PIPERACILLIN TAZOB. Viatris 2 g/0.25 g
Viatris Pharma GmbH
Informazione professionale approvata da Swissmedic
Piperacillin/Tazobactam Viatris, polvere per soluzione per infusione
Composizione
Principi attivi
Piperacillinum ut piperacillinum natricum, tazobactamum ut tazobactamum natricum.
Sostanze ausiliarie
Nessuna.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Polvere per soluzione per infusione.
Per uso endovenoso.
1 flaconcino di Piperacillin/Tazobactam Viatris da 2,25 mg contiene 2,0 g di piperacillina (come piperacillina sodica) e 0,25 g di tazobactam (come tazobactam sodico). Polvere o tavoletta liofilizzata di colore da bianco a biancastro.
Ogni flaconcino contiene 108 mg di sodio.
1 flaconcino di Piperacillin/Tazobactam Viatris da 4,5 g contiene 4,0 g di piperacillina (come piperacillina sodica) e 0,5 g di tazobactam (come tazobactam sodico). Polvere o tavoletta liofilizzata di colore da bianco a biancastro.
Ogni flaconcino contiene 216 mg di sodio.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Piperacillin/Tazobactam Viatris è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni sistemiche e/o locali, presumibilmente o certamente causate da patogeni sensibili.
Adulti
- Infezioni delle vie respiratorie
- Infezioni dei reni e delle vie urinarie efferenti
- Infezioni intraddominali, incluse le infezioni epatobiliari
- Infezioni della cute e dei tessuti molli
- Infezioni nei pazienti immunodepressi e/o neutropenici
- Sepsi, inclusa la setticemia
In situazioni potenzialmente letali, la terapia con Piperacillin/Tazobactam Viatris può essere avviata ancor prima di ricevere i risultati di un antibiogramma.
In caso di necessità (rischio di infezione batterica sistemica, infezioni gravi, patogeni non noti o meno sensibili, pazienti con immunodeficienza, superinfezioni), può essere istituita una terapia di combinazione con altre sostanze ad azione battericida.
Per informazioni sulla batteriemia associata a organismi produttori di β-lattamasi a spettro esteso («Extended-Spectrum β‑Lactamase» ESBL), vedere «Proprietà/Effetti».
Durante il trattamento di pazienti neutropenici, Piperacillin/Tazobactam Viatris deve essere combinato alla dose abituale con un aminoglicoside.
Bambini (2-12 anni)
Piperacillina/tazobactam è indicato nei bambini ricoverati per il trattamento di infezioni intraddominali, incluse le infezioni epatobiliari.
L'efficacia e la sicurezza non sono state studiate nei bambini sotto i 2 anni per queste indicazioni.
Devono essere eseguite le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni d'uso per prevenire l'aumento della resistenza agli antibiotici.
Posologia/Impiego
Posologia abituale
Adulti e adolescenti a partire dai 12 anni
La posologia abituale è di 2,25-4,5 g di Piperacillin/Tazobactam Viatris 3 volte al giorno.
La dose totale giornaliera dipende dalla gravità e dalla localizzazione dell'infezione e può variare da 2,25 g a 4,5 g di Piperacillin/Tazobactam Viatris, somministrati 3-4 volte al giorno.
La dose giornaliera raccomandata è normalmente compresa tra 100 e 200 mg di piperacillina per kg di peso corporeo.
Bambini e adolescenti (2-12 anni)
Fino a quando non saranno disponibili altre esperienze, Piperacillin/Tazobactam Viatris non deve essere utilizzato nei bambini sotto i 2 anni e deve essere utilizzato solo per il trattamento di infezioni intraddominali nei bambini dai 2 ai 12 anni.
Posologia raccomandata
Bambini ricoverati con infezioni intraddominali
Per i bambini di 2-12 anni con un peso corporeo fino a 40 kg e normale funzionalità renale, la posologia raccomandata è di 112,5 mg/kg (100 mg di piperacillina, 12,5 mg di tazobactam) ogni 8 ore.
Nei bambini con un peso corporeo superiore ai 40 kg e normale funzionalità renale, vanno seguite le istruzioni per gli adulti, ossia 4,5 g (4 g di piperacillina, 0,5 g di tazobactam) ogni 8 ore. La durata del trattamento deve dipendere dalla gravità dell'infezione e dal miglioramento clinico e batteriologico del paziente. Si consiglia di trattare i pazienti per 5 giorni e per un massimo di 14 giorni.
Per i pazienti pediatrici con disturbi della funzionalità renale si raccomanda un aggiustamento posologico (vedere «Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica, l'emivita di piperacillina e tazobactam risulta prolungata. Tuttavia, non sono necessari aggiustamenti della dose in questo gruppo di pazienti.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
A causa della sua potenziale nefrotossicità, piperacillina/tazobactam deve essere utilizzato solo con cautela nei pazienti con disturbi della funzionalità renale o nei pazienti emodializzati (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).
Nei pazienti con insufficienza renale, la dose somministrata per via endovenosa deve essere adeguata al rispettivo grado di compromissione della funzionalità renale. Di seguito sono indicate le dosi giornaliere raccomandate.
GFR | Creatinina plasmatica | Piperacillin/Tazobactam Viatris | Intervallo di somministrazione | Dose giornaliera di Piperacillin/Tazobactam Viatris (g) |
|---|---|---|---|---|
>40 | <2 | Non è necessario alcun aggiustamento della dose | ||
40-20 | 2-3,2 | 4,5 | 8 | 13,5 |
19-2 | 3,3-10 | 4,5 | 12 | 9,0 |
Pazienti dializzati* |
|
| 12 | 9,0 |
* Nei pazienti in emodialisi la dose massima giornaliera è di 8 g di piperacillina e 1 g di tazobactam. Poiché con l'emodialisi circa il 31% della piperacillina e il 39% del tazobactam vengono rimossi nell'arco di 4 ore, dopo ogni seduta di dialisi dovrà essere somministrata una dose aggiuntiva di 2 g di piperacillina/250 mg di tazobactam.
Nota: Con la dialisi peritoneale vengono rimossi solo il 5% della dose di piperacillina e il 12% della dose di tazobactam. Una dose aggiuntiva come nel caso dell'emodialisi non è necessaria.
Bambini di 2-12 anni: La farmacocinetica di Piperacillin/Tazobactam Viatris non è stata studiata in pazienti pediatrici con disturbi della funzionalità renale. Per i pazienti di 2-12 anni con disturbi della funzionalità renale si raccomanda il seguente aggiustamento posologico.
Clearance della creatinina | Dose raccomandata |
|---|---|
>50 ml/min | 112,5 mg/kg di Piperacillin/Tazobactam Viatris ogni 8 h |
<50 ml/min | 78,75 mg/kg di Piperacillin/Tazobactam Viatris ogni 8 h |
Questa modifica posologica è solo un'approssimazione, ogni paziente deve essere attentamente monitorato per eventuali reazioni al medicamento. Il dosaggio e l'intervallo di somministrazione devono essere opportunamente aggiustati.
