VOYDEYA cpr pell 50mg+100mg (nc 02/24)

Principi attivi

Danicopan

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato (compressa rivestita con film da 50 mg: 60,5 mg; compressa rivestita con film da 100 mg: 121,0 mg), cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, sodio laurilsolfato, magnesio stearato, silice colloidale anidra, ipromellosa acetato succinato.

Rivestimento della compressa

Alcool polivinilico, titanio diossido, macrogol 3350, talco.

Contenuto totale di sodio: compressa rivestita con film da 50 mg: max 1,22 mg; compressa rivestita con film da 100 mg: 2,44 mg.

Voydeya 50 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film di colore bianco-crema, tonde, con inciso «DCN» sopra «50» su un lato e senza incisione sull'altro.

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di danicopan.

Voydeya 100 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film di colore bianco-crema, tonde, con inciso «DCN» sopra «100» su un lato e senza incisione sull'altro.

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di danicopan.

Voydeya è usato come terapia aggiuntiva a ravulizumab o eculizumab per il trattamento di pazienti adulti affetti da emoglobinuria parossistica notturna (EPN) che presentano emolisi extravascolare (EE; definita secondo le attuali linee guida) clinicamente rilevante dopo almeno 6 mesi di monoterapia con un inibitore C5 (cfr. «Efficacia clinica»).

Il trattamento con Voydeya deve essere avviato da un medico esperto nel trattamento di pazienti affetti da patologie di natura ematologica.

Posologia

La dose iniziale raccomandata è di 150 mg, tre volte al giorno, per via orale, a distanza di circa 8 ore (± 2 ore). Sulla base della risposta clinica e dopo almeno 4 settimane di trattamento, la dose può essere aumentata a 200 mg tre volte al giorno.

L'EPN è una patologia cronica. Di conseguenza, i pazienti dovranno assumere la terapia aggiuntiva per tutta la vita a meno che l'interruzione di Voydeya sia indicata per ragioni cliniche.

Voydeya non può essere impiegato come monoterapia e deve essere prescritto come terapia aggiuntiva insieme a ravulizumab o eculizumab.

Interruzione del trattamento

In caso si renda necessario interrompere il trattamento, la dose di Voydeya deve essere ridotta gradualmente durante un periodo di 6 giorni, nel modo seguente:

- Posologia da 150 mg: 100 mg tre volte al giorno per 3 giorni, poi 50 mg tre volte al giorno per 3 giorni.

- Posologia da 200 mg: 100 mg tre volte al giorno per 3 giorni, poi 100 mg due volte al giorno per 3 giorni.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è richiesto alcun adeguamento della dose (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione epatica grave. Di conseguenza non si raccomanda l'uso di Voydeya in questo gruppo di pazienti (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale non è richiesto alcun adeguamento della dose (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti di ≥65 anni di età.

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di Voydeya nei bambini sotto i 18 anni non sono state ancora stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Assunzione ritardata della dose

Se un paziente dimentica di assumere una dose deve recuperarla non appena se ne ricorda a meno che manchino meno di 3 ore all'assunzione della prossima dose. In questo caso, il paziente deve saltare la dose dimenticata e assumere il medicamento alla successiva ora pianificata, come di consueto. Sottolineare ai pazienti che non devono assumere 2 o più dosi di Voydeya in una sola volta.

Modo di somministrazione

Voydeya può essere assunto con o senza cibo (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie (cfr. la rubrica «Composizione»/«Sostanze ausiliarie»).

I pazienti affetti dalle seguenti patologie non possono essere trattati con Voydeya:

- Pazienti con infezione in corso da Neisseria meningitidis.

- Pazienti con anamnesi vaccinale sconosciuta o con vaccino anti-meningococco non aggiornato secondo le linee guida locali, tranne nel caso in cui ricevano una profilassi antibiotica appropriata fino a 2 settimane dopo la vaccinazione (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Infezione da meningococco grave

I pazienti che ricevono una terapia con inibitori del complemento possono manifestare una maggiore suscettibilità alle infezioni da meningococco (Neisseria meningitidis). Prima di ricevere la prima dose di Voydeya, i pazienti devono disporre di una protezione vaccinale anti-meningococco aggiornata che rispetti le linee guida vaccinali nazionali in vigore.

