QARZIBA conc perf 20.25 mg/4.5ml

Principi attivi

Dinutuximab beta.

Dinutuximab beta è un anticorpo monoclonale IgG1 chimerico (umano/murino) prodotto in una linea cellulare di mammifero (CHO) mediante tecnologia di DNA ricombinante.

Sostanze ausiliarie

Istidina, saccarosio, polisorbato 20, acqua per soluzioni iniettabili, acido cloridrico (per la regolazione del pH).

Concentrato per soluzione per infusione.

1 ml di concentrato contiene 4,5 mg di dinutuximab beta.

Ogni flaconcino contiene 20,25 mg di dinutuximab beta in 4,5 ml.

Terapia post-consolidamento di prima linea del neuroblastoma

Qarziba è utilizzato in combinazione con isotretinoina per il trattamento del neuroblastoma ad alto rischio in pazienti pediatrici a partire dai 12 mesi di età che sono stati precedentemente sottoposti a chemioterapia di induzione conseguendo almeno una risposta parziale, seguita da terapia mieloablativa e trapianto di cellule staminali (cfr. la rubrica «Efficacia clinica»).

Trattamento del neuroblastoma recidivante o refrattario

Qarziba è utilizzato in combinazione con isotretinoina o in monoterapia per il trattamento del neuroblastoma recidivante o refrattario, con o senza malattia residua, in pazienti pediatrici a partire dai 12 mesi di età, nei quali non è presente nessuna malattia in fase di progressione attiva (cfr. la rubrica «Efficacia clinica»).

Qarziba è ristretto al solo uso ospedaliero. Qarziba deve essere somministrato in un ambiente sanitario in cui siano immediatamente disponibili i servizi per un'efficace rianimazione, sotto la supervisione diretta di un medico esperto nell'uso di terapie oncologiche.

Prima di ogni somministrazione di Qarziba deve sempre essere eseguita una premedicazione antiallergica e una terapia preliminare con gabapentin. Occorre inoltre tenere conto delle istruzioni relative alle terapie concomitanti (cfr. le rubriche «Posologia/impiego - Modo di somministrazione» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Posologia

Il trattamento con Qarziba consiste in 5 cicli consecutivi, ciascuno di 35 giorni. La dose individuale è determinata in base alla superficie corporea e deve corrispondere complessivamente a 100 mg/m² per ciclo.

Sono possibili due modalità di somministrazione:

• un'infusione continua nel corso dei primi 10 giorni di ciascun ciclo (per un totale di 240 ore) alla dose giornaliera di 10 mg/m²
• o cinque infusioni giornaliere ciascuna di 20 mg/m², somministrate in un arco di 8 ore, nei primi 5 giorni di ogni ciclo.

Prima di iniziare ciascun ciclo di trattamento, devono essere valutati i seguenti parametri clinici e il trattamento deve essere posticipato fino al raggiungimento di tali valori:

• pulsossimetria > 94% in aria ambiente
• adeguata funzionalità midollare: conta assoluta dei neutrofili ≥500/µl, conta delle piastrine ≥20'000/µl, emoglobina > 8,0 g/dl
• adeguata funzionalità epatica: alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) < 5 volte il limite superiore della norma (Upper Limit of Normal, ULN)
• adeguata funzionalità renale: clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare (GRF) > 60 ml/min/1,73 m²

Adeguamento della dose

Sulla base della valutazione del medico relativamente alla gravità degli effetti indesiderati del medicamento associati a dinutuximab beta, i pazienti possono essere sottoposti a una riduzione della dose pari al 50% o a un'interruzione temporanea dell'infusione. Di conseguenza, o il periodo di infusione viene prolungato oppure, se tollerata dal paziente, la velocità di infusione può essere aumentata fino a 3 ml/h (infusione continua), in modo da somministrare la dose complessiva.

Adeguamenti della dose raccomandati per dinutuximab beta

Inoltre, il trattamento con Qarziba deve essere definitivamente sospeso se si verificano le seguenti tossicità:

• neuropatia motoria periferica di grado 2 prolungata
• neuropatia periferica di grado 3
• tossicità oculare di grado 3
• iponatremia di grado 4 (< 120 mEq/L) nonostante appropriata gestione dei fluidi

Pazienti con disturbi della funzionalità renale e/o epatica

Non sono disponibili dati relativi a pazienti con compromissione della funzionalità renale ed epatica (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati relativi a pazienti anziani (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica - Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Qarziba nei bambini di età inferiore a 12 mesi non sono state ancora dimostrate. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Qarziba è per infusione endovenosa. La soluzione deve essere somministrata mediante un catetere endovenoso centrale o periferico. Altri agenti somministrati in concomitanza per endovena devono essere erogati utilizzando una linea d'infusione separata (cfr. la rubrica «Indicazioni per la manipolazione»).

