BIJUVA caps moll 1 mg/100 mg

Principi attivi

Estradiolo (come estradiolo emiidrato), progesterone.

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula:

Mono/digliceridi a catena media, macrogolgliceridi laurici.

Involucro della capsula:

Gelatina, gelatina idrolizzata, glicerolo (E422), rosso allura AC (E129), titanio diossido (E171), trigliceridi saturi a catena media, fosfatidilcolina.

Inchiostro (Opacode® White WB):

glicole propilenico (E1520), titanio diossido (E171), polivinile acetato ftalato, macrogol (E1521).

28 capsule molli contenenti 1 mg di estradiolo (come estradiolo emiidrato) e 100 mg di progesterone.

Ovali, opache, rosa chiaro da un lato e rosa scuro dall'altro, con la scritta «1C1» in bianco.

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) combinata continua per il trattamento dei sintomi vasomotori in postmenopausa in donne non isterectomizzate.

La capsula molle deve essere assunta ogni giorno senza interruzioni.

Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, si deve sempre utilizzare la dose efficace più bassa e il trattamento deve essere il più breve possibile (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inizio dell'assunzione

Nelle pazienti con amenorrea o dopo una menopausa chirurgica che non hanno usato in precedenza la TOS, così come nelle donne che hanno usato in precedenza un altro preparato per la TOS continua, Bijuva può essere iniziato in qualsiasi momento.

Nelle pazienti che assumono un preparato continuo sequenziale o ciclico, il ciclo di 28 giorni deve essere completato e l'assunzione di Bijuva deve essere iniziata subito dopo.

Assunzione dimenticata

Se si dimentica di assumere una dose, è necessario recuperarla il prima possibile. Tuttavia, se sono già trascorse più di 12 ore, si deve saltare la dose dimenticata e continuare con la dose successiva programmata all'ora consueta. La probabilità che si verifichino emorragie da sospensione o spotting può aumentare se si dimentica una dose.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Bijuva deve essere assunto ogni giorno all'incirca alla stessa ora, insieme a un pasto con il maggior contenuto possibile di grassi.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Bijuva non ha alcuna indicazione nei bambini.

Pazienti anziane

L'esperienza nel trattamento di donne di età superiore ai 65 anni è limitata.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Bijuva non è stato studiato specificamente nelle pazienti con insufficienza epatica. Gli steroidi sessuali sono controindicati nelle malattie epatiche gravi.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Bijuva non è stato studiato specificamente nelle pazienti con insufficienza renale e non si possono formulare raccomandazioni per quanto riguarda la posologia.

• Carcinoma mammario in atto o pregresso o sospetto carcinoma mammario;
• tumori maligni esistenti o pregressi dipendenti dagli ormoni sessuali o un corrispondente sospetto (ad es. carcinoma endometriale);
• iperplasia endometriale non trattata;
• emorragia genitale di origine non accertata;
• tumori del fegato benigni o maligni, in atto o pregressi;
• malattia epatica acuta o cronica o malattia epatica con transaminasi elevate;
• malattie tromboemboliche venose in atto o pregresse (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
• malattie tromboemboliche arteriose in atto o recenti (ad es. angina pectoris, infarto del miocardio, ictus);
• presenza di fattori di rischio per lo sviluppo di malattie tromboemboliche venose o arteriose, come ad esempio trombofilia nota (ad esempio deficit di proteina C, proteina S o antitrombina) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»);
• porfiria;
• ipersensibilità nota ai principi attivi o ad una delle sostanze ausiliarie di Bijuva.

Visite mediche

Ogni TOS deve essere preceduta da un esame delle condizioni cliniche generali e da un'accurata visita ginecologica (compreso l'esame del seno), da ripetere almeno una volta all'anno. Si deve tenere conto anche dell'anamnesi personale e familiare. Il tipo e la frequenza dei controlli devono essere basati sulla situazione di rischio individuale della paziente. Il rapporto rischio/beneficio deve essere attentamente valutato prima di ogni terapia e per ogni singola paziente. La TOS per il trattamento dei sintomi della postmenopausa deve essere iniziata solo se i sintomi compromettono la qualità della vita. Si deve sempre scegliere la dose efficace più bassa e la durata di trattamento più breve possibile. La sostituzione ormonale deve essere continuata solo finché il beneficio supera il rischio per la singola paziente.

Motivi per l'immediata interruzione della terapia

Se durante il trattamento con Bijuva si verifica una qualsiasi delle controindicazioni di cui sopra o se si verificano le seguenti situazioni, la terapia deve essere interrotta immediatamente:

• sintomi di un evento tromboembolico venoso o arterioso o sospetto di tale evento; ciò include anche
  • prima comparsa di cefalea tipo emicrania o aumento della frequenza di cefalee insolitamente intense;
  • improvvisa perdita parziale o completa del visus;
  • improvvisa comparsa di disturbi dell'udito;
• aumento clinicamente rilevante della pressione sanguigna;
• ittero, epatite o deterioramento della funzionalità epatica;
• crescita riconoscibile di fibromi;
• gravi stati depressivi;
• gravidanza.

