SITAGLIPTIN Metformin NOBEL 50/850 mg

Principi attivi

Sitagliptinum ut Sitagliptini hydrochloridum monohydricum, Metformini hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Nucle: Povidonum K30 (E1201), Cellulosum microcristallinum (E460i), Crospovidonum (E1202), Natrii stearylis fumaras (corresp. sodio: 0.765 mg (compressa pellicolata da 50 mg / 500 mg), 1.301 mg (compressa pellicolata da 50 mg / 850 mg) resp. 1.531 mg (compressa pellicolata da 50 mg / 1000 mg)).

Pellicola:

50 mg / 500 mg e 50 mg / 850 mg: Poly(alcohol vinylicus) (E1203), Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 3350 (E1521), Talcum (E553b), Ferri oxidum flavum (E172iii), Ferri oxidum rubrum (E172ii), Ferri oxidum nigrum (E172i).

50 mg / 1000 mg: Poly(alcohol vinylicus) (E1203), Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 3350 (E1521), Talcum (E553b), Ferri oxidum rubrum (E172ii), Ferri oxidum nigrum (E172i).

Compresse pellicolate con 50 mg di sitagliptina come sitagliptina cloridrato monoidrato e 500 mg di metformina cloridrato (Sitagliptina Metformina NOBEL 50 mg / 500 mg), 850 mg di metformina cloridrato (Sitagliptina Metformina NOBEL 50 mg / 850 mg) e 1000 mg di metformina cloridrato (Sitagliptina Metformina NOBEL 50 mg / 1000 mg).

Sitagliptina Metformina NOBEL è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per regolare la glicemia in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 che non hanno un sufficiente controllo della glicemia né con metformina, né con sitagliptina in monoterapia oppure in pazienti già in trattamento con una combinazione di sitagliptina e metformina.

Sitagliptina Metformina NOBEL è inoltre indicato anche in combinazione con una sulfonilurea (come terapia combinata triplice) in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 che non hanno un sufficiente controllo della glicemia con una terapia combinata con due dei tre seguenti principi attivi: metformina, sitagliptina o una sulfonilurea.

Nel caso in cui non sia possibile ridurre sufficientemente la glicemia solamenteattraverso la dieta ed un maggiore esercizio fisico e l'insulina: in combinazione con insulina.

Aspetti generali

La posologia della terapia anti-iperglicemica con Sitagliptina Metformina NOBEL deve essere personalizzata sulla base della terapia corrente del paziente, dell'efficacia e della tollerabilità, non superando la dosegiornaliera massima raccomandata di 100 mg di sitagliptina.

Sitagliptina Metformina NOBEL va assunto due volte al giorno ai pasti, con un aumento graduale della dose, per evitare eventuali disturbi gastrointestinali dovuti alla metformina.

Raccomandazioni posologiche

La dose iniziale di Sitagliptina Metformina NOBEL dovrebbe essere basata sulla terapia già in corso. Sitagliptina Metformina NOBEL si assume due volte al giorno con i pasti. Sono disponibili i seguenti dosaggi:

50 mg di sitagliptina/500 mg di metformina cloridrato

50 mg di sitagliptina/850 mg di metformina cloridrato

50 mg di sitagliptina/1000 mg di metformina cloridrato

Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con la metformina in monoterapia

Per i pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con metformina in monoterapia, generalmente la dose iniziale di Sitagliptina Metformina NOBEL dovrebbe essere di 50 mg di sitagliptina due volte al giorno (100 mg al giorno in totale) più la dose di metformina già somministrata.

Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con il sitagliptina in monoterapia

Per i pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con il sitagliptina in monoterapia, generalmente la dose iniziale di Sitagliptina Metformina NOBEL dovrebbe essere di 50 mg di sitagliptina/500 mg di metformina cloridrato due volte al giorno. Il dosaggio può essere aumentato gradualmente fino a 50 mg di sitagliptina/1000 mg di metformina cloridrato due volte al giorno. I pazienti che assumono una monoterapia con sitagliptina la cui dose è stata modificata a causa di un disturbo della funzionalità renale non dovrebbero passare a Sitagliptina Metformina NOBEL (vedere «Controindicazioni»).

Pazienti che passano a Sitagliptina Metformina NOBEL da una terapia combinata con sitagliptina e metformina

Ai pazienti che passano a Sitagliptina Metformina NOBEL da una terapia combinata con sitagliptina e metformina può essere somministrata la stessa dose iniziale di sitagliptina e metformina sotto forma di preparato combinato Sitagliptina Metformina NOBEL.

Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con una terapia combinata di due dei tre seguenti antidiabetici: sitagliptina, metformina o una sulfonilurea

La dose usuale iniziale di Sitagliptina Metformina NOBEL deve contenere sitagliptina 50 mg due volte al giorno (per un totale di 100 mg al giorno). Nello stabilire la dose iniziale di metformina, si deve tener conto della glicemia attuale e, in caso di precedente assunzione di metformina, del relativo dosaggio somministrato finora. La dose deve essere aumentata gradualmente per evitare eventuali disturbi gastrointestinali causati dalla metformina. Nei pazienti che assumono attualmente una sulfonilurea o iniziano una terapia con una sulfonilurea è consigliabile un dosaggio inferiore della sulfonilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia indotta dalla sulfonilurea (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con una terapia combinata di due dei tre seguenti antidiabetici: sitagliptina, metformina o insulina

La dose usuale iniziale di Sitagliptina Metformina NOBEL deve contenere sitagliptina 50 mg due volte al giorno (per un totale di 100 mg al giorno). Nello stabilire la dose iniziale di metformina, si deve tener conto della glicemia attuale e, in caso di precedente assunzione di metformina, del relativo dosaggio somministrato finora. La dose deve essere aumentata gradualmente per evitare eventuali disturbi gastrointestinali causati dalla metformina. Nei pazienti trattati attualmente con insulina o che iniziano una terapia con insulina è consigliabile un dosaggio inferiore dell'insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non sono stati condotti studi specifici sulla sicurezza e l'efficacia di la combinazione di sitagliptina e metformina in pazienti precedentemente trattati con altri antidiabetici orali e poi passati a Sitagliptina Metformina NOBEL. Qualsiasi modifica della terapia del diabete mellito di tipo 2 richiede cautela e un monitoraggio accurato, poiché possono presentarsi variazioni del controllo della glicemia.

Impiego nei pazienti con disturbi della funzionalità renale

La funzionalità renale va valutata a intervalli regolari sia prima dell'inizio sia durante la terapia con Sitagliptina Metformina NOBEL.

Sitagliptina Metformina NOBEL è controindicato nei pazienti con un tasso presunto di filtrazione glomerulare (eGFR) <30 ml/min/1.73 m².

Sitagliptina Metformina NOBEL non è raccomandato in pazienti con una eGFR da ≥30 ml/min/1.73 m² a <45 ml/min/1.73 m² poiché questi pazienti necessitano di un dosaggio inferiore di sitagliptina rispetto a quello presente nel preparato di associazione Sitagliptina Metformina NOBEL.

Uso nei bambini e negli adolescenti

Sitagliptina Metformina NOBEL non deve essere assunto da bambini e adolescenti dai 10 ai 17 anni a causa di insufficiente efficacia. La combinazione di sitagliptina e metformina non è stato studiato in pazienti pediatrici di età inferiore ai 10 anni (vedere «Efficacia clinica»).

Uso nei pazienti anziani

Poiché il sitagliptina e la metformina sono escreti principalmente per via renale, Sitagliptina Metformina NOBEL dovrebbe essere usato con cautela con l'aumentare dell'età del paziente. In particolar modo nei pazienti anziani è necessario il monitoraggio della funzionalità renale per prevenire l'acidosi lattica associata all'uso di metformina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Metformina cloridrato, Acidosi lattica).

Sitagliptina Metformina NOBEL è controindicato nei pazienti con le condizioni seguenti:

1. Grave disturbo della funzionalità renale (eGFR <30 ml/min/1.73 m²) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Metformina cloridrato, Disturbo della funzione renale).
2. Patologie acute che possono alterare la funzionalità renale, ad es. malattie cardiovascolari (compreso infarto miocardico), sepsi, disidratazione (diarrea, vomito ripetuto), gravi infezioni, ad es. delle vie urinarie, febbre alta.
3. Ipersensibilità nota a sitagliptina cloridato, metformina cloridrato o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di Sitagliptina Metformina NOBEL (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Sitagliptina, Reazioni di ipersensibilità ed «Effeti indesiderati», Esperienze post-marketing).
4. Acidosi metabolica acuta o cronica, compresa chetoacidosi diabetica con o senza coma.
5. La somministrazione endovascolare di agenti di contrasto iodati per esami radiografici può causare un'insufficienza renale e quindi un accumulo di metformina e acidosi lattica. Il trattamento con metformina deve essere interrotto 48 ore prima di un esame di questo tipo in caso di clearance della creatinina <60 ml/min ed eGFR <60 ml/min/1.73 m². La terapia con metformina può essere ripresa solamente se da una verifica della funzione renale 48 ore dopo l'esame con agente di contrasto non è risultato alcun ulteriore peggioramento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sitagliptina Metformina NOBEL

Sitagliptina Metformina NOBEL non dovrebbe essere usato in pazienti affetti da diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.

Pancreatite: tra i pazienti in terapia con sitagliptina sono stati osservati casi di pancreatite acuta, inclusi casi di pancreatite emorragica o necrotizzante fatale e non fatale (vedere «Effeti indesiderati»). I pazienti dovrebbero essere informati sui sintomi caratteristici di una pancreatite acuta: dolore addominale intenso e persistente. Un miglioramento della pancreatite è stato osservato dopo l'interruzione della terapia con sitagliptina. Qualora si sospetti la presenza di pancreatite, la terapia con Sitagliptina Metformina NOBEL e con altri medicamenti potenzialmente sospetti dovrebbe essere interrotta.

Controllo della funzionalità renale: sitagliptina e metformina sono escreti principalmente per via renale. Prima di iniziare una terapia con Sitagliptina Metformina NOBEL deve essere valutata la funzionalità renale, poiché il rischio di un accumulo di metformina e di acidosi lattica aumenta con la progressione dell'insufficienza renale. Sitagliptina Metformina NOBEL è controindicato nei pazienti con un grave disturbo della funzionalità renale (eGFR <30 ml/min/1.73 m²).

Durante il trattamento con Sitagliptina Metformina NOBEL, la funzionalità renale va valutata a intervalli regolari, come minimo:

• una volta all'anno nei pazienti con funzionalità renale normale;
• ogni 3-6 mesi nei pazienti con eGFR ≤59 ml/min/1.73 m², e nei pazienti anziani.

Interrompere immediatamente Sitagliptina Metformina NOBEL se la eGFR scende al di sotto di 30 ml/min/1.73 m².

In correlazione a medicamenti che potrebbero causare ipoglicemia: è noto che gli antidiabetici come le sulfoniluree o l'insulina possono causare ipoglicemia. Pertanto, in caso di impiego di queste sostanze in combinazione con Sitagliptina Metformina NOBEL, può essere necessaria una riduzione della dose della sulfonilurea o dell'insulina.

