VILDAGLIPTIN Metformin Spirig HC 50/500mg

Principi attivi

Vildagliptin e metformina cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, copovidone K 25, crospovidone tipo B, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, ipromellosa, titanio diossido (E 171), macrogol 8000, talco, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E172) (solo in compresse rivestite con film da 50/500 mg).

Compresse rivestite con film da:

• 50 mg di vildagliptin e 500 mg di metformina cloridrato oppure,
• 50 mg di vildagliptin e 850 mg di metformina cloridrato oppure,
• 50 mg di vildagliptin e 1 000 mg di metformina cloridrato.

50 mg/500 mg: compressa giallo chiaro, bordi ovali, smussati, rivestita con film.

50 mg/850 mg: compressa gialla, bordi ovali, smussati, rivestita con film.

50 mg/1 000 mg: compressa giallo scuro, bordi ovali, smussati, rivestita con film.

Pazienti con diabete mellito tipo 2 (T2DM):

Vildagliptin Metformina Spirig HC è indicato come integratore della dieta e dell'esercizio fisico in pazienti il cui trattamento con metformina cloridrato o vildagliptin in monoterapia non fornisce un adeguato controllo degli zuccheri nel sangue o in pazienti che sono già in trattamento con una combinazione libera di metformina cloridrato e vildagliptin.

Vildagliptin Metformina Spirig HC è indicato in combinazione con una sulfanilurea (cioè una terapia a tripla combinazione) come integratore della dieta e dell'esercizio fisico in pazienti il cui trattamento con metformina e sulfanilurea da sola non fornisce un adeguato controllo degli zuccheri nel sangue.

Vildagliptin Metformina Spirig HC è indicato in combinazione con l'insulina per migliorare il controllo della glicemia in pazienti che non ottengono un adeguato controllo della glicemia attraverso la dieta, l'esercizio fisico e il trattamento con una dose stabile di insulina e metformina.

Il trattamento antidiabetico deve essere adattato individualmente in base all'efficacia e alla tollerabilità. Quando si utilizza Vildagliptin Metformina Spirig HC, la dose massima giornaliera raccomandata di 100 mg di vildagliptin non deve essere superata.

La dose iniziale raccomandata di Vildagliptin Metformina Spirig HC dovrebbe essere basata sul trattamento esistente con vildagliptin e/o metformina. Per ridurre gli effetti indesiderati gastrointestinali della metformina, la dose giornaliera totale di metformina deve essere assunta in 2–3 dosi uguali al giorno insieme ai pasti, mentre Vildagliptin Metformina Spirig HC deve essere assunto 2 volte al giorno.

Avvio della terapia

Dose iniziale in pazienti non adeguatamente controllati con monoterapia con vildagliptin

Sulla base della dose iniziale abituale di metformina (dose giornaliera: 500 mg–1 000 mg), Vildagliptin Metformina Spirig HC deve essere iniziato con un dosaggio di 50 mg/500 mg o 50 mg/850 mg 2 volte al giorno. La dose di metformina deve essere gradualmente adeguata in base alla valutazione della risposta terapeutica.

Dose iniziale in pazienti non adeguatamente controllati con monoterapia con metformina

Sulla base della dose attuale di metformina, Vildagliptin Metformina Spirig HC deve essere iniziato con un dosaggio di 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg o 50 mg/1 000 mg 2 volte al giorno.

Dose iniziale nei pazienti che passano da una combinazione libera con metformina e vildagliptin a Vildagliptin Metformina Spirig HC

Sulla base della dose attuale di metformina o vildagliptin, Vildagliptin Metformina Spirig HC deve essere iniziato con un dosaggio di 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg o 50 mg/1 000 mg.

Terapia combinata

Uso in combinazione con insulina o sulfanilurea

Sulla base della dose attuale di metformina, Vildagliptin Metformina Spirig HC deve essere assunto con un dosaggio di 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg o 50 mg/1 000 mg 2 volte al giorno.

Se combinato con una sulfanilurea, può essere valutato un dosaggio inferiore di sulfanilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'uso di Vildagliptin Metformina Spirig HC non è raccomandato nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica, compresi i pazienti con valori AST o ALT > 2.5 × ULN prima del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Prima di iniziare il trattamento con prodotti contenenti metformina (come Vildagliptin Metformina Spirig HC) e successivamente almeno una volta all'anno, occorre controllare la velocità di filtrazione glomerulare (GFR). Nei pazienti con un aumentato rischio di progressione del disturbo della funzionalità renale e nei pazienti più anziani, tale funzionalità dovrebbe essere esaminata più frequentemente, ad esempio ogni 3–6 mesi.

Prima di considerare il trattamento con prodotti contenenti metformina (come Vildagliptin Metformina Spirig HC) in pazienti con GFR < 60 ml/min, è necessario valutare i fattori che aumentano il rischio di acidosi lattica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Vildagliptin Metformina Spirig HC è controindicato nei pazienti con GFR < 30 ml/min a causa del principio attivo metformina (cfr. «Controindicazioni»).

A seconda dello stato attuale della funzionalità renale, devono essere osservate le seguenti raccomandazioni di dosaggio:

Se Vildagliptin Metformina Spirig HC non fornisce la dose richiesta per una delle due sostanze attive, al posto del preparato combinato devono essere utilizzate le due sostanze singole.

Pazienti anziani

Poiché la metformina viene smaltita attraverso i reni e i pazienti più anziani tendono ad avere una funzionalità renale ridotta, nei pazienti che assumono prodotti contenenti metformina (come Vildagliptin Metformina Spirig HC) la funzionalità renale deve essere monitorata regolarmente. Vildagliptin Metformina Spirig HC deve essere usato solo in pazienti anziani con funzionalità renale nella norma (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di vildagliptin/metformina cloridrato non sono state dimostrate in pazienti di età inferiore ai 18 anni. Pertanto, l'utilizzo di Vildagliptin Metformina Spirig HC in pazienti pediatrici è sconsigliato.

• Ipersensibilità ai principi attivi o a una delle sostanze ausiliarie.
• Acidosi lattica, chetoacidosi diabetica o precoma diabetico.
• Grave disturbo della funzionalità renale (GFR < 30 ml/min) (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Condizioni acute potenzialmente associate a un cambiamento della funzionalità renale, come ad esempio:
  • disidratazione,
  • infezioni gravi,
  • stati di shock,
  • somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto contenenti iodio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Malattie acute o croniche che possono causare ipossia tissutale, quali:
  • insufficienza cardiaca,
  • insufficienza respiratoria,
  • infarto del miocardio recente,
  • stato di shock.
• Limitazione della funzionalità epatica (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).
• Intossicazione alcolica acuta, alcolismo.
• Allattamento al seno (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Vildagliptin Metformina Spirig HC

Informazioni generali

Vildagliptin Metformina Spirig HC non è un sostituto dell'insulina per i pazienti che la devono assumere. Vildagliptin Metformina Spirig HC non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o in pazienti con chetoacidosi.

Ipoglicemie

I pazienti che ricevono Vildagliptin Metformina Spirig HC in combinazione con una sulfanilurea o insulina possono essere a maggior rischio di ipoglicemia. Pertanto, un dosaggio inferiore di sulfanilurea o insulina dovrebbe essere considerato per ridurre il rischio di ipoglicemia.

Vildagliptin

Disturbo della funzionalità epatica

Vildagliptin non è raccomandato nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica, compresi i pazienti con valori AST o ALT > 2.5 × ULN prima del trattamento.

Vildagliptin Metformina Spirig HC non è quindi raccomandato per i pazienti con disturbo della funzionalità epatica.