Circostanze che richiedono un monitoraggio speciale

Se una delle seguenti malattie o situazioni è presente o si è verificata in precedenza e/o è peggiorata durante una gravidanza o un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere monitorata attentamente. Occorre tenere presente che questi disturbi possono ripresentarsi o peggiorare durante il trattamento con Bijuva:

• fattori di rischio per i tumori dipendenti dagli ormoni sessuali, ad esempio l'insorgenza di un carcinoma mammario in parenti di primo grado;
• alterazioni benigne del seno;
• storia di iperplasia endometriale (cfr. sotto);
• leiomioma o endometriosi;
• fattori di rischio per le malattie tromboemboliche (cfr. sotto);
• emicrania o cefalea (grave);
• ipertensione;
• diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare;
• disturbi del metabolismo lipidico;
• malattie del fegato (ad es. adenoma epatico);
• colelitiasi;
• asma;
• epilessia;
• lupus eritematoso sistemico;
• depressione cronica grave;
• chorea minor;
• otosclerosi.

Se le seguenti situazioni o fattori di rischio si aggravano o si verificano per la prima volta, è necessario verificare l'analisi individuale dei rischi e dei benefici e, se necessario, interrompere il trattamento.

Patologie tumorali

Carcinoma mammario

Studi controllati randomizzati e studi epidemiologici hanno dimostrato un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che hanno utilizzato la TOS per diversi anni. Il rischio è elevato in particolare in caso di utilizzo per più di 5 anni. In una meta-analisi di studi epidemiologici, il rischio relativo nelle donne che avevano utilizzato la TOS per 5 o più anni era di 1,35 (IC 95% 1,21-1,49). In singoli studi, tuttavia, è stato osservato un aumento del rischio anche dopo un periodo di trattamento più breve (1-4 anni). In generale, l'aumento del rischio è stato maggiore con la terapia combinata estro-progestinica rispetto alla monoterapia estrogenica.

Tutte le donne dovrebbero quindi sottoporsi a visite senologiche annuali da parte del medico e ad autoesami mensili del seno prima di iniziare la TOS e durante il trattamento. Le utilizzatrici devono essere informate su quali cambiamenti del seno devono essere segnalati al proprio medico. A seconda dell'età e dei rispettivi fattori di rischio, può essere indicata anche una mammografia.

Due grandi meta-analisi di studi epidemiologici hanno dimostrato che il rischio di sviluppare un cancro al seno aumenta con la durata della TOS e diminuisce dopo la sua interruzione. Il tempo necessario per tornare al rischio di base adeguato all'età dipende dalla durata dell'uso precedente della TOS. In caso di utilizzo per più di 5 anni, il rischio può essere aumentato per 10 o più anni dopo l'interruzione.

Lo studio Women's Health Initiative (WHI), un ampio studio prospettico randomizzato e controllato con placebo, ha mostrato un aumento dei carcinomi mammari invasivi nel gruppo con trattamento estro-progestinico rispetto al gruppo placebo dopo un periodo medio di trattamento di 5,6 anni con la TOS combinata con estrogeni coniugati (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MPA). Il rischio relativo (RR) era di 1,24 (IC 95% 1,02-1,50). Tuttavia, il rischio non era aumentato per la monoterapia con estrogeni (RR 0,77 [IC 95% 0,59-1,01]).

Il Million Women Study, uno studio di coorte non randomizzato, ha reclutato 1'084'110 donne. L'età media delle donne all'ingresso nello studio era di 55,9 anni. La metà delle donne non era mai stata trattata con la TOS. Sono stati registrati 9'364 casi di cancro al seno invasivo e 637 decessi per cancro al seno dopo un periodo di osservazione medio di 2,6 e 4,1 anni rispettivamente. Le donne che facevano uso di TOS al momento dell'arruolamento hanno mostrato un rischio maggiore di morbilità (1,66, [IC 95% 1,58-1,75]) e forse in misura minore di mortalità per cancro al seno (1,22 [IC 95% 1,00-1,48]) rispetto alle donne che non avevano mai fatto uso di tale trattamento. Il rischio più elevato è stato osservato con la terapia combinata estro-progestinica (2,00 [1,88-2,12]). Per la monoterapia con estrogeni, il rischio relativo era di 1,30 [IC 95% 1,21-1,40].

I risultati sono stati simili per i diversi estrogeni e progestinici, per i diversi dosaggi e vie di somministrazione e per la terapia continua e sequenziale. Per tutti i tipi di TOS, il rischio aumenta con l'aumentare della durata di utilizzo.

La TOS, in particolare la terapia combinata estro-progestinica, determina un aumento della densità delle immagini mammografiche, che in alcuni casi può compromettere l'individuazione radiologica dei carcinomi mammari.

Iperplasia endometriale e carcinoma endometriale

Il rischio di insorgenza di iperplasia o carcinoma endometriale nelle donne non isterectomizzate aumenta se vengono somministrati estrogeni in monoterapia per un periodo di tempo prolungato. Il rischio sembra dipendere dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni. Il rischio maggiore sembra essere associato all'uso prolungato. È stato dimostrato che l'aggiunta di un progestinico al trattamento con estrogeni può ridurre il rischio di iperplasia endometriale, un prodromo del carcinoma endometriale.