I pazienti che iniziano il trattamento con Voydeya prima che siano trascorse 2 settimane dalla vaccinazione anti-meningococco devono essere sottoposti a una profilassi antibiotica appropriata fino a 2 settimane dopo la vaccinazione. I pazienti devono essere vaccinati contro i sierogruppi A, C, Y e W135 al fine di essere protetti dai sierogruppi patogeni meningococcici più comuni. Si raccomanda inoltre la vaccinazione contro il sierogruppo B. Osservare le linee guida ufficiali per l'uso appropriato dei principi attivi antibatterici.

Tutti i pazienti trattati con Voydeya vanno monitorati attentamente per sintomi e segni precoci di un'infezione e/o sepsi da meningococco e, in caso di sospetta infezione, valutati immediatamente e trattati con antibiotici appropriati. I pazienti vanno informati in merito ai possibili segni e sintomi e istruiti a rivolgersi immediatamente a un medico in caso di comparsa. Queste indicazioni sono riportate nel foglietto illustrativo.

Altre infezioni gravi

In pazienti con infezioni stistemiche attive occorre utilizzare danicopan con cautela. Danicopan blocca in maniera selettiva la via alternativa dell'attivazione del complemento, pertanto i pazienti possono manifestare una maggiore suscettibilità a infezioni gravi (oltre a Neisseria meningitidis). Si raccomanda che i pazienti vengano vaccinati in conformità alle linee guida vaccinali in vigore prima dell'uso di danicopan come terapia aggiuntiva a ravulizumab o eculizumab.

Esami di laboratorio

Negli studi clinici sono stati osservati aumenti dell'alanina aminotransferasi (ALT) (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di effettuare analisi degli enzimi epatici prima di iniziare il trattamento. Dopo l'inizio del trattamento si raccomanda un monitoraggio di routine della chimica di laboratorio secondo la gestione dell'EPN. Se gli aumenti degli enzimi epatici sono clinicamente significativi o i pazienti diventano sintomatici va considerata la sospensione o l'interruzione definitiva del trattamento (ad es. in pazienti che, in assenza di emolisi, mostrino aumenti costanti dell'alanina aminotransferasi (ALT) ≥5 volte l'ULN o aumenti dell'ALT ≥3 volte l'ULN in associazione a dolore addominale, nausea, vomito, bilirubina coniugata aumentata > 2 volte l'ULN o aumento dell'indice INR > 1,5 volte l'ULN). Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione epatica grave (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente 'senza sodio'.

I dati preclinici disponibili hanno dimostrato che la via di clearance principale di danicopan è il metabolismo non basato su CYP450. Il contributo minimo del metabolismo CYP negli epatociti umani indica che la probabilità di interazioni farmacologiche basate su CYP con danicopan è molto piccola. Poiché si tratta di un substrato della P-gp con elevata permeabilità e basso rapporto di efflusso in vitro, l'esposizione orale di danicopan non è probabilmente influenzata dall'efflusso di P-gp nel tratto gastrointestinale. Danicopan non è un substrato di BCRP, OATP1B1 o OATP1B3. Di conseguenza, si presume che danicopan non abbia (o abbia solo una minima) probabilità di interazione a seguito dell'inibizione di questa proteina trasportatrice di medicamenti.

La somministrazione contemporanea di ravulizumab o eculizumab pare non influire sulle concentrazioni plasmatiche di danicopan.

Influsso del principio attivo danicopan sulla farmacocinetica di altri principi attivi

Uso contemporaneo con cautela

Substrati di P-gp

L'uso contemporaneo di una singola dose orale di 180 mg di fexofenadina, un substrato della P-gp, e 150 mg di danicopan tre volte al giorno ha portato a un aumento della C_max e dell'AUC_0-inf della fexofenadina rispettivamente di 1,42 e 1,62 volte.

L'uso contemporaneo di una singola dose orale di 2 mg di tacrolimus, un substrato della P-gp, e 200 mg di danicopan tre volte al giorno ha portato a un aumento della C_max e dell'AUC_0-inf del tacrolimus rispettivamente di 1,13 e 1,49 volte.

Substrati di BCRP

L'uso contemporaneo di una singola dose orale di 20 mg di rosuvastatina, un substrato della BCRP, e 200 mg di danicopan tre volte al giorno ha portato a un aumento della C_max e dell'AUC_0-inf della rosuvastatina rispettivamente di 3,29 e 2,25 volte. Questo risultato indica che danicopan è un inibitore della BCRP.

