uno studio esplorativo ha valutato l'efficacia di due strategie per la gestione dei sintomi gastrointestinali.

Nello studio sono stati inclusi complessivamente n = 1067 pazienti trattati con dabigatran etexilato. 117 pazienti hanno manifestato sintomi gastrointestinali e sono stati randomizzati a ricevere uno dei due trattamenti disponibili: (i) assunzione di dabigatran etexilato entro 30 minuti dopo un pasto e (ii) assunzione di pantoprazolo 40 mg al giorno. Dopo 4 settimane, i sintomi gastrointestinali si sono risolti completamente nel 67,2% dei pazienti che assumevano pantoprazolo e nel 55,9% dei pazienti che assumevano dabigatran etexilato dopo un pasto.

Ablazione transcatetere nei pazienti con fibrillazione atriale

È stato condotto uno studio prospettico, randomizzato, in aperto, multicentrico, esplorativo, con valutazione dell'endpoint in cieco aggiudicata centralmente (RE-CIRCUIT) su 704 pazienti in terapia anticoagulante stabile. Nell'ambito dello studio, l'assunzione continua di dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno è stata confrontata con l'assunzione continua di warfarin aggiustata per l'INR durante l'ablazione transcatetere per fibrillazione atriale parossistica o persistente. 317 pazienti dei 704 arruolati nello studio sono stati sottoposti ad ablazione transcatetere senza interruzione del trattamento con dabigatran e 318 sono stati sottoposti ad ablazione transcatetere senza interruzione del trattamento con warfarin. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a ecocardiografia transesofagea (TEE) prima dell'ablazione transcatetere. L'endpoint primario (sanguinamenti giudicati maggiori secondo i criteri ISTH) si è verificato in 5 pazienti (1,6%) del gruppo trattato con dabigatran etexilato e in 22 pazienti (6,9%) del gruppo trattato con warfarin (differenza di rischio -5,3%; IC al 95% -5,3%, IC al 95% -8,4, -2,2; P=0,0009). Dal momento dell'ablazione e fino a 8 settimane dopo la stessa non si sono verificati ictus/embolie sistemiche/attacchi ischemici transitori (TIA) (endpoint composito) nel gruppo trattato con dabigatran etexilato, mentre si è verificato un evento (TIA) nel gruppo trattato con warfarin.

Nel gruppo trattato con dabigatran etexilato, l'incidenza combinata di sanguinamenti maggiori ed eventi tromboembolici (ictus/embolia sistemica/TIA) era inferiore rispetto al gruppo trattato con warfarin (5 pazienti [1,6%] rispetto a 23 [7,2%]). Per quanto concerne l'incidenza degli ictus o delle embolie sistemiche, non sono state osservate differenze durante l'ablazione.

Intervento coronarico percutaneo (PCI) con stent

2'725 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI con stent (RE-DUAL PCI) sono stati arruolati in uno studio di fase IIIb prospettico, randomizzato, in aperto, con valutazione in cieco dell'endpoint (disegno PROBE), per esaminare la duplice terapia con dabigatran etexilato (110 mg o 150 mg bid) più clopidogrel o ticagrelor (antagonista di P2Y12) rispetto alla triplice terapia con warfarin (aggiustamento a un INR di 2,0–3,0) più clopidogrel o ticagrelor e acido acetilsalicilico. L'endpoint primario era un endpoint composito di sanguinamenti maggiori secondo la definizione ISTH o sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti.

L'incidenza dell'endpoint primario è stata del 15,4% (151 pazienti) nel gruppo trattato con duplice terapia con dabigatran etexilato 110 mg rispetto al 26,9% (264 pazienti) nel gruppo trattato con triplice terapia con warfarin (HR 0,52; IC al 95% 0,42, 0,63; P<0,0001 per la non inferiorità e P<0,0001 per la superiorità) e 20,2% (154 pazienti) nel gruppo trattato con duplice terapia con dabigatran etexilato 150 mg rispetto al 25,7% (196 pazienti) nel gruppo corrispondente trattato con triplice terapia con warfarin (HR 0,72; IC al 95% 0,58, 0,88; P<0,0001 per la non inferiorità e P=0,002 per la superiorità).

