ATOSIBAN Labatec conc perf 37.5 mg/5ml

Principi attivi

Atosibanum ut Atosibanum acetas.

Sostanze ausiliarie

Mannitolum, Acidum hydrochloridum, Natrii hydroxidum, Aqua ad injectabilia qs ad solutionem pro 1 ml.

Questo medicinale contiene 0,96 mg di sodio per 1 ml.

Soluzione iniettabile (e.v.) con 6,75 mg di atosiban per flaconcino da 0,9 ml (7,5 mg/ml).

Concentrato per soluzione per infusione (e.v.) con 37,5 mg di atosiban per flaconcino da 5 ml (7,5 mg/ml).

Concentrato per soluzione per infusione (e.v.) con 75 mg di atosiban per flaconcino da 10 ml (7,5 mg/ml).

Atosiban Labatec è indicato per ritardare un parto prematuro imminente in donne in gravidanza quando sono soddisfatti i seguenti criteri:

• contrazioni uterine regolari con durata minima di 30 secondi e frequenza ≥4 ogni 30 minuti
• dilatazione cervicale da 1 a 3 cm (0-3 per le nullipare) e appianamento del collo uterino ≥50%
• età ≥18 anni
• età gestazionale da 24 a 33 settimane complete
• frequenza cardiaca normale del feto.

Il trattamento con Atosiban Labatec deve essere iniziato e seguito da un medico esperto nel trattamento del travaglio pretermine.

Posologia abituale

Atosiban Labatec viene somministrato per via endovenosa in tre fasi successive: una dose iniziale (6,75 mg) di Atosiban Labatec soluzione iniettabile 7,5 mg/ml in bolo, seguita immediatamente dall'infusione continua di tre ore di una dose elevata (infusione di saturazione 300 µg/min) di Atosiban Labatec 7,5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione e successivamente da una dose minore di Atosiban Labatec 7,5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (infusione successiva 100 µg/min) per un periodo massimo di 45 ore. La durata del trattamento non deve superare le 48 ore. La dose totale somministrata durante una terapia completa con Atosiban Labatec non deve superare i 330 mg di atosiban.

La terapia endovenosa mediante iniezione in bolo iniziale deve essere iniziata il più presto possibile dopo la diagnosi di travaglio pretermine. Una volta effettuata l'iniezione in bolo, si procede con l'infusione. In caso di persistenza delle contrazioni uterine durante il trattamento con Atosiban Labatec, si deve prendere in considerazione una terapia alternativa.

Nella seguente tabella è riportato lo schema posologico completo dell'iniezione in bolo e della successiva infusione:

Qualora si rendesse necessario ripetere il trattamento con Atosiban Labatec, si deve iniziare ancora con un'iniezione in bolo di Atosiban Labatec 7,5 mg/ml soluzione iniettabile, seguita da un'infusione con Atosiban Labatec 7,5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione.

Atosiban Labatec non è stato studiato in pazienti con anomalie di posizione della placenta.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati sufficienti riguardo all'eventuale necessità di adeguamento della dose nelle pazienti con compromissione della funzionalità epatica (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono disponibili dati sufficienti riguardo all'eventuale necessità di adeguamento della dose nelle pazienti con compromissione della funzionalità renale (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non vi è alcuna indicazione per Atosiban Labatec in pazienti dopo la menopausa.

Bambini e adolescenti

Atosiban Labatec non deve essere usato in questo gruppo di età (cfr. «Indicazioni/possibilità d'impiego»).

• Età gestazionale inferiore alle 24 o superiore alle 33 settimane complete.
• Rottura prematura delle membrane > 30^a settimana di gravidanza.
• Placenta previa.
• Distacco di placenta.
• Eclampsia e grave preeclampsia che rendono necessario il parto.
• Ritardo della crescita intrauterina.
• Disturbi della frequenza cardiaca fetale.
• Sospetta infezione intrauterina.
• Emorragia uterina pre-parto che rende necessario il parto immediato.
• Morte intrauterina del feto.
• Altre condizioni della madre o del feto nelle quali la continuazione della gravidanza risulti rischiosa.
• Ipersensibilità nota al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie.