La tabella sottostante mostra il rapporto della media geometrica (GMR) dei parametri di farmacocinetica per l'uso con e senza trattamento contemporaneo con un intervallo di confidenza (IC) al 90%.

Tabella: Interazioni tra il principio attivo del medicamento danicopan e altri principi attivi

Abbreviazioni: GMR = rapporto della media geometrica; IC = intervallo di confidenza; P-gp = glicoproteina p; BCRP = Breast Cancer Resistance Protein (proteina di resistenza al cancro della mammella); C_max = concentrazione plasmatica massima; AUC_0-inf = area sotto la curva concentrazione/tempo da zero a infinito.

Altre interazioni

Danicopan non è un inibitore di CYP1A2, CYP2C8 e CYP2D6. In studi clinici farmacologici specifici non sono state osservate interazioni farmacologiche significative con danicopan quale inibitore di altri enzimi (CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, UGT1A1 e UGT2B7).

Danicopan non è un inibitore dei trasportatori OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 e MATE2-K.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Voydeya e fino a 3 giorni dopo l'interruzione del medicamento.

Poiché Voydeya è impiegato come terapia aggiuntiva a ravulizumab o eculizumab, è necessario osservare le rispettive informazioni professionali per donne in età fertile (cfr. le informazioni professionali di ravulizumab ed eculizumab).

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di danicopan durante la gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno fornito indicazioni di effetti dannosi sulla salute, diretti o indiretti, in termini di tossicità riproduttiva (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Tuttavia, per ragioni precauzionali, evitare l'uso di Voydeya durante la gravidanza.

Allattamento

I dati farmacodinamici/tossicologici a disposizione sugli animali indicano che danicopan e i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Il rischio per il neonato/lattante non può essere escluso. Voydeya non deve essere usato durante l'allattamento. Inoltre, l'allattamento può essere iniziato al più presto 3 giorni dopo l'interruzione del trattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli esseri umani sull'effetto di danicopan sulla fertilità. Studi sugli animali non hanno permesso di rilevare possibili effetti diretti sulla fertilità di uomini e donne alle dosi terapeutiche rilevanti (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Presumibilmente, Voydeya non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Poiché Voydeya è impiegato come terapia aggiuntiva a ravulizumab o eculizumab, è necessario osservare le rispettive informazioni professionali per quanto riguarda gli effetti indesiderati associati a ravulizumab o eculizumab (cfr. le informazioni professionali di ravulizumab ed eculizumab).

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di Voydeya si basa su studi clinici ancora in corso e conclusi con 143 pazienti trattati con Voydeya. Gli effetti indesiderati più comuni (≥10%) in tutti gli studi clinici sono stati piressia (27%), cefalea (23%), diarrea (17%), nausea (14%), infezione delle vie respiratorie superiori (13%), stanchezza (13%), vomito (11%), dolore orofaringeo (11%), artralgia (11%), dolore agli arti (11%), anemia (10%) ed enzima epatico aumentato (10%).

Tabella degli effetti indesiderati

Nella Tabella 1 sono riportati gli effetti indesiderati di Voydeya secondo la classificazione sistemica organica e il termine preferito utilizzando le categorie di frequenza MedDRA molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1 000, < 1/100), raro (≥1/10 000, < 1/1 000) e molto raro (< 1/10 000). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati con gravità decrescente.

Tabella 1: Elenco degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici^a

^a Una parte del pool di sicurezza ha ricevuto una terapia add-on con danicopan in aggiunta a un inibitore C5.

^b Effetti indesiderati (EI) osservati in altri studi clinici. Questi EI non sono stati riportati dai pazienti affetti da EPN.

^c Enzima epatico aumentato comprende i termini preferiti alanina aminotransferasi aumentata, funzionalità epatica anormale, enzima epatico aumentato e transaminasi aumentate.