Per le infusioni continue, la soluzione è somministrata a una velocità di 2 ml all'ora (48 ml al giorno) mediante una pompa da infusione.

Per le infusioni giornaliere della durata di 8 ore, la soluzione è somministrata a una velocità di circa 13 ml all'ora.

Prima di iniziare ciascuna infusione deve sempre essere presa in considerazione la premedicazione (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per indicazioni sulla diluizione del medicamento prima della somministrazione, vedere la rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Pre- e comedicazione

Analgesici non oppiacei

Durante il trattamento devono essere utilizzati in modo permanente analgesici non oppiacei, per es. paracetamolo o ibuprofene.

Gabapentin

Da assumere preventivamente in quantità pari a 10 mg/kg/giorno, iniziando 3 giorni prima dell'infusione di dinutuximab beta. Il giorno successivo, la dose giornaliera di gabapentin è aumentata a 2×10 mg/kg/giorno per via orale e a 3×10 mg/kg/giorno per via orale il giorno prima dell'inizio dell'infusione di dinutuximab beta e in seguito. La singola dose massima di gabapentin è di 300 mg. Questo schema posologico deve essere mantenuto fino a quando sia ritenuto necessario per il paziente.

Il gabapentin per via orale deve essere diminuito gradualmente dopo aver interrotto in maniera graduale l'infusione endovenosa di morfina, al più tardi dopo l'interruzione della terapia di infusione di dinutuximab beta.

Oppiacei

Il trattamento con oppiacei è standard con dinutuximab beta. Solitamente, il primo giorno e il primo ciclo di infusione richiedono una dose più alta rispetto a quella somministrata nei giorni e nei cicli successivi.

• Prima dell'inizio di un'infusione endovenosa continua di morfina, deve essere somministrata un'infusione in bolo di morfina che varia da 0,02 a 0,05 mg/kg/ora, 2 ore prima dell'infusione di dinutuximab beta.
• Successivamente, è raccomandata una velocità di somministrazione pari a 0,03 mg/kg/ora contemporaneamente all'infusione di dinutuximab beta.
• In caso di infusioni giornaliere di dinutuximab beta, l'infusione di morfina deve essere proseguita a una velocità ridotta (per es. 0,01 mg/kg/h) per 4 ore dalla fine dell'infusione di dinutuximab beta.
• Con l'infusione continua, in base alla percezione del dolore da parte del paziente, è possibile dismettere la morfina nell'arco di 5 giorni riducendone progressivamente la velocità di dosaggio (per es. a 0,02 mg/kg/ora, 0,01 mg/kg/ora, 0,005 mg/kg/ora).
• Se l'infusione continua di morfina è necessaria per più di 5 giorni, il trattamento deve essere ridotto gradualmente del 20% al giorno, dopo l'ultimo giorno di infusione di dinutuximab beta.

Dopo l'interruzione graduale della morfina per endovena, in caso di dolore neuropatico severo può essere somministrato al bisogno solfato di morfina per via orale (da 0,2 a 0,4 mg/kg ogni 4–6 ore). In caso di dolore neuropatico moderato, può essere somministrato tramadolo per via orale.

Premedicazione antiallergica

La premedicazione antistaminica (per es. difenidramina) deve essere somministrata tramite iniezione endovenosa circa 20 minuti prima di iniziare ciascuna infusione di dinutuximab beta. Se necessario, è raccomandato ripetere la somministrazione di antistaminico ogni 4–6 ore durante l'infusione di dinutuximab beta.

I pazienti devono essere attentamente monitorati in modo da rilevare eventuali reazioni allergiche e anafilattiche, in particolare durante il primo e il secondo ciclo di trattamento.

Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie secondo la «Composizione».

Reazione acuta del trapianto contro l'ospite (GvHR, graft versus Host reaction) di grado 3 o 4 o forma estesa di GvHR cronica.