Monitoraggio degli enzimi epatici

Sono stati riportati casi di disturbo della funzionalità epatica (compresi rari casi di epatite). In questi casi, i pazienti erano per lo più asintomatici senza conseguenze cliniche e i test di funzionalità epatica si sono normalizzati dopo l'interruzione del trattamento. I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima del trattamento con Vildagliptin Metformina Spirig HC per determinare i valori basali del paziente. La funzionalità epatica deve essere monitorata durante il trattamento con Vildagliptin Metformina Spirig HC per il primo anno a intervalli di tre mesi e poi periodicamente. Nei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi, il test deve essere ripetuto e, dopo la conferma del risultato, il paziente deve essere monitorato a intervalli brevi fino alla normalizzazione. Con livelli elevati di AST o ALT ≥3 × ULN si raccomanda la sospensione di Vildagliptin Metformina Spirig HC.

I pazienti che sviluppino ittero o altri segni di disturbo della funzionalità epatica dovrebbero interrompere il trattamento con Vildagliptin Metformina Spirig HC.

Dopo l'interruzione del trattamento con Vildagliptin Metformina Spirig HC e la normalizzazione dei test di funzionalità epatica, il trattamento con Vildagliptin Metformina Spirig HC non deve più essere ripreso.

Pancreatite

Dopo l'introduzione sul mercato, casi di pancreatite acuta sono stati segnalati come effetto collaterale tramite segnalazione spontanea. I pazienti devono quindi essere informati sui sintomi caratteristici della pancreatite acuta, ad esempio dolore addominale intenso e persistente.

Dopo la sospensione di vildagliptin è stata osservata una regressione della pancreatite. In caso di sospetta pancreatite, vildagliptin e altri medicamenti potenzialmente responsabili devono essere sospesi.

Insufficienza cardiaca

Uno studio clinico sul vildagliptin nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe I‑III NYHA (New York Heart Association) ha dimostrato che, rispetto al placebo, il trattamento con vildagliptin non ha modificato la frazione di eiezione ventricolare sinistra né peggiorato l'insufficienza cardiaca congestizia preesistente. L'esperienza clinica in pazienti di classe III NYHA trattati con vildagliptin è ancora limitata e i risultati dello studio di cui sopra non sono conclusivi (cfr. «Proprietà/Effetti»). Poiché non vi è alcuna esperienza da studi clinici sull'uso di vildagliptin in pazienti con insufficienza cardiaca di classe IV NYHA, il suo utilizzo in questi pazienti non è raccomandato.

Patologie della cute

In studi tossicologici non clinici con trattamento a base di vildagliptin, sono state riportate lesioni cutanee come vesciche e ulcere agli arti delle scimmie (cfr. rubrica «Dati preclinici»). Sebbene negli studi clinici non sia stata osservata una maggiore incidenza di lesioni cutanee, l'esperienza nei pazienti con complicanze cutanee diabetiche è limitata. Si raccomanda pertanto di monitorare le patologie della cute in termini di vesciche e ulcere, come avviene di routine nei pazienti diabetici.

Miopatia/rabdomiolisi

In relazione all'uso del vildagliptin/metformina cloridrato sono state segnalate miopatie che si manifestano come dolore, debolezza o sensibilità muscolare insieme a un forte aumento della creatinchinasi (CK, fino a dieci volte il limite superiore della norma). La miopatia può a volte manifestarsi sotto forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta dovuta alla mioglobinuria, e raramente si sono verificati decessi.

I medici devono utilizzare il Vildagliptin Metformina Spirig HC con cautela nei pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Il livello della creatinchinasi deve essere determinato prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni:

• compromissione della funzionalità renale,
• ipotiroidismo non controllato,
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie,
• anamnesi di tossicità muscolare in relazione a una statina o a un fibrato,
• dipendenza da alcol,
• soggetti anziani (≥65 anni): la necessità di tale misurazione deve essere considerata in presenza di altri fattori predisponenti per la rabdomiolisi,
• soggetti di sesso femminile.

In tali situazioni, il rischio di trattamento deve essere considerato in relazione ai possibili benefici.

Metformina

Insufficienza cardiaca

La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca, motivo per cui Vildagliptin Metformina Spirig HC è controindicato in questa tipologia di pazienti (cfr. sezione «Controindicazioni»).

Acidosi lattica

L'acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave (3 casi ogni 100 000 anni-paziente), che nella maggior parte dei casi si verifica con degenerazione renale acuta, malattia cardiorespiratoria o sepsi ed è associata ad alta mortalità se non trattata precocemente. L'accumulo di metformina si verifica con un acuto peggioramento della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica. L'insufficienza renale acuta (organica o funzionale) può essere la causa dell'accumulo di metformina.

La sintomatologia precedente è aspecifica e può manifestarsi attraverso l'insorgenza di crampi muscolari, accompagnati da disturbi gastrointestinali, dolori addominali, aumento della frequenza respiratoria e grave debolezza. Questi sintomi devono essere tenuti in considerazione dal medico curante. Il medico dovrebbe anche informare il paziente sui possibili segni di acidosi lattica.

In caso di disidratazione (ad es. diarrea o vomito gravi, febbre o riduzione dell'assunzione di liquidi), il paziente deve interrompere l'assunzione di prodotti contenenti metformina (come Vildagliptin Metformina Spirig HC) e consultare immediatamente un medico.

L'uso di preparati che possono compromettere gravemente la funzionalità renale (come gli antiipertensivi, i diuretici e i FANS) deve essere iniziato con cautela nei pazienti trattati con prodotti contenenti metformina (come Vildagliptin Metformina Spirig HC). Altri fattori di rischio per l'acidosi lattica sono l'eccessivo consumo di alcol, un disturbo della funzionalità epatica, il diabete trattato in modo inadeguato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata all'ipossia nonché l'uso concomitante di preparati che possono causare acidosi lattica (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»).

I pazienti e/o gli operatori sanitari devono essere informati del rischio di acidosi lattica. L'acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguita da coma. I seguenti parametri di laboratorio possono essere utilizzati per identificare i sintomi: riduzione del pH del sangue (< 7.35), aumento del livello di lattato plasmatico (> 5 mmol/l), aumento del gap anionico e aumento del rapporto lattato/piruvato.

In caso di acidosi lattica sospetta, i prodotti contenenti metformina (come Vildagliptin Metformina Spirig HC) devono essere sospesi e il paziente deve essere ospedalizzato immediatamente. Sia il lattato che la metformina sono eliminati più efficacemente con l'emodialisi (cfr. «Posologia eccessiva»).

Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospesa

Nei pazienti con malattia mitocondriale nota, come encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simili a ictus (sindrome MELAS) e diabete materno ereditario con perdita dell'udito (MIDD), l'uso della metformina non è raccomandato a causa del rischio di esacerbazione dell'acidosi lattica e di complicanze neurologiche che potrebbero portare a un peggioramento della malattia.

Se dopo l'assunzione di metformina compaiono segni e sintomi indicativi della sindrome MELAS o del MIDD, il trattamento con metformina deve essere interrotto immediatamente e deve essere avviato un esame diagnostico tempestivo.

Funzionalità renale (cfr. «Controindicazioni»)

La GFR deve essere controllata prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli regolari (cfr. «Posologia/Impiego»). I prodotti contenenti metformina (come Vildagliptin Metformina Spirig HC) sono controindicati in pazienti con GFR < 30 ml/min e il trattamento deve essere interrotto temporaneamente se esistono condizioni che alterano la funzionalità renale (cfr. «Controindicazioni»).