^d A causa del pool di dati limitato non è possibile formulare alcuna affermazione su queste categorie di frequenza.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Aumento dei valori degli enzimi epatici

Nella fase di controllo randomizzata di 12 settimane dello studio ALXN2040-PNH-301 (cfr. la rubrica «Farmacodinamica»), nel 14,0% dei pazienti trattati con Voydeya sono stati osservati valori di laboratorio anormali in relazione all'aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) rispetto al 3,4% dei pazienti trattati con placebo. Nell'8,8% dei pazienti trattati con Voydeya sono stati osservati aumenti dell'ALT > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) e ≤5 volte l'ULN e nel 5,3% dei pazienti sono stati osservati aumenti > 5 volte l'ULN e ≤10 volte l'ULN. Non si sono verificati aumenti > 10 volte l'ULN. Tutti i pazienti erano asintomatici e tutti gli aumenti erano di natura transitoria. Alcuni aumenti si sono verificati in relazione a un'emolisi. Nei pazienti affetti da EPN, durante l'emolisi possono verificarsi aumenti degli enzimi epatici che fanno parte del decorso naturale e del quadro clinico della patologia. Nei pazienti con grande fabbisogno di trasfusioni, in relazione al ferro trasfuso e al risultante sovraccarico di ferro nel fegato, è possibile che si verifichino alterazioni dei valori degli enzimi epatici.

Notifica di effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Volontari sani hanno assunto dosi singole fino a 1 200 mg e dosi multiple fino a 800 mg due volte al giorno. Aumenti dell'ALT si sono verificati dopo la fine del trattamento senza diminuzione graduale in 2 volontari trattati per 14 giorni con 500 mg e 800 mg due volte al giorno. Tutti i risultati anomali dell'ALT erano di natura transitoria, non correlati a segni di disturbo della funzionalità epatica e sono regrediti spontaneamente.

In caso di posologia eccessiva si possono manifestare aumenti delle aminotransferasi nonché di altri parametri epatici. Si raccomandano misure di supporto generali. Non è noto se il danicopan possa essere eliminato con la dialisi.

Codice ATC

L04AJ09

Meccanismo d'azione

Il danicopan si lega in modo reversibile al fattore D del complemento (FD) e agisce da inibitore selettivo della funzione dell'FD. Attraverso l'inibizione dell'FD, danicopan blocca l'attivazione della via alternativa (AP) del complemento nonché la produzione di effettori multipli, che includono i frammenti C3. Il deposito di frammenti C3 sugli eritrociti è la causa fondamentale dell'EE, che può diventare clinicamente significativa in un piccolo sottogruppo di pazienti affetti da EPN trattati con un inibitore del complemento 5 (C5).

Farmacodinamica

Dati farmacodinamici provenienti da studi su volontari sani e pazienti affetti da EPN mostrano che danicopan inibisce significativamente l'AP del sistema del complemento, come dimostrato dai biomarcatori ex vivo dell'attività sierica dell'AP e dai biomarcatori in vivo della concentrazione plasmatica di Bp. Inoltre, studi su pazienti affetti da EPN hanno mostrato che danicopan riduce il deposito di frammenti C3 del complemento sugli eritrociti (RBC) circolanti nell'EPN.

Negli studi su volontari sani con dosi incrementali singole e multiple, danicopan ha prodotto un'inibizione dose-dipendente dell'attività dell'AP in diversi schemi posologici. In aggiunta, la concentrazione di Bp è risultata nettamente ridotta in tutte le coorti di dosaggio. Tale riduzione è una prova diretta del fatto che danicopan inibisca l'FD in vivo, poiché il Bp è un prodotto di scissione derivante direttamente dall'azione dell'FD.

Nei pazienti affetti da EPN, con EE clinicamente rilevante, trattati con danicopan (Voydeya) a dosi da 100 a 200 mg tre volte al giorno in combinazione con un regime esistente di ravulizumab o eculizumab, i risultati hanno dimostrato l'inibizione dell'attività dell'AP. Dopo l'aggiunta di danicopan (Voydeya), il livello plasmatico di Bp, un biomarcatore in vivo per l'inibizione dell'FD, è diminuito rispetto al basale. Inoltre, grazie al trattamento con danicopan (Voydeya), è diminuita nettamente la percentuale di eritrociti circolanti con depositi di frammenti C3 misurati in pazienti affetti da EPN.

Elettrofisiologia cardiaca

Dosi orali singole di danicopan somministrate a 400 mg, 800 mg o 1 200 mg non hanno prolungato l'intervallo QTc. Non vi sono stati segnali categorici di allerta riguardanti anomalie degli intervalli o delle forme d'onda dell'elettrocardiogramma.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di danicopan (Voydeya) quale terapia aggiuntiva a ravulizumab o eculizumab in pazienti adulti affetti da EPN con EE clinicamente significativa sono state valutate in uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, multiregionale (ALXN2040-PNH-301). Allo studio hanno partecipato 86 pazienti affetti da EPN trattati con una dose stabile di ravulizumab o eculizumab per almeno i 6 mesi precedenti e che avevano anemia (emoglobina [Hgb] ≤9,5 g/dl) con una conta reticolocitaria assoluta ≥120 × 10⁹/l, con o senza supporto trasfusionale.