Tutti i tipi di sanguinamento maggiore, compresi i sanguinamenti intracranici, si sono ridotti. L'incidenza dell'endpoint composito di efficacia formato da mortalità, eventi tromboembolici (infarto miocardico, ictus o embolia sistemica) o rivascolarizzazione non pianificata nei due gruppi trattati con la duplice terapia con dabigatran etexilato non era inferiore al gruppo trattato con la triplice terapia con warfarin (rispettivamente 13,7% e 13,4%; HR 1,04; IC al 95% 0,84, 1,29; P=0,0047 per la non inferiorità). Tra ciascuno dei due gruppi trattati con la duplice terapia con dabigatran etexilato e il gruppo trattato con la triplice terapia con warfarin non sono state rilevate differenze statistiche nei singoli componenti degli endpoint di efficacia.

Studi clinici sul trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e/o dell'embolia polmonare (EP):

I due studi di replicazione multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, RE-COVER e RE-COVER II, hanno dimostrato clinicamente che la TVP e/o l'EP possono essere trattate in modo sicuro ed efficace con dabigatran etexilato. Questi studi hanno confrontato dabigatran etexilato (150 mg bid) con warfarin (INR target 2,0–3,0) in pazienti con TVP/EP acuta. L'obiettivo primario di entrambi gli studi era quello di stabilire se dabigatran etexilato era altrettanto efficace di warfarin nel ridurre il tasso di frequenza dell'endpoint primario. L'endpoint primario era definito come composito di recidiva di TVP e/o EP sintomatica e dei casi di morte per queste cause nell'ambito della fase di trattamento acuto della durata di sei mesi.

La durata del trattamento con dose fissa di dabigatran senza controllo della coagulazione è stata di 174,0 giorni. Per i pazienti randomizzati al braccio di studio con warfarin, il tempo mediano nell'intervallo terapeutico (INR 2,0–3,0) è stato del 60,6%.

RE-COVER e RE-COVER II, due studi condotti su pazienti con TVP e/o EP acuta, trattati per via parenterale per una durata minima di 5 giorni, hanno dimostrato che il trattamento con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno era non inferiore al trattamento con warfarin (valori p per la non inferiorità: RE-COVER p<0,0001, RE-COVER II p=0,0002). La frequenza degli eventi emorragici (sanguinamenti potenzialmente fatali, sanguinamenti potenzialmente fatali/sanguinamenti maggiori o clinicamente significativi e sanguinamenti di qualsiasi tipo) durante il trattamento con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno è stata significativamente inferiore rispetto a quella con warfarin.

Non c'è esperienza in relazione a terapia trombolitica o embolectomia.

Analisi degli endpoint di efficacia primari e secondari (composito di TVP e/o EP sintomatica) fino alla fine della terapia per i dati aggregati degli studi RE-COVER e RE-COVER II:

Studi clinici sulla prevenzione di recidive di trombosi venosa profonda (TVP) e/o embolia polmonare (EP) e di morte per tutte le cause:

Le evidenze cliniche indicano che dabigatran etexilato è un'opzione terapeutica efficace e tollerabile per recidive di TVP e/o EP. Sono stati condotti due studi randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli su pazienti precedentemente sottoposti a terapia anticoagulante. RE-MEDY, uno studio controllato verso warfarin, ha arruolato pazienti che erano stati già trattati con terapia anticoagulante per una durata da 3 a 12 mesi e che necessitavano di un'ulteriore terapia anticoagulante, mentre RE-SONATE, uno studio controllato verso placebo, ha arruolato pazienti che erano stati già trattati con antagonisti della vitamina K per una durata da 6 a 18 mesi.

RE-MEDY ha valutato la terapia a lungo termine e la prevenzione delle recidive di TVP e/o EP sintomatica e ha avuto l'obiettivo di confrontare la sicurezza e l'efficacia di dabigatran etexilato per via orale (150 mg bid) con warfarin (INR target 2,0–3,0). Sono stati randomizzati complessivamente 2'866 pazienti e sono stati trattati 2'856 pazienti. Il trattamento con dabigatran etexilato ha avuto una durata da 6 a 36 mesi (mediana – 534,0 giorni). Per i pazienti randomizzati al braccio di studio con warfarin, il tempo mediano nell'intervallo terapeutico (INR 2,0–3,0) è stato del 60,6%.

