XALKORI gran 150 mg gélules à ouvrir

Principi attivi

Crizotinibum.

Sostanze ausiliarie

Xalkori, capsule rigide

Capsula rigida da 200 mg: silica colloidalis anhydrica, cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas anhydricus, carboxymethylamylum natricum A, magnesii stearas, gelatina, titanii dioxidum, ferrum oxydatum nigrum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, kalii hydroxidum.

Contenuto di sodio: 0.84 mg per capsula rigida.

Capsula rigida da 250 mg: silica colloidalis anhydrica, cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas anhydricus, carboxymethylamylum natricum A, magnesii stearas, gelatina, titanii dioxidum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum nigrum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, kalii hydroxidum.

Contenuto di sodio: 1.05 mg per capsula rigida.

Xalkori, granulato rivestito con film per uso orale

Alcohol stearylicus, poloxamerum 407, saccharum, talcum, hypromellosum, macrogolum 4000, glycerol monostearas, triglycerida saturata media.

Il granulato rivestito con film da 20 mg contiene 5.7 mg di saccarosio.

Il granulato rivestito con film da 50 mg contiene 14.3 mg di saccarosio.

Il granulato rivestito con film da 150 mg contiene 42.9 mg di saccarosio.

L'involucro delle capsule non deve essere ingerito.

Xalkori, capsule rigide

Capsula rigida da 200 mg: 1 capsula rigida contiene 200 mg di crizotinib. Capsula rigida di colore rosa e bianco con impresso «Pfizer» sul cappuccio e «CRZ 200» sul corpo.

Capsula rigida da 250 mg: 1 capsula rigida contiene 250 mg di crizotinib. Capsula di colore rosa con impresso «Pfizer» sul cappuccio e «CRZ 250» sul corpo.

Xalkori, granulato rivestito con film per uso orale

Il granulato rivestito con film è di colore da bianco a crema ed è contenuto in una capsula rigida opaca da aprire.

Il granulato rivestito con film Xalkori 20 mg contiene 20 mg di crizotinib. La capsula da aprire è di colore bianco e azzurro con impresso «Pfizer» in nero sul cappuccio e «CRZ 20» sul corpo.

Il granulato rivestito con film Xalkori 50 mg contiene 50 mg di crizotinib. La capsula da aprire è di colore grigio chiaro e grigio con impresso «Pfizer» in nero sul cappuccio e «CRZ 50» sul corpo.

Il granulato rivestito con film Xalkori 150 mg contiene 150 mg di crizotinib. La capsula da aprire è di colore azzurro con impresso «Pfizer» in nero sul cappuccio e «CRZ 150» sul corpo.

Adulti

Xalkori è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule (non-small-cell lung cancer, NSCLC) positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK) in stadio avanzato.

Xalkori è indicato per il trattamento di pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) ALK-positivo in stadio avanzato precedentemente trattato.

Xalkori è indicato per il trattamento di pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) ROS1-positivo in stadio avanzato.

Bambini e adolescenti

Xalkori è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici (da ≥1 a <18 anni) con linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL) sistemico ALK-positivo, recidivato o refrattario.

Xalkori è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici (da ≥1 a <18 anni) con tumore miofibroblastico infiammatorio (IMT) ALK-positivo, non resecabile, recidivante o refrattario.

Il trattamento deve essere eseguito da un medico esperto nella terapia oncologica.

Prima dell'inizio della terapia è necessario avere una diagnosi certa di NSCLC ALK-positivo, NSCLC ROS1-positivo, ALCL ALK-positivo o IMT ALK-positivo.

La valutazione della positività del NSCLC per ALK, del NSCLC per ROS1, dell'ALCL per ALK o dell'IMT per ALK deve essere effettuata presso laboratori che dimostrino una comprovata esperienza nell'uso della tecnologia appropriata. L'esecuzione impropria dell'analisi può portare a esiti inattendibili.

Posologia abituale

Pazienti adulti con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo

La posologia raccomandata di crizotinib è di 250 mg due volte al giorno assunti per via orale.