Carcinoma ovarico

Diversi studi epidemiologici suggeriscono che la TOS può essere associata a un aumento del rischio di sviluppare un carcinoma ovarico epiteliale. Un aumento del rischio è stato riscontrato sia per la monoterapia con estrogeni che per la TOS combinata. Mentre la maggior parte degli studi ha evidenziato un aumento del rischio solo con l'uso a lungo termine (cioè per almeno 5 anni), una meta-analisi pubblicata nel 2015 (che ha preso in considerazione un totale di 17 studi prospettici e 35 retrospettivi) non ha trovato alcuna correlazione con la durata dell'uso.

Nello studio WHI, prospettico, randomizzato e controllato con placebo, è stato riscontrato un aumento del rischio statisticamente non significativo (HR 1,41; IC 95% 0,75-2,66).

Poiché il carcinoma ovarico è molto più raro del cancro al seno, l'aumento assoluto del rischio nelle donne che utilizzano o hanno recentemente utilizzato la TOS è basso.

Tumori al fegato

In rari casi, in seguito all'uso di principi attivi ormonali come quelli contenuti in Bijuva, sono state osservate alterazioni benigne e, ancora più raramente, maligne del fegato, che talvolta hanno portato a emorragie intra-addominali pericolose per la vita. Quando subentrano forti dolori nella parte superiore dell'addome, ingrossamento del fegato o segni di emorragia intra-addominale, bisogna considerare nella diagnosi differenziale anche l'eventualità di un tumore al fegato e iniziare un trattamento adeguato.

Malattie tromboemboliche

Malattia coronarica (CHD)

La TOS non deve essere utilizzata per prevenire le malattie cardiovascolari. Ampi studi clinici non hanno mostrato alcun effetto favorevole nella profilassi primaria (studio WHI) o secondaria (studio HERS II) delle malattie cardiovascolari.

Lo studio WHI ha evidenziato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari rispetto al placebo (rischio relativo [RR] 1,24 [IC 95% 1,00-1,54], aumento assoluto del rischio 6 casi per 10'000 anni-persona) in più di 8'000 donne anziane in postmenopausa (età all'inizio dello studio 50-79 anni, età media 63 anni) che avevano ricevuto una terapia ormonale sostitutiva orale con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA) per una media di 5,2 anni. Il rischio era più elevato nel primo anno dopo l'inizio della terapia ormonale sostitutiva, RR 1,81 (IC 95% 1,09-3,01). Il rischio aumentava con l'aumentare del tempo trascorso dalla menopausa (menopausa da < 10 anni, RR 0,89; menopausa da 10-19 anni, RR 1,22; menopausa da ≥20 anni, RR 1,71). Non vi è stato alcun effetto significativo sul rischio cardiovascolare nel braccio trattato con estrogeni in monoterapia (RR 0,91 [IC 95% 0,75-1,12]).

L'Heart and Oestrogen/Progestin Replacement Study (HERS e HERS II), uno studio prospettico randomizzato controllato con placebo, non ha mostrato alcuna riduzione del rischio cardiovascolare in oltre 1'300 donne in postmenopausa con malattia coronarica preesistente (età media all'inclusione nello studio 67 anni, SD 7 anni) che avevano ricevuto una TOS orale con estrogeni coniugati e MPA per una media di 4,1 anni (HERS) e 2,7 anni (HERS II), rispettivamente. Il rischio relativo era di 0,99 (IC 95% 0,84-1,17). Il rischio era più elevato nel primo anno dopo l'inizio della TOS (rischio relativo 1,52 [IC 95% 1,01-2,29]).

Terapie alternative dovrebbero essere prese in considerazione nelle donne che presentano già fattori di rischio per l'insorgenza di eventi cardiovascolari.

Sono disponibili solo dati limitati sulla TOS con inizio del trattamento in età relativamente precoce (ad esempio, prima dei 55 anni). Questi dati indicano che il rischio cardiovascolare con la TOS potrebbe essere inferiore nelle pazienti più giovani con un breve periodo di tempo prima della menopausa rispetto alla popolazione (generalmente più anziana) analizzata negli studi sopra citati.

Ictus ischemico

In un sottogruppo dello studio WHI, n=10'739 donne isterectomizzate di età compresa tra 50 e 79 anni hanno ricevuto una monoterapia con estrogeni equini coniugati (0,625 mg/die) o placebo. Il periodo medio di osservazione è stato di 6,8 anni. La TOS è stata associata a un aumento del rischio di accidenti cerebrovascolari (rischio relativo 1,39 [IC 95% 1,10-1,77]). L'aumento del rischio si è manifestato dopo il primo anno di trattamento e si è mantenuto per il resto del periodo di trattamento.

Il rischio relativo è indipendente dall'età o dal tempo trascorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di base di ictus dipende fortemente dall'età, il rischio complessivo per le donne che assumono la TOS aumenta con l'avanzare dell'età.

Tromboembolismo venoso (TEV)

La TOS è associata a un aumento del rischio di tromboembolismo venoso (ad esempio, trombosi venosa profonda o embolia polmonare). Due studi controllati e randomizzati (HERS e WHI) e diversi studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio da 2 a 3 volte maggiore nelle donne che utilizzavano la TOS rispetto a quelle che non avevano mai ricevuto tale terapia.

In particolare, lo studio WHI ha evidenziato un aumento dell'incidenza di embolie polmonari. L'aumento assoluto del rischio nelle donne trattate con TOS è stato di 8 casi per 10'000 anni-persona (15 vs 7), il rischio relativo di 2,13 (IC 95% 1,39-3,25).