Uso concomitante di medicamenti in grado di influire sulla funzionalità renale o sull'esposizione alla metformina

L'uso concomitante di medicamenti in grado di influire sulla funzionalità renale, causare cambiamenti emodinamici significativi, inibire il trasporto renale e aumentare l'esposizione sistemica alla metformina deve essere avviato con cautela.

Mezzi di contrasto contenenti iodio

L'applicazione intravascolare di mezzi di contrasto contenenti iodio per gli esami radiologici (urografia e.v., angiografia ecc.) può portare a un accumulo di metformina e a un aumento del rischio di acidosi lattica. I prodotti contenenti metformina (come Vildagliptin Metformina Spirig HC) devono essere interrotti prima o al momento di una procedura di imaging e possono essere riutilizzati al più presto 48 ore dopo l'esame in questione e solo dopo aver controllato la funzionalità renale e solo in presenza di valori stabili (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Consumo di alcol

L'alcol rafforza l'effetto della metformina nel metabolismo dei lattati. I pazienti devono quindi essere informati sulle conseguenze del consumo eccessivo di alcol durante la terapia con prodotti contenenti metformina (come Vildagliptin Metformina Spirig HC).

L'avvelenamento da alcol è associato a un aumento del rischio di acidosi lattica, specialmente in caso di digiuno precedente, presenza di malnutrizione o disturbo della funzionalità epatica.

Livelli di vitamina B₁₂

La metformina può abbassare il livello ematico di vitamina B₁₂. Il rischio di bassi livelli di vitamina B₁₂ aumenta con l'aumentare della dose di metformina e della durata del trattamento. Si raccomanda di controllare i livelli sierici di vitamina B₁₂ a intervalli regolari (ad esempio annualmente). Un abbassamento del livello ematico di vitamina B₁₂ è molto raramente associato all'anemia e sembra essere rapidamente reversibile quando la metformina viene interrotta e/o viene somministrata un'integrazione di vitamina B₁₂. Ai pazienti che assumono Vildagliptin Metformina Spirig HC si raccomanda un esame dei parametri ematici almeno una volta all'anno. Qualsiasi anomalia si verifichi deve essere adeguatamente studiata e risolta.

Interventi chirurgici

I prodotti contenenti metformina (come Vildagliptin Metformina Spirig HC) devono essere sospesi 48 ore prima di un intervento programmato in anestesia generale, anestesia spinale o anestesia epidurale. La terapia con metformina può essere ripresa al più presto 48 ore dopo l'intervento e solo dopo la ripresa dell'alimentazione orale e in presenza di una funzionalità renale stabile.

Cambiamento del quadro clinico in pazienti con diabete di tipo 2 già sotto controllo

I pazienti con diabete di tipo 2 in trattamento con Vildagliptin Metformina Spirig HC che in precedenza erano sotto controllo, ma che poi hanno sviluppato anomalie nei valori di laboratorio o una malattia clinica (in particolare una malattia non definita o poco chiara) devono essere immediatamente sottoposti a screening per la chetoacidosi e/o acidosi lattica. In caso di acidosi, Vildagliptin Metformina Spirig HC deve essere interrotto immediatamente e devono essere prese le misure necessarie.

Ipoglicemia

Di solito, Vildagliptin Metformina Spirig HC da solo non causa ipoglicemia; tuttavia, l'ipoglicemia può verificarsi se l'assunzione di calorie è insufficiente, se un'attività fisica intensa non è compensata da calorie o se si consuma alcol. I pazienti più anziani, deboli o malnutriti e quelli con insufficienza surrenale o ipofisaria o con intossicazione da alcol possono essere soggetti a disturbi ipoglicemici. L'ipoglicemia può essere difficile da rilevare in età avanzata e nei pazienti che assumono betabloccanti.

Le sulfaniluree sono note per causare ipoglicemia. I pazienti che assumono Vildagliptin Metformina Spirig HC in combinazione con una sulfanilurea possono essere a rischio di ipoglicemia. Può essere pertanto considerato un dosaggio inferiore di sulfanilurea in combinazione con Vildagliptin Metformina Spirig HC per ridurre il rischio di ipoglicemia.

Perdita del controllo della glicemia

Se un paziente sottoposto a terapia antidiabetica è esposto a stress quali febbre, traumi, infezioni, interventi chirurgici ecc. può verificarsi una temporanea perdita del controllo della glicemia. In tali situazioni può essere necessario sospendere la somministrazione di Vildagliptin Metformina Spirig HC e sostituirlo temporaneamente con l'insulina. Vildagliptin Metformina Spirig HC può essere usato di nuovo dopo la fine dell'episodio acuto.

Vildagliptin Metformina Spirig HC

Non sono stati eseguiti studi formali sulle interazioni con Vildagliptin Metformina Spirig HC. I seguenti pareri riflettono le informazioni disponibili per ogni singolo principio attivo.

Vildagliptin

Sono stati condotti studi sulle interazioni farmacologiche con i medicamenti solitamente prescritti in concomitanza a pazienti con diabete di tipo 2 o con indici terapeutici ristretti. Come risultato di questi studi, non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con altri antidiabetici orali (glibenclamide, pioglitazone, metformina), amlodipina, digossina, ramipril, simvastatina, valsartan o warfarin.

Metformina

Altre interazioni

Alcuni medicamenti come i FANS, compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell'ansa, possono influenzare negativamente la funzionalità renale, aumentando il rischio di acidosi lattica. L'uso concomitante di tali preparati con prodotti contenenti metformina (come Vildagliptin Metformina Spirig HC) richiede pertanto un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Sotto l'influsso di sostanze simpatolitiche (ad es. betabloccanti, clonidina, guanetidina, reserpina) la percezione dei sintomi di ipoglicemia può essere compromessa.

Induttori enzimatici/Inibitori enzimatici

Vildagliptin

Poiché vildagliptin non inibisce né induce gli enzimi CYP450, è improbabile che interagisca con i medicamenti concomitanti metabolizzati tramite CYP450 o che agiscono come inibitori o induttori di questi enzimi.

Effetto di Vildagliptin Metformina Spirig HC su altri medicamenti

La metformina abbassa la concentrazione plasmatica del furosemide (C_max del 33%, AUC del 12%) e l'emivita terminale si riduce del 32% senza modificare la clearance renale del furosemide.

L'effetto del fenprocumone può essere ridotto perché la sua escrezione è accelerata dalla metformina.

Studi di interazione con glibenclamide, nifedipina, ibuprofene o propranololo non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti sui parametri farmacocinetici di queste sostanze.

Effetto di altri medicamenti su Vildagliptin Metformina Spirig HC

Interazioni che influenzano l'efficacia della metformina

Riduzione dell'effetto ipoglicemico

Glucocorticoidi (sistemici e locali), beta-2-simpaticomimetici, diuretici, fenotiazine (ad es. clorpromazina), ormoni tiroidei, estrogeni, contraccettivi orali, prodotti ormonali sostitutivi, fenitoina, acido nicotinico, calcioantagonisti, isoniazide e tetracosactide possono aumentare la glicemia.

Aumento dell'effetto ipoglicemico

Il furosemide aumenta la concentrazione plasmatica della metformina (C_max del 22%, AUC del 15%) senza variazioni significative nella clearance renale.

La nifedipina aumenta la concentrazione plasmatica della metformina (C_max del 20%, AUC del 9–20%) a causa dell'assorbimento della metformina.