Per gli adulti che non sono in grado di deglutire le capsule rigide, la posologia raccomandata di Xalkori, granulato rivestito con film è di 250 mg (2x 50 mg + 1x 150 mg) due volte al giorno per via orale con o senza cibo.

Bambini e adolescenti con ALCL ALK-positivo o IMT ALK-positivo

Lo schema posologico iniziale raccomandato per crizotinib nei bambini e negli adolescenti si basa sull'area di superficie corporea (BSA). La posologia raccomandata di crizotinib nei pazienti pediatrici con ALCL o con IMT è di 280 mg/m² due volte al giorno assunti per via orale.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull'efficacia di un trattamento con crizotinib in bambini di età inferiore ai 3 anni con ALCL ALK-positivo o in bambini di età inferiore ai 2 anni con IMT ALK-positivo.

La dose iniziale raccomandata di crizotinib nei pazienti pediatrici è riportata nella Tabella 1. Laddove necessario, la dose prevista può essere ottenuta tramite combinazione di diversi dosaggi delle capsule di crizotinib. Poiché i pazienti pediatrici potrebbero avere problemi nella deglutizione di capsule rigide intere, è necessario verificare che i pazienti siano in grado di deglutire le capsule rigide intere prima di prescrivere crizotinib. Crizotinib deve essere somministrato ai pazienti pediatrici sotto la supervisione di un adulto.

Il granulato rivestito con film è disponibile in 3 dosaggi (20 mg, 50 mg e 150 mg), che possono essere combinati secondo necessità per ottenere la dose raccomandata. Per una dose singola non sono necessarie più di 4 capsule di granulato rivestito con film (cfr. Tabella 1). La somministrazione di crizotinib a pazienti pediatrici deve avvenire sotto la supervisione di un adulto.

Tabella 1 Posologia di crizotinib granulato rivestito con film o capsule rigide per i pazienti pediatrici con ALCL ALK-positivo o IMT ALK-positivo in base all'area di superficie corporea

Durata della terapia

Pazienti adulti con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo in stadio avanzato

Il trattamento deve essere proseguito finché persiste il beneficio clinico della terapia.

Bambini e adolescenti con ALCL ALK-positivo o IMT ALK-positivo

Il trattamento deve essere proseguito fino all'insorgere di tossicità inaccettabile o progressione della malattia.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Pazienti adulti con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo in stadio avanzato

A seconda della sicurezza e della tollerabilità individuali può essere necessaria una sospensione della terapia e/o una riduzione della dose. Qualora sia necessaria una riduzione della dose in pazienti trattati con 250 mg di crizotinib due volte al giorno, la dose deve essere ridotta come segue:

• Prima riduzione della dose: Xalkori 200 mg due volte al giorno
• Seconda riduzione della dose: Xalkori 250 mg una volta al giorno
• In caso di intolleranza a Xalkori, 250 mg una volta al giorno: interruzione della terapia

Le Tabelle 2 e 3 riportano le raccomandazioni per la riduzione della dose in caso di tossicità ematologica e non ematologica. Per i pazienti trattati con dosi inferiori a 250 mg di crizotinib due volte al giorno, devono essere seguite le raccomandazioni riportate nelle Tabelle 2 e 3.

Tabella 2 Adeguamento della dose di crizotinib – Tossicità ematologica^a

^a Eccetto linfopenia (purché non associata a eventi clinici, come ad es. infezione opportunistica)

^b National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events

^c In caso di ricomparsa, sospendere sino a recupero al grado ≤2, quindi proseguire alla dose di 250 mg una volta al giorno. In caso di ricomparsa di una tossicità di grado 4, interrompere definitivamente la terapia.

^d Nei pazienti trattati con 250 mg una volta al giorno o la cui dose è stata ridotta a 250 mg una volta al giorno è necessario sospendere il trattamento durante la valutazione.

Tabella 3 Adeguamento della dose di crizotinib – Tossicità non ematologica

^a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events.

^b In caso di ricomparsa, sospendere sino a recupero al grado ≤1, quindi proseguire alla dose di 250 mg una volta al giorno. In caso di ricomparsa di tossicità di grado ≥3, interrompere definitivamente la terapia.