L'aumento del rischio è stato riscontrato solo nelle donne in terapia ormonale sostitutiva e non in quelle che l'avevano utilizzata in precedenza. Il rischio sembra essere maggiore nei primi anni di utilizzo.

Anche nel braccio con monoterapia estrogenica dello studio WHI il rischio di tromboembolismo venoso tendeva a essere più elevato. Il rischio relativo di trombosi venosa profonda era 1,47 [IC 95% 0,87-2,47], quello di embolia polmonare 1,34 [IC 95% 0,70-2,55]. Per le non utilizzatrici, il numero di casi di TEV in un periodo di 5 anni è stimato in 3 per 1'000 donne nella fascia di età 50-59 anni e in 8 per 1'000 donne nella fascia di età 60-69 anni. Nelle donne sane che utilizzano la terapia ormonale sostitutiva per più di 5 anni, si registrano da 2 a 6 casi aggiuntivi ogni 1'000 donne nella fascia di età 50-59 anni e da 5 a 15 casi aggiuntivi nella fascia di età 60-69 anni.

Le pazienti con fattori di rischio per eventi tromboembolici devono essere attentamente monitorate. In queste donne, il rapporto rischio/beneficio deve essere attentamente valutato e, se possibile, devono essere prese in considerazione altre terapie. Oltre a una trombofilia nota (cfr. «Controindicazioni»), i fattori di rischio per il tromboembolismo venoso comprendono un'anamnesi personale o familiare corrispondente, fumo, obesità (IMC > 30 kg/m²), malattie maligne e lupus eritematoso sistemico. Inoltre, il rischio di TEV aumenta con l'avanzare dell'età. I dati sulla possibile rilevanza delle vene varicose nel TEV non sono chiari.

Un'anamnesi di aborti spontanei ripetuti deve essere chiarita per escludere una predisposizione alla trombofilia. L'uso della TOS è controindicato nelle donne con questa diagnosi.

Nelle donne che presentano una combinazione di fattori di rischio o una maggiore gravità di un singolo fattore di rischio, occorre considerare che il rischio può aumentare in maniera più che additiva. Questo può comportare una controindicazione alla TOS in determinate circostanze.

Nelle donne che assumono già anticoagulanti, il rapporto rischio/beneficio della TOS deve essere valutato con particolare attenzione.

Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente maggiore in caso di immobilizzazione prolungata, di interventi chirurgici maggiori o di traumi gravi. Nelle donne in terapia ormonale sostitutiva, è necessario valutare con la massima attenzione le misure profilattiche per evitare un tromboembolismo venoso dopo interventi chirurgici. A seconda del tipo di intervento e della durata dell'immobilizzazione, si deve prendere in considerazione l'interruzione temporanea della TOS. Nel caso di un intervento chirurgico elettivo, la TOS dovrebbe essere interrotta 4-6 settimane prima dell'intervento. Il trattamento deve essere ripreso solo quando la donna è completamente mobile.

Se si verificano sintomi corrispondenti o si sospetta un TEV, il preparato deve essere interrotto immediatamente. Le pazienti devono essere istruite a contattare immediatamente un medico se notano possibili sintomi di TEV (ad esempio, gonfiore doloroso di una gamba, dolore toracico improvviso, mancanza di respiro).

Demenza

Nel Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), uno studio randomizzato, controllato con placebo e subordinato al WHI, circa 2'000 donne di età superiore a 65 anni (età media 71 anni) sono state trattate per via orale con estrogeni equini coniugati e medrossiprogesterone acetato e monitorate per una media di 4 anni.

Inoltre, 1'464 donne isterectomizzate di età compresa tra 65 e 79 anni sono state trattate solo con estrogeni equini coniugati per via orale e monitorate per una media di 5,2 anni. Né il trattamento con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato né la monoterapia con estrogeni hanno mostrato un effetto favorevole sulla funzione cognitiva. Il rischio di insorgenza di demenza probabile era addirittura aumentato per la TOS combinata (rischio relativo 2,05 [IC 95% 1,21-3,48]). In cifre assolute, ciò significa 23 casi aggiuntivi ogni 10'000 donne trattate ogni anno.

Sebbene non sia chiaro in che misura questi risultati possano essere estrapolati a una popolazione più giovane o a preparazioni di TOS con altri principi attivi, essi dovrebbero essere presi in considerazione dal medico quando valuta il rapporto rischio/beneficio della TOS.

Altre misure precauzionali

Gli estrogeni possono causare ritenzione di liquidi; pertanto, le pazienti con disfunzioni cardiache o renali devono essere attentamente monitorate.

Non è ancora stato documentato un chiaro legame tra l'uso della TOS e lo sviluppo di ipertensione clinica. Nelle donne che assumono la TOS è stato osservato un leggero aumento della pressione arteriosa, ma un aumento clinicamente rilevante è raro. Se i livelli di pressione sanguigna sono permanentemente elevati durante la TOS, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento.

Studi clinici hanno dimostrato un'influenza della TOS sulla resistenza periferica all'insulina e sulla tolleranza al glucosio. In generale, tuttavia, non è necessario un adeguamento della terapia antidiabetica. Tuttavia, i livelli di glucosio nel sangue devono essere attentamente monitorati nelle donne diabetiche che assumono la TOS.