Medicamenti che riducono la clearance della metformina (inibitori dell'OCT2 e MATE)

L'uso concomitante di medicamenti che interferiscono con i comuni sistemi di trasporto tubulare renale coinvolti nell'escrezione renale della metformina (ad esempio gli inibitori del trasportatore di cationi organici-2 [OCT2] / «multidrug and toxin extrusion» [MATE] come ranolazina, vandetanib, dolutegravir e cimetidina) potrebbe aumentare l'esposizione sistemica della metformina.

La cimetidina aumenta la C_max della metformina del 60% e l'AUC del 40%. L'emivita di eliminazione della metformina non viene influenzata. Altri principi attivi (amiloride, digossina, morfina, procainamide, chinidina, chinino, ranitidina, triamterene, trimetoprim o vancomicina) che vengono eliminati dalla secrezione renale tubolare attiva possono potenzialmente interagire con la metformina. I pazienti che assumono tali medicamenti devono pertanto essere attentamente monitorati quando vengono trattati con prodotti contenenti metformina (come Vildagliptin Metformina Spirig HC).

Gli ACE-inibitori possono ridurre lo zucchero nel sangue.

Allo stesso modo, lo zucchero nel sangue può essere ridotto dai beta-bloccanti, dove i beta‑bloccanti cardioselettivi (β1-selettivi) mostrano tali interazioni in misura molto minore rispetto a quelli non cardioselettivi.

L'uso simultaneo di inibitori delle MAO e di antidiabetici orali può migliorare la tolleranza al glucosio e aumentare l'effetto ipoglicemico.

Quando utilizzata in combinazione con l'alcol, l'effetto di abbassamento dello zucchero nel sangue della metformina può essere intensificato e risultare in un coma ipoglicemico.

Aumento o riduzione dell'effetto ipoglicemico della metformina

H2 antagonisti, clonidina e reserpina possono aumentare o diminuire l'effetto della metformina.

Sono stati osservati disturbi del controllo della glicemia (inclusa iperglicemia o ipoglicemia) con somministrazione simultanea di chinoloni e metformina.

Interazioni che aumentano gli effetti indesiderati della metformina

Diuretici: l'acidosi lattica può verificarsi come risultato di un disturbo della funzionalità renale causato da diuretici (in particolare diuretici dell'ansa). I diuretici hanno anche un effetto di aumento della glicemia.

Mezzi di contrasto contenenti iodio: per dettagli sulle interazioni con mezzi di contrasto a raggi X contenenti iodio e sul rischio di acidosi lattica da essi causato, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Alcol: la metformina aumenta il rischio di acidosi lattica nei casi di intossicazione acuta da alcol, specialmente in caso di precedente digiuno o di malnutrizione o disfunzioni epatiche.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo di vildagliptin/metformina cloridrato in gravidanza. Per vildagliptin, studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva a dosi elevate. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato alcuna tossicità riproduttiva per la metformina. Gli studi sugli animali con vildagliptin e metformina non hanno mostrato teratogenicità, ma effetti fetotossici in dosi tossiche per la madre (cfr. «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'essere umano non sono noti. Non si raccomanda pertanto l'utilizzo di Vildagliptin Metformina Spirig HC durante la gravidanza.

Allattamento

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che sia vildagliptin che la metformina vengono escreti nel latte materno. Non è noto se vildagliptin passi nel latte materno negli esseri umani, tuttavia piccole dosi di metformina vengono escrete nel latte materno umano. Vildagliptin Metformina Spirig HC non deve essere usato nelle donne che allattano a causa del potenziale rischio di ipoglicemia neonatale associata alla metformina e per la mancanza di dati sugli esseri umani per vildagliptin (cfr. «Controindicazioni»).

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull'influenza di vildagliptin/metformina cloridrato sulla fertilità umana.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare e sull'utilizzo di macchine. I pazienti che soffrono di vertigini non devono quindi guidare veicoli o utilizzare macchine.

Vildagliptin Metformina Spirig HC

I dati presentati si riferiscono alla somministrazione simultanea di vildagliptin e metformina, come combinazione libera o fissa.

Con vildagliptin, sono stati riportati rari casi di angioedema, in numero simile a quelli del gruppo di controllo. Un numero maggiore di casi è stato segnalato con la somministrazione simultanea di vildagliptin e ACE-inibitori. La maggior parte degli eventi sono stati lievi e sono scomparsi continuando il trattamento con vildagliptin.

Sono stati riportati rari casi di disturbo della funzionalità epatica (compresa l'epatite) in trattamento con vildagliptin. In questi casi, i pazienti erano perlopiù asintomatici, non mostravano alcuna conseguenza clinica e la funzionalità epatica si è normalizzata dopo l'interruzione del trattamento. Negli studi controllati in monoterapia e combinati di durata fino a 24 settimane, l'incidenza di aumenti di ALT o AST fino a tre volte il limite superiore dell'intervallo normale e anche oltre (rilevato in almeno due misurazioni consecutive o all'ultima visita durante il trattamento) era dello 0.2% per 50 mg di vildagliptin una volta al giorno, dello 0.3% per 50 mg di vildagliptin due volte al giorno e dello 0.2% per tutti i principi attivi di confronto. Questi aumenti delle transaminasi erano generalmente asintomatici, non progressivi e non associati a colestasi o ittero.

Negli studi controllati, l'ipoglicemia si è verificata con frequenza non comune in pazienti che ricevevano vildagliptin insieme alla metformina e in pazienti che ricevevano placebo e metformina. Nel gruppo del vildagliptin non ci sono stati casi gravi di ipoglicemia.

Effetti indesiderati gastrointestinali, tra cui diarrea e nausea, si verificano con frequenza molto comune durante la fase iniziale della somministrazione di metformina.

In totale, il 12.9% dei pazienti trattati con vildagliptin e metformina contemporaneamente ha riportato sintomi gastrointestinali; mentre nei pazienti trattati con la sola metformina il tasso era del 18.1%.

In studi comparativi controllati di monoterapia, l'ipoglicemia si è verificata con frequenza non comune.

Gli effetti indesiderati da studi in doppio cieco in cui i pazienti abbiano ricevuto vildagliptin come monoterapia e terapia aggiuntiva, devono essere elencati di seguito secondo la classe organica e la frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come segue:

«molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, < 1/10); «non comune» (≥1/1'000, < 1/100); «raro» (≥1/10'000, < 1/1'000); «molto raro» (< 1/10'000), non nota (la frequenza non può essere stimata con i dati disponibili). All'interno di un gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati con frequenza decrescente.

Infezioni ed infestazioni

Molto raro: infezioni delle vie respiratorie superiori, nasofaringite.

Patologie del sistema nervoso

Comune: vertigini, tremore.

Non comune: cefalee.

Patologie vascolari

Non comune: edema periferico.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea.

Non comune: diarrea, stipsi.

Patologie epatobiliari

Non comune: colelitiasi e colecistite.

Raro: transaminasi aumentate.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: ipoglicemia, aumento ponderale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: astenia.

Nessuno degli effetti indesiderati osservati nella monoterapia con vildagliptin è stato osservato con maggior frequenza clinica rispetto alla metformina.

Metformina

Gli effetti indesiderati noti della metformina sono riassunti di seguito:

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Casi singoli di leucopenia, trombopenia e anemia emolitica.

Comune: abbassamento del livello ematico di vitamina B₁₂.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: perdita dell'appetito.

Molto raro: acidosi lattica (incidenza 3 casi/100 000 anni-paziente, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso

Comune: disgeusia (3%).

Non comune: stanchezza.

Patologie gastrointestinali

Da comune a molto comune: patologie gastrointestinali (5–15%) come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale.

Questi sintomi si manifestano principalmente all'inizio della terapia e di solito scompaiono spontaneamente.