RE-MEDY ha dimostrato che il trattamento con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno era non inferiore al trattamento con warfarin (p=0,0135 per la non inferiorità). La frequenza degli eventi emorragici (sanguinamenti potenzialmente fatali/sanguinamenti maggiori o clinicamente significativi e sanguinamenti di qualsiasi tipo) durante il trattamento con dabigatran etexilato è stata significativamente inferiore rispetto a quella con warfarin.

Analisi degli endpoint di efficacia primari e secondari (composito di TVP e/o EP sintomatica) fino alla fine della terapia per lo studio RE-MEDY:

Lo studio RE-SONATE sulla prevenzione delle recidive di TVP e/o EP sintomatica nei pazienti che erano già stati trattati con antagonisti della vitamina K per la durata di 6–18 mesi aveva l'obiettivo di valutare in che misura il trattamento con dabigatran etexilato era superiore a quello con placebo. La durata della terapia programmata con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno è stata di 6 mesi senza controllo della coagulazione.

Sono stati randomizzati complessivamente 1'353 pazienti e sono stati trattati 1'343 pazienti.

Lo studio RE-SONATE ha dimostrato che il trattamento con dabigatran etexilato era superiore a quello con placebo nella prevenzione delle recidive di TVP/EP sintomatica, incluse morti per cause inspiegate, con una riduzione del rischio del 92% durante il periodo di trattamento (p<0,0001). Tutte le analisi secondarie e di sensibilità dell'endpoint primario e tutti gli endpoint secondari hanno dimostrato la superiorità di dabigatran etexilato rispetto al placebo. I tassi di frequenza dei sanguinamenti potenzialmente fatali e dei sanguinamenti potenzialmente fatali/sanguinamenti maggiori o clinicamente significativi combinati erano significativamente superiori nei pazienti trattati con dabigatran etexilato rispetto a quelli trattati con placebo.

Lo studio ha incluso anche un periodo di follow-up osservazionale di 12 mesi dopo la conclusione del trattamento. Dopo la sospensione del trattamento in studio, l'effetto si è mantenuto fino alla fine del periodo di follow-up, il che indica che l'effetto iniziale del trattamento con dabigatran etexilato è sostenuto. Non è stato osservato un effetto rebound. Alla fine del periodo di follow-up, il tasso di eventi di TVP nel gruppo di pazienti trattati con dabigatran etexilato era pari al 6,9% rispetto al 10,7% nel braccio di studio con placebo (Hazard Ratio 0,61 (0,42, 0,88), p=0,0082).

Analisi degli endpoint di efficacia primari e secondari (composito di TVP e/o EP sintomatica) fino alla fine della terapia per lo studio RE-SONATE:

In tutti e quattro gli studi sulla TVP, tutti i gruppi di trattamento hanno mostrato un tasso di infarto inferiore. Nel braccio di studio con warfarin un paziente è morto per cause cardiache.

Nei tre studi con controllo attivo è stato osservato un aumento del tasso di infarto nei pazienti trattati con dabigatran etexilato (20; 0,5%) rispetto al gruppo dei pazienti trattati con warfarin (5; 0,1%).

Nello studio RE-SONATE, che ha valutato dabigatran etexilato rispetto a placebo, si è verificato 1 evento di infarto in ciascun gruppo di trattamento, quindi non ci sono state differenze nell'incidenza di infarto tra dabigatran e placebo.

Negli studi con controllo attivo RE-COVER, RE-COVER II e RE-MEDY, la frequenza di possibili parametri epatici patologici in terapia con dabigatran etexilato è risultata simile o inferiore a quella con warfarin. Nello studio RE-SONATE non c'è stata una differenza sostanziale tra i gruppi dabigatran e placebo in relazione ai parametri epatici patologici con possibile rilevanza clinica.

Assorbimento

La biodisponibilità orale assoluta di dabigatran studiata con una sospensione orale è bassa ed è pari al 6,5% (3–7%). La biodisponibilità delle capsule è circa 1,8 volte inferiore e la variabilità è pari al 110%.