Dolore

Solitamente si manifesta dolore neuropatico all'inizio del trattamento e, pertanto, è necessaria una premedicazione con analgesici, compresi oppiacei per via endovenosa, prima di ciascuna infusione di dinutuximab beta. Per il trattamento del dolore è raccomandata una triplice terapia, che comprende analgesici non oppiacei (secondo le linee guida OMS), gabapentin e oppiacei. La dose individuale può variare ampiamente (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Reazioni di ipersensibilità (incl. sindrome da rilascio di citochine)

Nonostante l'uso della premedicazione, possono manifestarsi gravi reazioni correlate all'infusione, tra cui sindrome da rilascio di citochine (CRS, Cytokine Release Syndrome), reazioni anafilattiche e di ipersensibilità. Il manifestarsi di una grave reazione correlata all'infusione (tra cui la CRS) richiede l'interruzione immediata della terapia con dinutuximab beta e può rendere necessario un trattamento di emergenza.

La sindrome da rilascio di citochine spesso si manifesta entro un tempo compreso tra minuti e ore dall'inizio della prima infusione ed è caratterizzata da sintomi sistemici quali febbre, ipotensione e orticaria.

Entro pochi minuti dalla prima infusione di dinutuximab beta possono verificarsi reazioni anafilattiche, comunemente associate a broncospasmo e orticaria (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Sindrome da perdita capillare (CLS, Capillary Leak Syndrome)

La CLS è caratterizzata da una perdita di tono vascolare e stravaso di proteine plasmatiche e liquidi nello spazio extravascolare. La CLS solitamente insorge entro qualche ora dall'inizio del trattamento, mentre la comparsa di sintomi clinici (ossia ipotensione, tachicardia) è riportata dopo 2–12 ore. È necessario monitorare attentamente la funzionalità circolatoria e respiratoria (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Patologie neurologiche dell'occhio

Si possono verificare patologie dell'occhio (tra cui pupille dilatate, disuguali o fisse, disturbi dell'accomodazione, visione offuscata, disturbi visivi o fotofobia) poiché dinutuximab beta si lega alle cellule del nervo ottico (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Neuropatia periferica

Sono stati segnalati eventi sporadici di neuropatia periferica con l'assunzione di Qarziba. Casi di neuropatia motoria o sensoriale di durata superiore a 4 giorni devono essere valutati in modo da escludere cause non infiammatorie, quali progressione della malattia, infezioni, sindrome metabolica e terapia concomitante (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Neurotossicità centrale

Neurotossicità centrale è stata segnalata in seguito al trattamento con Qarziba. Potenziali sintomi segnalati sono edema citotossico del tronco cerebrale, demielinizzazione, mielite traversa, neuropatia demielinizzante, PRES (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile), crisi convulsive, disturbi affettivi, fotofobia, encefalopatia tossica demielinizzante (paresi e coma) e lesioni infiammatorie a carico del SNC. Se si verifica neurotossicità centrale, l'infusione deve essere interrotta immediatamente e il paziente deve ricevere un trattamento sintomatico; devono essere esclusi altri fattori influenzanti, quali infezione attiva, diffusione metastatica del neuroblastoma al SNC, terapie neurotossiche concomitanti (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Infezioni sistemiche

È probabile che i pazienti risultino immunocompromessi come conseguenza di terapie precedenti. Poiché generalmente viene loro applicato un catetere venoso centrale in situ, essi sono a rischio di sviluppare un'infezione sistemica. I pazienti non devono presentare alcuna evidenza di infezione sistemica ed eventuali infezioni identificate devono essere sotto controllo prima dell'inizio della terapia. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di infezioni sistemiche.

Tossicità ematologiche

Sono stati segnalati eventi di tossicità ematologiche correlate all'assunzione di Qarziba, quali eritropenia, trombocitopenia o neutropenia. Le tossicità ematologiche di grado 4, che migliorano sino a raggiungere almeno il grado 2 o i valori al basale all'inizio del ciclo di trattamento successivo, non richiedono modifica della dose. Durante la terapia con Qarziba occorre controllare attentamente l'emocromo periferico.

Anomalie negli esami di laboratorio

Il trattamento con Qarziba determina una riduzione del numero di leucociti, eritrociti e trombociti e un'epatotossicità transitoria, sebbene entro la conclusione del trattamento sia stato osservato un recupero completo. È raccomandato il monitoraggio regolare della funzionalità epatica e degli elettroliti.

Sindrome emolitico-uremica atipica

Sono stati riportati casi di sindrome emolitico-uremica atipica (SEUa) in pazienti trattati con dinutuximab beta, in alcuni casi con esito fatale. I segni e i sintomi di SEUa devono essere monitorati. In caso di diagnosi di SEUa è necessario un trattamento tempestivo e dinutuximab beta deve essere definitivamente interrotto.

Non sono stati effettuati studi d'interazione. Non può essere escluso un rischio di riduzione indiretta dell'attività del CYP a causa dei livelli più elevati di TNF-α e IL-6 e, quindi, di interazioni con medicamenti usati in concomitanza.