Modo di somministrazione
Per ulteriori indicazioni sul modo di somministrazione della soluzione ricostituita e sulla preparazione della soluzione pronta all'uso vedere «Altre indicazioni, Indicazioni per la manipolazione».
Controindicazioni
Allergia nota ai β-lattamici (incluse le penicilline e le cefalosporine) o agli inibitori della β-lattamasi.
Avvertenze e misure precauzionali
Disturbi della funzionalità renale
A causa della sua potenziale nefrotossicità, piperacillina/tazobactam deve essere utilizzato solo con cautela nei pazienti con disturbi della funzionalità renale o nei pazienti emodializzati (vedere «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con insufficienza renale o nei pazienti emodializzati, la dose somministrata per via endovenosa deve essere adeguata al rispettivo grado di compromissione della funzionalità renale (vedere «Posologia/Impiego»).
In uno studio clinico, l'uso di piperacillina/tazobactam (rispetto ad altri antibiotici) è stato associato a un ritardo nel recupero renale (miglioramento della GFR) dei pazienti in condizioni critiche. Ciò è indicativo della tossicità renale di piperacillina/tazobactam. Questo ritardo è risultato reversibile con l'interruzione di piperacillina/tazobactam.
La somministrazione concomitante di piperacillina/tazobactam e vancomicina può essere associata ad un aumento dell'incidenza dell'insufficienza renale acuta (vedere «Interazioni»).
Colite pseudomembranosa
In caso di diarree gravi e persistenti, occorre pensare a una colite pseudomembranosa associata ad antibiotici che può essere potenzialmente letale. Pertanto, in questi casi, è necessario interrompere immediatamente Piperacillin/Tazobactam Viatris e avviare un'adeguata terapia (ad es. teicoplanina o vancomicina per via orale). I preparati che inibiscono la peristalsi sono controindicati. I sintomi di colite pseudomembranosa possono manifestarsi durante o dopo il trattamento antibiotico.
Altre avvertenze e misure precauzionali
Prima dell'avvio di una terapia con piperacillina/tazobactam occorre analizzare attentamente eventuali precedenti reazioni da ipersensibilità alle penicilline, cefalosporine e ad altri allergeni. Reazioni da ipersensibilità gravi e raramente anche fatali (anafilattiche/anafilattoidi [incluso lo shock]) sono state osservate nei pazienti trattati con le penicilline. Queste reazioni vengono riscontrate più spesso nei soggetti con anamnesi positiva per sensibilità ad allergeni multipli. Reazioni da ipersensibilità gravi richiedono quindi la sospensione dell'antibiotico ed eventualmente l'utilizzo di epinefrina o l'adozione di altre misure d'emergenza.
In pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici, tra cui Piperacillin/Tazobactam Viatris, sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) da medicamento, come sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi tossica epidermica, esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme e pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG) (vedere anche «Effetti indesiderati»). Se si manifestano tali reazioni, Piperacillin/Tazobactam Viatris deve essere immediatamente interrotto e deve essere presa in considerazione una terapia alternativa.
Le reazioni da ipersensibilità possono anche portare alla sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può evolvere in infarto miocardico. I primi sintomi di tali reazioni possono includere dolori toracici che si manifestano in associazione a una reazione allergica agli antibiotici beta-lattamici.
Rari casi di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) sono stati osservati dopo la terapia (>10 giorni) con piperacillina/tazobactam, spesso come complicanza di DRESS. L'HLH è un'attivazione immunitaria patologica che porta a un'infiammazione sistemica eccessiva e può essere potenzialmente letale. Una diagnosi precoce e il tempestivo avvio di una terapia immunosoppressiva sono fondamentali. I segni e i sintomi tipici includono febbre, epatosplenomegalia, citopenie, iperferritinemia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia ed emofagocitosi. Se si sospetta che piperacillina/tazobactam sia la possibile causa scatenante, il trattamento deve essere interrotto.
Durante l'uso di piperacillina/tazobactam è stata riportata rabdomiolisi. Se si osservano segni o sintomi di rabdomiolisi, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere interrotto e deve essere avviata una terapia adeguata.
Durante un trattamento prolungato devono essere effettuati esami sistematici della funzionalità degli organi, incl. analisi renali ed epatiche.
Specialmente durante un trattamento prolungato, possono insorgere leucopenia e neutropenia. Pertanto, devono essere effettuati controlli regolari dell'emopoiesi.
In alcuni pazienti trattati con antibiotici β-lattamici sono stati osservati sanguinamenti. Queste reazioni sono state talvolta accompagnate da valori anormali nei test della coagulazione, come ad es. il tempo di coagulazione, l'aggregazione piastrinica e il tempo di protrombina, e si manifestano soprattutto nei pazienti con insufficienza renale. All'insorgere di sanguinamenti, occorre interrompere la terapia antibiotica e adottare le contromisure del caso.
Come con il trattamento con altre penicilline, soprattutto con la somministrazione di dosi elevate o in pazienti con disturbi della funzionalità renale (vedere sopra) possono manifestarsi complicanze neurologiche sotto forma di convulsioni (crisi convulsive), (vedere «Posologia eccessiva»).
Come con altri antibiotici, l'uso di questo medicamento può causare una proliferazione di germi non resistenti (inclusi i funghi). I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento. Qualora insorga una superinfezione, si dovranno adottare misure adeguate.
Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta con restrizione di sale. Nei pazienti con basse riserve di potassio devono essere effettuate misurazioni periodiche degli elettroliti e, nei pazienti con basse riserve di potassio che ricevono un trattamento citotossico o diuretici o altri medicamenti che abbassano i livelli di potassio, occorre tenere conto del rischio di ipokaliemia.
Come con altre penicilline semisintetiche, la terapia con Piperacillin/Tazobactam Viatris può essere accompagnata da un aumento dell'incidenza di febbre ed eruzione cutanea nei pazienti con fibrosi cistica.
Questo medicamento contiene 108 mg di sodio per flaconcino da 2,25 g e 216 mg per flaconcino da 4,5 g, pari rispettivamente al 5,4% e al 10,8% dell'apporto giornaliero massimo di sodio raccomandato dall'OMS attraverso l'alimentazione, pari a 2 g. La dose giornaliera massima di questo medicamento (4 volte 4,5 g) corrisponde a circa il 43,2% dell'apporto giornaliero massimo di sodio raccomandato dall'OMS. Piperacillin/Tazobactam Viatris è considerato un medicamento ad alto contenuto di sodio. Ciò va tenuto in considerazione soprattutto nei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
Interazioni
Anticoagulanti
In caso di somministrazione concomitante di eparina ad alto dosaggio, di anticoagulanti orali o altri medicamenti che influiscono sul sistema di coagulazione e/o sulla funzionalità piastrinica, i parametri della coagulazione devono essere controllati più frequentemente e monitorati regolarmente.