Nelle pazienti con ipertrigliceridemia preesistente (soprattutto familiare), in rari casi è stato segnalato durante la TOS un forte aumento dei trigliceridi plasmatici, che è associato a un aumento del rischio di pancreatite.

Le donne con disfunzioni epatiche, compresa un'iperbilirubinemia come la sindrome di Dubin-Johnson o la sindrome di Rotor, devono essere monitorate attentamente e i parametri epatici devono essere controllati. La TOS deve essere interrotta se i valori epatici peggiorano.

Gli estrogeni possono aumentare la litogenicità della bile. Diversi studi epidemiologici hanno riscontrato un piccolo ma statisticamente significativo aumento del rischio di malattie della cistifellea (soprattutto colelitiasi) o un aumento dell'incidenza di colecistectomie con la TOS. Questo deve essere preso in considerazione soprattutto nelle pazienti che presentano anche altri fattori di rischio per la colelitiasi (ad es. obesità, iperlipidemia).

Le pazienti con prolattinoma preesistente richiedono un attento monitoraggio medico (compresa la determinazione regolare dei livelli di prolattina), poiché in singoli casi è stato segnalato un aumento delle dimensioni dei prolattinomi durante la terapia estrogenica. Se si sospetta un prolattinoma (ad esempio in presenza di galattorrea, mal di testa, disturbi visivi o menopausa precoce), è necessario escluderlo prima di iniziare il trattamento con Bijuva.

L'assunzione di estrogeni esogeni porta a un aumento delle concentrazioni sieriche di globulina legante la tiroxina (TBG). Nelle donne con funzione tiroidea normale, questo dato non ha alcuna rilevanza clinica. Alcuni studi indicano che la somministrazione aggiuntiva di un preparato a base di estrogeni (come Bijuva) potrebbe portare a un aumento del fabbisogno di tiroxina nelle pazienti sottoposte a terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. Le pazienti che assumono un trattamento sostitutivo con ormoni tiroidei devono pertanto essere sottoposte a un monitoraggio regolare della funzione tiroidea (mediante determinazione del TSH), soprattutto nei primi mesi di TOS.

Nei primi mesi di trattamento possono verificarsi spotting o emorragie da sospensione. Tuttavia, di solito sono temporanei. Se tali sanguinamenti si verificano solo dopo un certo periodo di tempo dall'inizio del trattamento, continuano dopo i primi mesi di trattamento o persistono dopo la fine del trattamento, è indicato un chiarimento mediante misure diagnostiche adeguate (compresa una biopsia endometriale, se necessario) al fine di escludere cause organiche, in particolare tumori maligni.

I fibromi uterini possono aumentare di dimensioni durante la terapia estrogenica. Se si osserva questo fenomeno, la terapia deve essere interrotta.

In caso di riattivazione di un'endometriosi durante la TOS, si raccomanda di interrompere la terapia.

Nelle donne con angioedema ereditario, la somministrazione di estrogeni esogeni può indurre o peggiorare i sintomi.

Occasionalmente, può verificarsi un cloasma, soprattutto nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con tendenza ai cloasmi non devono esporsi al sole o ad altre radiazioni ultraviolette durante la TOS.

I suddetti rischi della TOS sono stati descritti prevalentemente in relazione al trattamento di donne di età ≥50 anni. Non sono disponibili informazioni sull'applicabilità di questi dati a pazienti con menopausa precoce (cioè perdita della funzione ovarica prima dei 40 anni a causa di malattie endocrine/genetiche, ovariectomia, terapia di tumori maligni, ecc.) fino al raggiungimento della normale età menopausale. In questa fascia d'età, è necessario effettuare una valutazione specifica del rapporto rischio/beneficio, tenendo conto dell'eziologia della menopausa precoce (chirurgica o per altre cause).

La diagnosi e l'inizio del trattamento nelle pazienti con menopausa precoce devono essere effettuati preferibilmente in un centro appropriato che abbia esperienza nel trattamento di questo quadro clinico.

Non sono disponibili dati sull'uso di Bijuva per la profilassi dell'osteoporosi postmenopausale.

Bijuva non ha alcun effetto contraccettivo.

Non sono stati effettuati studi di interazione con Bijuva.

Interazioni farmacocinetiche

Influenza di altri medicamenti sulla farmacocinetica degli ormoni sessuali

Induttori enzimatici

Il metabolismo di estrogeni e progestinici può essere accelerato dall'uso contemporaneo di medicamenti che inducono gli enzimi epatici, in particolare gli enzimi del citocromo P450. Questo può portare a una riduzione dell'efficacia e a disturbi emorragici. L'induzione enzimatica massima si osserva generalmente solo dopo 2-3 settimane, ma può durare per almeno 4 settimane dopo la sospensione della terapia. Tali principi attivi comprendono, ad esempio, barbiturici, bosentan, carbamazepina, efavirenz, felbamato, griseofulvina, modafinil, nevirapina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato, nonché l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Anche ritonavir, amprenavir, nelfinavir e telaprevir hanno proprietà di induzione enzimatica se usati insieme agli ormoni steroidei, anche se in realtà sono noti come forti inibitori enzimatici.