Sitagliptina

Miopatia/Rabdomiolisi

In relazione all'uso della combinazione di sitagliptina e metformina sono state segnalate miopatie, che si manifestano con dolore, sensibilità o debolezza muscolari associati a un forte aumento della creatinchinasi (CK, fino a 10 volte il limite superiore della norma). La miopatia può talvolta presentarsi come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e i decessi sono stati rari.

I medici devono usare cautela nel prescrivere Sitagliptina Metformina NOBEL a pazienti con fattori predisponenti a una rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento, un valore della creatinchinasi deve essere determinato nelle seguenti situazioni:

• Compromissione della funzionalità renale
• Ipotiroidismo non controllato
• Anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari
• Anamnesi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato
• Dipendenza da alcol
• persone anziane (≥65 anni): in presenza di altri fattori predisponenti a una rabdomiolisi si deve prendere in considerazione la necessità di tale misurazione
• sesso femminile: in presenza di altri fattori predisponenti a una rabdomiolisi si deve prendere in considerazione la necessità di tale misurazione

In tali situazioni si deve prendere in considerazione il rischio di un trattamento rispetto al possibile beneficio.

In correlazione a medicamenti che possono causare ipoglicemia: in studi clinici con sitagliptina come monoterapia e parte integrante di una terapia combinata con principi attivi non associati a ipoglicemia (ad es. metformina o agonisti di PPARγ [tiazolidindioni]), la frequenza di un'ipoglicemia correlata all'assunzione di sitagliptina è stata all'incirca uguale a quella registrata nei pazienti che assumevano il placebo.

Reazioni di ipersensibilità

Nel corso dell'esperienza successiva all'immissione in commercio, sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con sitagliptina, uno dei principi attivi di Sitagliptina Metformina NOBEL. Queste reazioni comprendono anafilassi, angioedema e patologie cutanee esfoliative, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson. Queste reazioni sono comparse nei 3 mesi successivi all'inizio della terapia con sitagliptina, in alcuni casi addirittura dopo la prima dose. Poiché questi eventi sono stati rilevati in una popolazione di grandezza sconosciuta, non è possibile fornire dati affidabili sulla loro frequenza. Nel caso in cui si sospetti una reazione di ipersensibilità, si dovrebbe interrompere la terapia con Sitagliptina Metformina NOBEL (vedere «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati», Esperienze post-marketing).

Pemfigoide bolloso

Successivamente all'immissione in commercio, sono stati riportati casi di pemfigoide bolloso in pazienti trattati con inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) che hanno reso necessaria un'ospedalizzazione. Nei casi segnalati i pazienti si sono in genere ripresi in seguito a trattamento immunosoppressivo topico o sistemico e dopo la sospensione dell'inibitore della DPP-4. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al proprio medico in caso di formazione di vescicole o erosioni cutanee nel corso del trattamento con Sitagliptina Metformina NOBEL. In caso di sospetto di pemfigoide bolloso, si dovrebbe interrompere la terapia con Sitagliptina Metformina NOBEL. Per la conferma della diagnosi e un adeguato trattamento, si dovrebbe considerare l'opportunità di indirizzare il paziente a un dermatologo.

Metformina cloridrato

Acidosi lattica: l'acidosi lattica è una complicanza metabolica rara, ma grave, che può insorgere in seguito a un accumulo di metformina nel corso del trattamento con Sitagliptina Metformina NOBEL (sitagliptina cloridrato/metformina cloridrato). L'acidosi lattica ha un decorso letale in circa il 50% dei casi. Può presentarsi anche in concomitanza con diversi stati patofisiologici, compreso il diabete mellito, nonché tutte le volte in cui si verificano ipoperfusione e ipossia tissutali significative. I segni tipici dell'acidosi lattica sono aumentati livelli di lattato nel sangue (>5 mmol/l), pH ematico ridotto, alterazioni elettrolitiche con aumentato gap anionico e aumentato rapporto lattato/piruvato. Se a causare l'acidosi lattica è la metformina, normalmente si rilevano livelli plasmatici di metformina >5 µg/ml.

La frequenza dell'acidosi lattica nei pazienti che assumono metformina cloridrato è molto bassa (circa 0.03 casi su 1000 anni paziente, con circa 0.015 decessi su 1000 anni paziente). In studi clinici con più di 20'000 anni paziente con esposizione alla metformina non sono stati riportati casi di acidosi lattica. I casi segnalati si sono verificati principalmente in pazienti diabetici con grave compromissione della funzionalità renale o insufficienza renale cronica. Nei pazienti con insufficienza cardiaca che necessitano un trattamento farmacologico, e in particolare nei pazienti con insufficienza cardiaca instabile o acuta con ipoperfusione e ipossia, sussiste un aumento del rischio di acidosi lattica. Il rischio di acidosi lattica aumenta con il grado di insufficienza renale e l'età del paziente. Il rischio può pertanto essere ridotto significativamente controllando regolarmente la funzione renale dei pazienti che assumono metformina e impiegando la dose minima efficace del medicamento. La funzione renale deve essere attentamente monitorata soprattutto nel corso del trattamento di pazienti anziani (vedere Uso nei pazienti anziani, Metformina cloridrato). La metformina non deve essere inoltre impiegata in nessuna condizione associata a ipossia, disidratazione e sepsi. Poiché un disturbo della funzionalità epatica può rallentare significativamente la degradazione del lattato, in generale si dovrebbe evitare la terapia con metformina in tutti i pazienti per i quali sulla base di esami clinici o di laboratorio sussiste il sospetto di una patologia epatica.

I pazienti che assumono metformina dovrebbero essere messi in guardia dall'eccessivo consumo di alcol, acuto o cronico, poiché l'alcol rafforza gli effetti della metformina cloridrato sul metabolismo del lattato. Inoltre, la somministrazione di metformina dovrebbe essere interrotta temporaneamente prima dell'iniezione intravasale di agenti di contrasto e prima di interventi chirurgici.

L'insorgenza di un'acidosi lattica è spesso subdola ed è accompagnata principalmente da sintomi aspecifici come ad es. malessere, mialgie, dispnea, sonnolenza crescente e dolori addominali non specifici. In caso di acidosi più grave possono verificarsi ipotermia, ipotensione e bradiaritmia resistente. Il paziente e il medico curante devono essere consapevoli del possibile significato di questo tipo di sintomi e il paziente deve essere istruito ad informare immediatamente il medico se tali sintomi si manifestano. In un caso di questo tipo, la metformina va sospesa e il paziente deve essere ospedalizzato. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono i valori degli elettroliti e dei chetoni sierici, la glicemia, il valore del pH ematico e il livello di lattato e metformina.

Nei pazienti che assumono metformina, valori a digiuno di lattato plasmatico superiori ai valori normali, ma inferiori a 5 mmol/l, non indicano necessariamente un'imminente acidosi lattica e possono essere spiegati con altri meccanismi, come ad es. un diabete non adeguatamente controllato o sovrappeso, un'attività fisica intensa o problemi tecnici nella gestione dei campioni.

L'acidosi lattica dovrebbe essere presa in considerazione in ogni paziente diabetico con acidosi metabolica, qualora non si rilevino segni di chetoacidosi (chetonuria e chetonemia).

L'acidosi lattica è un'emergenza medica che deve essere trattata in un ospedale. In un paziente affetto da acidosi lattica che assume metformina, il medicamento va sospeso immediatamente e vanno avviate le consuete misure di supporto. Poiché la metformina cloridrato e il lattato sono dializzabili (con una clearance fino a 170 ml/min in presenza di buone condizioni emodinamiche), si consiglia di sottoporre immediatamente il paziente a emodialisi. Questo trattamento consente spesso di ottenere una rapida eliminazione dei sintomi e un notevole recupero (vedere «Controindicazioni»).

Una volta che il paziente è stabilizzato con la metformina, i sintomi gastrointestinali che spesso si presentano all'inizio della terapia scompaiono quasi del tutto. Se tali sintomi gastrointestinali dovessero ripresentarsi in un momento successivo, la causa potrebbe essere un'acidosi lattica o un'altra grave patologia.

Pazienti con malattie mitocondriali note o sospette:

In pazienti con malattie mitocondriali note, come encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi ictus-simili (sindrome MELAS) e diabete e sordità a trasmissione materna (MIDD), metformina non è raccomandata, a causa del rischio di esacerbazione dell'acidosi lattica e di complicanze neurologiche, che possono determinare un peggioramento della malattia.

In caso di segni e sintomi indicativi di sindrome MELAS o di MIDD dopo l'assunzione di metformina, il trattamento con metformina deve essere interrotto immediatamente e deve essere effettuata una valutazione diagnostica tempestiva.

Ipoglicemia: i pazienti che assumono metformina in monoterapia non presentano ipoglicemia in caso di uso normale. L'ipoglicemia correlata alla metformina può presentarsi in casi eccezionali, per es. in caso di apporto calorico insufficiente o forte consumo energetico (intenso sforzo fisico), nonché in correlazione all'assunzione contemporanea di alcol o di altre sostanze con effetto ipoglicemizzante (come, ad es., le sulfoniluree e l'insulina).

I pazienti anziani, deboli o malnutriti e quelli con insufficienza surrenale o ipofisaria o intossicazione da alcol, sono particolarmente soggetti agli effetti ipoglicemici. Talvolta l'ipoglicemia è difficile da riconoscere nei pazienti anziani e negli individui che assumono farmaci con azione bloccante dei recettori beta-adrenergici.

Assunzione contemporanea di altri medicamenti che possono influenzare la funzionalità renale o la disponibilità di metformina: i medicamenti concomitanti che possono influenzare la funzionalità renale, che causano una variazione significativa dell'emodinamica o influiscono sulla disponibilità di metformina, come ad es. i medicamenti cationici escreti attraverso la secrezione tubulare renale (vedere «Interazioni», Metformina cloridrato), devono essere impiegati con cautela.

Somministrazione di agenti di contrasto iodati: la somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati per esami radiografici può provocare un'insufficienza renale. Poiché questo può causare un accumulo di metformina e acidosi lattica, nei pazienti con eGFR <60 ml/min/1.73 m² il trattamento con metformina va interrotto per tempo prima dell'esame (ca. 2 giorni) e può essere ripreso solamente se nei due giorni successivi all'esame con agente di contrasto la funzione renale non è peggiorata.

Ipossia: all'acidosi lattica sono stati associati arresto cardiocircolatorio di diverse origini, insufficienza cardiaca acuta ed infarto cardiaco acuto, così come altri stati in cui insorge ipossia. Questi stati possono causare anche un'azotemia prerenale. Se si dovessero verificare tali episodi nel corso della terapia con Sitagliptina Metformina NOBEL, il medicamento deve essere sospeso immediatamente.

Interventi chirurgici: Sitagliptina Metformina NOBEL deve essere interrotto temporaneamente in caso di interventi chirurgici (eccetto piccoli interventi che non limitano l'assunzione di cibo e bevande) e la terapia dovrebbe essere ripresa solo dopo il riavvio della nutrizione normale, sempre che la funzionalità renale sia stata valutata come sufficiente (vedere «Posologia/impiego»).

