MEMANTIN Mepha Teva cpr pell 10 mg

Principi attivi

Memantina come memantina cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Nucleo delle compresse:

Cellulosa microcristallina, crospovidone tipo A, talco, magnesio stearato.

Rivestimento delle compresse:

Compressa da 5 e 10 mg:

Ipromellosa, titanio diossido (E171), lattosio monoidrato (0,47 mg per compressa da 5 mg e 0,95 mg per compressa da 10 mg), macrogol 3350, triacetina.

Compressa da 15 mg:

Ipromellosa, titanio diossido (E171), lattosio monoidrato (1,42 mg), macrogol 3350, triacetina, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172) e ossido di ferro nero (E172).

Compressa da 20 mg:

Ipromellosa, titanio diossido (E171), lattosio monoidrato (1,89 mg), macrogol 3350, triacetina, ossido di ferro giallo (E172) e ossido di ferro rosso (E172).

Compresse rivestite con film da 5 mg, 10 mg, 15 mg e 20 mg di memantina cloridrato (equivalente a 4,15 mg, 8,31 mg,12,46 mg e 16,62 mg di memantina).

Aspetto delle compresse rivestite con film:

5 mg: bianche, ovali-oblunghe, con impresso «M5» su un lato.

10 mg: bianche, a forma di capsula, con impresso «10» e «M» su un lato, suddivise da una linea di frattura (divisibili).

15 mg: arancioni, ovali-oblunghe, con impresso «M15» su un lato.

20 mg: rosa scure, ovali-oblunghe, con impresso «M20».

Trattamento sintomatico di pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a grave (punteggio totale Mini Mental State Examination [MMSE]) compreso tra 3 e 19).

Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer. La terapia deve essere cominciata esclusivamente se la persona che assiste il paziente si rende disponibile a monitorare regolarmente la somministrazione del medicamento al paziente. La diagnosi deve essere effettuata seguendo le attuali linee guida.

Adulti:

La dose massima giornaliera è di 20 mg una volta al giorno. Per ridurre il rischio di effetti indesiderati, la dose di mantenimento si ottiene aumentando di 5 mg per settimana nelle prime 3 settimane di trattamento.

Per semplificare la titolazione della dose, è disponibile una confezione per trattamento iniziale contenente le compresse rivestite con film necessarie per le prime 4 settimane di trattamento.

Adeguamento della dose/titolazione

Prima settimana (giorno 1-7): una compressa rivestita con film da 5 mg una volta al giorno.

Seconda settimana (giorno 8-14): una compressa rivestita con film da 10 mg una volta al giorno.

Terza settimana (giorno 15-21): una compressa rivestita con film da 15 mg una volta al giorno.

Quarta settimana (giorno 22-28): una compressa rivestita con film da 20 mg una volta al giorno.

Terapia di mantenimento

Dalla quarta settimana in poi è possibile continuare il trattamento con la dose di mantenimento raccomandata di 20 mg (una compressa rivestita con film da 20 mg) una volta al giorno.

Modo di somministrazione

Le compresse rivestite con film possono essere assunte vicino o lontano dai pasti.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con funzionalità epatica lievemente o moderatamente compromessa (Child-Pugh A e Child-Pugh B) non è necessario alcun adeguamento della dose. Non sono disponibili dati sull'utilizzo di memantina in pazienti con compromissione severa della funzionalità epatica.

La somministrazione di Memantin-Mepha Teva non è consigliata in pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con funzionalità renale lievemente compromessa (clearance della creatinina 50-80 ml/min) non è necessario alcun adeguamento della dose. Nei pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa (clearance della creatinina 30-49 ml/min) la dose giornaliera deve essere di 10 mg al giorno. Se ben tollerata dopo almeno 7 giorni di trattamento, la dose può essere aumentata fino a 20 mg al giorno, in accordo con lo schema di titolazione standard. Nei pazienti con compromissione severa della funzionalità renale (clearance della creatinina 5-29 ml/min) la dose giornaliera deve essere di 10 mg al giorno.

Pazienti anziani

Sulla base degli studi clinici, la dose consigliata per i pazienti oltre i 65 anni di età è di 20 mg al giorno, come indicato sopra.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Uso concomitante di preparati a base di antagonisti dell'N-metil-D-aspartato (NMDA), come destrometorfano (contenuto in molti prodotti per la cura della tosse).

Sulla base di criteri farmacologici e di casi clinici isolati, si raccomanda particolare cautela in pazienti con epilessia, precedente storia di convulsioni o pazienti con fattori predisponenti per l'epilessia.