Inibitori enzimatici

I medicamenti che inibiscono l'effetto degli enzimi metabolizzatori (ad es. antimicotici azolici, macrolidi, cobicistat) possono aumentare i livelli plasmatici di estrogeni e progestinici e quindi aumentare i loro effetti desiderati e indesiderati.

Interferenza con il circolo enteroepatico

In caso di utilizzo concomitante per un breve periodo (fino a 10 giorni) di antibiotici che non presentano interazioni con il sistema enzimatico del CYP3A4, non si prevedono interazioni farmacocinetiche. Non sono disponibili dati sufficienti sulle possibili interazioni in caso di co-somministrazione a lungo termine con antibiotici (ad es. in caso di borreliosi o osteomielite). In questi casi non si può escludere una riduzione dei livelli di principi attivi a seguito di un'influenza sulla circolazione enteroepatica (ad esempio, per le penicilline e le tetracicline).

Influenza degli ormoni sessuali sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Gli ormoni sessuali possono anche influenzare il metabolismo di altri medicamenti. Ad esempio, gli estrogeni possono inibire gli enzimi CYP450 per inibizione competitiva. Questo effetto deve essere considerato in particolare quando si utilizzano substrati con una finestra terapeutica ristretta, come il tacrolimus e la ciclosporina A (CYP450 3A4, 3A3), il fentanil (CYP450 3A4) o la teofillina (CYP450 1A2). Clinicamente, questo può portare a un aumento dei livelli plasmatici del principio attivo in questione, fino a concentrazioni tossiche. In caso di co-somministrazione di tali medicamenti, le pazienti devono quindi essere attentamente monitorate. Può essere necessaria una riduzione della dose dei substrati del CYP450. Va notato che i livelli plasmatici di questi principi attivi si abbassano nuovamente quando Bijuva viene interrotto e la dose deve essere adattata di conseguenza per garantire un'efficacia adeguata.

Gli ormoni sessuali possono anche abbassare le concentrazioni plasmatiche di altri principi attivi. Ad esempio, con la co-somministrazione di combinazioni estro-progestiniche (compresi preparati per la TOS) insieme al medicamento antiepilettico lamotrigina, è stato osservato un aumento clinicamente rilevante della clearance della lamotrigina, con una corrispondente diminuzione significativa dei livelli plasmatici di lamotrigina. Un calo simile della concentrazione plasmatica può andare di pari passo con una diminuzione del controllo degli attacchi. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina.

Dopo la sospensione del preparato ormonale, i livelli di lamotrigina aumentano nuovamente, per cui la paziente deve essere monitorata anche durante questa fase e, se necessario, la dose di lamotrigina deve essere ridotta.

Interazioni con meccanismo non noto

Nell'ambito di studi clinici, nelle pazienti cui è stato somministrato un contracettivo combinato contenente etinilestradiolo contemporaneamente ad alcune combinazioni di principi attivi utilizzati nel trattamento delle infezioni da HCV (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina; glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) si è verificato con una frequenza significativamente più alta un aumento clinicamente rilevante dei livelli di ALT (inclusi casi di aumento a oltre cinque volte il limite superiore della norma) rispetto alle pazienti che sono state trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali. Al contrario, l'incidenza dell'innalzamento delle transaminasi non è risultata più elevata con l'uso di altri estrogeni (in particolare l'estradiolo, contenuto in Bijuva) rispetto alle pazienti non in terapia con estrogeni. Tuttavia, considerando il numero limitato di donne che avevano assunto medicamenti contenenti estrogeni diversi, è richiesta generalmente prudenza quando si somministrano estrogeni in concomitanza con una delle combinazioni di principi attivi menzionate.

Gravidanza

Bijuva non ha alcuna indicazione in gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento con Bijuva, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di estradiolo/progesterone in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno indicato dei rischi per il feto. Tuttavia, i risultati della maggior parte degli studi epidemiologici rilevanti e condotti finora riguardanti l'esposizione involontaria del feto a combinazioni di estrogeni e progestinici non indicano un effetto teratogeno o fetotossico.

Allattamento

Non vi è alcuna indicazione durante l'allattamento.

Fertilità

Bijuva non ha alcuna indicazione nelle donne in età fertile.

Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, le combinazioni estro-progestiniche non sono note per influenzare la capacità di guidare o di utilizzare macchinari. Va comunque notato che con l'uso di Bijuva sono stati segnalati effetti indesiderati come vertigini e disturbi visivi, che potrebbero compromettere la capacità di guidare un veicolo e di utilizzare macchinari.

Gli effetti indesiderati più gravi in relazione all'impiego della TOS sono descritti anche nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (cfr. rubrica).

La sicurezza di una combinazione fissa di estradiolo e progesterone è stata esaminata in uno studio di fase III della durata di un anno in cui 1684 donne in postmenopausa sono state esposte a tale combinazione.

Gli effetti indesiderati del medicamento più frequentemente riportati in associazione con Bijuva negli studi clinici sono stati dolorabilità mammaria (10,4%), emorragia vaginale (3,4%), secrezione vaginale (3,4%) e cefalea (3,4%).

Di seguito sono elencati per classe sistemico-organica e per frequenza gli effetti indesiderati osservati con Bijuva 1 mg/100 mg. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10'000).