Probenecid
La somministrazione concomitante di probenecid e Piperacillin/Tazobactam Viatris determina un prolungamento dell'emivita e una riduzione della clearance renale sia di piperacillina sia di tazobactam. Le concentrazioni plasmatiche massime di entrambe le sostanze non vengono influenzate.
Vancomicina
Negli studi è stato rilevato un aumento dell'incidenza di lesioni renali acute nei pazienti che hanno ricevuto contemporaneamente piperacillina/tazobactam e vancomicina rispetto a un trattamento con la sola vancomicina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Secondo alcuni di questi studi, l'interazione dipende dal dosaggio della vancomicina. Le linee guida degli esperti consigliano di dosare e mantenere la vancomicina a concentrazioni di valle comprese tra 15 mg/l e 20 mg/l; ciò rappresenta un aumento di 5-10 mg/l rispetto alle raccomandazioni finora pubblicate relative alle concentrazioni di valle consigliate. Per raggiungere queste concentrazioni, spesso devono essere prescritte dosi più alte di vancomicina rispetto a quelle raccomandate dal produttore. Pertanto, il maggiore rischio di nefrotossicità indotta da vancomicina segnalato con il rispetto di queste linee guida potrebbe aumentare ulteriormente a causa dell'interazione con piperacillina/tazobactam.
Piperacillin/Tazobactam Viatris e vancomicina non sono state osservate interazioni farmacocinetiche.
Aminoglicosidi
L'inattivazione di tobramicina e gentamicina causata dalla piperacillina è stata evidenziata nei pazienti con insufficienza renale acuta.
Con la somministrazione concomitante di Piperacillin/Tazobactam Viatris e tobramicina si osserva una riduzione del t½, della clearance e dell'AUC di tobramicina. Ciò potrebbe essere dovuto a un'inattivazione della tobramicina in presenza di Piperacillin/Tazobactam Viatris. La tobramicina crea con la penicillina un complesso microbiologicamente inattivo. La tossicità di questo complesso non è nota.
Informazioni sull'uso di piperacillina/tazobactam con altri aminoglicosidi sono riportate in «Altre indicazioni, Incompatibilità».
Miorilassanti di tipo non depolarizzante
La somministrazione concomitante di Piperacillin/Tazobactam Viatris e vecuronio prolunga il blocco neuromuscolare indotto da vecuronio. A causa del meccanismo d'azione simile, si può affermare che questa interazione riguarda tutti i miorilassanti di tipo non depolarizzante.
Metotrexato
La piperacillina può ridurre l'eliminazione del metotrexato; per evitare la tossicità del metotrexato, occorre monitorare i livelli sierici del metotrexato.
Gravidanza/Allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo in gravidanza: non sono disponibili studi adeguati e ben controllati per piperacillina/tazobactam in combinazione o per piperacillina o tazobactam in monoterapia. Piperacillina e tazobactam attraversano la placenta.
Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alcuna teratogenicità con la somministrazione endovenosa della combinazione piperacillina/tazobactam. Negli studi sugli animali condotti nei ratti è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione con la somministrazione endovenosa o intraperitoneale di dosi tossiche per la madre (vedere «Dati preclinici»).
Piperacillin/Tazobactam Viatris non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.
Allattamento
La piperacillina viene escreta in basse concentrazioni nel latte materno; le concentrazioni di tazobactam nel latte materno non sono state studiate. Durante l'uso di Piperacillin/Tazobactam Viatris non si deve allattare.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, possono manifestarsi effetti indesiderati che compromettono queste capacità (vedere «Effetti indesiderati»).
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione sistemica organica in base alle seguenti definizioni: «molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, <1/10); «non comune» (≥1/1000, <1/100); «raro» (≥1/10'000, <1/1000); «molto raro» (<1/10'000); «non nota» (la frequenza non può essere determinata in base ai dati disponibili).
Infezioni ed infestazioni
Comune: infezioni vaginali, candidiasi.
Raro: colite pseudomembranosa.
È stata osservata anche l'insorgenza di raffreddore.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: trombocitopenia, anemia, positività al test di Coombs diretto, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata.
Non comune: leucopenia, prolungamento del tempo di protrombina.
Raro: agranulocitosi.
Non nota: neutropenia, pancitopenia, trombocitosi, prolungamento del tempo di sanguinamento, anemia emolitica, eosinofilia.
Come con altri antibiotici β-lattamici, la leucopenia reversibile (neutropenia) si verifica soprattutto nei pazienti in trattamento prolungato e con dosi più elevate o in associazione a medicamenti che causano queste reazioni.
Disturbi del sistema immunitario
Non nota: reazione anafilattoide, reazione anafilattica, shock anafilattoide, shock anafilattico, ipersensibilità.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: albumina ematica diminuita, proteine totali diminuite.
Non comune: ipokaliemia, glucosio ematico diminuito.
Disturbi psichiatrici
Comune: agitazione, confusione, ansia, depressione, allucinazioni, insonnia.
Non nota: delirio.
Patologie del sistema nervoso
Comune: capogiro, cefalea.
Non comune: crisi convulsive.
Patologie cardiache
Comune: tachicardia, bradicardia, aritmia, infarto miocardico.
Non nota: sindrome di Kounis (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie vascolari
Comune: ipertensione.
Non comune: ipotensione, flebite, tromboflebite, sensazione di calore.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: tosse.
Raro: epistassi.
Non nota: polmonite eosinofila.
Sono stati osservati anche dispnea, faringite, broncospasmo.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: diarrea (11,3%).
Comune: dolore addominale, nausea, vomito, stipsi, dispepsia.
Raro: stomatite.
Patologie epatobiliari
Comune: alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata.
Non comune: bilirubina ematica aumentata.
Non nota: epatite, itterizia, gamma-glutamiltransferasi (GGT) aumentata.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: eruzione cutanea, prurito.
Non comune: orticaria, eritema multiforme, eruzione cutanea maculo-papulare.
Non nota: malattia da IgA lineari.
Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) da medicamento, come sindrome di Stevens-Johnson, dermatite bollosa, esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), dermatite esfoliativa, porpora (frequenza sconosciuta per tutti) e necrolisi tossica epidermica (frequenza rara) (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: mialgia, artralgia.
Non nota: rabdomiolisi.
È stata osservata anche l'insorgenza di miastenia.
Patologie renali e urinarie
Comune: ritenzione di urina, disuria, oliguria, ematuria, incontinenza, creatinina ematica aumentata, azoto ureico ematico (blood urea nitrogen - BUN) amentato.
Non nota: nefrite tubulointerstiziale, insufficienza renale.