Quando Atosiban Labatec viene usato in pazienti nelle quali non si può escludere una rottura prematura delle membrane, occorre valutare attentamente i benefici derivanti da un parto ritardato e il rischio potenziale di corioamnionite. L'esperienza relativa all'uso di atosiban in pazienti con rottura prematura delle membrane è limitata.

Vi è solo un'esperienza clinica limitata riguardo all'uso di Atosiban Labatec in gravidanze multiple o tra la 24^a e la 27^a settimana di gravidanza, a causa dell'esiguo numero di pazienti sottoposte a trattamento. Il beneficio di Atosiban Labatec in queste pazienti è pertanto incerto.

Dopo l'immissione in commercio di Atosiban Labatec sono stati segnalati disturbi respiratori, quali dispnea ed edema polmonare, soprattutto in caso di somministrazione concomitante di altri tocolitici quali calcio-antagonisti o β-mimetici e/o in caso di gravidanza multipla. Pertanto, atosiban deve essere usato con cautela in caso di gravidanza multipla e/o somministrazione concomitante di altri tocolitici.

La sicurezza e l'efficacia del prodotto nelle donne prima della 24a settimana completa di gravidanza non sono state documentate in studi clinici controllati; pertanto, l'uso non è raccomandato in questo gruppo di pazienti.

Il trattamento con Atosiban Labatec può essere ripetuto. Tuttavia, l'esperienza clinica con i trattamenti ripetuti, cioè fino a un massimo di 3 ulteriori trattamenti, è limitata.

Durante la somministrazione di Atosiban Labatec e in caso di contrazioni uterine persistenti, si deve prendere in considerazione il monitoraggio delle contrazioni uterine e della frequenza cardiaca fetale.

In caso di ritardo della crescita intrauterina, la decisione di continuare o iniziare nuovamente la somministrazione di Atosiban Labatec dipende dalla valutazione della maturità del feto.

Atosiban Labatec non è stato studiato in pazienti con anomalie di posizione della placenta.

Essendo un antagonista dell'ossitocina, atosiban può in teoria favorire l'atonia uterina e le emorragie post-parto. Pertanto, la perdita di sangue dopo il parto deve essere monitorata. Tuttavia, negli studi clinici non sono state osservate contrazioni uterine post-parto inadeguate.

Quando si decide di utilizzare Atosiban Labatec come tocolitico in caso di uso concomitante o previsto di altri medicamenti (ad es. corticosteroidi per la maturazione polmonare del bambino), occorre ricordare che finora non sono disponibili dati clinici sulle interazioni di Atosiban Labatec e dei suoi metaboliti con altri medicamenti.

Non vi è esperienza nel trattamento con Atosiban Labatec in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioe essenzialmente 'senza sodio'.

È improbabile che atosiban sia coinvolto nelle interazioni tra medicamenti mediate dal citocromo P₄₅₀. Studi in vitro hanno dimostrato che atosiban non agisce come substrato del sistema del citocromo P₄₅₀ e non inibisce gli enzimi del citocromo P₄₅₀ responsabili del metabolismo dei medicamenti.

In caso di somministrazione concomitante di atosiban e labetalolo, la biodisponibilità (AUC) di labetalolo è rimasta invariata, mentre la C_max di labetalolo è stata ridotta del 36% e la T_max è stata prolungata di 45 minuti. Presumibilmente, queste variazioni non sono clinicamente rilevanti. Labetalolo non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di atosiban.

In caso di somministrazione concomitante di atosiban e betametasone, non si sono osservate interazioni clinicamente rilevanti.

Non sono stati condotti studi di interazione con altri medicamenti, come ad es. antibiotici, derivati dell'ergot e altri antipertensivi.

Gravidanza

Atosiban Labatec deve essere usato solo quando il travaglio pretermine è stato diagnosticato tra la 24^a settimana completa e la 33^a settimana completa di gravidanza.

Gli studi di fetotossicità non hanno evidenziato effetti tossici di atosiban.

Non sono stati condotti studi sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce.

Allattamento

Negli studi clinici con Atosiban Labatec non sono stati osservati effetti sull'allattamento. Piccole quantità di atosiban passano dal plasma nel latte materno delle donne che allattano.