^c Nei pazienti trattati con 250 mg una volta al giorno o la cui dose è stata ridotta a 250 mg una volta al giorno è necessario sospendere il trattamento durante la valutazione.

^d Non riconducibile a progressione del NSCLC, altre patologie polmonari, infezioni o conseguenze di esposizione a irradiazione.

^e Frequenza cardiaca <60 battiti al minuto.

^f Interruzione definitiva della terapia a causa del rischio di recidiva.

Bambini e adolescenti con ALCL ALK-positivo o IMT ALK-positivo

Se nei pazienti pediatrici trattati con la dose iniziale raccomandata si rende necessaria una riduzione della dose, la dose di crizotinib deve essere ridotta come da raccomandazioni sulla riduzione della dose di cui alla Tabella 4. Cfr. anche «Proprietà/effetti – Efficacia clinica».

Tabella 4 Riduzione raccomandata della dose di crizotinib granulato rivestito con film o capsule rigide nei pazienti pediatrici in base all'area di superficie corporea

Le raccomandazioni sugli adeguamenti della dose in caso di tossicità ematologica e non ematologica in pazienti pediatrici con ALCL ALK-positivo o IMT ALK-positivo sono riportate nelle Tabelle 5 e 6.

Tabella 5 Adeguamento della dose di crizotinib – Tossicità ematologica in pazienti pediatrici

Nel primo mese di terapia devono essere eseguiti un emocromo completo e una conta ematica differenziale ogni settimana e successivamente almeno una volta al mese. In caso di comparsa di anormalità di grado 3 o 4 e in caso di febbre o di infezione, entrambi gli esami devono essere eseguiti più spesso.

Tabella 6 Adeguamento della dose di crizotinib – Tossicità non ematologica in pazienti pediatrici

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Xalkori è ampiamente metabolizzato nel fegato. Il trattamento con crizotinib deve essere effettuato con cautela nei pazienti con funzionalità epatica ridotta (cfr. Tabelle 3 e 6, «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Pazienti adulti con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo in stadio avanzato

Non è consigliato alcun adeguamento della dose iniziale nei pazienti con disturbo lieve della funzionalità epatica (AST > limite superiore della norma [ULN] e bilirubina totale ≤ULN oppure AST qualsiasi e bilirubina totale >ULN ma ≤1.5 volte l'ULN), dal momento che l'esposizione sistemica a crizotinib è risultata comparabile a quella dei pazienti con funzionalità epatica nella norma che ricevevano lo stesso dosaggio di crizotinib di 250 mg due volte al giorno.

Si raccomanda una dose iniziale di 200 mg di crizotinib due volte al giorno nei pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica (AST qualsiasi e bilirubina totale >1.5 volte l'ULN e ≤3 volte l'ULN), dal momento che l'esposizione sistemica a crizotinib è risultata maggiore rispetto ai pazienti con funzionalità epatica nella norma che ricevevano lo stesso dosaggio di crizotinib di 200 mg due volte al giorno. L'esposizione sistemica a crizotinib è risultata comparabile a quella dei pazienti con funzionalità epatica nella norma trattati con 250 mg due volte al giorno.

La dose iniziale raccomandata di crizotinib in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica (AST qualsiasi e bilirubina totale >3 volte l'ULN) è di 250 mg una volta al giorno, dal momento che dosaggi di crizotinib maggiori di 250 mg una volta al giorno in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica non sono state studiate e potrebbero determinare un'esposizione sistemica a crizotinib maggiore rispetto ai pazienti con funzionalità epatica nella norma trattati con la dose omologata di 250 mg due volte al giorno.

Bambini e adolescenti con ALCL ALK-positivo o IMT ALK-positivo

Gli adeguamenti nei pazienti pediatrici si basano sullo studio clinico su pazienti adulti (cfr. «Farmacocinetica»). Non sono disponibili dati su pazienti pediatrici con disturbi della funzionalità epatica. Nei pazienti con disturbo lieve della funzionalità epatica, non si raccomanda alcun adeguamento della dose iniziale di crizotinib. Nei pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica, si raccomanda come dose iniziale di crizotinib il primo livello di riduzione della dose sulla base del BSA, come indicato nelle Tabelle 4 e 6. Nei pazienti con disturbo grave della funzionalità epatica, si raccomanda la seconda riduzione della dose di crizotinib sulla base del BSA, come indicato nelle Tabelle 4 e 6.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Pazienti adulti con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo in stadio avanzato