È stata osservata anche l'insorgenza di proteinuria.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: dolore toracico, edema, malessere, sudorazione, sete, fotofobia, febbre, reazione nella sede di iniezione.
Non comune: brividi.
Sono stati osservati anche dolori e infiammazioni in sede di iniezione con la somministrazione di una soluzione preparata in modo non conforme alle raccomandazioni, sensazione di calore.
Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato
L'eruzione cutanea e la diarrea insorgono più frequentemente con la combinazione di Piperacillin/Tazobactam Viatris e un aminoglicoside.
Nei pazienti con mucoviscidosi, la terapia con piperacillina è stata associata ad aumento dell'insorgenza di febbre ed esantema.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Sono stati segnalati casi di sovradosaggio di Piperacillin/Tazobactam Viatris dopo l'introduzione sul mercato. La maggior parte degli eventi osservati (tra cui nausea, vomito e diarrea) è stata segnalata anche già con la somministrazione di comuni dosi terapeutiche.
Segni e sintomi
Stati convulsivi, reazioni iperergiche, diarree gravi. A dosi molto elevate possono manifestarsi – specialmente in caso di concomitante insufficienza renale – convulsioni o stati di eccitazione del sistema nervoso centrale.
Trattamento
Non è noto alcun antidoto specifico. Il trattamento deve quindi essere sintomatico e di supporto in base al quadro clinico del paziente.
In situazioni di emergenza, sono indicate tutte le cure mediche intensive del caso.
Livelli sierici troppo elevati di piperacillina e di tazobactam possono essere ridotti mediante dialisi.
In presenza di eccitazione motoria o stati convulsivi può essere indicato l'uso di anticonvulsivi (come diazepam o barbiturici).
In caso di reazioni iperergiche (anafilattiche) gravi, devono essere avviate le comuni contromisure.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
J01CR05
Piperacillin/Tazobactam Viatris è una combinazione dell'antibiotico semisintetico piperacillina e dell'inibitore delle β-lattamasi tazobactam per somministrazione endovenosa.
Meccanismo d'azione
La piperacillina svolge un'azione battericida inibendo la sintesi del setto e della parete cellulare. La piperacillina e altri antibiotici β‑lattamici bloccano la fase di transpeptidazione conclusiva della biosintesi del peptidoglicano nella parete cellulare dei batteri sensibili, interagendo con le proteine leganti la penicillina (PBP), ossia gli enzimi batterici che mediano questa reazione. In vitro, la piperacillina è efficace contro molteplici batteri aerobi e anaerobi gram-positivi e gram-negativi. L'efficacia della piperacillina contro i batteri che producono determinate β‑lattamasi che inattivano chimicamente la piperacillina e antri antibiotici β‑lattamici è ridotta. Il tazobactam sodico, che ha un'attività intrinseca antimicrobica molto bassa a causa della sua bassa affinità con le PBP, può ripristinare o rafforzare l'efficacia della piperacillina contro molti di questi organismi resistenti.
Il tazobactam (un sulfone dell'acido triazolilmetil penicillanico) è un forte inibitore di molte β-lattamasi di classe A (penicillinasi, cefalosporinasi e β-lattamasi a spettro esteso (ESBL)). Possiede un'efficacia variabile contro le carbapenemasi di classe A e le β‑lattamasi di classe D. Non è efficace contro la maggior parte delle cefalosporinasi di classe C ed è inefficace contro le metallo‑β‑lattamasi di classe B.
Due caratteristiche di piperacillina/tazobactam determinano un aumento dell'efficacia contro alcuni organismi che producono β‑lattamasi che – quando vengono testati come preparati enzimatici – vengono inibiti in misura minore da tazobactam e altri inibitori.
- Alle concentrazioni che vengono raggiunte con lo schema posologico raccomandato, il tazobactam non induce β‑lattamasi cromosomiche.
- La piperacillina è relativamente indifferente all'effetto di alcune β‑lattamasi.
Come altri antibiotici β‑lattamici, la piperacillina, con o senza tazobactam, svolge un'azione battericida tempo-dipendente contro organismi sensibili.
Meccanismo di resistenza
Vi sono tre fondamentali meccanismi di resistenza contro gli antibiotici β-lattamici.
- Alterazioni nelle PBP bersaglio che causano una riduzione dell'affinità con gli antibiotici.
- Distruzione degli antibiotici mediante β‑lattamasi batteriche.
- Bassi livelli intracellulari di antibiotici a causa del ridotto assorbimento o dell'efflusso attivo degli antibiotici.
Nei batteri gram-positivi, le alterazioni delle PBP costituiscono un meccanismo di resistenza principale contro gli antibiotici β‑lattamici, compreso piperacillina/tazobactam. Questo meccanismo è responsabile della meticillino-resistenza degli stafilococchi e della penicillino-resistenza dello Streptococcus pneumoniae e quella degli streptococchi del gruppo viridans e degli enterococchi. La resistenza causata dalle alterazioni delle PBP si manifesta in misura minore anche in speci esigenti gram-negative come Haemophilus influenzae e Neisseria gonorrhoeae. Piperacillina/tazobactam è inefficace contro ceppi che presentano una resistenza agli antibiotici β‑lattamici mediata da PBP modificate. Come sopra indicato, vi sono alcune β‑lattamasi che non vengono inibite da tazobactam.
Sensibilità
I test di sensibilità devono essere eseguiti con l'uso di metodi di laboratorio standardizzati, come ad esempio quelli definiti dall'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
Tra questi figurano i metodi di diluizione (misurazione delle concentrazioni minime inibitorie, MIC) e i test di diffusione su disco. Sulla base di questi metodi, l'EUCAST ha definito dei criteri interpretativi per valutare la sensibilità di alcune specie batteriche.
L'EUCAST ha stabilito dei breakpoint relativi all'efficacia di piperacillina/tazobactam contro alcuni organismi. I criteri di sensibilità MIC dell'EUCAST si basano su una concentrazione fissa pari a 4 mg/l di tazobactam. Tuttavia, per la misurazione degli aloni di inibizione, i dischi contengono 30 µg di piperacillina e 6 µg di tazobactam. La versione 2022 della tabella dei breakpoint EUCAST indica che la posologia abituale su cui si basano i breakpoint è di 4 g di piperacillina + 0,5 g di tazobactam 4 volte al giorno per via e.v. in 30 min o 3 volte al giorno per via e.v. come infusione prolungata di 4 ore, sebbene una somministrazione e.v. 3 volte al giorno in 30 min sia sufficiente per alcune infezioni, come ad es. le infezioni complicate delle vie urinarie, le infezioni intraddominali e le infezioni al piede diabetico, se non sono causate da isolati resistenti alle cefalosporine di terza generazione. In alcuni casi, può essere indicata una posologia più elevata (4 volte al giorno per via e.v. come infusione prolungata di 3 ore).