La biodisponibilità orale può pertanto risultare aumentata di 1,4 volte (+37%) quando i pellet (sferette) sono assunti privi della capsula di HPMC. Si raccomanda quindi di preservare sempre l'integrità delle capsule di HPMC durante l'uso clinico per evitare un aumento involontario della biodisponibilità di dabigatran etexilato.

I pazienti devono essere pertanto istruiti a non aprire le capsule e a non assumere solo i pellet.

Il cibo non altera la biodisponibilità di dabigatran etexilato, ma ritarda di 2 ore il tempo per il raggiungimento della concentrazione plasmatica massima.

Il T_max di 0,5–2,0 ore, la C_max e l'AUC erano proporzionali alla dose.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio è pari a 60–70 l. Il legame alle proteine plasmatiche è pari al 35%. Non sono stati condotti studi sul passaggio nel liquor.

Metabolismo

Dabigatran viene metabolizzato in acilglucuronidi farmacologicamente attivi. Esistono quattro isomeri posizionali (1-O, 2-O, 3-O e 4-O degli acilglucuronidi), ciascuno stimato per meno del 10% del dabigatran totale nel plasma.

Dopo dosi multiple è stata osservata un'emivita terminale di circa 12–14 ore.

Eliminazione

Dabigatran è eliminato principalmente in forma immodificata tramite le urine con una clearance di circa 100 ml/min, corrispondente alla velocità di filtrazione glomerulare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio di fase I non è stata rilevata alcuna alterazione dell'esposizione a dabigatran in 12 volontari con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh B) rispetto a 12 soggetti di controllo.

I pazienti con malattia epatica attiva, compreso un aumento persistente degli enzimi epatici ≥2 volte l'ULN, o con epatite A, B o C sono stati esclusi dagli studi clinici.

Disturbi della funzionalità renale

L'esposizione a dabigatran (AUC) in volontari con insufficienza renale moderata (ClCr 30–50 ml) era approssimativamente 3 volte maggiore rispetto a quella in volontari senza insufficienza renale. L'emivita di eliminazione risulta prolungata di circa 1,5 volte.

In un ristretto numero di volontari con insufficienza renale grave (ClCr 10–30 ml/min), l'esposizione a dabigatran (AUC) era approssimativamente 6 volte maggiore e l'emivita circa 2 volte più lunga di quella osservata in una popolazione senza insufficienza renale.

Tramite dialisi viene eliminato il 60% di dabigatran.

Nello studio RE-COVER la ClCr mediana era di 100,4 ml/min. Il 21,7% dei pazienti aveva una compromissione renale lieve (ClCr > 50–< 80 ml/min) e il 4,5% dei pazienti una compromissione renale moderata (ClCr 30–50 ml/min).

I pazienti con compromissione renale lieve e moderata avevano mediamente livelli di valle di dabigatran allo stato stazionario rispettivamente 1,8 volte e 3,6 volte più alti rispetto ai pazienti con ClCr > 80 ml/min. Valori simili di clearance della creatinina sono stati riscontrati nello studio RE-COVER II.

La ClCr mediana negli studi RE-MEDY e RE-SONATE era rispettivamente di 99,0 ml/min e di 99,7 ml/min. Il 22,9% e il 22,5% dei pazienti avevano una ClCr > 50–< 80 ml/min, e il 4,1% e il 4,8% dei pazienti una ClCr compresa tra 30 e 50 ml/min rispettivamente negli studi RE-MEDY e RE-SONATE.

Pazienti anziani

Studi specifici di farmacocinetica di fase I condotti su soggetti anziani volontari hanno mostrato un aumento dell'AUC di 1,4–1,6 volte (+40–60%) e un aumento della C_max di più 1,25 volte (+25%) rispetto ai soggetti giovani.

L'AUCτ,ss e la C_max,ss in soggetti anziani volontari (> 65 anni) di entrambi i sessi erano rispettivamente 1,9 volte e 1,6 volte più alte nei soggetti anziani di sesso femminile rispetto ai soggetti più giovani dello stesso sesso, e rispettivamente 2,2 volte e 2,0 volte più alte nei soggetti anziani di sesso maschile rispetto ai soggetti dello stesso sesso di 18–40 anni.

L'aumento dell'esposizione a dabigatran osservato è coerente con la riduzione della clearance della creatinina in funzione dell'età.