Evitare l'uso concomitante di antagonisti dell'N-metil-D-aspartato (NMDA) quali amantadina o ketamina. Questi composti agiscono sullo stesso sistema recettoriale di memantina, quindi le reazioni avverse (principalmente a livello del sistema nervoso centrale) possono essere più frequenti o più evidenti (vedere anche la rubrica «Interazioni»).

Alcuni fattori che possono aumentare il pH delle urine (vedere anche la rubrica «Farmacocinetica») richiedono anche un controllo particolarmente accurato del paziente, poiché l'eliminazione di memantina può ridursi in presenza di urine alcaline. Questi fattori includono drastici cambiamenti di alimentazione, ad esempio da una dieta a base di carne a una vegetariana, oppure un'ingestione massiccia di soluzioni tampone gastriche alcalinizzanti. Anche il pH delle urine può aumentare a causa di acidosi tubulare renale (RTA) o gravi infezioni del tratto urinario da Proteus.

Nella maggior parte degli studi clinici, sono stati esclusi i pazienti con infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia non compensata (NYHA III-IV) o ipertensione non controllata. Di conseguenza, è disponibile un numero limitato di dati e i pazienti con tali condizioni cliniche vanno tenuti sotto stretto controllo.

Non sono disponibili studi di interazione farmacocinetica e vi sono dati limitati riguardo alla sicurezza della somministrazione concomitante di memantina e neurolettici, benzodiazepine e antidepressivi. Pertanto, è necessario tenere in considerazione le possibili interazioni.

Lattosio:

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

A causa degli effetti farmacologici e del meccanismo di azione di memantina possono verificarsi le seguenti interazioni:

• Gli effetti di L-dopa, agonisti dopaminergici e anticolinergici possono essere aumentati durante il trattamento concomitante con antagonisti dell'NMDA, come memantina. Gli effetti di barbiturici e neurolettici possono essere ridotti. La somministrazione concomitante di memantina con agenti antispastici, dantrolene o baclofene può modificare i loro effetti, rendendo necessario un adeguamento del dosaggio.
• Evitare l'uso concomitante di memantina e amantadina, a causa del rischio di psicosi farmacotossica. Entrambi i composti sono chimicamente associati a quelli del tipo antagonisti dell'NMDA. Lo stesso dicasi per ketamina e destrometorfano (vedere anche le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Controindicazioni»). Esiste solamente un caso clinico pubblicato sul possibile rischio di psicosi farmacotossica derivante dall'associazione tra memantina e fenitoina.
• Altri principi attivi come cimetidina, ranitidina, procainamide, chinidina, chinina e nicotina, che utilizzano lo stesso sistema di trasporto renale cationico dell'amantadina, possono interagire anche con memantina, portando a un potenziale rischio di aumento dei livelli plasmatici.
• Vi può essere la possibilità di una riduzione dei livelli sierici di idroclorotiazide in caso di somministrazione concomitante di memantina con idroclorotiazide o con prodotti contenenti associazioni con idroclorotiazide.
• In studi di farmacocinetica a dose singola, in soggetti giovani sani, non sono state osservate interazioni rilevanti tra memantina e glibenclamide/metformina o donepezil. In uno studio clinico in soggetti giovani sani, non sono stati osservati effetti rilevanti di memantina sulla farmacocinetica di galantamina.
• Durante l'esperienza post-marketing con memantina sono stati segnalati casi isolati di aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR) in pazienti in trattamento concomitante con warfarin. Malgrado non sia stato stabilito un rapporto causale, si consiglia uno stretto monitoraggio del tempo di protrombina o dell'INR nei pazienti in trattamento concomitante con anticoagulanti orali.

La memantina non ha inibito CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monossigenasi contenente flavina, idrolasi epossidica o sulfatazione in vitro.

Gravidanza:

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di memantina in donne in gravidanza. Studi svolti su animali indicano che esiste una possibile riduzione della crescita intrauterina per livelli di esposizione al farmaco identici o lievemente più alti dei livelli di esposizione umana (vedere anche la rubrica «Dati preclinici»). Non è noto il rischio potenziale per gli esseri umani. Non assumere memantina in gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.

Allattamento:

Non è noto se memantina sia escreta con il latte materno, ma considerata la lipofilia della sostanza, è probabile che tale passaggio avvenga. Le donne che assumono memantina non devono allattare.

Generalmente la malattia di Alzheimer di grado da moderato a severo può compromettere la capacità di condurre veicoli e di impiegare macchine. Poiché memantina può alterare la capacità di reazione, è necessario informare i pazienti ambulatoriali della necessità di prestare particolare attenzione durante la conduzione di veicoli o l'impiego di macchine.