Non è necessario alcun adeguamento della dose iniziale in pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina [CL_CR] ≥60 e <90 ml/min) o moderata (CL_CR ≥30 e <60 ml/min), sebbene si sia osservato in questi pazienti un lieve aumento dell'esposizione a crizotinib (5-15%). Nel corso della terapia può rendersi necessario un adeguamento della dose. Nei pazienti con insufficienza renale grave (CL_CR <30 ml/min) la concentrazione plasmatica di crizotinib risulta aumentata. Il dosaggio di crizotinib deve essere ridotto a 250 mg una volta al giorno nei pazienti con insufficienza renale grave che non necessitano di dialisi peritoneale o emodialisi. La dose può essere aumentata a 200 mg due volte al giorno dopo almeno 4 settimane di trattamento a seconda della sicurezza e tollerabilità individuali (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti con ALCL ALK-positivo o IMT ALK-positivo

Gli adeguamenti nei pazienti pediatrici si basano sui dati per i pazienti adulti (cfr. «Farmacocinetica»). Non sono disponibili dati su pazienti pediatrici con disturbi della funzionalità renale. Nei pazienti con disturbo lieve o moderato della funzionalità renale, secondo il calcolo con la formula di Schwartz, non è necessario alcun adeguamento della dose iniziale di crizotinib. Nei pazienti con disturbo grave della funzionalità renale che non necessitano di dialisi, si raccomanda come dose iniziale di crizotinib il secondo livello di riduzione della dose sulla base del BSA, come indicato nella Tabella 4.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun adeguamento della dose iniziale nei pazienti anziani (per il numero di pazienti ≥65 anni esposti, cfr. «Proprietà/effetti – Efficacia clinica – Pazienti anziani» e «Farmacocinetica – Età, sesso, peso corporeo»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di crizotinib nei pazienti pediatrici con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo non è dimostrata.

La sicurezza e l'efficacia di crizotinib è stata esaminata in pazienti pediatrici con ALCL sistemico ALK-positivo, recidivato o refrattario di età compresa tra 3 e <18 anni o con IMT ALK-positivo, non resecabile, recidivante o refrattario di età compresa tra 2 e <18 anni. Non sono disponibili dati sulla sicurezza o sull'efficacia di crizotinib in bambini con ALCL ALK-positivo di età inferiore ai 3 anni o con IMT ALK-positivo di età inferiore ai 2 anni.

Somministrazione ritardata della dose

Se viene dimenticata una dose di Xalkori, questa deve essere assunta il prima possibile, a meno che non manchino meno di sei ore all'assunzione della dose successiva. In tal caso, la dose dimenticata deve essere saltata. I pazienti non devono assumere due dosi nello stesso momento per compensare una dose dimenticata.

Modo di somministrazione

Xalkori può essere assunto con o senza cibo. Il pompelmo o il succo di pompelmo devono essere evitati poiché possono aumentare la concentrazione plasmatica di crizotinib; l'erba di San Giovanni deve essere evitata poiché può ridurre la concentrazione plasmatica di crizotinib (cfr. «Interazioni»).

Capsule rigide

Le capsule rigide di Xalkori da 200 mg/250 mg devono essere deglutite intere e non frantumate, disciolte o aperte.

Granulato rivestito con film per uso orale

Il granulato rivestito con film è disponibile in capsule da 20 mg, 50 mg e 150 mg. L'involucro della capsula non deve essere ingerito.

Il granulato rivestito con film non deve essere frantumato o masticato e può essere somministrato in 2 modi differenti dopo l'apertura della/e capsula/e:

1. svuotando il contenuto direttamente nella bocca del paziente; oppure
2. svuotando il contenuto in un misurino asciutto per uso orale non incluso nella confezione (ad es. cucchiaio, bicchiere graduato). Il granulato rivestito con film viene quindi somministrato nella bocca del paziente utilizzando il misurino.