Danicopan (Voydeya) è stato somministrato secondo la posologia raccomandata descritta alla rubrica «Posologia/impiego» (150 mg, tre volte al giorno, e fino a un massimo di 200 mg, tre volte al giorno, a seconda della risposta clinica).

I pazienti sono stati valutati per l'anamnesi vaccinale e dovevano essere stati vaccinati contro l'infezione meningococcica prima o al momento dell'inizio del trattamento con danicopan (Voydeya), se non era stato possibile verificare lo stato vaccinale nei 3 anni precedenti.

I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con danicopan (Voydeya) o placebo, tre volte al giorno, in rapporto 2:1, per 12 settimane, in aggiunta al trattamento di base con ravulizumab o eculizumab, in entrambi i gruppi. Dopo 12 settimane, come terapia aggiuntiva al trattamento di base con ravulizumab o eculizumab, tutti i pazienti hanno ricevuto danicopan (Voydeya) fino alla settimana 24. Al termine dei periodi di trattamento (settimana 24), ai pazienti è stata offerta la possibilità di partecipare a un periodo di estensione a lungo termine (long-term extension, LTE) e di continuare a ricevere danicopan (Voydeya) in aggiunta al trattamento di base con ravulizumab o eculizumab.

Fra i gruppi di trattamento, le caratteristiche demografiche o al basale erano in genere equilibrate. L'anamnesi di EPN era simile fra il gruppo trattato con danicopan (Voydeya) e il gruppo di controllo con placebo. L'età media al basale era 52,8 anni e la maggior parte dei pazienti era di sesso femminile (62,8%). I livelli medi di emoglobina al basale erano 7,75 g/dl [4,81 mmol/l] e la conta reticolocitaria media era 239,40 × 10⁹/l. Nelle 24 settimane precedenti la prima dose, 76 pazienti (88,4%) sono stati sottoposti a trasfusioni di pRBC/sangue intero e il numero medio di trasfusioni è stato 2,6. I livelli di LDH erano 298,13 U/l e il punteggio FACIT-Fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) relativo all'affaticamento era 33,24. Allo studio hanno partecipato 51 pazienti (59,3%) nel gruppo ravulizumab e 35 pazienti (40,7%) nel gruppo eculizumab.

L'endpoint primario era la variazione del livello di Hgb dal basale alla settimana 12. Gli endpoint secondari importanti erano la percentuale di pazienti con Hgb aumentata ≥2 g/dl [1,2 mmol/l] alla settimana 12 in assenza di trasfusioni, la percentuale di pazienti senza necessità di trasfusioni fino alla settimana 12 compresa, la variazione rispetto al basale del punteggio FACIT-Fatigue alla settimana 12 e la variazione rispetto al basale della conta reticolocitaria assoluta alla settimana 12. L'assenza di necessità di trasfusioni era considerata raggiunta solo dai pazienti che non avevano ricevuto una trasfusione e che non soddisfacevano le linee guida specificate dal protocollo per la trasfusione, dal basale fino al termine del periodo di trattamento 1 di 12 settimane.

Per l'analisi di efficacia, l'evidenza primaria si basa su una pre-specificata analisi eseguita quando i primi 63 partecipanti randomizzati hanno raggiunto il termine (con completamento o con interruzione) del periodo di trattamento 1 di 12 settimane.

Danicopan (Voydeya), come terapia aggiuntiva a ravulizumab o eculizumab, è risultato superiore al placebo come terapia aggiuntiva a ravulizumab o eculizumab e ha determinato un aumento statisticamente significativo dell'Hgb, dal basale alla settimana 12. La media dei minimi quadrati (least square, LS) (errore standard [SE]) dell'aumento dell'Hgb è stata di 2,94 (0,211) g/dl nel gruppo danicopan (Voydeya) rispetto a 0,50 (0,313) g/dl nel gruppo placebo. La differenza tra i gruppi di trattamento è stata di 2,44 (0,375) g/dl (p < 0,0001) (cfr. Tabella 2). Già nella settimana 1 si è osservata una differenza statisticamente significativa e, alla settimana 2, si è verificato un effetto clinicamente rilevante sull'Hgb.