Negli studi clinici sulla malattia di Alzheimer da lieve a grave, che hanno coinvolto 1784 pazienti trattati con memantina e 1595 pazienti trattati con placebo, l'incidenza globale di reazioni avverse nel gruppo trattato con memantina non differiva da quella del gruppo trattato con placebo; le reazioni avverse erano generalmente di gravità da lieve a moderata. Le reazioni avverse che si sono manifestate con un'incidenza maggiore nel gruppo trattato con memantina rispetto a quello trattato con placebo sono state vertigini (6,3% vs. 5,6%), cefalea (5,2% vs. 3,9%), stipsi (4,6% vs. 2,6%) sonnolenza (3,4% vs. 2,2%) e ipertensione (4,1% vs. 2,8%).

Gli effetti indesiderati elencati di seguito derivano dagli studi clinici con memantina e dalle segnalazioni dopo la sua introduzione in commercio.

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono riportati in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza, utilizzando la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10)

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Infezioni e infestazioni

Non comune: infezioni fungine

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità al farmaco

Disturbi psichiatrici

Comune: sonnolenza

Non comune: confusione, allucinazioni (le allucinazioni sono state osservate principalmente nei pazienti con malattia di Alzheimer di grado severo)

Frequenza non nota: reazioni psicotiche*

La malattia di Alzheimer è stata associata a depressione, ideazione suicidaria e suicidio. Durante l'esperienza post-marketing queste reazioni sono state riportate in pazienti trattati con memantina.

Alterazioni del sistema nervoso

Comune: vertigini, disturbi dell'equilibrio

Non comune: disturbi dell'andatura

Molto raro: convulsioni

Patologie cardiache

Non comune: insufficienza cardiaca

Patologie vascolari

Comune: ipertensione

Non comune: trombosi venosa / tromboembolismo

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea

Patologie gastrointestinali

Comune: stipsi

Non comune: vomito

Frequenza non nota: pancreatite*

Patologie epatobiliari

Comune: prova di funzionalità epatica elevata

Frequenza non nota: epatite*

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: cefalea

Non comune: stanchezza

* Casi isolati riportati durante l'esperienza post-marketing.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Solo una limitata esperienza circa la posologia eccessiva è disponibile dagli studi clinici e dall'esperienza post-marketing.

Sintomi: posologie eccessive relativamente alte (rispettivamente 200 mg e 105 mg al giorno per 3 giorni) sono state associate a sintomi di stanchezza, debolezza e/o diarrea o a nessun sintomo.

Nei casi di posologia eccessiva con dose inferiore a 140 mg o sconosciuta, i pazienti hanno mostrato sintomi a carico del sistema nervoso centrale (confusione, senso di eccessiva stanchezza, sonnolenza, vertigini, agitazione, aggressività, allucinazioni e disturbi dell'andatura) e/o di origine gastrointestinale (vomito e diarrea).

Nel caso più estremo di posologia eccessiva, il paziente è sopravvissuto all'assunzione orale di un totale di 2000 mg di memantina con effetti sul sistema nervoso centrale (coma per 10 giorni, e in seguito diplopia ed agitazione). Il paziente ha ricevuto un trattamento sintomatico e plasmaferesi ed è guarito senza riportare postumi permanenti.

Anche in un altro caso di posologia eccessiva elevata, il paziente è sopravvissuto e si è rimesso. Il paziente aveva assunto per via orale 400 mg di memantina e aveva manifestato sintomi a carico del sistema nervoso centrale quali irrequietezza, psicosi, allucinazioni visive, proconvulsività, sonnolenza, stupore e incoscienza.

Trattamento: in caso di posologia eccessiva, il trattamento deve essere sintomatico. Non esiste un antidoto specifico per l'intossicazione o la posologia eccessiva. Devono essere utilizzate, quando appropriate, le procedure cliniche standard di rimozione del principio attivo, quali, ad esempio, lavanda gastrica, medicamenti a base di carbone attivo (interruzione del potenziale ricircolo entero-epatico), acidificazione delle urine, diuresi forzata.

In caso di segni e sintomi di sovrastimolazione generale del sistema nervoso centrale (SNC), deve essere preso in considerazione un attento trattamento clinico sintomatico.

Non sono disponibili dati relativi alla dialisi.

Codice ATC

N06DX01

Meccanismo d'azione

Vedere la rubrica «Farmacodinamica».

Farmacodinamica

Esistono evidenze sempre maggiori che il malfunzionamento della neurotrasmissione glutamatergica, in particolare quella mediata dai recettori NMDA, contribuisca sia alla manifestazione dei sintomi, sia alla progressione della malattia nella demenza neurodegenerativa.