Corticosteroidi

A causa della loro attività immunosoppressiva, non è raccomandato il trattamento concomitante con corticosteroidi entro le 2 settimane precedenti al primo ciclo di trattamento e fino a 1 settimana successiva all'ultimo ciclo di trattamento con dinutuximab beta, fatta eccezione per patologie e/o condizioni potenzialmente fatali.

Vaccinazioni

Durante la somministrazione di dinutuximab beta le vaccinazioni devono essere evitate fino a 10 settimane dopo l'ultimo ciclo di trattamento, a causa della stimolazione del sistema immunitario generata da dinutuximab beta e del possibile rischio di rare tossicità neurologiche.

Immunoglobulina per via endovenosa

L'uso concomitante di immunoglobuline per via endovenosa non è raccomandato, poiché possono interferire con la citotossicità cellulare dinutuximab beta-dipendente.

Donne in età fertile/contraccezione

Qarziba non deve essere somministrato a donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Si raccomanda che le donne in età fertile usino metodi contraccettivi per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento con dinutuximab beta.

Gravidanza

Non sono disponibili dati su donne in gravidanza. Non sono disponibili dati sulla teratogenicità o sulla embriotossicità negli animali. Il bersaglio di dinutuximab beta (GD2) viene espresso nei tessuti neuronali, soprattutto durante lo sviluppo embriofetale, e può attraversare la placenta; di conseguenza, Qarziba può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza.

Qarziba non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Non sono disponibili dati su donne che allattano al seno. Non è noto se dinutuximab beta sia escreto nel latte materno umano. L'allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Qarziba e per i 6 mesi successivi all'ultima dose.

Fertilità

Gli effetti di dinutuximab beta sulla fertilità negli esseri umani non sono noti. Negli animali, non sono stati condotti studi specifici sulla fertilità; tuttavia, negli studi di tossicità condotti nel porcellino d'India e nella scimmia cynomolgus non sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi.

Dinutuximab beta ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. Durante il trattamento con dinutuximab beta, i pazienti [non devono guidare veicoli o utilizzare macchine].

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di dinutuximab beta è stata valutata in 791 pazienti affetti da neuroblastoma ad alto rischio e recidivante/refrattario, che hanno assunto il medicamento come infusione continua (212) o come infusioni giornaliere ripetute (416). È stato associato ad acido 13-cis retinoico nella maggior parte dei pazienti e a IL-2 in 307 pazienti.

Gli effetti indesiderati più comuni, che si sono manifestati nonostante il trattamento analgesico, sono stati piressia (86%) e dolore (57%). Altri effetti indesiderati frequenti sono stati ipersensibilità (74,1%), vomito (55%), diarrea (52%), sindrome da perdita capillare (36%), anemia (49%), neutropenia (46%), trombocitopenia (42%) e ipotensione (41%).

Tabella degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati segnalati negli studi clinici e dopo l'immissione in commercio sono elencati secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza e sono riepilogati nella tabella che segue. Questi effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100) e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

* Include dolore addominale, dolore agli arti, dolore orofaringeo e dolore dorsale, segnalati in > 10% dei pazienti. Inoltre, altri tipi comuni di dolore segnalati sono stati artralgia, dolore in sede di iniezione, dolore muscoloscheletrico, dolore osseo, dolore toracico e dolore al collo.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Ipersensibilità

Le reazioni di ipersensibilità più frequenti includevano ipotensione (42,2%), orticaria (7%) e broncospasmo (1%). La sindrome da rilascio di citochine è stata inoltre segnalata nel 32% dei pazienti. Reazioni anafilattiche gravi si sono manifestate nel 3,5% dei pazienti.

Dolore

Il dolore generalmente si manifesta durante la prima infusione di dinutuximab beta e diminuisce nel corso dei cicli del trattamento. Più comunemente i pazienti hanno riportato dolore addominale, dolore agli arti, dolore dorsale, dolore toracico o artralgia.

Sindrome da perdita capillare (CLS)

Complessivamente il 10% dei casi di CLS è stato grave (grado 3–4) e la frequenza di tali casi è diminuita nel corso dei cicli del trattamento.

Problemi oculari

Questi includevano deficit nell'accomodazione visiva, correggibile mediante l'uso di occhiali da vista, nonché midriasi (2%), edema periorbitale ed edema delle palpebre (3%), visione offuscata (3%) o fotofobia (3%), che sono stati generalmente reversibili dopo l'interruzione del trattamento. Inoltre sono state riportate gravi patologie dell'occhio tra cui oftalmoplegia (2%) e atrofia ottica.