Danicopan ha inoltre raggiunto un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo per tutti i 4 endpoint secondari importanti (Tabella 2).

I risultati supplementari alla settimana 12 basati su tutti i pazienti randomizzati (N = 86) sono coerenti con quelli dell'analisi di efficacia primaria (N = 63).

Durante il periodo di trattamento 1 di 12 settimane, in 14 pazienti su 57 (24,6%) del gruppo trattato con danicopan (Voydeya) come aggiunta, la dose è stata aumentata da 150 mg a 200 mg tre volte al giorno. Quattro pazienti (2 randomizzati a danicopan [Voydeya] e 2 randomizzati al placebo) hanno interrotto il trattamento durante il periodo di trattamento 1. Non vi sono state interruzioni dovute a emolisi.

Tabella 2: Analisi dell'endpoint primario e degli endpoint secondari più importanti alla settimana 12

* Basato sul test MMRM.

** La differenza dei tassi e l'IC al 95% associato sono stati calcolati secondo il metodo di Miettinen e Nurminen, tenendo in considerazione i fattori di stratificazione. Il valore p si basa sul test di Cochran-Mantel-Haenszel.

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy; MMRM = Mixed-Effect Model for Repeated Measures (modello a effetti misti per misure ripetute)

I risultati della settimana 24 erano coerenti con quelli della settimana 12 e supportano il mantenimento dell'effetto. Tra i 55 pazienti affetti da EPN che hanno ricevuto danicopan (Voydeya) per 24 settimane, la variazione della media LS (SE) dell'Hgb dal basale alla settimana 24 era di 2,95 g/dl [1,83 mmol/l] (IC al 95%: 2,42 [1,50], 3,48 [2,16]).

I risultati di efficacia fino alla settimana 72 erano coerenti con quelli della settimana 12 e della settimana 24. Nei pazienti trattati con danicopan (Voydeya) per 72 settimane (N = 16), la variazione media dell'Hgb dal basale alla settimana 72 era di 2,99 g/dl [1,86 mmol/l].

Assorbimento

Danicopan è ben assorbito e la massima concentrazione plasmatica è raggiunta circa 3 ore dopo l'assunzione. L'esposizione a danicopan è proporzionale alla dose nell'intervallo 150-200 mg. Le condizioni dello stato di equilibrio dinamico sono raggiunte circa il giorno 2 dopo l'assunzione e alla dose da 200 mg non si verifica alcun accumulo. Quando le compresse di danicopan sono state somministrate con un pasto ricco di grassi, l'AUC e la C_max erano più elevate, rispettivamente di circa il 25% e il 93%, rispetto allo stato a digiuno. Quando danicopan è stato somministrato dopo un pasto o a digiuno, il T_max mediano è risultato paragonabile, attestandosi rispettivamente a circa 3,0 e 2,5 ore. Le differenze non sono considerate clinicamente significative (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Danicopan è altamente legato alle proteine plasmatiche umane (dal 91,5% al 94,3%) ed è distribuito principalmente nel plasma, con un rapporto delle medie per l'AUC_0-inf sangue intero-plasma di 0,545. Dopo il T_max, le concentrazioni plasmatiche di danicopan sembrano ridursi in modo bifasico. Il volume di distribuzione apparente orale stimato per una persona di 75 kg, secondo un modello di farmacocinetica (PK) di popolazione, era 165 litri per Vc/F e 232 litri per Vp/F (397 litri in totale), suggerendo una moderata distribuzione di danicopan nei tessuti periferici.

Metabolismo

Dopo somministrazione orale, danicopan è ampiamente metabolizzato (96%) attraverso le vie di ossidazione, riduzione e idrolisi, con idrolisi ammidica identificata come la via di eliminazione principale. Il metabolismo attraverso i meccanismi mediati dal CYP è minimo.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale, le feci sono la via principale di eliminazione (circa il 69% della dose somministrata, rispetto a circa il 25% della dose somministrata rilevabile nelle urine). Nell'analisi farmacocinetica (PK) di popolazione, in pazienti affetti da EPN con EE clinicamente significativa, il t_½ ha un valore medio stimato di 7,88 ore con un intervallo da 4,3 a 12,2 ore con una CL/F orale stimata di 79,5 l/ora.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sulla base dell'analisi farmacocinetica (PK) di popolazione, non sono state rilevate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di danicopan a seconda di sesso, età (da 16,9 a 82 anni) o provenienza etnica.