Memantina è un antagonista non competitivo dei recettori NMDA voltaggio-dipendente, a moderata affinità. Essa modula gli effetti dei livelli tonici patologicamente elevati di glutammato che possono comportare una disfunzione neuronale.

Efficacia clinica

Definizione delle abbreviazioni utilizzate:

ADAS-cog = Alzheimer's Disease Assessment Scale (per la valutazione delle funzioni cognitive)

ADCS-ADLsev = Alzheimer's Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living (per le attività giornaliere)

CIBIC-plus = Clinician's Interview Based Impression of Change (per le impressioni cliniche complessive)

LOCF = Last Observation Carried Forward (ultimo valore valido rilevato per la valutazione finale)

MMSE = punteggio totale Mini Mental State Examination

SIB = Severe Impairment Battery (per le funzioni cognitive)

Studi con memantina in monoterapia

Uno studio pivotal con memantina in monoterapia nel trattamento della malattia di Alzheimer da moderata a grave (punteggio totale MMSE al basale compreso tra 3 e 14) ha incluso in totale 252 pazienti ambulatoriali. Lo studio ha dimostrato l'efficacia del trattamento con memantina rispetto al placebo a 6 mesi (analisi dei casi osservati per CIBIC-plus: p=0,025; ADCS-ADLsev: p=0,003; SIB: p=0,002).

Uno studio pivotal con memantina in monoterapia nel trattamento della malattia di Alzheimer da lieve a moderata (punteggio totale MMSE al basale compreso tra 10 e 22) ha incluso 403 pazienti. I pazienti trattati con memantina hanno mostrato un migliore effetto, statisticamente significativo, rispetto ai pazienti trattati con placebo per gli endpoint primari ADAS-cog (p=0,003) e CIBIC-plus (p=0,004) alla ventiquattresima settimana (LOCF). In un altro studio in monoterapia nel trattamento della malattia di Alzheimer da lieve a moderata (punteggio totale MMSE al basale compreso tra 11 e 23) sono stati randomizzati 470 pazienti Nell'analisi primaria definita prospetticamente, non è stata raggiunta la significatività statistica per l'endpoint primario di efficacia alla ventiquattresima settimana.

Una metanalisi di pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a grave (punteggio totale MMSE <20) relativa a sei studi di fase III, controllati con placebo, della durata di sei mesi, (includendo studi in monoterapia e studi in pazienti trattati con dosi stabili di inibitori dell'acetilcolinesterasi) hanno mostrato che era presente un effetto statisticamente significativo in favore del trattamento con memantina per i domini cognitivi, globali e funzionali.

Quando i pazienti sono stati identificati relativamente al peggioramento concomitante in tutti e tre i domini, i risultati hanno mostrato l'effetto statisticamente significativo di memantina nel prevenire un peggioramento; il doppio dei pazienti trattati con placebo ha mostrato un peggioramento in tutti e tre i domini (21% vs. 11%, p<0,0001) rispetto ai pazienti trattati con memantina.

Studio con donepezil

In un altro studio controllato con placebo della durata di 6 mesi, in pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a grave, è stato osservato un beneficio significativo di memantina in aggiunta a una terapia preesistente con donepezil.

In questo studio di fase III, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo, 403 pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a grave sono stati trattati per 6 mesi con 20 mg di memantina o con placebo in aggiunta alla terapia con donepezil. Il requisito di arruolamento era una terapia precedente con donepezil in dose stabile per almeno 6 mesi. I parametri di valutazione principali erano il dominio cognitivo (SIB) e il dominio funzionale (ADCS-ADLsev), da valutare mediante analisi LOCF (Last Observation Carried Forward). Per la valutazione del dominio globale è stata utilizzata la scala CIBIC-plus.

Al termine dei 6 mesi di trattamento è stata osservata una superiorità statisticamente significativa di memantina+donepezil rispetto a placebo+donepezil per i parametri principali SIB e ADCS-ADLsev, e per CIBIC-plus: analisi LOCF (Last Observation Carried Forward) per SIB: p<0,001; ADCS-ADLsev: p=0,028; CIBIC-plus: p=0,027. Risultati dell'analisi OC (Observed Cases) per SIB: p<0,001; ADCS-ADLsev: p=0,020; CIBIC-plus: p=0,028.

Assorbimento

Memantina ha una biodisponibilità assoluta pari al 100% circa. Il t_max è compreso tra 3 e 8 ore. Non vi sono indicazioni relative all'influenza del cibo sull'assorbimento di memantina.