Non applicabile.

In totale, durante gli studi clinici sono stati riscontrati effetti indesiderati nel 48% delle donne in gravidanza trattate con Atosiban Labatec.

Dopo l'immissione in commercio di Atosiban Labatec sono stati segnalati disturbi respiratori, quali dispnea ed edema polmonare, soprattutto in caso di somministrazione concomitante di altri tocolitici quali calcio-antagonisti o β-mimetici e/o in caso di gravidanza multipla.

Nei neonati, gli studi clinici non hanno rivelato alcun effetto indesiderato specifico dovuto ad atosiban. Gli effetti indesiderati osservati nei bambini rientravano nell'intervallo di variazione normale ed erano paragonabili per frequenza a quelli riscontrati nei gruppi trattati con placebo e con beta-simpaticomimetici.

Di seguito, gli effetti indesiderati osservati nelle madri negli studi clinici e dopo l'immissione in commercio sono riportati in base alla classe sistemica organica MedDRA e alla frequenza.

Categorie di frequenza:

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000); molto raro (<1/10'000), non nota (basata principalmente su segnalazioni spontanee provenienti dalla sorveglianza del mercato, la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperglicemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, capogiro.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia, ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non nota: dispnea, edema polmonare (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (11,9%).

Comune: vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: prurito, eruzione cutanea.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: emorragie uterine, atonia uterina. Tuttavia, negli studi clinici la frequenza non è stata superiore a quella dei gruppi di controllo.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: vampate di calore, reazioni nella sede di iniezione (come dolore e infiammazione).

Non comune: febbre.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sono stati descritti alcuni casi di sovradosaggio di Atosiban Labatec. Non sono noti trattamenti specifici in caso di sovradosaggio.

Codice ATC

G02CX01

Meccanismo d'azione

Atosiban Labatec contiene atosiban, un peptide sintetico ([Mpa¹, D-Tyr(Et)², Thr⁴, Orn⁸]-ossitocina) che agisce da antagonista competitivo dell'ossitocina umana a livello dei recettori.

Negli animali è stato dimostrato che atosiban si lega ai recettori dell'ossitocina e riduce la frequenza delle contrazioni uterine e il tono della muscolatura uterina. Atosiban si lega anche ai recettori della vasopressina, ma non si sono riscontrati effetti cardiovascolari.

Nel travaglio pretermine umano, atosiban, alle dosi raccomandate, inibisce le contrazioni uterine e induce uno stato di quiescenza uterina. Dopo la somministrazione di atosiban, si instaura rapidamente un effetto di rilassamento dell'utero e le contrazioni uterine risultano significativamente ridotte entro 10 minuti; si raggiunge così una quiescenza uterina stabile (≤4 contrazioni/ora) per 12 ore.

Farmacodinamica

Cfr. Meccanismo d'azione.

Efficacia clinica

Gli studi clinici di fase III includono dati di 742 pazienti alle quali sono state diagnosticate contrazioni uterine precoci nella 23^a-33^a settimana di gravidanza e che sono state randomizzate a ricevere Atosiban Labatec o un β-agonista (con titolazione della dose).

L'endpoint primario era la percentuale di donne che non aveva partorito e non aveva richiesto una tocolisi alternativa entro 7 giorni dall'inizio del trattamento. Questo endpoint primario è stato raggiunto nel 59,6% (n=201) delle donne trattate con atosiban e nel 47,7% (n=163) delle pazienti trattate con β-agonisti (p=0,0004).

Anche nelle pazienti trattate nella 24^a-28^a settimana di gravidanza, la percentuale di donne che ha raggiunto l'endpoint primario è stata simile per atosiban e i beta-simpaticomimetici. Tuttavia, il numero di casi in questo sottogruppo era molto limitato (n=129 pazienti).

L'endpoint primario è stato fortemente condizionato dalla tollerabilità. Pertanto, dai dati ottenuti non è possibile dedurre una superiorità di atosiban in termini di prolungamento della gravidanza. Nel confronto tra le percentuali di donne che hanno partorito dopo 24 h, 48 h e 7 giorni, atosiban non è risultato superiore ai β-agonisti.