Neuropatia periferica

Sono stati segnalati casi di neuropatia periferica sia motoria sia sensoriale complessivamente nel 9% dei pazienti. La maggior parte degli eventi sono stati di grado 1–2 e si sono risolti.

Neurotossicità centrale

Sono state segnalate neurotossicità centrale e neurotossicità severa, comprese sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (0,7%) e crisi convulsive (1,7%).

Profilo di sicurezza con o senza IL-2

La combinazione di Qarziba con IL-2 aumenta il rischio di effetti indesiderati del medicamento rispetto a Qarziba senza IL-2, in particolare per, rispettivamente, piressia (94% versus 80%), CLS (45% versus 20%), dolore correlato a dinutuximab beta (70% versus 62%), ipotensione (44% versus 27%) e neuropatia periferica (9% versus 5%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati riportati casi di una posologia eccessiva.

In caso di posologia eccessiva, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di effetti indesiderati e devono essere somministrate cure di supporto, ove opportuno.

Codice ATC

L01FX06

Meccanismo d'azione

Dinutuximab beta è un anticorpo monoclonale IgG1 chimerico specificamente diretto contro la frazione di carboidrato di disialoganglioside 2 (GD2), che è sovraespressa nelle cellule di neuroblastoma.

Farmacodinamica

È stato dimostrato in vitro che dinutuximab beta si lega alle linee cellulari di neuroblastoma note per esprimere GD2 e che induce sia la citotossicità complemento-dipendente (Complement Dependent Cytoxicity, CDC), sia la citotossicità cellulomediata anticorpo-dipendente (Antibody Dependent Cell-Mediated Cytoxicity, ADCC). In presenza di cellule effettrici umane, comprese le cellule mononucleate di sangue periferico e i granulociti da donatori umani normali, è stato dimostrato che dinutuximab beta media la lisi di linee cellulari umane di neuroblastoma e di melanoma in modo dose-dipendente. Inoltre studi in vivo hanno dimostrato che dinutuximab beta può bloccare la formazione di metastasi epatiche in un modello murino singenico con metastasi epatiche.

La neurotossicità associata a dinutuximab beta è verosimilmente dovuta all'induzione di allodinia meccanica, che può essere mediata dalla reattività di dinutuximab beta con l'antigene GD2 localizzato sulla superficie delle fibre nervose periferiche e della mielina.

Efficacia clinica

L'efficacia di dinutuximab beta è stata valutata in uno studio randomizzato controllato, confrontando la somministrazione di dinutuximab beta con o senza IL-2 nel trattamento di prima linea di pazienti con neuroblastoma ad alto rischio, e in due studi a braccio singolo nel contesto recidivante/refrattario.

Pazienti recidivanti e refrattari

In un programma di «uso compassionevole» (studio 1), 54 pazienti hanno ricevuto 10 mg/m²/giorno di dinutuximab beta somministrato mediante infusione endovenosa continua per 10 giorni, in un ciclo di trattamento di 5 settimane, contemporaneamente a IL-2 (6×10⁶ UI/m²/giorno nei giorni 1–5 e 8–12 di ciascun ciclo) per via sottocutanea e seguito da trattamento con acido 13-cis retinoico per via orale (160 mg/m²/giorno per 14 giorni per ciclo). Lo stesso regime di trattamento è stato utilizzato in uno studio di fase II (studio 2), in cui sono stati arruolati 44 pazienti.

Questi 98 pazienti erano affetti prevalentemente da neuroblastoma refrattario primario (40) o da neuroblastoma recidivante (49); altri 9 pazienti sono stati arruolati dopo la terapia di prima linea. Si trattava di 61 maschi e 37 femmine, di età da 1 a 26 anni (mediana di 5 anni). La maggior parte dei partecipanti allo studio presentava una diagnosi iniziale di neuroblastoma in stadio 4 secondo l'INSS senza amplificazione di MYCN (il 16% dei soggetti presentava tumori con MYCN amplificato e per il 14% tale informazione era mancante). La maggior parte dei pazienti con malattia recidivante è stata arruolata nello studio dopo la prima recidiva e il tempo mediano dalla diagnosi alla prima recidiva è stato di circa 14 mesi. Il trattamento della malattia prima dell'immunoterapia includeva un regime di chemioterapia intensiva seguito da trapianto autologo di cellule staminali (ASCT, autologous stem cell transplantation), radioterapia e chirurgia. Al basale, 72 pazienti presentavano malattia misurabile e 26 pazienti non presentavano alcuna malattia rilevabile.