Distribuzione

Dosi giornaliere di 20 mg hanno portato a concentrazioni plasmatiche steady-state di memantina comprese tra 70 e 150 ng/ml (0,5-1 μmol) con notevoli variazioni tra i singoli individui. Con la somministrazione di dosi giornaliere comprese tra 5 e 30 mg, è stato calcolato un rapporto medio liquido cefalo-rachidiano (LCR)/siero di 0,52. Il volume di distribuzione si aggira intorno ai 10 l/kg. Il 45% circa di memantina si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Nell'uomo, l'80% circa del materiale in circolo rapportabile a memantina è presente come composto principale. I principali metaboliti umani sono N-3,5-dimetil-gludantano, la miscela isomerica di 4 e 6-idrossi-memantina, e 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Nessuno di questi metaboliti mostra un'attività antagonista dell'NMDA. In vitro non è stato rilevato alcun metabolismo catalizzato da citocromo P 450.

In uno studio con ¹⁴C-memantina somministrata per via orale, in media l'84% della dose è stata recuperata entro 20 giorni, con oltre il 99% ad escrezione renale.

Eliminazione

Memantina viene eliminata in maniera monoesponenziale con un t_½ terminale compreso tra le 60 e le 100 ore. In volontari con funzionalità renale normale, la clearance totale (Cl_tot) è pari a 170 ml/min/1,73 m² e parte della clearance renale totale avviene tramite secrezione tubulare.

La gestione a livello renale coinvolge anche il riassorbimento tubulare, probabilmente mediato da proteine di trasporto cationico.

La percentuale di eliminazione renale di memantina in presenza di urine alcaline può essere ridotta di un fattore compreso tra 7 e 9 (vedere anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). L'alcalinizzazione delle urine può risultare da modifiche drastiche nel regime dietetico, ad esempio da una dieta a base di carne a una vegetariana, oppure dall'ingestione massiccia di soluzioni tampone gastriche alcalinizzanti.

Linearità/non linearità

Studi su volontari hanno dimostrato una farmacocinetica lineare nel dosaggio compreso tra 10 e 40 mg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

In volontari anziani con funzionalità renale normale e ridotta (clearance della creatinina di 50-100 ml/min/1,73 m²) è stata osservata una significativa correlazione tra clearance della creatinina e clearance renale totale di memantina (vedere anche la rubrica «Posologia/impiego»).

Relazione farmacocinetica-farmacodinamica

A una dose di memantina di 20 mg al giorno, i livelli di LCR corrispondono al valore ki (ki = costante di inibizione per il legame al recettore NMDA) di memantina pari a 0,5 μmol nella corteccia frontale umana.

In studi a breve termine sui ratti, memantina, come altri antagonisti dell'NMDA, ha indotto vacuolizzazione neuronale e necrosi (lesioni di Olney) solo in seguito a dosi che portano a concentrazioni sieriche di picco molto elevate. Atassia e altri segni preclinici hanno preceduto la vacuolizzazione e la necrosi. Dal momento che gli effetti non sono stati osservati in studi a lungo termine su roditori e animali diversi, la rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota.

Farmacologia di sicurezza

Nei roditori è stata osservata fosfolipidosi nei macrofagi polmonari causata da accumulo di memantina nei lisosomi. Questo effetto è noto da altri principi attivi con proprietà anfifiliche cationiche. Esiste una possibile correlazione tra questo accumulo e la vacuolizzazione osservata nei polmoni. Questo effetto è stato rilevato esclusivamente a dosi elevate nei roditori, pertanto la rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Alterazioni oculari sono state rilevate in maniera inconsistente (ovvero, non sistematicamente in tutti gli studi) in studi di tossicità per somministrazione ripetuta nei roditori e nei cani, ma non nelle scimmie. Specifici esami oftalmoscopici negli studi clinici con memantina non hanno evidenziato alcuna alterazione oculare.

Genotossicità

Non è stata osservata alcuna genotossicità dopo test di memantina in analisi standard.

Cancerogenicità

Non c'è evidenza di cancerogenicità in studi a lungo termine nei topi e nei ratti.

Tossicità per la riproduzione

Memantina non è risultata teratogena nel ratto e nel coniglio, anche a dosi tossiche per la madre, e non sono stati notati effetti avversi di memantina sulla fertilità. Nel ratto è stata osservata una riduzione della crescita fetale a livelli di esposizione identici o leggermente superiori rispetto all'esposizione umana ai fini terapeutici.

Stabilità

Il medicamento non dev'essereutilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale e a temperature non superiori a 25°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

65181 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

Aprile 2023.

Numero della versione interna: 5.2