La maggior parte degli insuccessi del trattamento era dovuta alla scarsa tollerabilità dei β-agonisti. Gli insuccessi del trattamento dovuti a insufficiente efficacia erano significativamente più frequenti nelle donne trattate con atosiban (n=48, 14,2%) che nelle donne trattate con β-agonisti (n=20, 5,8%).

Gli endpoint secondari includevano la percentuale di donne che entro 48 ore dall'inizio del trattamento non aveva partorito. Relativamente a questo endpoint, non si è riscontrata alcuna differenza tra il gruppo trattato con atosiban e quello trattato con β-simpaticomimetici. L'età gestazionale media (±DS) al parto è stata uguale nei due gruppi: 35,6 (±3,9) e 35,3 (±4,2) settimane, rispettivamente, nel gruppo atosiban e nel gruppo dei β-agonisti. Anche la frequenza di ricoveri nel reparto di cura intensiva neonatale (30% circa) e la durata del periodo di degenza e della terapia di ventilazione erano simili nei due gruppi. Il peso medio (±DS) alla nascita era di 2'491 (±813) g nel gruppo atosiban e 2'461 (±831) g nel gruppo dei β-agonisti.

Delle 361 pazienti sottoposte a trattamento con Atosiban Labatec negli studi di fase III, 73 hanno ricevuto un trattamento successivo, 8 hanno ricevuto due trattamenti successivi e 2 hanno ricevuto tre trattamenti successivi.

In uno studio controllato verso placebo, il numero di morti fetali o neonatali è stato di 5/295 (1,7%) nel gruppo trattato con placebo. Nel gruppo trattato con Atosiban Labatec si sono riscontrati 15/288 (5,2%) casi di morte fetale o neonatale, di cui due si sono verificati a 5 e 8 mesi di età. Undici dei 15 casi di morte nel gruppo Atosiban Labatec si sono verificati nella 20^a-24^a settimana di gravidanza; in questo sottogruppo, 19 pazienti erano incluse nel braccio Atosiban Labatec e solo 4 nel braccio del placebo. In donne, dopo la 24^a settimana di gravidanza non si sono osservate differenze nel tasso di mortalità (1,7% nel gruppo placebo e 1,5% nel gruppo Atosiban Labatec).

Assorbimento

In donne sane non in gravidanza che hanno ricevuto infusioni di Atosiban Labatec (10-300 µg/min per 12 ore) si è osservato un aumento dose-dipendente delle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario.

In donne con travaglio pretermine che hanno ricevuto Atosiban Labatec in infusione (300 µg/min per 6-12 ore), lo stato stazionario è stato raggiunto entro un'ora dall'inizio dell'infusione, con una concentrazione plasmatica media di 442 ± 73 ng/ml (intervallo 298-533 ng/ml).

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio è di 18,3 ± 6,8 l. Il volume di distribuzione non è stato dose-dipendente.

Il legame di atosiban con le proteine plasmatiche nelle donne in gravidanza è del 46-48%. Non è noto se la frazione libera materna differisca in modo sostanziale da quella fetale. Atosiban non passa negli eritrociti.

Atosiban attraversa la placenta. Dopo un'infusione di 300 µg/min in donne sane con gravidanza al termine, il rapporto delle concentrazioni feto/madre di atosiban è stato di 0,12.

Il metabolita M1 passa nel latte materno.

Metabolismo

Atosiban viene metabolizzato prevalentemente tramite scissione da parte di endopeptidasi.

In campioni di urina e plasma umani sono stati identificati due metaboliti. Il rapporto tra il metabolita principale M1 [des-(Orn⁸, Gly-NH₂⁹)-Mpa¹, D-Tyr(Et)², Thr⁴]-ossitocina) e le concentrazioni plasmatiche di atosiban è stato di 1,4 e 2,8, rispettivamente, alla seconda ora e alla fine dell'infusione. Non è noto se M1 si accumuli nei tessuti. L'effetto del metabolita principale M1 in termini di inibizione in vitro delle contrazioni uterine indotte da ossitocina è pari al 10% circa dell'effetto della sostanza progenitrice.