Le percentuali di sopravvivenza (sopravvivenza libera da eventi, sopravvivenza complessiva) sono elencate per tipo di malattia nella tabella 1. Nei pazienti valutabili dello studio 1, la percentuale di risposta complessiva (remissione completa più remissione parziale) è stata del 36%.

Tabella 1: percentuali di sopravvivenza libera da eventi (Event Free Survival, EFS) e di sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS)

Pazienti recidivanti e refrattari – Randomizzazione a IL-2

Nello studio 4 (studio successivo allo studio 2, fase II), 82 pazienti hanno ricevuto 10 mg/m²/giorno di dinutuximab beta, somministrato mediante infusione endovenosa continua per 10 giorni, assieme a IL-2 per via sottocutanea (6×10⁶ UI/m²/giorno nei giorni 1–5 e 8–12 di ciascun ciclo) (braccio standard), mentre 81 pazienti hanno ricevuto 10 mg/m²/giorno di dinutuximab beta, somministrato mediante infusione endovenosa continua per 10 giorni, senza IL-2 (braccio sperimentale), e ciascuno per un ciclo di trattamento di 5 settimane. In entrambi i gruppi di pazienti, al trattamento con dinutuximab beta ± IL-2 è seguito un trattamento con acido 13-cis retinoico somministrato per via orale (160 mg/m²/giorno per 14 giorni per ciclo).

I pazienti in entrambi i bracci erano affetti da neuroblastoma refrattario primario o recidivante: 99 maschi e 64 femmine, di età da 1 a 20 anni (media 5,7 anni). La maggior parte presentava una diagnosi iniziale di neuroblastoma in stadio 4 secondo l'INSS senza amplificazione di MYCN (il 16% dei pazienti presentava tumori con MYCN amplificato e per il 14% tale informazione era mancante). Il trattamento della malattia prima dell'immunoterapia includeva un regime di chemioterapia intensiva seguito da trapianto autologo di cellule staminali (ASCT, autologous stem cell transplantation), radioterapia e chirurgia. Al basale, 95 pazienti presentavano segni della malattia (47 nel braccio sperimentale e 48 nel braccio standard), mentre in 68 pazienti (34 in ogni braccio) non era presente alcun segno della malattia.

L'endpoint primario di efficacia dello studio 4 era la sopravvivenza libera da eventi (Event Free Survival, EFS), mentre la sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS) era definita come endpoint secondario di efficacia. Lo studio è stato concepito per dimostrare la superiorità di dinutuximab beta rispetto a dinutuximab beta con IL-2 con un errore di tipo I del 20%. L'hazard ratio (HR) per la sopravvivenza libera da eventi (Event Free Survival, EFS) è stato di 1,07 (intervallo dell'80% bilaterale da 0,74 a 1,42), risultato che non ha dimostrato nessuna superiorità. L'HR per la sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS) è stato di 1,21 (intervallo dell'80% bilaterale da 0,79 a 1,69). L'interpretazione è tuttavia limitata a causa di molteplici incroci delle curve di Kaplan Meier.

Pazienti di prima linea che hanno ricevuto trapianto autologo di cellule staminali

Nello studio 3, pazienti con neuroblastoma ad alto rischio sono stati arruolati dopo essere stati sottoposti a chemioterapia di induzione, conseguendo almeno una remissione parziale, e successivamente a terapia mieloablativa e trapianto di cellule staminali. I pazienti con malattia progressiva sono stati esclusi. Dinutuximab beta è stato somministrato a una dose di 20 mg/m²/giorno per 5 giorni consecutivi, mediante infusione endovenosa di 8 ore, in un ciclo di trattamento di 5 settimane, ed è stato associato ad acido 13-cis retinoico, con o senza IL-2 aggiuntiva per via sottocutanea, alle stesse posologie utilizzate negli studi precedenti.

In totale 370 pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto il trattamento: 64% di pazienti era di sesso maschile e 36% di sesso femminile con un'età mediana di 3 anni (da 0,6 a 20); l'89% dei soggetti presentava un tumore di stadio 4 secondo l'INSS ed è stata riportata amplificazione di MYCN nel 44% dei casi. L'endpoint primario di efficacia era l'EFS a 3 anni e l'endpoint secondario era l'OS. Le percentuali di EFS e OS sono elencate nella tabella 2.