Consumo di alcol: è noto che l'alcol rafforza l'effetto della metformina sul metabolismo del lattato. I pazienti che assumono Sitagliptina Metformina NOBEL devono perciò essere messi in guardia dall'eccessivo consumo di alcol acuto o cronico.

Insufficienza epatica: poiché in alcuni casi l'insufficienza epatica è stata associata all'acidosi lattica, Sitagliptina Metformina NOBEL non dovrebbe essere utilizzato in pazienti per i quali sulla base di valutazioni cliniche o di laboratorio sussiste il sospetto di una patologia epatica.

Livelli ematici della vitamina B₁₂: Durante il trattamento a lungo termine con metformina, i livelli di vitamina B₁₂ nel sangue possono diminuire (vedere «Effetti indesiderati»). Il rischio di carenza di vitamina B₁₂ aumenta con l'aumentare della dose di metformina e della durata del trattamento. Si raccomanda di controllare i livelli sierici di vitamina B₁₂ a intervalli regolari (ad es. ogni anno), soprattutto nei pazienti con anemia o neuropatia periferica.

Variazione dello stato clinico di pazienti affetti da diabete di tipo 2 precedentemente controllato: un paziente affetto da diabete di tipo 2 precedentemente ben controllato con Sitagliptina Metformina NOBEL, che però sviluppa improvvisamente alterazioni dei parametri di laboratorio o malattia clinica (malattie spesso vaghe e scarsamente definite) deve essere prontamente valutato per verificare l'eventuale presenza di chetoacidosi o acidosi lattica.

Si devono valutare elettroliti e chetoni sierici e glicemia e, se indicato, pH del sangue e livelli ematici di lattato, piruvato e metformina. In caso di sospetta acidosi metabolica – indipendentemente dall'eziologia – si deve sospendere immediatamente Sitagliptina Metformina NOBEL e ospedalizzare il paziente.

Perdita del controllo glicemico: nei pazienti stabilizzati con un qualsiasi antidiabetico, in situazioni di stress come febbre, trauma, infezione o intervento chirurgico, può verificarsi una temporanea perdita di controllo della glicemia.

In casi di questo tipo potrebbe essere necessario sospendere Sitagliptina Metformina NOBEL e sostituirlo temporaneamente con insulina. Al termine dell'episodio acuto si può riprendere la somministrazione di Sitagliptina Metformina NOBEL.

Impiego nei pazienti anziani

Sitagliptina Metformina NOBEL

Sitagliptina e metformina sono escreti principalmente per via renale. Pertanto, Sitagliptina Metformina NOBEL deve essere usato con cautela con l'aumentare dell'età del paziente. In particolar modo nei pazienti anziani è necessario il monitoraggio della funzionalità renale per prevenire l'acidosi lattica associata all'uso di metformina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Metformina cloridrato, Acidosi lattica).

Sitagliptina

Negli studi clinici, la sicurezza e l'efficacia di sitagliptina nei pazienti anziani (≥65 anni) sono risultate simili a quelle rilevate nei pazienti più giovani (<65 anni).

Metformina cloridrato

Agli studi clinici controllati con metformina non ha partecipato un numero di pazienti anziani sufficientemente alto da poter affermare con sicurezza se essi reagiscano diversamente dai pazienti più giovani. Tuttavia, altre esperienze cliniche non evidenziano differenze tra pazienti più anziani e pazienti più giovani.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa pellicolata, cioè essenzialmente «senza sodio».

Sitagliptina e metformina

In pazienti affetti da diabete di tipo 2, la combinazione di dosi multiple di sitagliptina (50 mg b.i.d.) e metformina (1000 mg b.i.d.) non ha alterato in modo rilevante la farmacocinetica del sitagliptina e della metformina.

Con la combinazione di sitagliptina e metformina non sono stati effettuati studi farmacocinetici di interazione. Tuttavia, tali studi sono stati condotti con i singoli principi attivi di Sitagliptina Metformina NOBEL, ossia con sitagliptina e metformina.

Sitagliptina

Negli studi farmacocinetici di interazione, il sitagliptina non ha evidenziato alcun influsso clinicamente significativo sulla farmacocinetica dei seguenti medicamenti: metformina, rosiglitazone, glibenclamide, simvastatina, warfarin e contraccettivi orali. In base a questi dati, il sitagliptina non inibisce gli isoenzimi del CYP CYP3A4, 2C8 e 2C9. Dati in vitro suggeriscono inoltre che il sitagliptina non inibisca CYP2D6, 1A2, 2C19 o 2B6 e non induca CYP3A4.

Nelle analisi farmacocinetiche di popolazione con pazienti affetti da diabete di tipo 2 non è risultato alcun influsso clinicamente significante delle terapie concomitanti sulla farmacocinetica del sitagliptina. Sono stati esaminati i medicamenti comunemente impiegati per il trattamento del diabete di tipo 2.

La somministrazione concomitante di sitagliptina e digossina ha determinato un lieve aumento dell'area sotto la curva (AUC, 11%) nonché del valore medio della concentrazione plasmatica massima (C_max, 18%) della digossina. Queste variazioni non sono clinicamente significative. I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati.

La somministrazione concomitante di una singola dose orale di sitagliptina da 100 mg e di una singola dose orale di ciclosporina da 600 mg, un potente inibitore della glicoproteina-P, ha aumentato la AUC e la C_max del sitagliptina rispettivamente di circa il 29% e il 68%. Queste variazioni della farmacocinetica del sitagliptina non sono considerate clinicamente significative.

Metformina cloridrato

Glibenclamide: in uno studio di interazione con una singola somministrazione a pazienti affetti da diabete di tipo 2, la contemporanea assunzione di metformina e glibenclamide non ha determinato alcuna variazione della farmacocinetica e della farmacodinamica della metformina.

Con la glibenclamide sono stati osservati ridotti valori della AUC e della C_max, che però sono risultati molto variabili. Considerata la singola somministrazione del medicamento in questo studio e l'assenza di correlazione tra i livelli ematici di glibenclamide e l'effetto farmacodinamico, non è possibile esprimere alcun giudizio chiaro sulla significatività clinica di quest'interazione.

Furosemide: in uno studio di interazione con una singola somministrazione di metformina e furosemide a probandi sani è stato dimostrato un influsso dei parametri farmacocinetici di entrambi i medicamenti. La furosemide ha aumentato la C_max plasmatica ed ematica della metformina del 22% e l'AUC della metformina nel sangue del 15%, senza influenzare significativamente la clearance renale della metformina. Rispetto alla monoterapia, la somministrazione concomitante di metformina ha determinato una riduzione della C_max e dell'AUC della furosemide rispettivamente del 31% e del 12% e l'emivita terminale è risultata più breve del 32%, senza influenzare significativamente la clearance renale della furosemide. Non sono disponibili dati in merito all'interazione di metformina e furosemide in caso di uso prolungato.

Nifedipina: in uno studio di interazione con una singola somministrazione di metformina e nifedipina a soggetti volontari è stato dimostrato che la contemporanea somministrazione di nifedipina ha aumentato la C_max e l'AUC plasmatica della metformina rispettivamente del 20% e del 9% e che questa è stata maggiormente escreta nelle urine. Il T_max e l'emivita non sono stati influenzati. La nifedipina sembra accelerare l'assorbimento della metformina, mentre quest'ultima non ha influssi rilevanti sulla nifedipina.

L'uso concomitante di medicamenti che interferiscono con i sistemi di trasporto tubulare renale coinvolti nell'eliminazione renale della metformina (ad es. il trasportatore di cationi organici 2 [OCT2]/gli inibitori della proteina di estrusione multifarmaco e tossine [MATE] quali ranolazina, vandetanib, dolutegravir e cimetidina) potrebbe aumentare l'esposizione sistemica alla metformina e quindi il rischio di acidosi lattica. In studi di interazione con una somministrazione sia singola, sia multipla di metformina in combinazione con cimetidina a probandi sani, le concentrazioni massime di metformina nel plasma e nel sangue intero sono aumentate del 60%, mentre l'AUC plasmatica e l'AUC nel sangue intero della metformina sono aumentate del 40%. È necessario, pertanto, ponderare i benefici e i rischi dell'uso concomitante di queste sostanze con la metformina.

Altro: determinati medicamenti possono causare un'iperglicemia e compromettere quindi il controllo della glicemia. Tra questi rientrano ad es. tiazidici e altri diuretici, corticosteroidi, fenotiazine, medicamenti per la tiroide, estrogeni, contraccettivi orali, fenitoina, acido nicotinico, simpaticomimetici, calcio-antagonisti e isoniazide. In caso di somministrazione di uno di questi medicamenti a un paziente che assume Sitagliptina Metformina NOBEL, il paziente deve essere monitorato attentamente per garantire un adeguato controllo glicemico.

In studi di interazione con una singola somministrazione, nei probandi sani la farmacocinetica di metformina e propranololo e di metformina e ibuprofene non è risultata influenzata in caso di somministrazione combinata dei preparati.

La metformina si lega scarsamente alle proteine plasmatiche, per cui non interagisce quasi per niente con medicamenti fortemente legati alle proteine, come ad es. salicilati, sulfonamidi, cloramfenicolo e probenecid, contrariamente alle sulfoniluree che invece si legano fortemente alle proteine sieriche.

Utilizzo durante la gravidanza

Non sono stati condotti studi adeguati e rigorosamente controllati sull'uso della combinazione di sitagliptina e metformina o dei suoi singoli componenti in donne in gravidanza.

Pertanto, la sicurezza di Sitagliptina Metformina NOBEL nelle donne in gravidanza non è nota. L'assunzione di Sitagliptina Metformina NOBEL, nonché di altri antidiabetici orali, non è raccomandata in gravidanza.

Utilizzo durante l'allattamento

Con i principi attivi combinati di sitagliptina e metformina non sono stati condotti studi su animali in allattamento. Studi eseguiti con i singoli principi attivi hanno mostrato l'escrezione di metformina e sitagliptina nel latte di ratti che allattano. Non è noto se il sitagliptina venga escreto nel latte materno umano. Pertanto, Sitagliptina Metformina NOBEL non deve essere assunto da donne che allattano.

Non sono stati condotti studi sugli effetti della combinazione di sitagliptina e metformina sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine. Si ritiene tuttavia che Sitagliptina Metformina NOBEL non alteri la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.

In studi clinici controllati con placebo, la terapia combinata con sitagliptina e metformina è stata in generale ben tollerata dai pazienti affetti da diabete di tipo 2. L'incidenza complessiva di effetti indesiderati nei pazienti trattati con una terapia combinata con sitagliptina e metformina è stata simile a quella osservata nei soggetti che hanno assunto placebo e metformina.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10)

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10'000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10'000)

Terapia combinata con sitagliptina e metformina

In uno studio di 24 settimane, controllato con placebo, condotto su pazienti con controllo glicemico insufficiente tramite dieta ed esercizio fisico da soli, è stato valutato il trattamento con 50 mg di sitagliptina due volte al giorno in combinazione con 500 mg o 1000 mg di metformina due volte al giorno. Gli effetti indesiderati correlati alla terapia combinata che si sono verificati in ≥1% dei pazienti (e che sono stati più frequenti rispetto al gruppo di controllo con placebo) sono stati i seguenti.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: Ipoglicemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Cefalea.