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

Non comune: leiomioma dell'utero, neoplasia benigna della mammella, polipi uterini, carcinoma mammario, cisti annessiali.

Infezioni ed infestazioni

Non comune: infezione della vagina, micosi vulvovaginali (compresa la candidiasi).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento di peso.

Non comune: iperlipidemia, perdita di peso, iperfagia, iperuricemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione/umore depresso, ansia, disturbi del sonno.

Non comune: irritabilità, sbalzi d'umore, aumento della libido, sogni anomali, irrequietezza.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, vertigine, sonnolenza.

Non comune: disturbi dell'attenzione, disturbi della memoria, parestesia, emicrania, parosmia, disgeusia.

Patologie dell'occhio

Non comune: disturbi della vista.

Patologie vascolari

Non comune: ipertensione, tromboflebite superficiale.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, distensione dell'addome, nausea, diarrea, vomito, stipsi.

Non comune: Bocca secca, dispepsia, flatulenza, dolorabilità addominale, altri disturbi addominali, pancreatite acuta.

Patologie epatobiliari

Non comune: prove di funzionalità epatica anormali, innalzamento delle transaminasi, innalzamento della fosfatasi alcalina.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: acne, alopecia.

Non comune: cute secca, eruzione cutanea, irsutismo, iperidrosi, prurito, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale.

Non comune: dolore a un'estremità, spasmi muscolari, artralgia, altri dolori dell'apparato locomotore.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: dolorabilità delle mammelle (10%).

Comune: dolori/crampi al basso ventre, emorragie uterine/vaginali, secrezione vaginale, dolori alle mammelle.

Non comune: aumento delle dimensioni delle mammelle, dolore nella zona del capezzolo, alterazioni fibrocistiche della mammella, calcificazioni nelle ghiandole mammarie, perdite dal capezzolo, prurito vulvovaginale, displasia della cervice, iperplasia endometriale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza.

Non comune: sudorazione notturna, edema periferico, brividi.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

L'estradiolo e il progesterone sono sostanze a bassa tossicità. In caso di sovradosaggio, possono manifestarsi sintomi quali stanchezza/sonnolenza, vertigini, dolori addominali, nausea, vomito, dolorabilità mammaria ed emorragie da sospensione. È improbabile che sia necessario un trattamento. Questo vale anche per i sovradosaggi nei bambini.

Non esiste un antidoto specifico.

Codice ATC

G03FA04

Bijuva è un preparato combinato monofasico estro-progestinico per il trattamento dei sintomi vasomotori in postmenopausa.

Meccanismo d'azione

Cfr. «Farmacodinamica».

Farmacodinamica

Estradiolo

Il 17β-estradiolo sintetico è chimicamente e biologicamente identico all'estradiolo umano endogeno. Sostituisce la carente produzione di estrogeni nelle donne in menopausa e allevia i sintomi legati alla menopausa.

Progesterone

Il progesterone è un progestinico chimicamente e biologicamente identico al progesterone umano endogeno.

Nell'ambito della TOS, il progesterone inibisce l'effetto proliferativo degli estrogeni sull'endometrio, riducendo così il rischio di iperplasia endometriale o di carcinoma endometriale nelle donne non sottoposte a isterectomia.

Efficacia clinica

L'efficacia di Bijuva (1 mg di estradiolo/100 mg di progesterone) è stata analizzata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti in postmenopausa. Si trattava di uno studio a quattro bracci in cui 4 diverse dosi di una combinazione estradiolo-progesterone sono state confrontate con il placebo. Un totale di n=1845 pazienti è stato incluso nello studio. L'efficacia nel trattamento dei sintomi vasomotori in postmenopausa è stata valutata in un sottostudio che ha coinvolto n=766 pazienti, di cui n=141 hanno ricevuto Bijuva e n=135 placebo per 12 settimane.

Gli endpoint di efficacia co-primari erano definiti come la variazione media della frequenza e della gravità dei sintomi vasomotori di entità da moderata a grave alla settimana 4 e alla settimana 12.

È stata dimostrata una superiorità statisticamente significativa di Bijuva rispetto al placebo in tutti e 4 gli endpoint co-primari.

Emorragie e/o spotting si sono verificati nel 30,1% delle donne che assumevano Bijuva durante i primi 3 mesi di trattamento e nel 17,4% durante i mesi 10-12.

Sicurezza endometriale

L'effetto di Bijuva capsule molli sull'endometrio è stato analizzato con l'utilizzo di biopsie endometriali in uno studio di 52 settimane che ha coinvolto un totale di n=1255 pazienti. Anche in questo caso si trattava di uno studio a quattro bracci in cui 4 diverse dosi di una combinazione estradiolo-progesterone sono state confrontate con il placebo. Nello studio, n=280 pazienti sono state trattate con Bijuva e n=92 con placebo. Non sono stati osservati casi di iperplasia endometriale o di carcinoma endometriale né con Bijuva né con il placebo. Il limite superiore dell'intervallo di confidenza bilaterale al 95% per Bijuva era dell'1,06%.

Assorbimento

Estradiolo

L'estradiolo ha una biodisponibilità assoluta di solo il 5-10% dopo l'assunzione orale a causa di un pronunciato effetto di primo passaggio nella mucosa gastrointestinale e nel fegato. Dopo un trattamento ripetuto con Bijuva capsule molli 1 mg/100 mg (stato stazionario), il t_max è stato di circa 5 ore. Lo stato stazionario è stato raggiunto entro 7 giorni.