I breakpoint EUCAST per piperacillina/tazobactam sono elencati nella seguente tabella.
Criteri interpretativi EUCAST per la valutazione della sensibilità a piperacillina/tazobactam
| Concentrazione minima inibitoria (MIC) in mg/l di piperacillinaa | Alone di inibizione (diametro in mm) del metodo di diffusione su discob | ||
|---|---|---|---|---|
Patogenoc | S | R | S | R |
Enterobacteriales (ex Enterobacteriaceae) | ≤8 | >8 | ≥20 | <20 |
Pseudomonas spp. | ≤0,0011 | >16 | ≥50 | <18 |
Staphylococcus spp. | -2 | - | - |
|
Enterococcus spp. | -3 | - | - |
|
Streptococcus dei gruppi A, B, C e G | -4 | - | - |
|
Streptococcus pneumoniae | -5 | - | - |
|
Streptococchi viridans | -6 | - | - |
|
Haemophilus influenzae | ≤0,25 | ≥0,25 | ≥277 | <27 |
Moraxella catarrhalis | -8 | - | - | - |
Bacteroides spp. (tranne B. thetaiotaomicron) | ≤8 | >8 | ≥20 | <20 |
Prevotella spp. | ≤0,5 | >0,5 | ≥26 | <26 |
Fusobacterium necrophorum | ≤0,5 | >0,5 | ≥32 | <32 |
Clostridium perfringens | ≤0,5 | >0,5 | ≥24 | <24 |
Cutibacterium acnes | ≤0,25 | >0,25 | ≥27 | <27 |
Vibrio spp. | ≤1 | >1 | ≥26 | <26 |
Achromobacter xylosoxidans | ≤4 | >4 | ≥26 | <26 |
Valori limite non specie-dipendenti (PK-PD) | ≤8 | >16 | - | - |
Fonte: EUCAST Clinical Breakpoint Table V. 12.0, 1° gennaio 2022, S = sensibile, R = resistente. a Le MIC vengono misurate mediante una concentrazione fissa pari a 4 mg/l di tazobactam e una concentrazione variabile di piperacillina. b Gli aloni di inibizione EUCAST si basano su piastre con 30 µg di piperacillina e 6 µg di tazobactam. c Per i patogeni non espressamente specificati sono utilizzati i valori soglia non specie-specifici (PK-PD). 1 L'EUCAST ha introdotto per alcuni principi attivi dei breakpoint che classificano gli organismi wild-type (organismi senza meccanismi di resistenza acquisita al principio attivo rilevabili fenotipicamente) come «Susceptible, increased exposure (I)» invece di «Susceptible, standard dosing regimen (S)». I breakpoint di sensibilità per queste combinazioni organismo-principio attivo sono riportati con valori «off-scale» arbitrariamente adottati di S ≤0,001 mg/l. 2 La maggior parte degli S. aureus è produttore di penicillinasi e alcuni sono resistenti alla meticillina. Entrambi i meccanismi li rendono resistenti a benzilpenicillina, fenossimetilpenicillina, ampicillina, amoxicillina, piperacillina e ticarcillina. Gli isolati che risultano sensibili a benzilpenicillina e cefoxitina possono essere ritenuti sensibili a tutte le penicilline. Gli isolati che risultano resistenti alla benzilpenicillina ma sensibili alla cefoxitina sono sensibili alle combinazioni di inibitori β-lattamici/delle β-lattamasi, alle isossazolilpenicilline (oxacillina, cloxacillina, dicloxacillina e flucoxallicina) e alla nafcillina. Per i principi attivi somministrati per via orale, occorre accertarsi di ottenere un'esposizione sufficiente in sede di infezione. Gli isolati che risultano resistenti alla cefoxitina sono resistenti a tutte le penicilline. La maggior parte degli stafilococchi è produttore di penicillinasi e alcuni sono resistenti alla meticillina. Entrambi i meccanismi li rendono resistenti a benzilpenicillina, fenossimetilpenicillina, ampicillina, amoxicillina, piperacillina e ticarcillina. Nessuno dei metodi attualmente disponibili è in grado di rilevare in modo affidabile la produzione di penicillinasi in tutte le specie di stafilococchi, ma la resistenza alla meticillina può essere dimostrata con la cefoxitina nel modo descritto. Lo S. saprophyticus sensibile all'ampicillina è mec-A-negativo e sensibile ad ampicillina, amoxicillina e piperacillina (con o senza un inibitore delle beta-lattamasi). 3 La sensibilità ad ampicillina, amoxicillina e piperacillina (con o senza un inibitore delle beta-lattamasi) può essere dedotta dall'ampicillina. La resistenza all'ampicillina è rara per E. faecalis (confermare con la MIC), ma comune per E. faecium. 4 La sensibilità alle penicilline degli streptococchi dei gruppi A, B, C e G viene dedotta dalla sensibilità alla benzilpenicillina (indicazioni diverse dalla meningite), con l'eccezione della fenossimetilpenicillina e delle isossazolilpenicilline per gli streptococchi del gruppo B. 5 Per escludere la presenza di meccanismi di resistenza ai beta-lattamici deve essere utilizzato un test di screening su disco con 1 μg di oxacillina o un test della MIC della benzilpenicillina. Se lo screening risulta negativo (alone di inibizione dell'oxacillina ≥20 mm o MIC della benzilpenicillina ≤0,06 mg/l), tutti gli agenti beta-lattamici per i quali sono disponibili breakpoint clinici, inclusi quelli con «Avvertenza», possono essere ritenuti sensibili senza ulteriori test, ad eccezione del cefaclor, che, se segnalato, deve essere riportato come «Susceptible, increased exposure (I)», se lo screening risulta positivo (alone di inibizione <20 mm o MIC della benzilpenicillina >0,06 mg/l). L'aggiunta di un inibitore delle beta-lattamasi non apporta alcun beneficio clinico aggiuntivo. 6 Per lo screening della resistenza ai beta-lattamici degli streptococchi del gruppo viridans può essere utilizzata la benzilpenicillina (MIC o diffusione su disco). Gli isolati classificati come negativi allo screening possono essere ritenuti sensibili ai principi attivi beta-lattamici per i quali sono riportati breakpoint clinici (inclusi quelli con «Avvertenza»). Gli isolati classificati come positivi allo screening devono essere testati per la sensibilità ai singoli patogeni o essere ritenuti resistenti. Negli isolati negativi allo screening per la benzilpenicillina (alone di inibizione ≥18 mm o MIC ≤0,25 mg/l), la sensibilità può essere dedotta dalla benzilpenicillina o dall'ampicillina. Negli isolati positivi allo screening per la benzilpenicillina (alone di inibizione <18 mm o MIC >0,25 mg/l), la sensibilità viene dedotta dall'ampicillina. 7 Per escludere la presenza di meccanismi di resistenza ai beta-lattamici deve essere utilizzato un test di screening su disco con 1 unità di benzilpenicillina. Se lo screening risulta negativo (alone di inibizione ≥12 mm), tutte le penicilline per le quali sono riportati breakpoint clinici, incluse quelle con «Avvertenza», possono essere ritenute sensibili senza ulteriori test, ad eccezione dell'amoxicillina orale e amoxicillina-acido clavulanico orale, che, se segnalati, devono essere riportati come «Susceptible, increased exposure (I)», se lo screening risulta positivo (alone di inibizione <12 mm). Il margine esterno degli aloni deve essere letto se è visibile un'area di crescita attorno alla piastra in presenza di un alone di inibizione altrimenti chiaramente delimitato. 8 La sensibilità può essere dedotta da amoxicillina-acido clavulanico. | ||||
Gli intervalli per il controllo della qualità dei breakpoint di sensibilità EUCAST sono elencati nella seguente tabella.