Patologie gastrointestinali

Comune: Diarrea, nausea, dispepsia, flatulenza, vomito.

In uno studio di 24 settimane, controllato con placebo, condotto con sitagliptina somministrato in aggiunta a una monoterapia con metformina già iniziata, 464 pazienti che assumevano metformina sono stati trattati con 100 mg di sitagliptina una volta al giorno, mentre altri 237 pazienti hanno ricevuto il placebo insieme alla metformina.

Gli effetti indesiderati correlati alla terapia combinata che si sono verificati in ≥1% dei pazienti (e che sono stati più frequenti rispetto al gruppo di controllo con placebo) sono stati i seguenti.

Patologie gastrointestinali

Comune: Nausea.

Ipoglicemia e disturbi gastrointestinali

Negli studi controllati con placebo condotti con sitagliptina e metformina in terapia combinata, la frequenza di ipoglicemia (indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte dello sperimentatore) in correlazione all'assunzione di sitagliptina in combinazione con metformina è stata all'incirca uguale a quella registrata nei pazienti che assumevano metformina in combinazione con placebo.

La frequenza dei disturbi gastrointestinali nei pazienti trattati con la combinazione di sitagliptina e metformina è stata paragonabile a quella dei pazienti trattati con metformina in monoterapia (vedere Tabella 1).

Tabella 1:

Ipoglicemia e disturbi gastrointestinali (indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte dello sperimentatore) osservati nei pazienti con la terapia combinata

^† Nello studio condotto su pazienti con un controllo glicemico insufficiente tramite la dieta e l'esercizio fisico, i disturbi addominali sono stati conteggiati anche nei dolori addominali.

^†† Dati aggregati per pazienti ai quali sono state somministrate dosi inferiori o superiori di metformina.

In tutti gli studi si è tenuto conto di tutti gli effetti collaterali designati come «ipoglicemia», ossia anche di quelli che non sono stati confermati tramite un esame dei livelli di glucosio nel sangue.

Sitagliptina in associazione con metformina e una sulfonilurea

In uno studio di 24 settimane, controllato con placebo, condotto con 100 mg di sitagliptina al giorno, somministrato in aggiunta a una terapia già iniziata con ≥4 mg al giorno di glimepiride e ≥1500 mg al giorno di metformina, gli effetti indesiderati correlati al medicamento osservati in ≥1% dei pazienti trattati con sitagliptina (N=116) e che si sono presentati con maggiore frequenza rispetto al gruppo di controllo con placebo (N=113) sono stati i seguenti.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: Ipoglicemia.

Patologie gastrointestinali

Comune: Stipsi.

Nel corso del trattamento con sitagliptina in combinazione con metformina non sono state osservate variazioni clinicamente significative nelle funzioni vitali o nell'ECG (incluso l'intervallo QT).

Sitagliptina in combinazione con metformina e insulina

In uno studio di 24 settimane, controllato con placebo, condotto con 100 mg di sitagliptina somministrato in aggiunta a un trattamento combinato in corso con metformina ≥1500 mg al giorno e un dose stabile di insulina, l'ipoglicemia è stata l'unica reazione indesiderata osservata in ≥1% dei pazienti trattati con sitagliptina (N=229) la cui frequenza è stata superiore rispetto ai pazienti trattati con placebo (N=233) (sitagliptina 15.3%; placebo 8.2%). Questi dati di frequenza tengono conto di tutti gli effetti collaterali, indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte dello sperimentatore. Soprattutto per i tassi di ipoglicemia si deve considerare che tutti i pazienti, oltre che con sitagliptina o placebo, sono stati trattati anche con insulina, in parte anche con metformina. In un altro studio di 24 settimane condotto su pazienti che nel corso di un'intensificazione della terapia con insulina (con o senza metformina) hanno ricevuto sitagliptina come terapia add-on, gli effetti indesiderati osservati in ≥1% dei pazienti trattati con sitagliptina e metformina (N=285) e la cui frequenza è stata superiore rispetto ai pazienti trattati con placebo e metformina (N=283), sono stati: stipsi (sitagliptina e metformina, 1.4%; placebo e metformina, 1.1%), diarrea (4.9%; 2.5%), vomito (3.2%; 1.1%), edema periferico (2.1%; 1.4%), febbre (1.1%; 0.4%), bronchite (1.4%; 1.1%), cellulite (1.4%; 1.1%), faringite (1.8%; 1.1%), infezione delle vie respiratorie superiori (4.2%; 1.4%), ridotta clearance della creatinina (1.1%; 0.0%), dolori del sistema muscoloscheletrico (1.4%; 1.1%), mialgia (1.1%; 0.7%), nefrolitiasi (1.1%; 0.4%) e tosse (2.8%; 1.8%). Questi dati di frequenza tengono conto di tutti gli effetti indesiderati, indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte degli sperimentatori. L'incidenza dell'ipoglicemia è stata del 24.9% nei pazienti trattati con sitagliptina, metformina e insulina e del 37.8% in quelli trattati con placebo, metformina e insulina.

Effetti indesiderati noti con sitagliptin

Nei pazienti che assumevano sitagliptina non sono stati osservati effetti indesiderati correlati al medicamento con una frequenza ≥1%.

Effetti indesiderati noti con metformina

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: Carenza di vitamina B₁₂. Nei pazienti con anemia megaloblastica si raccomanda di prendere in considerazione tale eziologia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Casi isolati di leucopenia, trombopenia e anemia emolitica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: Acidosi lattica (incidenza 3 casi/100'000 anni paziente, vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso

Comune: Gusto metallico (3%).

Patologie gastrointestinali

Comune: Disturbi gastrointestinali come ad es. nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita di appetito.

Questi sintomi si presentano per lo più all'inizio della terapia e normalmente regrediscono spontaneamente.

Patologie epatobiliari

In singoli casi: Valori anomali dei parametri di funzionalità epatica, ad es. aumento delle transaminasi o epatite (reversibile dopo la sospensione della metformina).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: Reazioni cutanee come eritema, prurito, orticaria.

Studio sulla sicurezza cardiovascolare TECOS:

Lo studio TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) ha coinvolto una popolazione intention-to-treat che comprendeva 7332 pazienti trattati con 100 mg di sitagliptina al giorno (o 50 mg al giorno se all'inizio dello studio il tasso presunto di filtrazione glomerulare [eGFR] era compreso tra ≥30 e <50 ml/min/1.73m²) e 7339 pazienti trattati con placebo. Entrambi i trattamenti sono stati aggiunti alla terapia solitamente utilizzata. La popolazione dello studio comprendeva complessivamente 2004 pazienti di età ≥75 anni (970 trattati con sitagliptina e 1034 con placebo). Nel complesso, l'incidenza globale di eventi indesiderati gravi nei pazienti trattati con sitagliptina è stata paragonabile a quella dei pazienti trattati con placebo. Una valutazione delle complicanze predefinite connesse al diabete ha evidenziato incidenze simili tra i gruppi, incluse le infezioni (18.4% dei pazienti trattati con sitagliptina e 17.7% di quelli trattati con placebo) e l'insufficienza renale (1.4% dei pazienti trattati con sitagliptina e 1.5% di quelli trattati con placebo). In generale, il profilo degli eventi indesiderati nei pazienti di età ≥75 anni è risultato simile a quello della popolazione complessiva.

Tra i pazienti che all'inizio dello studio stavano usando insulina e/o una sulfonilurea, l'incidenza di ipoglicemia grave è stata del 2.7% nei soggetti trattati con sitagliptina e del 2.5% in quelli trattati con placebo. Tra i pazienti che all'inizio dello studio non stavano usando insulina e/o una sulfonilurea, l'incidenza di ipoglicemia grave è stata dell'1.0% nei soggetti trattati con sitagliptina e dello 0.7% in quelli trattati con placebo. L'incidenza di pancreatite confermata da un comitato di verifica è stata dello 0.3% nei pazienti trattati con sitagliptina e dello 0.2% nei pazienti trattati con placebo. L'incidenza di neoplasie maligne confermate da un comitato di verifica è stata del 3.7% nei pazienti trattati con sitagliptina e del 4.0% nei pazienti trattati con placebo.

Pancreatite

In un'analisi aggregata di 19 studi clinici in doppio cieco condotti su 10'246 pazienti randomizzati al gruppo con 100 mg di sitagliptina al giorno (N = 5429) o con il relativo controllo (attivo o placebo) (N = 4817), l'incidenza di pancreatite acuta in ciascun gruppo è stata di 0.1 su 100 anni paziente (per il sitagliptina, 4 pazienti con un evento su 4708 anni paziente; per il controllo, 4 pazienti con un evento su 3942 anni paziente) (vedere anche Studio sulla sicurezza cardiovascolare TECOS e «Avvertenze e misure precauzionali», Pancreatite).

Esperienze post-marketing

Successivamente all'immissione in commercio della combinazione di sitagliptina e metformina o sitagliptina, uno dei principi attivi di Sitagliptina Metformina NOBEL, sono state segnalate ulteriori reazioni indesiderate. Questi effetti indesiderati sono stati segnalati in caso di uso della combinazione di sitagliptina e metformina o sitagliptina da soli e/o assieme ad altre sostante anti-iperglicemiche. Poiché essi si riferiscono a segnalazioni spontanee di una popolazione di grandezza sconosciuta, non è possibile stabilirne la frequenza o la causalità: reazioni di ipersensibilità, inclusi anafilassi, angioedema, eruzione cutanea, orticaria, vasculite cutanea e patologie cutanee esfoliative, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (vedere «Controindicazioni»e «Avvertenze e misure precauzionali», Reazioni di ipersensibilità); pancreatite acuta, inclusa pancreatite emorragica con esito fatale e non fatale e pancreatite necrotizzante (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»); peggioramento della funzionalità renale, compresa insufficienza renale acuta (in determinati casi è necessaria la dialisi); rabdomiolisi; pemfigoide bolloso (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»); infezioni del tratto respiratorio superiore, rinofaringite; stipsi, vomito; cefalea; artralgia, mialgia, dolore agli arti, dolore dorsale; prurito; colelitiasi e colecistite.

Valori di laboratorio

Sitagliptina

La frequenza delle variazioni dei parametri di laboratorio nei pazienti trattati con sitagliptina e metformina è stata simile a quella osservata nel gruppo di controllo trattato con placebo e metformina.

In diversi studi clinici è stato osservato un lieve aumento della conta leucocitaria (ca. 200 cellule/µl rispetto al placebo; valore basale medio della conta leucocitaria ca. 6600 cellule/µl) causato da un lieve aumento dei neutrofili. Quest'osservazione è stata fatta nella maggior parte degli studi, ma non in tutti. Queste variazioni dei parametri di laboratorio sono considerate clinicamente non rilevanti.