Eliminazione

Al termine dell'infusione, la concentrazione plasmatica si è ridotta rapidamente, con un'emivita iniziale (t_α) di 0,21 ± 0,05 ore e un'emivita terminale (t_β) di 1,7 ± 0,3 ore. La clearance media è stata di 41,8 ± 8,2 l/h.

La clearance e l'emivita non sono state dose-dipendenti.

Atosiban si riscontra solo in piccola quantità nell'urina, la concentrazione urinaria è circa 50 volte inferiore rispetto a quella di M1. La frazione di atosiban escreta con le feci non è nota.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di atosiban non è stata studiata in pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Disfunzioni renali

La farmacocinetica di atosiban non è stata studiata in pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Gli studi di tossicità (ratti e cani, via endovenosa), condotti per due settimane con dosi circa 10 volte maggiori rispetto alla dose terapeutica umana, e gli studi di tossicità condotti su ratti e cani per tre mesi (fino a 20 mg/kg/die, s.c.) non hanno evidenziato effetti tossici sistemici. La massima dose di atosiban, somministrata per via sottocutanea, che non ha determinato alcun effetto collaterale, è stata circa doppia rispetto alla dose terapeutica umana.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi di tossicità per la riproduzione, condotti con somministrazioni di atosiban a partire dall'impianto fino alla gravidanza, non hanno evidenziato alcun effetto né sulle madri né sulla prole; non sono stati condotti studi sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce. I feti di ratto sono stati esposti a una dose circa 4 volte superiore rispetto a quella a cui vengono esposti i feti umani durante l'infusione endovenosa nella madre. Studi condotti negli animali hanno evidenziato un'inibizione della lattazione derivante, come previsto, dall'inibizione dell'azione dell'ossitocina.

Genotossicità

Atosiban non ha mostrato effetti mutageni nei test effettuati in vitro e in vivo.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata dimostrata per 48 ore a temperatura ambiente con e senza protezione dalla luce e condizioni refrigerate.

Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso dovrebbe essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura o la diluizione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2 - 8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8°C). Conservare nella confezione originale. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Ispezionare i flaconcini a vista prima dell'uso in merito alla presenza di particelle solide e alterazioni del colore.

Preparazione dell'iniezione endovenosa iniziale:

Prelevare 0,9 ml da un flaconcino contenente 0,9 ml di Atosiban Labatec 7,5 mg/ml soluzione iniettabile e somministrare la soluzione come bolo endovenoso lento nell'arco di un minuto, sotto controllo medico, nel reparto di ostetricia. Atosiban Labatec 7,5 mg/ml soluzione iniettabile va utilizzato immediatamente.

Preparazione della soluzione per infusione

Per l'infusione endovenosa dopo la dose in bolo, diluire Atosiban Labatec 7,5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione in una delle seguenti soluzioni:

• soluzione isotonica di NaCl allo 0,9%,
• soluzione Ringer lattato,
• soluzione isotonica di glucosio al 5%.

Prelevare 10 ml di soluzione da una sacca per infusione da 100 ml ed eliminarli. Sostituirli con 10 ml di Atosiban Labatec 7,5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (da prelevare da due flaconcini di Atosiban Labatec 37,5 mg/5 ml o da un flaconcino di Atosiban Labatec 75 mg/10 ml), per ottenere una concentrazione di 75 mg di atosiban in 100 ml. Somministrare questa soluzione come infusione di saturazione nel reparto di ostetricia, sotto controllo medico, a una velocità di 24 ml/ora (cioè 18 mg/ora), nell'arco di 3 ore. Dopo tre ore, ridurre la velocità di infusione a 8 ml/ora. Per proseguire l'infusione, preparare altre sacche da 100 ml come descritto.

Se si utilizzano sacche per infusione con volume differente, occorre effettuare un nuovo calcolo per la preparazione.

Per un dosaggio accurato, si raccomanda l'uso di una pompa infusionale con velocità variabile, che consenta di impostare la velocità di flusso in gocce/minuto.

69185 (Swissmedic)

Labatec Pharma S.A., 1217 Meyrin (Genève)

Maggio 2023.