Compromissione della funzionalità epatica

In persone con compromissione epatica moderata (classe Child-Pugh B) non sono state osservate differenze significative nell'esposizione a danicopan rispetto a persone con funzionalità epatica normale (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione epatica grave (classe Child-Pugh C).

Compromissione della funzionalità renale

Dopo somministrazione orale di danicopan 200 mg a pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina [CL] < 30 ml/min), l'esposizione a danicopan (AUC) è aumentata di circa del 50% rispetto a pazienti con funzionalità renale normale. Non sono state rilevate variazioni clinicamente significative in termini di C_max, T_max e t_½. L'escrezione renale non è la via di eliminazione principale di danicopan dall'organismo, anche in persone con funzionalità renale normale (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Nei cani è stata osservata colestasi epatobiliare reversibile con una distanza di sicurezza di 5 in relazione all'esposizione clinica di 200 mg tre volte al giorno.

Genotossicità

Danicopan non è risultato genotossico nel testi di Ames di retromutazione batterica, in vitro nel test del micronucleo dei linfociti umani del sangue periferico né in vivo nel test del micronucleo nei ratti.

Cancerogenicità

Danicopan non è risultato cancerogeno nello studio di cancerogenicità, della durata di 6 mesi, in topi TgRasH2 e nello studio di cancerogenicità su ratti Wistar-Han, della durata di 2 anni. I moltiplicatori dell'esposizione ai NOAEL in questi studi, riferiti all'esposizione nell'essere umano a una dose di 200 mg tre volte al giorno, erano pari a ~39-77 volte nei topi TgRasH2 e a ~15-23 volte nei ratti WH.

Compromissione della fertilità

In uno studio su conigli, a un NOAEL di 250 mg/kg/die con esposizioni circa 8 volte maggiori rispetto all'esposizione nell'essere umano, non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile e femminile né sull'indice di copulazione/gravidanze.

La dose massima di 500 mg/kg/die non è stata ben tollerata e tossicità correlate a danicopan si sono manifestate a dosi ≥250 mg/kg/die negli animali maschi e 500 mg/kg/die negli animali femmine. Tali tossicità si sono manifestate con perdite di peso medie indesiderate e ridotti aumenti di peso medi con relativi pesi corporei medi inferiori, assunzione media di cibo inferiore e defecazione inferiore. La gravità degli effetti a queste dosi ha portato a mortalità e/o stato moribondo. Sulla base di questi risultati, il NOAEL per la tossicità sistemica è stato fissato a 125 mg/kg/die per gli animali maschi e a 250 mg/kg/die per gli animali femmine. Sulla base della scarsa performance riproduttiva di maschi e femmine, probabilmente da ricondurre alla scarsa tollerabilità a 500 mg/kg/die, il NOEAL per la tossicità riproduttiva è stato fissato a 250 mg/kg/die per gli animali maschi e femmine. A nessun livello di dose sono stati rilevati effetti sulla sopravvivenza intrauterina della prole. Pertanto, la posologia di 500 mg/kg/die (la dose più alta testata) è stata considerata come il NOAEL per la tossicità embrionale precoce.

Tossicità riproduttiva

Non sono stati rilevati effetti sul primo sviluppo embrionale, sullo sviluppo fetale o su quello post-natale nei conigli fino a un'esposizione sistemica materna media pari a circa 18 volte quella umana (500 mg/kg/die) né durante lo sviluppo post-natale (250 mg/kg/die). Nei ratti non sono stati rilevati effetti sullo sviluppo embriofetale fino a un'esposizione materna pari a circa 28 volte quella umana a 200 mg tre volte al giorno (alla dose di 1 000 mg/kg/die).

Altri dati

Danicopan, dopo somministrazione orale, è escreto nel latte di coniglie in allattamento dal 4° al 10° giorno di allattamento, con concentrazioni nel latte circa 5 e 3,5 volte più elevate rispetto alle concentrazioni plasmatiche materne, rispettivamente, a 50 e a 250 mg/kg/die.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo apertura (solo per la confezione in flaconi)

Dopo l'apertura, consumare entro 48 giorni.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

69301 (Swissmedic)

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Gennaio 2025