Tabella 2: sopravvivenza libera da eventi (Event Free Survival, EFS) e sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS)

Immunogenicità

In 3 studi clinici, la comparsa di anticorpi anti-farmaco (Anti-Drug Antibodies, ADA) ha riguardato il 57,1% (112/196) dei pazienti. Questi partecipanti allo studio sono stati classificati come ADA-positivi poiché hanno avuto almeno una reazione ADA misurabile nel corso del trattamento. In 2 studi è stata osservata un'attività degli anticorpi neutralizzanti nel 63,5% (54/85) dei soggetti ADA-positivi. È emersa una generale tendenza di riduzione della concentrazione di dinutuximab beta a fronte di un aumento del titolo di ADA (basso, medio ed elevato). Nel 16,8% dei partecipanti allo studio (33/196) con titolo di ADA elevato, la riduzione della concentrazione di dinutuximab beta ha influito sulla risposta farmacodinamica. Sulla base dei dati disponibili, non è possibile stabilire un'associazione quantitativa tra titolo di ADA e impatto sull'efficacia.

Non sono state osservate associazioni chiare tra reazione ADA ed eventi di sicurezza selezionati pertinenti.

Dal punto di vista dell'efficacia e della sicurezza, non esiste un fondamento logico per l'aggiustamento o l'interruzione del trattamento sulla base delle reazioni ADA misurate.

Dinutuximab beta è stato studiato con infusioni a breve termine (Short-Term Infusions, STI – cinque giorni di infusioni di otto ore a una dose di 20 mg/m²/giorno) e infusioni a lungo termine (Long-Term Infusions, LTI; dieci giorni di infusione continua a una dose di 100 mg/m²).

Assorbimento

Dinutuximab beta è somministrato come infusione endovenosa. La concentrazione massima (media (± DS)) dopo l'infusione a lungo termine è stata di 11,2 (± 3,3) mg/L. Non sono stati studiati altri modi di somministrazione.

Distribuzione

La stima media di popolazione (± DS) per il volume di distribuzione centrale era pari a 2,04 (± 1,05) l, mentre per il volume di distribuzione periferico era pari a 2,65 (± 1,01) l.

Metabolismo

Il metabolismo di dinutuximab beta non è stato studiato. Trattandosi di una proteina, è prevedibile che dinutuximab beta venga metabolizzato in piccoli peptidi e singoli aminoacidi da enzimi proteolitici ubiquitari.

Eliminazione

La clearance dopo LTI è stata pari a 0,72 (± 0,24) l/giorno/m². Il rapporto di accumulo per la C_max è stato pari a 1,13 (± 0,54) dopo 5 cicli di LTI (media (± DS)). L'emivita di eliminazione terminale apparente (t_1/2) è stata di 8,7 (± 2,6) giorni (media (± DS)). La clearance di dinutuximab beta è aumentata in presenza di titoli di anticorpi anti-farmaco elevati, indipendentemente dall'attività neutralizzante. (Cfr. Immunogenicità nella rubrica «Proprietà/effetti»).

Linearità/non linearità

Le variazioni della dose della prima infusione nello studio 2 hanno rivelato un aumento dose-proporzionale dell'esposizione (AUC∞) fino alla dose raccomandata di 100 mg/m² per ciclo per un periodo di 10 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

L'età dei pazienti era compresa tra 1 e 27 anni (mediana 6 anni). Il peso corporeo era compreso tra 9 e 75 kg (mediana 18,5 kg), mentre la superficie corporea variava da 0,44 a 1,94 m² (mediana 0,75 m²). Un modello di farmacocinetica di popolazione a due compartimenti, con un'eliminazione di primo ordine dal compartimento centrale, è stato sviluppato sulla base dei dati di 224 pazienti di quattro studi (STI: 30 pazienti, LTI: 194 pazienti). I parametri di volume e clearance risultavano aumentati all'aumentare delle dimensioni corporee. Il peso corporeo e il titolo di ADA erano covariate per la clearance, mentre il peso corporeo, l'età e la somministrazione concomitante di IL-2 erano covariate per il volume di distribuzione.

Età

Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno evidenziato un'esposizione a dinutuximab beta paragonabile nei pazienti di tutte le età studiati, con una posologia di 100 mg/m².

Sesso

L'analisi farmacocinetica di popolazione con 89 pazienti di sesso femminile (40%) e 135 pazienti di sesso maschile (60%) non ha evidenziato effetti clinicamente significativi del sesso sulla farmacocinetica di dinutuximab beta.

Appartenenza etnica

Poiché la popolazione per l'analisi farmacocinetica era prevalentemente caucasica (92,9%), l'appartenenza etnica non è stata formalmente studiata come potenziale covariata nella farmacocinetica.