Progesterone

Anche il progesterone è soggetto a un effetto di primo passaggio nel fegato dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta non è nota. La biodisponibilità relativa del progesterone dopo la somministrazione orale rispetto a quella intramuscolare è di circa il 10%. Dopo un trattamento ripetuto con Bijuva capsule molli 1 mg/100 mg (stato stazionario), il t_max è stato di circa 3 ore. Lo stato stazionario è stato raggiunto entro 7 giorni.

Tabella 1. Parametri farmacocinetici medi (SD) allo stato stazionario dopo l'assunzione di capsule contenenti 1 mg di estradiolo/100 mg di progesterone in donne sane in postmenopausa (corretti rispetto al basale, giorno 7)

*t½ effettivo. Calcolato come 24•ln(2)/ln(rapporto di accumulo/(rapporto di accumulo-1)) per le partecipanti con un rapporto di accumulo > 1.

Abbreviazioni: AUC_0-τ = area sotto la curva concentrazione-tempo nell'intervallo di dosaggio allo stato stazionario, C_media = concentrazione media allo stato stazionario, C_max = concentrazione massima, SD = deviazione standard, t_max = tempo al raggiungimento della concentrazione massima

Influenza del cibo

In seguito alla somministrazione di Bijuva 30 minuti dopo l'inizio di un pasto ad alto contenuto di grassi, la C_max e l'AUC del progesterone nelle donne in postmenopausa sono risultate superiori rispettivamente del 171% e dell'82% rispetto all'assunzione a stomaco vuoto. L'assunzione contemporanea di cibo invece non ha avuto alcun effetto sull'AUC dell'estradiolo, ma la C_max si è ridotta del 54%.

Distribuzione

Estradiolo

L'estradiolo è legato alle proteine per circa il 95-98% nel plasma. Il legame avviene prevalentemente con la globulina legante gli ormoni sessuali e in piccola misura con l'albumina.

Progesterone

Circa il 97% del progesterone è legato alle proteine del siero. Circa il 17% del progesterone circolante si lega con alta affinità alla transcortina e l'80% con bassa affinità all'albumina.

Metabolismo

Estradiolo

L'estradiolo subisce una rapida biotrasformazione epatica e viene convertito principalmente in estrone ed estriolo. Esiste un sistema dinamico di conversione reciproca tra estradiolo, estrone ed estrone solfato. L'estradiolo e i suoi metaboliti sono anche coniugati a glucuronidi e solfati nel fegato.

Progesterone

Il progesterone viene metabolizzato principalmente nel fegato a pregnandioli e pregnenoloni, che vengono successivamente coniugati a metaboliti glucuronidi e solfati.

Eliminazione

Estradiolo

I metaboliti dell'estradiolo, per lo più coniugati come glucuronidi o solfati, sono eliminati prevalentemente per via renale e solo per il 5-10% attraverso le feci. Solo una piccola parte viene escreta immutata attraverso i reni. I metaboliti sono soggetti a circolazione enteroepatica.

L'emivita dell'estradiolo dopo l'assunzione di Bijuva è di circa 26 ore.

Progesterone

Il progesterone viene eliminato principalmente attraverso le urine sotto forma di coniugati glucuronati e solfati. L'emivita del progesterone dopo l'assunzione di Bijuva è di circa 10 ore.

Non sono stati condotti studi preclinici con la combinazione di estradiolo e progesterone contenuta in Bijuva. Sono invece disponibili studi per i singoli principi attivi. Va notato che gli steroidi sessuali possono favorire la proliferazione di determinati tessuti e tumori ormono-dipendenti.

Estradiolo

I dati preclinici degli studi di tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno con estradiolo o con combinazioni di estradiolo e progesterone non hanno fornito indicazioni chiare di un rischio particolare per l'essere umano.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sugli animali, l'estradiolo ha mostrato già a basse dosi un effetto embrio-letale e una riduzione dose-dipendente della fertilità nei ratti. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti embrio-letali dell'estradiolo già a dosi relativamente basse; sono state osservate malformazioni del tratto urogenitale e femminilizzazione dei feti maschi.

Progesterone

I dati preclinici degli studi di tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno con progesterone non hanno fornito indicazioni chiare di un rischio particolare in caso di utilizzo nelle donne. Gli studi sugli animali condotti con diverse sostanze progestiniche hanno evidenziato un aumento del rischio di cancerogenicità.

Tossicità per la riproduzione

Negli esperimenti sugli animali, le sostanze progestiniche hanno mostrato un effetto embrio-letale e, a dosi elevate, un effetto virilizzante sui feti femminili.

Gli studi di tossicità riproduttiva in ratti, topi e conigli non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno.

Influenza su metodi diagnostici

Gli ormoni sessuali possono influenzare i risultati di alcuni test di laboratorio, come alcuni parametri biochimici del fegato, della tiroide, della funzione surrenalica e renale, i livelli plasmatici di proteine carrier e le frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati, della coagulazione e della fibrinolisi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

68971 (Swissmedic)

Labatec Pharma S.A., 1217 Meyrin (Genève)

Agosto 2025