L'effetto dell'età sull'esposizione a dabigatran è stato confermato nello studio RE-LY con un livello plasmatico di valle maggiore di circa il 31% nei soggetti volontari di età superiore a 75 anni e con un livello plasmatico di valle inferiore di circa il 22% nei soggetti con meno di 65 anni rispetto ai soggetti di età compresa tra 65 e 75 anni.

Peso corporeo:

I pazienti con peso ≤50 kg sono più a rischio di sanguinamento; i dati disponibili sono comunque limitati.

Sesso:

Nelle donne il livello plasmatico di valle e il livello plasmatico dopo l'assunzione era mediamente 1,3 volte maggiore (+30%). Questo riscontro non era clinicamente significativo.

Origine etnica:

La farmacocinetica di dabigatran è stata studiata in volontari di origine caucasica e giapponese dopo somministrazione di dosi singole e multiple. L'origine etnica non ha avuto un'influenza clinicamente significativa sulla farmacocinetica di dabigatran.

I dati relativi alla farmacocinetica nei pazienti di etnia nera sono limitati e non evidenziano una differenza significativa.

Farmacologia di sicurezza

Gli studi farmacologici di sicurezza (test di Irwin modificato e pletismografia di tutto il corpo nei ratti svegli) e gli studi cardiovascolari (pressione arteriosa, frequenza cardiaca, ECG) nell'ambito di numerosi studi di tossicologia orale con somministrazioni multiple giornaliere di dosi fino a 300 mg/kg (equivalente su base libera) per un periodo fino a 52 settimane non hanno evidenziato variazioni rilevanti della funzionalità del sistema nervoso centrale, del sistema cardiovascolare e del sistema respiratorio.

Mutagenicità

Esaustivi studi in vitro [test di Ames, test del linfoma murino, test di aberrazione cromosomica] e studi in vivo [test del micronucleo nel midollo osseo del ratto dopo somministrazione orale di dosi fino a 2000 mg/kg (equivalente su base libera)] non hanno evidenziato un potenziale mutageno.

Cancerogenicità

Studi di tossicità cronica con somministrazioni multiple giornaliere per via orale a ratti e topi non hanno evidenziato un potenziale neoplastico di dabigatran fino a una dose massima di 200 mg/kg (equivalente su base libera; corrispondente a 3,6–6 volte l'esposizione sistemica nei pazienti).

Tossicità per la riproduzione

È stato osservato un effetto sulla fertilità femminile nella forma di una diminuzione degli impianti e di un aumento della perdita pre-impianto a dosi di 70 mg/kg (corrispondenti a 3 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti). A dosi tossiche per la madre (corrispondenti a 9–12 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti), nei ratti è stato osservato un calo del peso corporeo e della vitalità dei feti con ritardo o anomalia di ossificazione. In uno studio pre-/post-natale è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi tossiche per la madre (corrispondenti a un livello di esposizione plasmatica 4 volte superiore a quello osservato nei pazienti).

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Blister:

Non conservare a temperature superiori a 30°C. Conservare nella confezione originale, per proteggere il contenuto dall'umidità. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Bottiglie di plastica

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Periodo di validità dopo l'apertura

Dopo la prima apertura, le capsule di Dabigatran Spirig HC nella bottiglia sono stabili per 4 mesi.

La bottiglia deve essere richiusa accuratamente dopo ogni prelievo.

Le capsule non devono essere trasferite in scatole porta pillole o dispenser di medicamenti, a meno che le capsule non possano rimanere nella confezione originale.

Indicazioni per la manipolazione

Quando si prelevano le capsule dal blister devono essere osservate le seguenti istruzioni:

• Staccare un'unità del blister dal blister intero lungo la linea perforata.
• Rimuovere il foglio di alluminio e prelevare la capsula.
• La capsula non deve essere spinta attraverso il foglio di alluminio del blister.

Durante l'estrazione di una capsula dalla bottiglia, occorre osservare le seguenti istruzioni:

• Il tappo si apre premendo e ruotando.
• Dopo aver estratto la capsula, il tappo deve essere immediatamente rimesso sulla bottiglia e la bottiglia deve essere chiusa ermeticamente.

69055 (Swissmedic)

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen

Febbraio 2024