Patologie epatobiliari

In casi singoli: valori anomali nei test di funzionalità epatica, ad esempio transaminasi elevate o epatite (reversibile dopo la sospensione della metformina).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: reazioni cutanee come eritema, prurito, orticaria.

Terapia combinata di vildagliptin con insulina (con/senza metformina)

La frequenza dell'ipoglicemia è risultata simile in entrambi i gruppi di trattamento negli studi clinici controllati eseguiti (14.0% dei pazienti in trattamento con vildagliptin rispetto a 16.4% dei pazienti con placebo). Grave ipoglicemia si è verificata in n = 2 pazienti con vildagliptin rispetto a n = 6 pazienti con placebo. L'influenza sul peso medio era bassa in entrambi i gruppi di trattamento (+0.6 kg con vildagliptin rispetto +/-0 kg con placebo).

Gli effetti indesiderati verificatisi con vildagliptin in questi studi sono:

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalee.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, malattia da reflusso gastroesofageo.

Non comune: diarrea, flatulenza.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: brividi.

Esami diagnostici

Comune: abbassamento della glicemia.

Il ritiro dagli studi a causa di questi effetti avversi è stato, nel complesso, raro.

Terapia combinata con una sulfanilurea

L'ipoglicemia era comune in entrambi i gruppi di trattamento (5.1% per vildagliptin + metformina + glimepirid rispetto a 1.9% per placebo + metformina + glimepirid). Un grave evento di ipoglicemia è stato segnalato nel gruppo vildagliptin. Alla fine dello studio, l'effetto sul peso corporeo medio è stato contenuto (+0.6 kg per il gruppo vildagliptin e -0.1 kg per il gruppo placebo).

Effetti indesiderati in pazienti che assumevano vildagliptin 50 mg due volte al giorno in combinazione con metformina e una sulfanilurea (n = 157):

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipoglicemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: vertigini, tremore.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: iperidrosi.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Vildagliptin Metformina Spirig HC

I dati presentati si riferiscono alla somministrazione simultanea di vildagliptin e metformina, come combinazione libera o fissa.

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati dall'esperienza post-commercializzazione attraverso segnalazioni spontanee e nella letteratura. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stimarne in modo affidabile la frequenza. La frequenza è quindi classificata come «non nota».

• Epatite, scomparsa dopo l'interruzione di vildagliptin/metformina cloridrato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Orticaria, esantema bolloso, esfoliazioni cutanee locali e vesciche sulla pelle, compreso il pemfigoide bolloso.
• Vasculite cutanea.
• Pancreatite.
• Rabdomiolisi (osservazione dalla post-commercializzazione. Frequenza sconosciuta).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Vildagliptin

Negli studi clinici, l'edema e il dolore muscolare sono stati dose-limitante. A 600 mg, un soggetto ha manifestato un edema delle mani e dei piedi e un eccessivo aumento della creatinfosfochinasi (CPK) accompagnato da elevati livelli di aspartato aminotransferasi (AST), proteina C-reattiva e mioglobina. Altri tre soggetti di questo gruppo di dosaggio hanno manifestato edema a entrambi i piedi, in due casi accompagnati da parestesia. Tutti i sintomi e i valori di laboratorio si sono normalizzati dopo l'interruzione del medicamento dello studio.

Metformina

Anche assumendo dosi molto elevate di metformina (fino a 85 g) non è stata osservata alcuna ipoglicemia tuttavia, in queste circostanze, si è verificata l'acidosi lattica. L'acidosi lattica è un'emergenza medica e richiede l'ospedalizzazione del paziente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trattamento

Vildagliptin

In caso di sovradosaggio, il medicamento deve essere interrotto e il paziente deve essere sottoposto a un trattamento sintomatico e di supporto.

Vildagliptin non è dializzabile; il principale metabolita dell'idrolisi può essere rimosso mediante emodialisi.

Metformina

Sia il lattato che la metformina vengono eliminati mediante emodialisi.

Codice ATC

A10BD08

Meccanismo d'azione

Vildagliptin Metformina Spirig HC

Vildagliptin Metformina Spirig HC combina due agenti ipoglicemizzanti con diversi meccanismi d'azione per migliorare il controllo della glicemia nei pazienti con diabete di tipo 2: il vildagliptin, che è un inibitore della DPP‑4 (dipeptil-peptidasi‑4), e la metformina, che appartiene alla classe dei biguanidi.

Vildagliptin

La somministrazione di vildagliptin inibisce l'attività della DPP-4, portando a un aumento dei livelli endogeni a digiuno e postprandiali delle incretine GLP-1 (peptide-1 glucagone-simile) e GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente).

Metformina

La metformina è un antidiabetico orale appartenente alla classe dei biguanidi. L'effetto ipoglicemico della metformina è dovuto principalmente a un effetto nel fegato e nei muscoli che rompe la resistenza all'insulina.

Farmacodinamica

Vildagliptin

Aumentando i livelli endogeni di questi ormoni incretinici, vildagliptin aumenta la sensibilità al glucosio delle cellule beta, migliorando la secrezione di insulina glucosio-dipendente. Il trattamento con 50–100 mg di vildagliptin al giorno ha portato a un significativo miglioramento dei marcatori di funzionalità delle cellule beta in pazienti con diabete di tipo 2, inclusi HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), rapporto proinsulina/insulina e misure di sensibilità delle cellule beta nel test di tolleranza ai pasti con campionamenti frequenti. Nei soggetti non diabetici (normoglicemici), vildagliptin non stimola la secrezione di insulina né riduce i livelli di glucosio.

Aumentando i livelli endogeni di GLP-1, vildagliptin aumenta la sensibilità delle cellule alfa al glucosio, ottenendo un rilascio di glucagone che si adatta meglio ai livelli di glucosio.

L'aumento del rapporto insulina/glucagone durante l'iperglicemia dovuto all'aumento dei livelli dell'incretina provoca una diminuzione della produzione di glucosio epatico a digiuno e postprandiale, con conseguente riduzione della glicemia.

L'effetto noto di ritardare lo svuotamento gastrico a livelli elevati di GLP-1 non è osservato nel trattamento con vildagliptin.

Metformina

Abbassa i livelli di glucosio plasmatico basale e postprandiale in presenza di insulina. La metformina non ha alcun effetto stimolante sulla secrezione di insulina e non causa ipoglicemia se usata da sola.

L'effetto di abbassamento dello zucchero nel sangue si basa su tre meccanismi:

Nel fegato

In uno stato di digiuno, la produzione di glucosio epatico è in gran parte responsabile dell'iperglicemia. La metformina riduce la produzione di glucosio epatico attivata dall'insulino-resistenza inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi che, allo stesso tempo, contrasta l'effetto di aumento degli zuccheri nel sangue del glucagone. Attraverso questo meccanismo, la metformina riduce l'iperglicemia a digiuno.

Nei muscoli

I disturbi nell'assorbimento e nella conservazione del glucosio periferico sono i principali responsabili dell'iperglicemia postprandiale. La metformina aumenta la sensibilità cellulare all'insulina stimolando l'attività tirosinchinasica del recettore dell'insulina e favorendo l'assorbimento del glucosio cellulare. La metformina aumenta la capacità di tutti i meccanismi di trasporto del glucosio della membrana cellulare (GLUT). Questo effetto della metformina è particolarmente evidente in condizioni iperglicemiche. Attraverso la stimolazione dell'enzima chiave, la glicogenosintetasi aumenta la sintesi intracellulare di glicogeno. Attraverso questi meccanismi, la metformina riduce l'iperglicemia postprandiale.