Metformina cloridrato

Durante il trattamento a lungo termine con metformina, i livelli di vitamina B₁₂ nel sangue possono diminuire (vedere «Effetti indesiderati»). Il rischio di carenza di vitamina B₁₂ aumenta con l'aumentare della dose di metformina e della durata del trattamento. Si raccomanda di controllare i livelli sierici di vitamina B₁₂ a intervalli regolari (es. ogni anno), soprattutto nei pazienti con anemia o neuropatia periferica.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sitagliptina

Nell'ambito di studi clinici controllati condotti su probandi sani, sono state somministrate dosi singole di sitagliptina fino a 800 mg.

Con una dose di sitagliptina di 800 mg, in uno studio sono stati osservati aumenti minimi dell'intervallo QT, considerati però non clinicamente rilevanti.

Non vi sono dati di studi clinici condotti con dosi superiori a 800 mg.

In studi di fase I con somministrazione di dosi multiple di sitagliptina fino a 600 mg al giorno per periodi fino a 10 giorni e fino a 400 mg al giorno per periodi fino a 28 giorni non sono stati osservati effetti indesiderati dipendenti dalla dose clinicamente manifesti.

In caso di sovradosaggio, è opportuno fare uso delle comuni misure di supporto, per esempio rimuovere dal tratto gastrointestinale i principi attivi non ancora assorbiti, eseguire un monitoraggio clinico (incluso ECG) e istituire una terapia di supporto, qualora fosse necessario.

Il sitagliptina è moderatamente dializzabile. Negli studi clinici, circa il 13.5% della dose è stata rimossa nel corso di una sessione di emodialisi di 3-4 ore. Si può prendere in considerazione un'emodialisi più prolungata, se ritenuto appropriato dal punto di vista clinico. La dializzabilità del sitagliptina con dialisi peritoneale non è nota.

Metformina cloridrato

Si sono verificati sovradosaggi di metformina, anche superiori a 50 grammi. Nel 10% circa dei casi è stata osservata ipoglicemia, ma non è stato possibile dimostrare una correlazione causale con la metformina. Nel 32% circa dei casi di sovradosaggio con metformina è stata rilevata acidosi lattica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Metformina cloridrato). Poiché la metformina è dializzabile (con una clearance fino a 170 ml/min in presenza di buone condizioni emodinamiche), si consiglia l'emodialisi per rimuovere la metformina accumulata.

Codice ATC

A10BD07

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Il sitagliptina appartiene a una classe di antidiabetici orali, gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), che migliorano il controllo glicemico nei pazienti affetti da diabete di tipo 2, aumentando le concentrazioni delle incretine attive. Le incretine, incluso il GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1, peptide-1 glucagone-simile) e il GIP (Glucose-dependent insulinotropic Polypeptide, polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente), vengono rilasciate dall'intestino nel corso dell'intera giornata e le loro concentrazioni vengono aumentate dall'assunzione di cibo. Le incretine fanno parte di un sistema endogeno coinvolto nella regolazione fisiologica dell'omeostasi del glucosio. Quando la glicemia è normale o elevata, GLP-1 e GIP aumentano la sintesi di insulina e il suo rilascio da parte delle cellule pancreatiche beta tramite segnali intracellulari con l'ausilio dell'AMP ciclico. Il trattamento del diabete di tipo 2 con GLP-1 o inibitori della DPP-4 in modelli animali ha evidenziato un miglioramento della sensibilità delle cellule beta al glucosio e una stimolazione della biosintesi e del rilascio di insulina. Maggiori concentrazioni di insulina aumentano la captazione del glucosio dei tessuti. Il GLP-1 diminuisce inoltre la secrezione di glucagone da parte delle cellule pancreatiche alfa. Minori concentrazioni di glucagone, insieme a maggiori concentrazioni di insulina, determinano una riduzione della produzione epatica di glucosio, che a sua volta si traduce in una riduzione della glicemia. L'effetto di GLP-1 e GIP è glucosio-dipendente. Quando la glicemia è bassa, il GLP-1 non stimola il rilascio di insulina né la soppressione della secrezione di glucagone. GLP-1 e GIP aumentano la secrezione di insulina se il glucosio supera i valori normali. Il GLP-1 non influisce sulla normale reazione del glucagone in caso di ipoglicemia. L'attività di GLP-1 e GIP è regolata dall'enzima DPP-4, che idrolizza rapidamente le incretine, trasformandole in sostanze inattive. Il sitagliptina impedisce l'idrolisi delle incretine da parte del DPP-4, per cui aumentano le concentrazioni plasmatiche delle forme attive di GLP-1 e GIP. Incrementando la concentrazione delle incretine attive, il sitagliptina stimola il rilascio di insulina e riduce le concentrazioni di glucagone in modo glucosio-dipendente. Nei pazienti affetti da diabete di tipo 2 con iperglicemia, queste variazioni delle concentrazioni di insulina e glucagone fanno ridurre la concentrazione di emoglobina A_1c (HbA_1c) e i livelli di glicemia postprandiale e a digiuno. Questo meccanismo glucosio-dipendente differisce da quello delle sulfoniluree, che inducono il rilascio di insulina anche in presenza di bassi valori di glucosio, comportando la possibilità di causare ipoglicemia nei pazienti affetti da diabete di tipo 2 e nei soggetti sani. Il sitagliptina è un inibitore potente e altamente selettivo dell'enzima DPP-4, e a concentrazioni terapeutiche non inibisce l'attività degli enzimi strettamente correlati DPP-8 o DPP-9.

Metformina cloridrato

La metformina è un antidiabetico che migliora la tolleranza al glucosio nei pazienti affetti da diabete di tipo 2 e abbassa sia i livelli basali che quelli postprandiali del glucosio plasmatico. I meccanismi d'azione farmacologici della metformina differiscono da quelli di altre classi di antidiabetici orali. La metformina riduce la sintesi di glucosio a livello epatico e l'assorbimento intestinale di glucosio, nonché migliora la sensibilità all'insulina, aumentando la captazione periferica di glucosio e la sua utilizzazione. A differenza delle sulfoniluree, la metformina non produce ipoglicemia né nei pazienti affetti da diabete di tipo 2, né nei probandi sani, eccetto in casi molto particolari (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Metformina cloridrato) e non causa iperinsulinemia. Nel corso di una terapia con metformina, la secrezione di insulina rimane invariata, mentre il livello di insulina a digiuno e la risposta dell'insulina plasmatica possono addirittura diminuire nel corso della giornata.

Efficacia clinica

Studi clinici

Studi clinici con somministrazione concomitante di sitagliptina e metformina hanno evidenziato miglioramenti significativi del controllo glicemico nei pazienti adulti affetti da diabete di tipo 2. È stata dimostrata la bioequivalenza della combinazione di sitagliptina e metformina e della somministrazione concomitante di sitagliptina e metformina cloridrato. Sitagliptina in combinazione con metformina ha migliorato il controllo glicemico nell'ambito di studi clinici fino a 2 anni.

Sitagliptina e metformina nei pazienti affetti da diabete di tipo 2

A uno studio di 24 settimane randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto per valutare la sicurezza e l'efficacia della combinazione di sitagliptina e metformina, hanno partecipato complessivamente 1091 pazienti affetti da diabete di tipo 2 con livelli glicemici non adeguatamente controllati nonostante la dieta e l'esercizio fisico.

Nei pazienti con un controllo glicemico insufficiente tramite la dieta e l'esercizio fisico da soli, la combinazione di sitagliptina e metformina ha prodotto miglioramenti significativi di HbA_1c, FPG (glucosio plasmatico a digiuno) e PPG (glucosio plasmatico postprandiale) a 2 ore rispetto al placebo, alla monoterapia con metformina e alla monoterapia con sitagliptina (p<0.001; Tabella 2, Grafico 1). Un miglioramento con riduzione quasi massima del FPG è stato raggiunto nel primo endpoint dopo 3 settimane (conformemente al primo endpoint dopo l'inizio della terapia) e ha potuto essere mantenuto per tutte e 24 le settimane dello studio. Rispetto al placebo, i pazienti con un valore iniziale dell'HbA_1c più elevato hanno presentato una maggiore riduzione media dell'HbA_1c.

Il miglioramento dei valori di HbA_1c non è stato influenzato da sesso, età, etnia o indice di massa corporea (BMI) iniziale. Anche misurazioni della funzione delle cellule beta (HOMA-β) e del rapporto proinsulina/insulina hanno evidenziato un miglioramento in caso di somministrazione di sitagliptina e metformina in terapia combinata rispetto alle rispettive monoterapie. Gli endpoint lipidici non sono stati influenzati. Le riduzioni medie dell'HbA_1c per il sottogruppo di pazienti senza antidiabetici all'entrata nello studio sono state: sitagliptina 100 mg una volta al giorno (n=88), -1.06%; metformina 500 mg due volte al giorno (n=90), -1.09%; metformina 1000 mg due volte al giorno (n=87), -1.24%; sitagliptina 50 mg due volte al giorno con metformina 500 mg due volte al giorno (n=100), -1.59%; sitagliptina 50 mg due volte al giorno con metformina 1000 mg due volte al giorno (n=86), -1.94% e nei pazienti che hanno ricevuto placebo (n=83), -0.17%.

Grafico 1: variazione media dell'HbA_1c rispetto al valore iniziale nel corso di 24 settimane con sitagliptina e metformina da soli e in combinazione nei pazienti affetti da diabete di tipo 2^†

^† All Patients Treated Population (analisi intention-to-treat), medie dei minimi quadrati aggiustate per stato della precedente terapia antidiabetica e valore iniziale.

Tabella 2:

Parametri glicemici e peso corporeo rilevati nell'esame conclusivo dopo 24 settimane ^†

^† All Patients Treated Population (analisi intention-to-treat).

^‡ Medie dei minimi quadrati aggiustate per stato della precedente terapia antidiabetica e valore iniziale.

^§ p<0.001 rispetto al placebo.

** All Patients as Treated (APaT) Population, ad esclusione dei dati dopo un trattamento glicemico d'urgenza

^¶ p=0.005 rispetto al placebo.

^# Statisticamente non significativo (p≥0.05) rispetto al placebo.

Inoltre, questo studio includeva pazienti (N=117) con una forte iperglicemia (HbA_1c >11% o glucosio ematico >15.56 mmol/l), trattati due volte al giorno con 50 mg di sitagliptina e 1000 mg di metformina. Per questi pazienti non c'è stato un controllo tramite placebo. In questo gruppo di pazienti il valore iniziale medio dell'HbA_1c era 11.15%, l'FPG era 17.47 mmol/l e il PPG a 2 ore ammontava a 24.5 mmol/l. Dopo 24 settimane sono state rilevate le seguenti riduzioni rispetto al valore iniziale: -2.9% per HbA_1c, -7.04 mmol/l per FPG e -11.55 mmol/l per il PPG a 2 ore. Dopo 24 settimane, in questa coorte è stato registrato un aumento del peso corporeo pari a 1.3 kg.

Sitagliptina come terapia add-on in pazienti con un controllo inadeguato della glicemia con la metformina in monoterapia

In due studi clinici in doppio cieco controllati con placebo sono state valutate la sicurezza e l'efficacia della combinazione di sitagliptina e metformina in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2. In entrambi gli studi sono stati randomizzati pazienti con livelli glicemici non adeguatamente controllati con dosi costanti di metformina ≥1500 mg e sono stati somministrati loro una volta al giorno 100 mg di sitagliptina o placebo in aggiunta alla terapia in corso con metformina.