Intervalli per il controllo qualità per piperacillina/tazobactam, da utilizzare in associazione ai breakpoint di sensibilità EUCAST | ||
|---|---|---|
Ceppo oggetto del controllo di qualità | Concentrazione minima inibitoria in mg/l di piperacillinaa | Alone di inibizione (diametro in mm) del metodo di diffusione su disco |
Escherichia coli ATCC 25922 | 1-4 | 21-27 |
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 | 1-8 | 23-29 |
Haemophilus influenzae ATCC 49766 | -1 | 32-40 |
Escherichia coli ATCC 35218 | 0.5-2 | 21-27 |
Klebsiella pneumoniae ATCC 700603* | 8-32 | 14-20 |
Fonte: The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Routine and extended internal quality control for MIC determination and disk diffusion as recommended by EUCAST. Version 12.0, 2022; http://www.eucast.org. ATCC = American Type Culture Collection. 1 Per verificare la componente inibitore (vedere controllo qualità di routine per le combinazioni di inibitori β-lattamici) è possibile utilizzare E. coli ATCC 35218 o K. pneumoniae ATCC 700603. E. coli ATCC 25922 deve essere utilizzato per il controllo della componente piperacillina (secondo il metodo per E. coli). * Con questo ceppo in genere si osservano due tipi di colonie, che devono essere considerate nel processo di subcoltura e di analisi del ceppo. | ||
Sensibilità
La prevalenza della resistenza acquisita delle singole specie può variare geograficamente e nel corso del tempo. Pertanto, è necessario acquisire informazioni locali sulla situazione relativa alle resistenze, soprattutto per il trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, va richiesta la consulenza di un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere dubbia l'utilità del principio attivo, almeno in alcuni tipi di infezione.
Spettro antibatterico
Riepilogo delle specie rilevanti in termini di sensibilità a piperacillina/tazobactam | |
|---|---|
SPECIE SOLITAMENTE SENSIBILI | |
Microrganismi aerobi gram-positivi | Microrganismi aerobi gram-negativi |
Enterococcus faecalis (solo isolati sensibili all'ampicillina o alla penicillina) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (solo isolati meticillino-sensibili) Staphylococcus spp., coagulasi-negativi (solo isolati meticillino-sensibili) Streptococcus agalactiae (streptococchi del Gruppo B)† Streptococcus pyogenes (streptococchi del Gruppo A)† | Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis |
Microrganismi anaerobi gram-positivi | Microrganismi anaerobi gram-negativi |
Clostridium spp. Eubacterium spp. Cocchi anaerobi gram-positivi †† | Gruppo Bacteroides fragilis Fusobacterium spp. Porphyromonas spp. Prevotella spp. |
SPECIE PER LE QUALI UNA RESISTENZA ACQUISITA POTREBBE COSTITUIRE UN PROBLEMA | |
Microrganismi aerobi gram-positivi | Microrganismi aerobi gram-negativi |
Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae†† Streptococchi del gruppo viridans†† | Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter spp. Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa Serratia spp. |
ORGANISMI NATURALMENTE RESISTENTI | |
Microrganismi aerobi gram-positivi | Microrganismi aerobi gram-negativi |
Corynebacterium jeikeium | Burkholderia cepacia Legionella spp. Stenotrophomonas maltophilia |
Altri microrganismi |
|
Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae | |
† Gli streptococchi appartengono ai batteri non produttori di β-lattamasi. La resistenza in questi organismi è dovuta ad alterazioni nelle proteine leganti la penicillina (PBP); pertanto, gli isolati sensibili a piperacillina/tazobactam rispondono alla sola piperacillina. La resistenza alla penicillina non è stata riportata per S. pyogenes.
†† Inclusi Anaerococcus, Finegoldia, Peptococcus, Peptoniphilus e Peptostreptococcus spp.
Antibiotico-resistenza in Svizzera
Sensibilità a piperacillina/tazobactam* o penicillina** dei singoli organismi in % rispetto al numero (N) degli isolati testati, esaminati presso il Centro svizzero per la resistenza agli antibiotici (www.anresis.ch) negli anni 2011-2013.