Nell'intestino

La metformina ritarda l'assorbimento intestinale del glucosio, che riduce il carico di glucosio postprandiale.

Effetti sul metabolismo lipidico e sulla fibrinolisi

Indipendentemente dal suo effetto sulla glicemia ematica, la metformina ha anche un effetto positivo sul metabolismo lipidico negli esseri umani. In studi clinici controllati a medio e lungo termine, è stato dimostrato che la metformina in dosi terapeutiche abbassa i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi. Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato che la metformina può aumentare i livelli di colesterolo HDL.

La metformina ha anche proprietà fibrinolitiche.

Efficacia clinica

Vildagliptin Metformina Spirig HC

Non esistono studi sull'efficacia clinica di vildagliptin/metformina cloridrato. L'efficacia e la sicurezza dei singoli componenti sono già state dimostrate in precedenza. La sicurezza e l'efficacia della somministrazione combinata di entrambi i componenti sono state valutate in due studi clinici. Entrambi gli studi hanno dimostrato un ulteriore beneficio per vildagliptin in pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato e che erano stati trattati con metformina.

In uno studio di 24 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, in pazienti con diabete di tipo 2 la cui glicemia non era adeguatamente controllata con monoterapia a base di metformina alla dose di ≥2 000 mg, vildagliptin combinato con metformina ha mostrato una riduzione statisticamente maggiore dell'HbA_1c rispetto al gruppo con metformina e placebo (la differenza media era -0.7% nel gruppo con 50 mg vildagliptin 1 volta al giorno e -1.1% nel gruppo con 50 mg vildagliptin due volte al giorno).

L'efficacia di vildagliptin combinato con metformina 1 000 mg è stata esaminata in un altro studio clinico in doppio cieco e controllato con placebo per un totale di 52 settimane [12 settimane di studio di base (n = 132), poi prolungato a 40 settimane (n = 71)]. L'aggiunta di vildagliptin (50 mg una volta al giorno) alla metformina alla fine delle prime 12 settimane di studio (HbA_1c media al basale pari a 7.7% e 7.9%, rispettivamente) ha portato a un'ulteriore e statisticamente significativa riduzione dell'HbA_1c media rispetto al basale (0.55%), in confronto a quella del gruppo con metformina e placebo (+0.1%). Dopo 52 settimane, la deviazione media dal basale dell'HbA_1c era statisticamente e significativamente maggiore e più pronunciata nel gruppo con vildagliptin (50 mg) combinato con metformina rispetto al gruppo con metformina in monoterapia (la differenza tra i gruppi era di -1.1%).

In uno studio di 24 settimane, vildagliptin 50 mg 2 volte/die è stato confrontato con pioglitazone 30 mg 1 volta/die in pazienti in cui la glicemia non era sufficientemente controllata con la metformina. Rispetto al valore iniziale dell'8.4% di HbA_1c, la riduzione media con aggiunta della metformina è stata dello 0.9% per il vildagliptin e dell'1.0% per il pioglitazone. Con un valore iniziale di HbA_1c > 9.0%, la diminuzione è stata maggiore in entrambi i gruppi di trattamento, cioè, pari all'1.5%. I pazienti che ricevevano pioglitazone in aggiunta alla metformina hanno acquisito 1.9 kg di peso e quelli che ricevevano vildagliptin in aggiunta alla metformina sono aumentati di 0.3 kg. In uno studio a lungo termine della durata massima di due anni, vildagliptin 50 mg 2 volte/die è stato messo a confronto con glimepiride fino a 6 mg 1 volta/die in pazienti trattati con metformina. Dopo 2 anni, l'HbA_1c è diminuita in media dello 0.06% con la combinazione vildagliptin/metformina e dello 0.14% con glimepiride/metformina. La variazione del peso corporeo è stata di -0.2 kg per soggetti trattati con vildagliptin e +1.2 kg per quelli trattati con glimepiride. L'incidenza di episodi ipoglicemici è stata significativamente più bassa nel gruppo con vildagliptin (2.3%) rispetto al gruppo con glimepiride (18.2%).

In uno studio di 52 settimane, gli effetti di vildagliptin 50 mg 2 volte/die in aggiunta alla metformina con gliclazide sono stati messi a confronto con quelli di una dose fino a 320 mg/die in aggiunta alla metformina in pazienti il cui zucchero nel sangue non era sufficientemente controllato con la metformina. Dopo un anno, l'HbA_1c è diminuita in media dello 0.81% con la combinazione vildagliptin/metformina (HbA_1c al basale 8.4%) e dello 0.85% con gliclazide/metformina (HbA_1c al basale 8.5%); è stata così dimostrata la non inferiorità statistica. I pazienti che ricevevano gliclazide in aggiunta alla metformina hanno acquisito 1.4 kg di peso e quelli che ricevevano vildagliptin in aggiunta alla metformina hanno acquisito 0.1 kg. Un paziente su cinque (1.0%) in entrambi i gruppi ha avuto almeno un episodio ipoglicemico.

Uno studio di 24 settimane ha valutato l'efficacia della combinazione a dose fissa di vildagliptin e metformina (gradualmente titolata a una dose di 50 mg/500 mg due volte al giorno o 50 mg/1 000 mg due volte al giorno) come terapia iniziale nei pazienti naïve al principio attivo. Il valore iniziale medio dell'HbA_1c dell'8.6% è stato ridotto di -1.82% con una somministrazione due volte al giorno di 50 mg/1 000 mg di vildagliptin/metformina, di -1.61% con una somministrazione due volte al giorno di 50 mg/500 mg di vildagliptin/metformina, di -1.36% con una somministrazione due volte al giorno di 1 000 mg di metformina e di -1.09% con una somministrazione due volte al giorno di 50 mg di vildagliptin. La diminuzione dell'HbA_1c in pazienti con basale medio ≥10% è stata maggiore.

In uno studio di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 449 pazienti, sono state studiate la sicurezza e l'efficacia di vildagliptin (50 mg due volte al giorno) in combinazione con una dose stabile di insulina di base o di insulina premiscelata (dose media giornaliera 41 U) con o senza metformina. Vildagliptin in combinazione con l'insulina ha ridotto significativamente l'HbA_1c rispetto al placebo: nella popolazione totale, la riduzione aggiustata per il placebo per un valore di partenza medio dell'HbA_1c dell'8.8% è stata di -0.72%. Nei sottogruppi con insulina con o senza l'aggiunta di metformina, la riduzione media aggiustata per il placebo dell'HbA_1c è stata rispettivamente di -0.63 e -0.84%. L'ipoglicemia si è verificata nell'8.4% e nel 7.2% dei pazienti trattati rispettivamente con vildagliptin e placebo. Il peso medio dei pazienti ha mostrato uno scarso cambiamento complessivo (+0.2 kg con vildagliptin e -0.7 kg con placebo).

In uno studio di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 318 pazienti, sono state studiate la sicurezza e l'efficacia di vildagliptin (50 mg due volte al giorno) in combinazione con metformina (≥1 500 mg al giorno) e glimepiride (≥4 mg al giorno). Vildagliptin in combinazione con metformina e glimepiride ha ridotto significativamente l'HbA_1c rispetto al placebo: la riduzione media aggiustata per il placebo con un valore medio al basale dell'HbA_1c dell'8.8% era di -0.76%.

Vildagliptin

Due studi in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 24 settimane, sono stati condotti in pazienti naïve al trattamento con diabete di tipo 2. Questi studi hanno mostrato cambiamenti medi statisticamente significativi nell'HbA_1c rispetto al basale (-0.8% e -0.5%, rispettivamente) e rispetto al placebo per 50 mg di vildagliptin somministrato una volta al giorno.