In uno studio, a 701 pazienti sono stati somministrati una volta al giorno per 24 settimane 100 mg di sitagliptina o placebo. L'aggiunta di sitagliptina alla terapia in corso con metformina ha prodotto miglioramenti significativi di HbA_1c (-0.65%), FPG (-1.41 mmol/l) e PPG a 2 ore (-2.81 mmol/l) rispetto all'aggiunta di placebo (vedere Grafico 2 e Tabella 3). Il miglioramento del valore di HbA_1C rispetto al placebo non è stato influenzato da valore iniziale dell'HbA_1C, precedenti terapie con antidiabetici, sesso, età, indice di massa corporea (BMI) iniziale, tempo trascorso dalla diagnosi di diabete, presenza di sindrome metabolica, indizi standard di insulino-resistenza (HOMA-IR) o secrezione di insulina (HOMA-β).

Grafico 2: variazione media del valore iniziale dell'HbA_1c nel corso di 24 settimane con una dose di 100 mg al giorno di sitagliptina e metformina o placebo e metformina in pazienti affetti da diabete di tipo 2^{† ‡}

^† Pazienti con metformina in monoterapia e inadeguato controllo della glicemia.

^‡ All Patients Treated Population. Medie dei minimi quadrati aggiustate per stato della precedente terapia antidiabetica e valore iniziale.

Tabella 3:

Parametri glicemici e peso corporeo rilevati nell'esame conclusivo (studio di 24 settimane)

Sitagliptina come terapia di add-on in pazienti con inadeguato controllo della glicemia in trattamento con metformina^†

^† All Patients Treated Population (analisi intention-to-treat).

^‡ Medie dei minimi quadrati aggiustate per stato della precedente terapia antidiabetica e valore iniziale.

^§ p<0.001 rispetto a placebo + metformina.

** All Patients as Treated (APaT) Population, ad esclusione dei dati dopo un trattamento glicemico d'urgenza.

^¶ Statisticamente non rilevante (p≥0.05) rispetto a placebo + metformina.

In un altro studio, sono stati calcolati i valori glicemici nelle 24 ore. Nel corso di 4 settimane, 28 pazienti hanno ricevuto 50 mg di sitagliptina o di placebo due volte al giorno, in aggiunta all'attuale terapia con metformina due volte al giorno. Dopo un trattamento di 4 settimane, è stata calcolata la differenza dell'effetto ipoglicemizzante come media pesata della glicemia nelle 24 ore (WMG) prelevando vari campioni ematici al giorno, tra cui prima e dopo i pasti e durante la notte. La somministrazione due volte al giorno di 50 mg di sitagliptina in associazione con metformina due volte al giorno ha diminuito significativamente la WMG nelle 24 ore rispetto a placebo in associazione con metformina (-1.82 mmol/l). Rispetto all'associazione placebo-metformina, inoltre, sitagliptina somministrato in associazione con metformina ha consentito di diminuire la glicemia a digiuno e avere minori alterazioni glicemiche dopo tutti e tre i pasti (vedere Grafico 3). Rispetto alla combinazione con placebo-metformina, sitagliptina somministrato in combinazione con metformina ha anche consentito di ottenere una significativa riduzione della glicemia a digiuno media (-1.13 mmol/l), della media glicemia a 7 punti (-1.56 mmol/l) e delle concentrazioni glicemiche postprandiali a 2 ore (-2.03 mmol/l).

Grafico 3: profili del glucosio plasmatico nelle 24 ore in pazienti affetti da diabete di tipo 2 dopo un trattamento di 4 settimane con sitagliptina 50 mg b.i.d. e metformina o placebo e metformina^†

^† Pazienti con inadeguato controllo della glicemia con la metformina in monoterapia.

Sitagliptina come terapia add-on in pazienti con inadeguato controllo della glicemia con una combinazione di metformina e glimepiride

Complessivamente 441 pazienti affetti da diabete di tipo 2 hanno partecipato per 24 settimane a uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto per valutare l'efficacia di 100 mg di sitagliptina una volta al giorno rispetto a placebo, in combinazione con glimepiride (come monoterapia o in combinazione con metformina). In questo studio 220 pazienti ricevevano già una terapia combinata con glimepiride (≥4 mg al giorno) e metformina (≥1500 mg al giorno).

La combinazione di sitagliptina, glimepiride e metformina ha prodotto una significativa riduzione del valore iniziale dell'HbA_1c (-0.89%) e dell'FPG (-1.15 mmol/l) rispetto al placebo (vedere Tabella 4). Rispetto al placebo, i pazienti con un valore iniziale dell'HbA_1c più elevato hanno presentato una maggiore riduzione media dell'HbA_1c.

Tabella 4:

Parametri glicemici* e peso corporeo rilevati nell'esame conclusivo (studio di 24 settimane) con sitagliptina in aggiunta alla terapia combinatacon glimepiride e metformina^†

^* I parametri glicemici primari e secondari erano HbA_1c e glicemia a digiuno

^† All Patients Treated Population (analisi intention-to-treat).

^‡ Medie dei minimi quadrati aggiustate per stato della precedente terapia antidiabetica e valore iniziale.

^§ p<0.001 rispetto al placebo.

** All Patients as Treated (APaT) Population, ad esclusione dei dati dopo un trattamento glicemico d'urgenza.

^†† p=0.007 rispetto al placebo.

Sitagliptina come terapia add-on in pazienti non sufficientemente controllati con una combinazione di metformina e insulina

Complessivamente 641 pazienti affetti da diabete di tipo 2 hanno partecipato a uno studio di 24 settimane randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto per valutare l'efficacia di 100 mg di sitagliptina una volta al giorno in combinazione con una dose stabile di insulina. Il 75% circa dei pazienti assumeva contemporaneamente metformina. I pazienti trattati con insulina pronta all'uso a lunga durata d'azione o ad azione intermedia (con o senza metformina) sono stati randomizzati per ricevere in aggiunta 100 mg di sitagliptina o placebo. Gli endpoint glicemici misurati comprendevano HbA_1c, glicemia a digiuno e glicemia postprandiale (PPG) a 2 ore.

La combinazione di sitagliptina, metformina e insulina ha indotto miglioramenti significativi dell'HbA_1c, della glicemia a digiuno e della glicemia postprandiale (PPG) a 2 ore rispetto al placebo (Tabella 5). Il miglioramento dell'HbA_1c rispetto al placebo è stato generalmente simile in tutti i sottogruppi definiti in base a sesso, età, etnia, indice di massa corporea (BMI) iniziale, tempo trascorso dalla diagnosi di diabete, presenza di sindrome metabolica, indizi standard di insulino-resistenza (HOMA-IR) o secrezione di insulina (HOMA-β). In nessuno dei gruppi è stata rilevata una variazione notevole del peso corporeo rispetto al valore iniziale.

Tabella 5:

Parametri glicemici e peso corporeo rilevati nell'esame conclusivo (studio di 24 settimane) dopo l'assunzione di sitagliptina come terapia add-on in combinazione con metformina e una dose stabile di insulina^†

^†All Patients Treated Population (analisi intention-to-treat).

^‡ Medie dei minimi quadrati aggiustate per trattamento con insulina alla visita 1 (pronta all'uso verso non pronta all'uso [ad azione intermedia o a lunga durata d'azione]) e valore iniziale.

^§ Stratificazione in funzione dell'insulina, l'interazione non è stata significativa (p>0.10).

** p<0.001 rispetto al placebo.

^¶ All Patients as Treated (APaT) Population, ad esclusione dei dati dopo un trattamento glicemico d'urgenza.

^# Statisticamente non significativo (p≥0.05) rispetto al placebo.

In un altro studio di 24 settimane randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto per valutare l'efficacia nel risparmio di insulina del sitagliptina come terapia add-on combinata, 660 pazienti con un controllo glicemico insufficiente con insulina glargine con o senza metformina (≥1500 mg al giorno) sono stati randomizzati a 100 mg di sitagliptina (N=330) o placebo (N=330). La somministrazione è avvenuta una volta al giorno durante un'intensificazione della terapia con insulina. Tra i pazienti che prendevano metformina, il valore basale della HbA_1c era di 8.70% e la dose di insulina iniziale era di 37 UI/die. I pazienti venivano istruiti a titolare la dose di insulina glargine in base ai valori di glicemia a digiuno misurati mediante fingerstick. Gli endpoint secondari dello studio comprendevano HbA_1c e FPG.

Tra i pazienti che prendevano metformina, alla settimana 24 l'aumento della dose giornaliera di insulina nei pazienti trattati con sitagliptina (19 UI/die, N=285) è stato inferiore rispetto ai pazienti trattati con placebo (24 UI/die, N=283). La differenza è risultata statisticamente significativa (p=0.007).

Riguardo agli endpoint secondari dello studio, la riduzione di HbA_1c nei pazienti trattati con sitagliptina, metformina e insulina è stata di -1.35% rispetto a -0.90% nei pazienti trattati con placebo, metformina e insulina, pari a una differenza di -0.45% (IC al 95%: -0.62, -0.29). La riduzione dell'FPG nei pazienti trattati con sitagliptina, metformina e insulina è stata di -3.0 mmol/l rispetto a -2.4 mmol/l nei pazienti trattati con placebo, metformina e insulina, pari a una differenza di -0.7 mmol/l (IC al 95%: -1.0, -0.3).

Studio controllato con glipizide in combinazione con metformina

L'efficacia a lungo termine è stata esaminata in uno studio di 52 settimane randomizzato, in doppio cieco e controllato con glipizide, condotto su pazienti affetti da diabete di tipo 2. I pazienti con inadeguato controllo glicemico con la metformina (≥1500 mg/die) hanno ricevuto per 52 settimane 100 mg al giorno di sitagliptina (N=588) o di glipizide (N=584). Ai pazienti che hanno ricevuto glipizide è stata somministrata una dose iniziale di 5 mg/die, aumentata selettivamente in modo graduale nel corso delle 18 settimane seguenti, senza provocare un'ipoglicemia significativa, fino a raggiungere un valore target di FPG <110 mg/dl. Per un controllo glicemico ottimale era consentita una dose massima di 20 mg/die. Dopodiché la dose di glipizide è stata mantenuta costante. La dose media di glipizide dopo la titolazione è stata di 10.3 mg.

Entrambi i trattamenti hanno determinato un miglioramento statisticamente significativo del controllo glicemico rispetto al valore iniziale. Dopo 52 settimane, la riduzione del valore iniziale della HbA_1c è stata di 0.67% per 100 mg di sitagliptina al giorno e di 0.67% per la glipizide, cosa che ha confermato l'equivalenza dei due principi attivi. La riduzione dell'FPG è stata di 0.56 mmol/l per il sitagliptina e 0.42 mmol/l per la glipizide. In un'analisi post-hoc, in entrambi i gruppi i pazienti con un valore iniziale della HbA_1c più elevato (≥9%) hanno presentato una maggiore riduzione del valore iniziale della HbA_1c (sitagliptina -1.68%; glipizide -1.76%). Il trattamento con sitagliptina ha determinato una riduzione del rapporto proinsulina/insulina un indice per la sintesi e il rilascio dell'insulina. Con la glipizide il rapporto proinsulina/insulina è peggiorato. L'incidenza dell'ipoglicemia era significativamente inferiore nel gruppo sitagliptina con 4.9% rispetto a quella nel gruppo glipizide (32.0%). I pazienti trattati con sitagliptina hanno mostrato una significativa diminuzione del peso corporeo rispetto a un significativo aumento di peso riscontrato nei pazienti in terapia con glipizide (-1.5 kg vs. +1.1 kg).