Peso corporeo

La posologia basata sulla superficie corporea fornisce un'esposizione coerente tra le popolazioni.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. I pazienti con ALT > 3 volte l'ULN presentavano una farmacocinetica paragonabile a quella dei soggetti con ALT ≤3 volte l'ULN.

Disfunzioni renali

Non sono stati condotti studi formali in pazienti con disfunzioni renali. La funzionalità renale non è stata una covariata significativa nelle analisi farmacocinetiche di popolazione, che comprendevano pazienti con funzionalità renale normale e con disfunzione renale lieve.

Tossicità generale

Dinutuximab beta è stato somministrato a giovani esemplari di sesso maschile e femminile di porcellino d'India nonché a giovani esemplari di sesso maschile e femminile di scimmia cynomolgus, in un regime di dosi ripetute che superavano la dose clinica raccomandata. Risultati degni di nota comprendevano variazioni (riduzione) di peso del timo nonché variazioni a livello di midollo osseo (atrofia che interessava le linee cellulari dei precursori mieloidi ed eritroidi). Le variazioni a livello di midollo osseo erano da lievi a severe e si sono risolte dopo la cessazione della somministrazione. Non sono stati osservati effetti sulle funzioni cardiovascolari (ECG, pressione arteriosa) nelle scimmie.

Altri dati

Non sono stati condotti studi preclinici per valutare il potenziale di dinutuximab beta nel causare cancerogenicità, genotossicità o tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Negli studi di tossicità a dosi ripetute condotti nei porcellini d'India e nelle scimmie cynomolgus, non sono stati osservati effetti avversi di dinutuximab beta sugli organi riproduttivi a livelli di esposizione superiori ai livelli clinici.

Incompatibilità

Il medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Soluzione diluita (soluzione per infusione)

La stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata dimostrata fino a 48 ore a una temperatura di 25°C (siringa da 50 ml) e fino a 7 giorni a una temperatura di 37°C (sacca per infusione da 250 ml), previa conservazione cumulativa in frigorifero (2–8°C) per 72 ore (cfr. la rubrica «Indicazioni per la manipolazione»).

Per ragioni microbiologiche, il medicamento deve essere usato immediatamente.

Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2–8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2–8°C).

Conservare il flaconcino nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione per infusione deve essere preparata in condizioni asettiche. La soluzione non deve essere esposta alla luce diretta del sole o a fonti di calore.

La dose giornaliera specifica per paziente di Qarziba è calcolata sulla base della superficie corporea (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). Qarziba deve essere diluito asetticamente secondo la concentrazione/dose specifica per il paziente con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per infusione, contenente l'1% di albumina umana (per es. 5 ml di albumina umana al 20% per 100 ml di soluzione di cloruro di sodio).

• Per infusioni continue, la soluzione per infusione può essere preparata quotidianamente o in quantità sufficiente per un massimo di 5 giorni di infusione continua. La dose giornaliera è di 10 mg/m². La quantità di soluzione da somministrare al giorno (nell'arco di un ciclo di trattamento di 10 giorni consecutivi) deve essere pari a 48 ml; ciò corrisponde a 240 ml per una dose di 5 giorni. Si raccomanda di preparare 50 ml di soluzione in una siringa da 50 ml o 250 ml di soluzione in una sacca per infusione adatta alla pompa di infusione impiegata, cioè con un'eccedenza di 2 ml (siringa) o 10 ml (sacca per infusione), in modo da tenere conto dei volumi «morti» dei sistemi di infusione.
• Per ripetute infusioni giornaliere di 8 ore, la dose giornaliera è di 20 mg/m² e la dose calcolata deve essere diluita in 100 ml di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) contenente l'1% di albumina umana.

La soluzione per infusione deve essere somministrata mediante un catetere endovenoso centrale o periferico. Altri agenti somministrati in concomitanza per endovena devono essere erogati utilizzando una linea d'infusione separata. Il contenitore deve essere ispezionato visivamente per rilevare la presenza di particolato prima della somministrazione. Si raccomanda di utilizzare un filtro in linea da 0,22 micrometri durante l'infusione.

Per infusioni continue, può essere utilizzato qualsiasi dispositivo medico adatto a infusioni a una velocità di 2 ml l'ora, per es. pompe siringhe di infusione/infusori o pompe di infusione elettroniche ambulatoriali. Si tenga presente che le pompe elastomeriche non sono ritenute adatte in associazione ai filtri in linea.

Il medicamento non utilizzato o i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità alle disposizioni nazionali.

67463 (Swissmedic)

Medius AG, 4132 Muttenz

Dicembre 2025