Inoltre, la monoterapia con vildagliptin è stata confrontata con metformina, rosiglitazone o pioglitazone in diversi studi su pazienti naïve al trattamento. I pazienti soffrivano di diabete da una media di due anni. In questi studi, vildagliptin ha mostrato una riduzione clinicamente rilevante dell'HbA_1c rispetto al basale. Per il rosiglitazone, la non inferiorità è stata statisticamente provata, ma non per la metformina e il pioglitazone.

In uno studio di due anni a lungo termine, vildagliptin 50 mg 2 volte/die è stato confrontato con gliclazide fino a 320 mg/die. Dopo due anni, l'HbA_1c è diminuita in media dello 0.5% con vildagliptin e dello 0.6% con gliclazide. Vildagliptin ha mostrato un minore aumento del peso corporeo (0.75 kg) e meno episodi ipoglicemici (0.7%) rispetto al gliclazide (1.6 kg e 1.7%, rispettivamente).

Uno studio di 52 settimane, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, è stato condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e insufficienza cardiaca congestizia (NYHA I‑III) per determinare l'effetto di vildagliptin 50 mg 2 volte/die (N = 128) rispetto al placebo (N = 126) sulla frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF). Vildagliptin non è stato associato a un cambiamento nella frazione di eiezione ventricolare sinistra né a un peggioramento dell'insufficienza cardiaca congestizia preesistente. L'incidenza degli eventi cardiovascolari durante lo studio è stata complessivamente equilibrata tra il braccio vildagliptin e il braccio placebo. Nel sottogruppo NYHA III, l'incidenza degli effetti collaterali cardiovascolari è stata maggiore con vildagliptin rispetto al placebo (31.9% rispetto 21.3%). Le differenze erano dovute principalmente a un più alto tasso di fibrillazione atriale e alla sindrome coronarica acuta. Nel valutare queste differenze, va tenuto presente che vi è stato uno squilibrio dei fattori di rischio cardiovascolare a favore del placebo e che il numero di eventi cardiovascolari è stato basso. Pertanto, da questi dati non si può concludere con sufficiente certezza che i pazienti NYHA III sono a più alto rischio. Non ci siano state differenze in termini di efficacia.

Rischio cardiovascolare

Una metanalisi di 37 studi clinici di fase III e fase IV (durata del trattamento da 2 settimane a ≥2 anni) non ha mostrato differenze clinicamente rilevanti nel rischio cardiovascolare tra vildagliptin (come monoterapia o combinata; N = 9 599) e i comparatori (principi attivi o placebo; N = 7 102): la stima puntuale per il rapporto di rischio del vildagliptin rispetto ai comparatori per l'endpoint combinato evento cardiovascolare avverso grave (MACE: morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) era pari a 0.82 [intervallo di confidenza del 95% 0.61–1.1]. I risultati della stima puntuale per il rapporto di rischio delle singole componenti MACE sono stati coerenti.

Gli studi di combinazione con la metformina sono descritti sopra.

Metformina

Lo studio prospettico e randomizzato (UKPDS/UK Prospective Diabetes Study) ha dimostrato i benefici a lungo termine di un controllo intensivo della glicemia nei pazienti con diabete di tipo 2. L'analisi dei risultati in pazienti sovrappeso trattati con metformina, in cui la sola terapia dietetica aveva fallito, ha dimostrato:

• una significativa riduzione del rischio assoluto di complicanze correlate al diabete nel gruppo della metformina (29.8 eventi/1 000 anni-paziente) rispetto alla sola dieta (43.3 eventi/1 000 anni-paziente) p = 0.0023 e rispetto ai gruppi con sulfanilurea (SU) e monoterapia di insulina (40.1 eventi/1 000 anni-paziente) p = 0.0034,
• una significativa riduzione del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: con metformina 7.5 eventi/1 000 anni-paziente, solo dieta 12.7 eventi/1 000 anni-paziente (p = 0.017),
• una significativa riduzione del rischio assoluto di mortalità per tutte le cause: con metformina 13.5 eventi/1 000 anni-paziente rispetto alla sola dieta 20.6 eventi/1 000 anni-paziente (p = 0.011) e rispetto ai gruppi combinati con SU e monoterapia di insulina 18.9 eventi/1 000 anni-paziente (p = 0.021),
• una significativa riduzione del rischio assoluto di infarto del miocardio: con metformina 11 eventi/1 000 anni-paziente rispetto alla sola dieta 18 eventi/1 000 anni-paziente (p = 0.01).

Assorbimento

Vildagliptin Metformina Spirig HC

L'alimentazione non influenza l'entità o la velocità di assorbimento di vildagliptin. C_max e AUC della metformina sono diminuiti rispettivamente del 26% e del 7% se somministrati insieme al cibo e l'assorbimento della metformina è stato ritardato (T_max, da 2.0 a 4.0 ore). Questi cambiamenti di C_max e AUC sono coerenti, ma inferiori a quelli osservati quando la metformina è stata somministrata da sola con l'assunzione di cibo.

Vildagliptin

Vildagliptin viene rapidamente assorbito con una biodisponibilità orale dell'85%. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta dopo circa 1 ora. L'assorbimento non è influenzato in modo significativo dall'assunzione di cibo. L'assunzione di cibo non influisce sull'esposizione totale (AUC).

Metformina

Dopo la somministrazione orale il T_max è di 2.5 ore, l'assorbimento è completo dopo 6 ore. Si presume che l'assorbimento avvenga principalmente nel tratto gastrointestinale superiore. La biodisponibilità assoluta alla dose di 500 mg o di 850 mg è di circa il 50–60% in soggetti sani. Dopo la somministrazione orale di una singola dose di 500–2 500 mg, è stato osservato un aumento sproporzionato della C_max, forse a causa di un meccanismo di saturazione. Utilizzando dosi standard di metformina, i livelli di stato di equilibrio dinamico sono raggiunti nel plasma entro 24–48 ore. Questi sono generalmente inferiori a 1 µg/ml. Studi clinici controllati hanno dimostrato che la C_max non supera i 4 µg/ml anche utilizzando dosi massime.

Il cibo riduce e ritarda l'assorbimento della metformina. Una dose di 850 mg con il cibo ha portato a una C_max inferiore del 40%, un'AUC inferiore del 25% e un T_max più lungo di 35 minuti. La rilevanza clinica di questi cambiamenti è ancora sconosciuta.

Distribuzione

Vildagliptin

Vildagliptin si lega solo poco alle proteine plasmatiche (9.3%) ed è distribuito uniformemente tra plasma e globuli rossi. Il volume medio di distribuzione di vildagliptin allo stato di equilibrio dinamico dopo somministrazione endovenosa (V_ss) è di 71 l.

Metformina

Il legame delle proteine plasmatiche della metformina è trascurabile. La metformina si diffonde parzialmente negli eritrociti. La concentrazione massima del sangue è inferiore alla concentrazione massima del plasma e viene raggiunta quasi simultaneamente. Gli eritrociti probabilmente rappresentano un compartimento secondario di distribuzione.

Il volume medio di distribuzione è di 63–276 l.

Non è noto se la metformina passi la barriera placentare e venga escreta nel latte materno. Nel ratto, piccole quantità sono state rilevate nel latte materno.

Metabolismo

Vildagliptin

Vildagliptin è in gran parte metabolizzato (69% della dose), parzialmente dalla DPP-4. Il principale metabolita LAY151 formato da idrolisi (57% della dose) è inattivo. Inoltre, è presente un prodotto di idrolisi dell'ammide (4% della dose). Vildagliptin non è metabolizzato tramite gli enzimi del citocromo P450.