Metformina cloridrato

Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha confermato il beneficio a lungo termine di un controllo intensivo della glicemia nel diabete di tipo 2. L'analisi dei risultati effettuata in pazienti in sovrappeso trattati con metformina dopo che una dieta da sola non ha aiutato ha mostrato:

• nel gruppo di trattamento con metformina, una riduzione significativa del rischio assoluto di subire una complicanza correlata al diabete (29.8 eventi/1000 anni paziente) rispetto alla dieta da sola (43.3 eventi/1000 anni paziente), p=0.0023, e rispetto ai gruppi di trattamento combinati con sulfonilurea e insulina in monoterapia (40.1 eventi/1000 anni paziente), p=0.0034;
• una riduzione significativa del rischio assoluto di morte correlata al diabete: metformina 7.5 decessi/1000 anni paziente, dieta da sola 12.7 decessi/1000 anni paziente, p=0.017;
• una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità totale: metformina 13.5 decessi/1000 anni paziente, rispetto alla dieta da sola 20.6 decessi/1000 anni paziente (p=0.011) e rispetto ai gruppi di trattamento combinati con sulfonilurea e insulina in monoterapia 18.9 decessi/1000 anni paziente (p=0.021);
• una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto cardiaco: metformina 11 eventi/1000 anni paziente, dieta da sola 18 decessi/1000 anni paziente (p=0.01).

Studio sulla sicurezza cardiovascolare TECOS

Lo studio TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) era randomizzato e includeva 14'671 pazienti nella popolazione da trattare (intention-to-treat) con valori di HbA_1c compresi tra ≥6.5 e 8.0% e con malattia cardiovascolare diagnosticata. I pazienti sono stati trattati con 100 mg al giorno di sitagliptina (7332) (o 50 mg al giorno se il valore iniziale di eGFR era ≥30 e <50 ml/min/1.73 m²) o placebo (7339), aggiunti alla terapia solitamente utilizzata per il raggiungimento dei valori standard regionali per l'HbA_1c e per i fattori di rischio cardiovascolare. I pazienti con eGFR <30 ml/min/1.73 m² non sono stati inclusi nello studio. Lo studio comprendeva 2004 pazienti di età ≥75 anni e 3324 pazienti con insufficienza renale (eGFR <60 ml/min/1.73 m²).

I pazienti del gruppo sitagliptina hanno ricevuto una quantità inferiore di medicamento anti-iperglicemico rispetto a quelli del gruppo placebo (Hazard Ratio 0.72; IC al 95%: 0.68-0.77; p≤0.001). Inoltre, nei pazienti che all'inizio dello studio non erano trattati con insulina, l'inizio di un'insulinoterapia cronica era meno probabile (Hazard Ratio 0.70; IC al 95%: 0.63-0.79; p<0.001). L'endpoint primario cardiovascolare era un composito di prima insorgenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale od ospedalizzazione per angina pectoris instabile. Gli endpoint secondari cardiovascolari comprendevano prima insorgenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale; prima insorgenza dei singoli componenti dell'endpoint primario composito; mortalità totale e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.

Dopo un follow-up mediano di tre anni, il sitagliptina, quando aggiunto alla terapia solitamente utilizzata nei pazienti affetti da diabete di tipo 2, non ha aumentato il rischio di gravi eventi avversi cardiovascolari o il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (Tabella 6).

Tabella 6:

Tassi degli eventi cardiovascolari e degli eventi secondari importanti

* Il tasso d'incidenza per 100 anni paziente è stato calcolato come 100 × (numero totale di pazienti con ≥1 evento durante il periodo di esposizione decisivo per il totale degli anni paziente del follow-up).

^† Basato su un modello di Cox stratificato per regione. Per gli endpoint compositi, i valori p si riferiscono a un test di non-inferiorità volto a dimostrare che il rapporto di rischio (Hazard Ratio) è inferiore a 1.3. Per tutti gli altri endpoint, i valori p si riferiscono a un test delle differenze tra tassi di rischio (Hazard Rates).

^‡ L'analisi dell'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca è stata aggiustata per l'anamnesi di insufficienza cardiaca all'entrata nello studio.

Sitagliptina come terapia add-on in pazienti pediatrici non adeguatamente controllati con metformina con o senza insulina.

Complessivamente 220 pazienti pediatrici dai 10 ai 17 anni affetti da diabete di tipo 2 e con livelli glicemici non adeguatamente controllati con metformina con o senza insulina hanno partecipato a due studi randomizzati di 54 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli. La somministrazione supplementare di 100 mg di sitagliptina (somministrata come sitagliptina + metformina oppure sitagliptina + metformina a rilascio prolungato (XR)) è stata confrontata con la somministrazione supplementare di placebo rispetto a metformina oppure metformina XR.

Nonostante in un'analisi aggregata di entrambi questi studi alla settimana 20 sia emersa una superiorità di sitagliptina + metformina/sitagliptina + metformina XR rispetto a metformina in relazione alla diminuzione del valore di HbA_1c, gli esiti dei singoli studi non erano concordanti. Inoltre, alla settimana 54 non è stata osservata una maggiore efficacia di sitagliptina + metformina o di sitagliptina + metformina XR rispetto a metformina. Pertanto Sitagliptina Metformina NOBEL non deve essere somministrato a pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni a causa dell'efficacia insufficiente.

In studi clinici condotti con sitagliptina in pazienti pediatrici dai 10 ai 17 anni affetti da diabete mellito di tipo 2, il profilo degli effetti indesiderati è risultato nel complesso simile a quello osservato negli adulti. Nei pazienti pediatrici trattati con o senza insulina basale, sitagliptina era associato a un maggior rischio di ipoglicemia.

Assorbimento

Sitagliptina

La biodisponibilità assoluta del sitagliptina è pari a circa l'87%. La somministrazione concomitante di un pasto ad alto contenuto lipidico e sitagliptina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica del sitagliptina.

Metformina cloridrato

La biodisponibilità assoluta di una compressa da 500 mg di metformina cloridrato, somministrata a digiuno, è circa del 50-60%. Alcuni studi sulla somministrazione orale in monoterapia di compresse di metformina cloridrato (500 mg-1500 mg e 850 mg-2550 mg) hanno dimostrato che la biodisponibilità non aumenta in modo proporzionale all'aumentare del dosaggio. Questo probabilmente è dovuto a un minore assorbimento piuttosto che all'alterazione dell'eliminazione. L'assunzione di alimenti diminuisce e ritarda leggermente l'assorbimento di metformina. Questo è stato confermato con le compresse a dosaggio unico di metformina da 850 mg assunte assieme a un pasto rispetto allo stesso dosaggio assunto lontano dai pasti: la concentrazione plasmatica massima media (C_max) è stata inferiore del 40%, l'area sotto la curva (AUC) della concentrazione plasmatica rispetto al tempo era inferiore del 25% e il tempo al raggiungimento della massima concentrazione plasmatica (T_max) era ritardata di 35 minuti. La rilevanza clinica di queste variazioni non è nota.

Distribuzione

Sitagliptina

Allo steady state, il volume di distribuzione medio dopo una dose singola endovenosa di 100 mg di sitagliptina a probandi sani è di circa 198 litri. La frazione di sitagliptina legata in modo reversibile alle proteine plasmatiche è bassa (38%).

Metformina cloridrato

Il volume di distribuzione apparente (V/F) della metformina dopo l'assunzione orale di dosi singole di 850 mg di metformina cloridrato era in media di 654 ± 358 l. Diversamente dalle sulfoniluree, che sono legate per più del 90% alle proteine plasmatiche, la metformina è scarsamente legata alle proteine plasmatiche. La metformina si ripartisce negli eritrociti, probabilmente in funzione del tempo. Alle dosi cliniche usuali e agli usuali schemi posologici per la metformina cloridrato in compresse, le concentrazioni plasmatiche della metformina allo steady state sono raggiunte entro 24-48 ore e sono generalmente <1 µg/ml. In studi clinici controllati con la metformina, i livelli plasmatici massimi della metformina non hanno mai superato i 5 µg/ml, anche ai dosaggi massimi.

Metabolismo

Sitagliptina

La sitagliptina viene eliminato principalmente immodificato per via urinaria e solo una piccola frazione viene metabolizzata. Circa il 79% del sitagliptina viene escreto immodificato nelle urine.

Dopo la somministrazione di una dose di [¹⁴C]sitagliptina per via orale, circa il 16% della radioattività è stata escreta sotto forma di metaboliti del sitagliptina. Sono state rinvenute tracce di 6 metaboliti e non si presume che essi contribuiscano all'attività inibitoria del sitagliptina sulla DPP-4 plasmatica. Studi in vitro hanno indicato che l'enzima primariamente responsabile del limitato metabolismo del sitagliptina è il CYP3A4, con un contributo del CYP2C8.

Metformina cloridrato

Studi condotti con somministrazione di dosi singole endovenose a probandi sani hanno evidenziato che la metformina viene escreta immodificata nelle urine, non viene metabolizzata nel fegato (nell'uomo non sono stati identificati metaboliti) e non viene escreta per via biliare.

Eliminazione

Sitagliptina

Dopo la somministrazione di una dose di [¹⁴C]sitagliptina per via orale a probandi sani, circa il 100% della radioattività somministrata è stata eliminata nelle feci (13%) o nelle urine (87%) entro una settimana. L'emivita terminale apparente t_1/2 dopo una dose di 100 mg di sitagliptina per via orale è stata di ca. 12.4 ore, mentre la clearance renale è stata di circa 350 ml/min.

L'eliminazione del sitagliptina ha luogo principalmente attraverso l'escrezione renale e implica una secrezione tubulare attiva. Il sitagliptina è un substrato del trasportatore anionico organico umano 3 (hOAT-3), che può essere implicato nell'eliminazione renale del sitagliptina. Non è stato ancora possibile dimostrare la rilevanza clinica di hOAT-3 nel trasporto del sitagliptina. Il sitagliptina è anche un substrato della glicoproteina-P, che potrebbe anche essere implicata nel processo di eliminazione renale del sitagliptina. Tuttavia la ciclosporina, un inibitore della glicoproteina-P, non ha ridotto la clearance renale del sitagliptina.