Organismo | Anno | Sensibilità (%) | N |
|---|---|---|---|
Acinetobacter spp.* | 2011 | 86,4 | 1061 |
2012 | 77,9 | 901 | |
2013 | 78,7 | 834 | |
Citrobacter koseri* | 2011 | 95,2 | 1405 |
2012 | 89,9 | 1575 | |
2013 | 95,0 | 1791 | |
Citrobacter non koseri* | 2011 | 83,6 | 1435 |
2012 | 80,6 | 1430 | |
2013 | 81,9 | 1598 | |
Enterobacter spp.* | 2011 | 78,9 | 4989 |
2012 | 77,1 | 5041 | |
2013 | 77,5 | 5498 | |
Escherichia coli* | 2011 | 92,2 | 53541 |
2012 | 92,0 | 58208 | |
2013 | 92,1 | 62567 | |
Klebsiella oxytoca* | 2011 | 91,8 | 2522 |
2012 | 90,3 | 2630 | |
2013 | 88,1 | 2878 | |
Klebsiella pneumoniae* | 2011 | 90,1 | 8560 |
2012 | 89,9 | 9340 | |
2013 | 88,1 | 10071 | |
Morganella morganii* | 2011 | 88,3 | 1150 |
2012 | 89,2 | 1296 | |
2013 | 93,3 | 1542 | |
Proteus mirabilis* | 2011 | 98,6 | 4534 |
2012 | 97,9 | 4731 | |
2013 | 98,5 | 5037 | |
Proteus non-mirabilis* | 2011 | 95,3 | 1199 |
2012 | 95,8 | 1291 | |
2013 | 98,0 | 1470 | |
Pseudomonas aeruginosa* | 2011 | 88,8 | 9487 |
2012 | 85,9 | 9763 | |
2013 | 84,9 | 10348 | |
Serratia spp.* | 2011 | 96,0 | 1545 |
2012 | 94,0 | 1707 | |
2013 | 96,1 | 2072 | |
Enterococcus faecalis** | 2011 | 95,5 | 3910 |
2012 | 94,4 | 3416 | |
2013 | 95,7 | 3602 | |
Enterococcus faecium** | 2011 | 14,5 | 1267 |
2012 | 13,1 | 895 | |
2013 | 13,6 | 898 | |
Enterococcus spp. (non identificato a livello di specie)** | 2011 | 90,6 | 2448 |
2012 | 95,3 | 803 | |
2013 | 96,2 | 1057 | |
Neisseria gonorrhoeae** | 2011 | 25,8 | 124 |
2012 | 24,1 | 108 | |
2013 | 18,0 | 128 | |
Neisseria meningitidis** | 2011 | 73,3 | 30 |
2012 | 67,9 | 28 | |
2013 | 53,6 | 28 | |
Staphylococcus aureus** | 2011 | 22,9 | 22049 |
2012 | 20,7 | 21399 | |
2013 | 21,3 | 21232 | |
Staphylococcus saprophyticus** | 2011 | 22,2 | 481 |
2012 | 12,3 | 779 | |
2013 | 13,1 | 918 | |
Staphylococcus, coagulasi-negativo, non saprofitico** | 2011 | 19,0 | 15145 |
2012 | 16,8 | 14809 | |
2013 | 17,3 | 15666 | |
Streptococcus pneumoniae** | 2011 | 90,8 | 2104 |
2012 | 90,2 | 1821 | |
2013 | 91,0 | 1950 |
Studio MERINO (batteriemia da patogeni produttori di ESBL)
In uno studio clinico prospettico, randomizzato, di non inferiorità (Harris et al., 2018), la terapia mirata con piperacillina/tazobactam (ossia dopo prove di sensibilità in vitro) nel trattamento di pazienti adulti in condizioni critiche con batteriemia da E. coli o Klebsiella pneumoniae produttori di β-lattamasi a spettro esteso (ESBL) non ha soddisfatto il criterio di non inferiorità relativo all'endpoint primario di «mortalità al giorno 30». I pazienti ospedalizzati sono stati assegnati in modo casuale al gruppo piperacillina/tazobactam (4,5 g ogni 6 ore) o meropenem (1 g ogni 8 ore) per un minimo di 4 e un massimo di 14 giorni. Complessivamente, 23 dei 187 pazienti (12,3%) randomizzati a piperacillina/tazobactam sono deceduti per l'infezione entro l'endpoint primario di «mortalità al giorno 30», rispetto ai 7 dei 191 pazienti (3,7%) randomizzati a meropenem (differenza di rischio: 8,6% [IC 97,5% unilaterale: da ∞ a 14,5%], p=0,90 per la non inferiorità). La guarigione clinica e microbiologica entro il giorno 4 è stata osservata in 121 pazienti su 177 (68,4%) nel gruppo piperacillina/tazobactam e in 138 dei 185 pazienti (74,6%) randomizzati a meropenem (differenza di rischio: -6,2% [IC 95%: da -15,5 a 3,1%], p=0,19). La ragione dello squilibrio nella mortalità non è chiara.
Farmacodinamica
Nessuna informazione.
Efficacia clinica
Nessuna informazione.
Farmacocinetica
Piperacillin/Tazobactam Viatris può essere somministrato per via endovenosa.
Piperacillina
Assorbimento
Le concentrazioni di picco nel siero vengono raggiunte immediatamente dopo un'infusione endovenosa. Dopo la somministrazione endovenosa di 2 g di piperacillina, 250 mg di tazobactam (oppure di 4 g di piperacillina, 500 mg di tazobactam) vengono raggiunti livelli sierici massimi di 237 µg/ml di piperacillina, 23,4 µg/ml di tazobactam (oppure di 364 µg/ml piperacillina, 34,4 µg/ml tazobactam). L'emivita sierica media nei soggetti sani è di 0,6-1,2 h.
Distribuzione
Il legame di piperacillina alle proteine sieriche è basso (16-21%). La piperacillina viene distribuita bene nei tessuti e nei fluidi corporei e raggiunge concentrazioni elevate nella bile (oltre 400 µg/ml). Come con altre penicilline, solo una piccola quantità penetra nel liquido cerebrospinale quando le meningi non sono infiammate.
Metabolismo
Nessuna informazione.
Eliminazione
Come altre penicilline, la piperacillina viene eliminata principalmente mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.
La piperacillina viene eliminata rapidamente e in forma immodificata per circa il 70% con l'urina e per il 10-20% con la bile.
Il comportamento farmacocinetico della piperacillina non viene influenzato dalla somministrazione concomitante di tazobactam.
Tazobactam
Assorbimento
Le concentrazioni di picco di tazobactam nel siero vengono raggiunte immediatamente dopo un'infusione endovenosa. L'emivita sierica media di tazobactam dopo somministrazione endovenosa della combinazione è di 0,7-1,2 h nei pazienti sani.
Distribuzione
Il legame di tazobactam alle proteine sieriche è basso (20-23%). Tazobactam viene ben distribuito nei tessuti e nei fluidi corporei degli animali.
Metabolismo
Nessuna informazione.
Eliminazione
Tazobactam e il suo unico metabolita inattivo vengono eliminati principalmente mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare; l'80% in forma immodificata, il resto sotto forma di metabolita.
Con la sola somministrazione di tazobactam le concentrazioni di picco nel siero vengono raggiunte immediatamente dopo un'infusione endovenosa. L'emivita sierica media di tazobactam dopo somministrazione endovenosa è di 0,6-0,7 h nei soggetti sani. L'emivita più breve di tazobactam somministrato in monoterapia, rispetto alla somministrazione combinata con piperacillina, è dovuta probabilmente a un'interazione competitiva a livello della secrezione tubulare.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
L'eliminazione di Piperacillin/Tazobactam Viatris risulta rallentata in presenza di disturbi della funzionalità epatica. Tuttavia, non sono necessari aggiustamenti della dose.
Disturbi della funzionalità renale
L'emivita di piperacillina e tazobactam aumenta con la riduzione della clearance della creatinina. Rispetto a pazienti con normale funzionalità renale, con una clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min il prolungamento dell'emivita è di 2 e 4 volte rispettivamente per piperacillina e tazobactam. Con valori di clearance inferiori a 40 ml/min occorre quindi effettuare un aggiustamento della dose.