Metformina

La metformina non è metabolizzata negli esseri umani.

Eliminazione

Vildagliptin

L'85% della dose viene escreto nelle urine e il 15% della dose si trova nelle feci. Il vildagliptin immodificato rappresenta il 23% della dose. L'emivita di eliminazione è di circa 3 ore.

Metformina

La metformina è escreta immodificata nelle urine. La clearance renale è > 400 ml/min ed è quindi circa 3.5 volte superiore a quella della creatinina. Viene quindi eliminata prevalentemente con la secrezione tubolare attiva. L'emivita di eliminazione dal plasma dopo somministrazione orale è di circa 6.5 ore. Misurato nel sangue intero, l'emivita è di circa 17.6 ore.

Con una normale funzionalità renale, la metformina non si accumula nell'organismo alla dose abituale (1 500–2 000 mg).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sesso

Vildagliptin

Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di vildagliptin tra uomini e donne.

Disturbi della funzionalità epatica

Vildagliptin

L'esposizione a vildagliptin (100 mg) dopo una singola dose di 100 mg non è aumentata in caso di insufficienza epatica lieve e moderata, mentre aumentava del 22% in caso di insufficienza epatica grave (limite superiore dell'IC 68%).

Disturbi della funzionalità renale

Vildagliptin

In uno studio farmacocinetico, l'AUC di vildagliptin in pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] da 50 a < 80 ml/min), moderato (CrCl da 30 a < 50 ml/min) e grave (CrCl < 30 ml/min) era in media rispettivamente di 1.4, 1.7 e 2 volte maggiore rispetto a quella dei soggetti sani. L'AUC del metabolita LAY151 è aumentata di 1.6, 3.2 e 7.3 volte e quella del metabolita BQS867 di 1.4, 2.7 e 7.3 volte rispettivamente in pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve, moderato e grave. Dati limitati provenienti da pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) suggeriscono che l'esposizione a vildagliptin è simile a quella di pazienti con insufficienza renale grave. L'AUC di LAY151 in pazienti con ESRD era 6.8 volte superiore rispetto a quella dei pazienti con funzionalità renale normale.

Vildagliptin è stato eliminato in misura limitata dall'emodialisi (3% con un'emodialisi della durata di 3–4 ore iniziata 4 ore dopo la somministrazione).

Metformina

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, la clearance renale è ridotta proporzionalmente alla clearance della creatinina, rispettivamente l'emivita di eliminazione è prolungata e sussiste un rischio di accumulo.

Pazienti anziani

Vildagliptin

Le concentrazioni plasmatiche sono elevate nei pazienti di età superiore ai 70 anni. Tuttavia, la variazione dell'esposizione al vildagliptin non è clinicamente rilevante.

Gli studi con i principi attivi combinati di vildagliptin/metformina cloridrato sono stati condotti su animali per un massimo di 13 settimane. Non sono state riscontrate nuove tossicità in associazione con la combinazione. I seguenti dati sono i risultati di studi condotti individualmente con vildagliptin o metformina.

Vildagliptin

In uno studio sulla distribuzione nei ratti sono state misurate concentrazioni, nel rene e nel fegato, di 10–30 volte superiori nei tessuti rispetto a quelle nel plasma.

A concentrazioni in vitro e concentrazioni plasmatiche in vivo nei cani significativamente maggiori rispetto ai livelli di esposizione umana basati su C_max a 50 mg di vildagliptin (80–260 volte per i reperti in vitro e 43 volte per i reperti in vivo), sono stati osservati un effetto inibitorio sui canali del sodio cardiaco, una diminuzione del tasso di depolarizzazione delle fibre di Purkinje, una conduzione rallentata nei cuori di coniglio isolati e un allargamento del QRS nell'ECG nei cani.

Metformina

I dati di studi preclinici basati su studi di sicurezza farmacologica, tossicità dopo somministrazione ripetuta, genotossicità, carcinogenicità e tossicità riproduttiva non hanno indicato alcun rischio particolare per l'uso negli esseri umani.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Vildagliptin

Nei ratti, uno studio di carcinogenicità è stato eseguito per 2 anni con dosi orali fino a 900 mg/kg (circa 370 volte l'esposizione umana all'AUC a 50 mg). Non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza tumorale dovuta a vildagliptin. Nei topi è stato condotto uno studio di carcinogenicità della durata di due anni con dosi orali fino a 1 000 mg/kg (fino a 420 volte l'esposizione umana all'AUC alla dose di 50 mg). L'incidenza di tumori mammari nei topi di sesso femminile era maggiore con una dose di vildagliptin circa 260 volte superiore alla dose umana di 50 mg; a circa 100 volte l'esposizione umana, i tumori mammari non erano più frequenti. L'incidenza dell'emangiosarcoma è risultata aumentata nei topi maschi con livelli di esposizione AUC ≥74 volte la dose umana di 50 mg di vildagliptin e nelle femmine esposte a circa 260 volte l'esposizione umana. Non è stato osservato alcun aumento significativo dell'incidenza dell'emangiosarcoma con circa 27 volte l'esposizione umana di vildagliptin nei maschi e circa 100 volte l'esposizione umana nelle femmine.

Vildagliptin non è risultato mutageno in una serie di test di mutagenicità come il test di mutazione inversa batterica (test di Ames) e un test di aberrazione cromosomica dei linfociti umani. Un test del micronucleo di midollo osseo orale in ratti e topi non ha mostrato alcun potenziale clastogenico o aneugenico fino a 2 000 mg/kg o circa 2 000 volte la dose umana. Anche un test della cometa in vivo sul fegato di topo con lo stesso dosaggio è risultato negativo.

In uno studio di tossicità di 13 settimane sulle scimmie cynomolgus, lesioni cutanee sono state registrate a dosi ≥5 mg/kg/die. Queste lesioni erano limitate alle estremità (mani, piedi, orecchie e coda).

A 5 mg/kg/die (esposizione all'AUC leggermente superiore a quella umana a 50 mg di dosaggio) sono state osservate solo bolle. Queste lesioni erano comunque reversibili nonostante il trattamento continuo e non erano associate ad anomalie istopatologiche.

Sono state osservate desquamazione ed esfoliazione della pelle nonché formazione di croste e ferite alla coda associate a cambiamenti istopatologici a dosi superiori a 20 mg/kg/die (equivalenti a circa 5 volte l'esposizione umana all'AUC a 50 mg di dose).

Lesioni necrotiche della coda sono state osservate a ≥80 mg/kg/die.

Le lesioni cutanee erano reversibili (fino ad almeno 80 mg/kg) se il trattamento veniva interrotto prima della comparsa della necrosi.

Le lesioni cutanee non sono state osservate nell'uomo o in qualsiasi altra specie trattata con vildagliptin.

Mutagenicità

Metformina

Tutti i risultati dei test (test di Ames, test di mutazione genica, test delle aberrazioni cromosomiche, test del micronucleo) hanno dimostrato che la metformina non ha alcun effetto mutageno né clastogenico.

Carcinogenicità

Metformina

La metformina non è cancerogena nei roditori a dosi fino a 900 mg/kg/giorno (ratto) o 1 500 mg/kg/giorno (topo).

Tossicità riproduttiva

Metformina

La metformina non ha alcuna influenza sulla fertilità, non ha alcun effetto teratogeno e nessun effetto sullo sviluppo del neonato.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale, al riparo dall'umidità e fuori dalla portata dei bambini.

69302 (Swissmedic)

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Novembre 2025