Metformina cloridrato

La clearance renale è ca. 3.5 volte maggiore di quella della creatinina, il che fa supporre che la secrezione tubulare rappresenti la più importante via di eliminazione della metformina. Dopo la somministrazione orale il 90% circa del medicamento assorbito viene escreto per via renale entro le prime 24 ore, con un'emivita di eliminazione nel plasma di ca. 6.2 ore. Nel sangue, l'emivita di eliminazione è di ca. 17.6 ore, il che fa supporre che la massa eritrocitaria potrebbe essere un compartimento di distribuzione.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbo della funzionalità renale

Sitagliptina

In pazienti con disturbo della funzionalità renale moderato, con un eGFR compreso tra 30 e <45 ml/min/1.73 m², è stato osservato un aumento di ca. 2 volte dell'AUC plasmatica del sitagliptina, mentre in pazienti con un disturbo della funzionalità renale grave (eGFR <30 ml/min/1.73 m²), inclusi i pazienti con insufficienza renale terminale (end-stage renal disease, ESRD) in emodialisi, tale aumento è stato ca. 4 volte superiore rispetto a probandi con funzionalità renale normale.

Metformina cloridrato

Nei pazienti con funzionalità renale ridotta, l'emivita di metformina nel plasma e nel sangue è prolungata e la clearance renale è diminuita (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbo della funzionalità epatica

Sitagliptina

Dopo la somministrazione di una dose singola di 100 mg di sitagliptina in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato (punteggio di Child-Pugh compreso tra 7 e 9), l'AUC e la C_max medie del sitagliptina sono aumentate rispettivamente di ca. il 21% e il 13% rispetto al gruppo di controllo di probandi sani. Queste differenze sono considerate clinicamente non rilevanti.

Non sono disponibili dati clinici per pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave (punteggio di Child-Pugh >9). Poiché però il sitagliptina viene eliminato in primo luogo per via renale, i disturbi della funzionalità epatica gravi non dovrebbero compromettere la farmacocinetica del sitagliptina.

Metformina cloridrato

Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica non sono stati effettuati studi farmacocinetici con la metformina.

Uso negli anziani

Sitagliptina

In base a un'analisi di farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e di fase II, l'età non ha un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del sitagliptina. Negli anziani (da 65 a 80 anni) sono state osservate concentrazioni plasmatiche di sitagliptina superiori di circa il 19% rispetto ai giovani.

Metformina cloridrato

Sono disponibili solo pochi dati di studi farmacocinetici controllati sulla metformina condotti su soggetti anziani sani. Questi dati suggeriscono una ridotta clearance plasmatica complessiva della metformina, un'emivita prolungata e una C_max aumentata negli anziani sani rispetto ai probandi sani giovani.

Questi dati fanno supporre che l'influenza dell'età del paziente sulla farmacocinetica della metformina sia da ricondurre essenzialmente all'alterazione della funzionalità renale.

Impiego nei bambini e negli adolescenti

La farmacocinetica di sitagliptina (singola dose di 50 mg, 100 mg o 200 mg) è stata esaminata in pazienti pediatrici (dai 10 ai 17 anni) affetti da diabete di tipo 2. In questa popolazione, l'AUC plasmatica di sitagliptina corretta per la dose è risultata di circa il 18% inferiore rispetto ai pazienti adulti affetti da diabete di tipo 2 a cui era stata somministrata una dose di 100 mg.

Non sono stati condotti studi con sitagliptina in pazienti pediatrici di età <10 anni.

Sesso

Sitagliptina

In base a un'analisi di farmacocinetica dei dati di fase I e a un'analisi di farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, il sesso non ha un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del sitagliptina.

Metformina cloridrato

Se analizzati in funzione del sesso, i parametri farmacocinetici della metformina nei probandi sani e nei pazienti affetti da diabete di tipo 2 non differiscono sostanzialmente. Parimenti, in studi clinici controllati condotti su pazienti affetti da diabete di tipo 2 è stato possibile evidenziare che l'effetto anti-iperglicemico della metformina è risultato simile negli uomini e nelle donne.

Etnia

Sitagliptina

In base a un'analisi di farmacocinetica dei dati di fase I e a un'analisi di farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, con l'inclusione di bianchi, latino-americani, neri, asiatici e membri di altri gruppi etnici, l'etnia non ha un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del sitagliptina.

Metformina cloridrato

Non esistono studi sui parametri farmacocinetici della metformina in funzione dell'etnia. In studi clinici condotti con la metformina nei pazienti affetti da diabete di tipo 2, l'effetto anti-iperglicemico nei bianchi (n=249), nei neri (n=51) e nei latino-americani (n=24) è risultato comparabile.

Indice di massa corporea (Body-Mass-Index, BMI)

Sitagliptina

In base a un'analisi di farmacocinetica dei dati di fase I e a un'analisi di farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, l'indice di massa corporea non ha alcun impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del sitagliptina.

Sitagliptina e metformina

Con la combinazione di sitagliptina e metformina come preparato combinato sono stati condotti degli studi preclinici di tossicocinetica e studi di tossicità orale nei cani.

In uno studio sulla tossicità orale di 16 settimane, a cani di sesso femminile sono stati somministrati 20 mg/kg/die di metformina da sola o in combinazione con 2, 10 o 50 mg/kg/die di sitagliptina. Nel gruppo ad alto dosaggio sono stati osservati atassia transitoria e/o tremore. Questi sintomi sono stati giudicati imputabili al sitagliptina, poiché sono stati osservati in altri studi su cani con sitagliptina da solo a un dosaggio di 50 mg/kg/die. In questo studio, il livello senza effetto (no-effect level) per le alterazioni imputabili al trattamento era di 10 mg/kg/die di sitagliptina e 20 mg/kg/die di metformina, pari a un'esposizione sistemica nell'uomo di circa 6 volte a una dose giornaliera di 100 mg di sitagliptina e a un'esposizione sistemica di 2.5 volte a una dose giornaliera di 2000 mg di metformina.

Con la combinazione di sitagliptina e metformina non sono stati condotti studi preclinici riguardanti cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità o effetti sulla riproduzione. I seguenti dati derivano da studi effettuati con sitagliptina o metformina separatamente.

Sitagliptin

In studi non clinici condotti su ratti sono stati osservati effetti del sitagliptina solo a esposizioni molto superiori alla dose usata nell'uomo, per cui non devono essere presi in considerazione per il normale impiego nell'uomo. In studi preclinici di sicurezza, il sitagliptina non si è rivelato né genotossico, né mutageno.

In una serie di studi di tossicità con somministrazione ripetuta del medicamento a cani, sono state esaminate dosi di 2, 10 e 50 mg/kg/die nel corso di un periodo fino a 53 settimane. Dopo 53 settimane di trattamento con una dose di 10 mg/kg/die, equivalente a circa 6 volte la dose di 100 mg/die raccomandata nell'essere umano adulto, non sono stati rilevati effetti. Nei cani trattati con 50 mg/kg/die di sitagliptina (equivalente a circa 26 volte il livello di esposizione nell'uomo), sono stati osservati sintomi fisici transitori legati alla terapia, quali ad esempio respirazione a bocca aperta, salivazione, emesi bianca schiumosa, atassia, tremore, diminuzione dell'attività e/o postura curva. Negli studi di tossicità di 14 e 27 settimane con una dose di 50 mg/kg/die è stata inoltre osservata a livello istologico una degenerazione lieve o molto lieve della muscolatura scheletrica. Nello studio di tossicità di 53 settimane non è stata tuttavia più rilevata alcuna degenerazione della muscolatura scheletrica, cosa che fa supporre che si sia trattato di un effetto non riproducibile o che questa alterazione non si sia più presentata nel corso di un trattamento più prolungato. L'esposizione sistemica nel range NOEL nello studio di 53 settimane (10 mg/kg/die) era di 5 volte superiore rispetto a quella nello studio di 27 settimane (2 mg/kg/die).

Ulteriori studi di tossicità per somministrazione orale di tre mesi sono stati condotti nelle scimmie rhesus e cynomolgus. Lo studio di 3 mesi condotto sulle scimmie rhesus ha esaminato il potenziale del sitagliptina di causare lesioni cutanee o tossicità renale; la valutazione si è limitata alla pelle e ai reni. Gli animali hanno ricevuto fino a 100 mg di sitagliptina/kg/die (pari a 28 volte il livello di esposizione sistemica con una dose quotidiana di 100 mg). Non ci sono stati rilievi ante mortem e post mortem imputabili al trattamento.

Nello studio di tossicità orale di 3 mesi condotto sulle scimmie cynomolgus sono state eseguite le valutazioni di routine complete. Gli animali hanno ricevuto fino a 100 mg di sitagliptina/kg/die (pari a 27 volte il livello di esposizione sistemica con una dose quotidiana di 100 mg). Non ci sono stati rilievi ante mortem e post mortem imputabili al trattamento.

Il sitagliptina non è risultato cancerogeno nei topi ai quali era stata somministrata per 2 anni per via orale la massima dose tollerabile di 500 mg/kg/die. Uno studio di cancerogenesi di due anni è stato condotto su ratti di sesso maschile e femminile ai quali sono state somministrate dosi orali di 50, 150 e 500 mg/kg/die di sitagliptina. Si è osservato un aumento dell'incidenza di adenomi e carcinomi epatici nei ratti di sesso maschile trattati con dose elevata e di carcinomi epatici in quelli di sesso femminile trattati con dose elevata. In base alla dose giornaliera raccomandata nell'uomo di 100 mg/die, questa dose nei ratti corrispondeva a ca. 58 volte l'esposizione nell'uomo. Negli esperimenti sui ratti questa dose era associata a epatotossicità. Il No-observed-Effect-Level per l'induzione di una neoplasia epatica è stato di 150 mg/kg/die, che corrisponde a ca. 19 volte l'esposizione nell'uomo alla dose raccomandata di 100 mg. Poiché è stato dimostrato che l'epatotossicità è correlata all'induzione di neoplasie epatiche nel ratto, questa più elevata incidenza di tumori epatici nel ratto è probabilmente la conseguenza della tossicità epatica cronica che si verifica a queste dosi elevate. La significatività clinica di questo risultato per l'uomo non è conosciuta.

In ratti maschi e femmine trattati prima e durante l'accoppiamento con dosi orali di sitagliptina fino a 1000 mg/kg/die (pari a ca. 100 volte l'esposizione nell'uomo, in base alla dose giornaliera raccomandata nell'essere umano adulto di 100 mg/die), non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità.

Studi di tossicità riproduttiva su ratti trattati con dosi orali di 1000 mg/kg/die hanno rilevato nella prole un lieve aumento dell'incidenza di malformazioni fetali delle costole (costole assenti, ipoplasiche e ondulate) correlato al trattamento. Il No-observed-Effect-Level per i disturbi dello sviluppo è stato di 250 mg/kg/die (pari a 32 volte l'esposizione nell'uomo, in base alla dose giornaliera raccomandata nell'essere umano adulto di 100 mg/die). Il sitagliptina viene escreto nel latte di ratti in allattamento.

Non sono stati condotti studi con sitagliptina, metformina e sulfonilurea.

Metformina cloridrato

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute del medicamento, genotossicità, potenziale carcinogeno e tossicità riproduttiva non mostrano rischi particolari per l'uomo correlati all'assunzione di metformina.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperatura superiora da 25 °C, nella confezione originali et fuori della portata dei bambini.

68967 (Swissmedic)

NOBEL Pharma Schweiz AG, Risch.

Febbraio 2026