Dati preclinici
Mutagenicità
Piperacillina/tazobactam
Piperacillina/tazobactam è risultato negativo ai seguenti test:
- saggio di mutagenicità microbiologico
- unscheduled DNA synthesis test (UDS test)
- test di mutazione puntuale dell'HPRT su cellule CHO (Chinese Hamster Ovary)
- saggio di trasformazione cellulare su cellule BALB/c-3T3
Piperacillina
In vivo, la piperacillina somministrata per via endovenosa non ha causato aberrazioni cromosomiche nei ratti. La piperacillina non ha causato danni al DNA nei batteri (saggio di ricombinazione). La piperacillina è risultata negativa al test UDS e nel saggio di trasformazione cellulare su cellule BALB/c-3T3. La piperacillina è risultata positiva al test di mutazione puntuale su cellule di linfoma nel topo. In vivo, la piperacillina somministrata per endovenosa non ha causato aberrazioni cromosomiche nei topi.
Tazobactam
Il tazobactam è risultato negativo ai seguenti test:
- saggio di mutagenicità microbiologico
- unscheduled DNA synthesis test (UDS test)
- test di mutazione puntuale dell'HPRT su cellule CHO (Chinese Hamster Ovary cells)
- saggio di trasformazione cellulare su cellule BALB/c-3T3
Tazobactam è risultato positivo al test di mutazione puntuale su cellule di linfoma nel topo.
In un test di citogenetica in vitro su cellule CHL (Chinese Hamster lung cells) il tazobactam è risultato negativo.
In vivo, il tazobactam somministrato per endovenosa non ha causato aberrazioni cromosomiche nei ratti.
Cancerogenicità
Con piperacillina, tazobactam o una combinazione di entrambi i principi attivi non sono stati effettuati studi di cancerogenicità.
Tossicità per la riproduzione
In studi sullo sviluppo embriofetale non sono emerse evidenze di teratogenicità dopo somministrazione endovenosa di tazobactam o di piperacillina/tazobactam in combinazione; tuttavia, nei ratti sono state osservate lievi riduzioni del peso corporeo fetale a dosi tossiche per la madre.
La somministrazione intraperitoneale di piperacillina/tazobactam a dosi tossiche per la madre è stata associata a una lieve riduzione delle dimensioni della prole e a un aumento della frequenza di piccole anomalie scheletriche (ritardo nel processo di ossificazione). Lo sviluppo peri e postnatale è risultato compromesso (ridotto peso dei cuccioli, aumento della frequenza di nati morti, aumento della mortalità dei cuccioli) in presenza di tossicità concomitante per la madre.
Compromissione della fertilità
Studi sulla riproduzione nei ratti non hanno evidenziato una compromissione della fertilità causata da tazobactam o dalla combinazione piperacillina/tazobactam dopo somministrazione intraperitoneale.
Altre indicazioni
Incompatibilità
A causa dell'incompatibilità chimica, Piperacillina/Tazobactam Viatris non deve essere somministrato contemporaneamente a soluzioni contenenti bicarbonato di sodio.
Poiché per Piperacillin/Tazobactam Viatris non sono stati condotti studi di compatibilità, sostanzialmente non lo si deve miscelare con altri medicamenti in una siringa o in un flacone per infusione.
In caso di uso combinato di Piperacillin/Tazobactam Viatris e altri antibiotici (ad es. aminoglicosidi), le sostanze o le soluzioni devono sostanzialmente essere somministrate al paziente separatamente.
La miscelazione di Piperacillin/Tazobactam Viatris con un aminoglicoside in vitro può causare una sostanziale inattivazione dell'aminoglicoside.
Piperacillin/Tazobactam Viatris non deve essere aggiunto a emoderivati o idrolisati proteici.
La soluzione Ringer lattato non è compatibile con Piperacillin/Tazobactam Viatris.
Influenza su metodi diagnostici
Come anche altre penicilline, Piperacillin/Tazobactam Viatris può causare reazioni falso-positive al test della glicosuria effettuato con il metodo di riduzione del rame.
Si consiglia quindi di utilizzare il test del glucosio che si basa sulla reazione enzimatica di ossidazione del glucosio.
Sono stati segnalati risultati positivi al test Platelia Aspergillus EIA (Bio-Rad Laboratories) nei pazienti trattati con Piperacillin/Tazobactam Viatris, nei quali è stata esclusa a posteriori la presenza di un'infezione da Aspergillus. Sono state segnalate reazioni crociate tra polisaccaridi e polifuranosi non-Aspergillus e il test Platelia Aspergillus EIA (Bio-Rad Laboratories). Per questo motivo, tutti i risultati positivi dei test nei pazienti trattati con Piperacillin/Tazobactam Viatris devono essere interpretati con cautela e convalidati da ulteriori metodi diagnostici.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.
Stabilità dopo apertura
La soluzione di Piperacillin/Tazobactam Viatris ricostituita non contiene conservanti. La stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 18 ore a temperatura ambiente (15-25 °C) e per 48 ore in frigorifero (2-8 °C). Tuttavia, per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione.
Le soluzioni non utilizzate vanno eliminate.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperatura superiore a 25 °C.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Preparazione delle soluzioni per infusione
Piperacillin/Tazobactam Viatris viene somministrato per via parenterale. Deve essere somministrato sotto forma di infusione endovenosa lenta (nell'arco di 30 minuti).
Il contenuto di un flaconcino di Piperacillin/Tazobactam Viatris polvere per soluzione per infusione deve essere ricostituito con il volume di un solvente compatibile per la ricostituzione indicato nella seguente tabella. Il flaconcino deve essere agitato con movimenti circolari fino a quando la polvere non si sarà sciolta completamente. Effettuando un movimento circolare continuo, generalmente la polvere si scioglie completamente nell'arco di 5-10 minuti.
Contenuto di un flaconcino | Volume di solvente* per flaconcino |
|---|---|
2 g/0,25 g (2 g di piperacillina e 0,25 g di tazobactam) | 10 ml |
4 g/0,5 g (4 g di piperacillina e 0,5 g di tazobactam) | 20 ml |
* Solventi compatibili per la ricostituzione di Piperacillin/Tazobactam Viatris sono:
- 0,9% (9 mg/ml) soluzione di cloruro di sodio iniettabile
- acqua per preparazioni iniettabili(1)
- glucosio 5%
(1) Il volume massimo raccomandato di acqua per preparazioni iniettabili è di 50 ml per dose.
La soluzione ricostituita deve essere prelevata dal flaconcino con una siringa. Quando la ricostituzione viene effettuata come da istruzioni, il contenuto del flaconcino prelevato con la siringa corrisponde alla concentrazione di piperacillina e tazobactam dichiarata.
La soluzione ricostituita di Piperacillin/Tazobactam Viatris può essere ulteriormente diluita fino al volume desiderato (ad es. 50-150 ml) con lo stesso solvente utilizzato per la ricostituzione.
Il volume massimo raccomandato di acqua per preparazioni iniettabili è di 50 ml per dose.
Numero dell'omologazione
66647 (Swissmedic).
Titolare dell’omologazione
Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.
Stato dell'informazione
Agosto 2024.
[Version 109 I]
28840 — 23/04/2026