Subito dopo la somministrazione deve essere assunta una quantità d'acqua sufficiente a garantire la deglutizione dell'intera dose.

Bambini e adolescenti con ALCL ALK-positivo o IMT ALK-positivo

È opportuno considerare la somministrazione di antiemetici prima e durante il trattamento con crizotinib, al fine di evitare nausea e vomito in pazienti pediatrici con ALCL ALK-positivo o IMT ALK-positivo. Per il trattamento di tossicità gastrointestinali devono essere messi a disposizione antiemetici e antidiarroici standard. Nei pazienti con rischio di disidratazione, deve essere considerata l'idratazione endovenosa od orale e, laddove clinicamente indicato, devono essere corretti gli elettroliti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipersensibilità a crizotinib o a una delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Epatotossicità

È stata osservata epatotossicità indotta dal medicamento con esito fatale in 2 dei 1'722 pazienti adulti (0.1%) con NSCLC o ALK-positivo o ROS1-positivo in stadio avanzato trattati con crizotinib negli studi clinici. In meno dell'1% dei pazienti negli studi clinici si è verificato un aumento concomitante dell'ALT e/o AST >3 volte l'ULN e della bilirubina totale >2 volte l'ULN senza aumento significativo della fosfatasi alcalina (<2 volte l'ULN). Sono stati osservati aumenti dell'ALT e AST di grado 3 o 4 rispettivamente in 187 (11.1%) e 95 (5.6%) pazienti. Solo in 17 (1.0%) dei pazienti si è resa necessaria l'interruzione del trattamento per transaminasi aumentate.

Negli studi clinici con crizotinib, condotti su 110 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e <18 anni con una varietà di tumori, compresi ALCL ALK-positivo e IMT ALK-positivo, trattati con crizotinib, rispettivamente nel 70% e nel 75% si è verificato un aumento dell'AST e ALT. Rispettivamente nel 6% e nel 7% dei pazienti si è verificato un aumento dell'ALT e AST di grado 3 o grado 4.

Gli aumenti delle transaminasi si sono manifestati generalmente durante i primi due mesi di trattamento. I valori epatici, inclusi ALT, AST e bilirubina totale, devono essere determinati ogni due settimane nel corso dei primi due mesi di trattamento, quindi una volta al mese o come clinicamente indicato. In caso di aumento di grado 2, 3 o 4, è necessario intensificare la frequenza degli esami. Per il trattamento di pazienti che presentano un aumento delle transaminasi, cfr. anche il paragrafo dedicato agli adeguamenti della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Malattia polmonare interstiziale (polmonite)

Negli studi clinici su pazienti adulti con NSCLC o ALK-positivo o ROS1-positivo in stadio avanzato, crizotinib è stato associato a casi gravi, potenzialmente letali o letali di malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease, ILD)/polmonite, con un'incidenza di 26/1'722 (1.5%). Questi casi si sono verificati generalmente nei primi tre mesi dall'inizio della terapia. I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di sintomi polmonari potenzialmente indicativi di ILD/polmonite. Devono essere escluse altre possibili cause dell'ILD/polmonite. Il trattamento con crizotinib deve essere interrotto in pazienti con diagnosi di ILD/polmonite correlata al trattamento (cfr. «Posologia/impiego – Adeguamento della dose»).

Negli studi clinici con crizotinib, condotti su 110 pazienti pediatrici con una varietà di tumori, compresi ALCL ALK-positivo e IMT ALK-positivo, trattati con crizotinib, è stata segnalata ILD/polmonite in 1 paziente (con neuroblastoma).

Prolungamento dell'intervallo QT

Esiste una correlazione tra la concentrazione plasmatica di crizotinib e l'intervallo QTc. In 34 pazienti adulti su 1'619 (2.1%) con almeno 1 misurazione ECG successiva alla misurazione al basale, è stato riscontrato un intervallo QTcF ≥500 msec. In 79 pazienti adulti su 1'585 (5.0%) si è verificato un prolungamento dell'intervallo QTcF ≥60 msec. In una paziente è stato confermato un prolungamento dell'intervallo QT >500 msec dovuto alla riesposizione. In un sottostudio ECG con misurazioni ECG manuali in cieco (n=52), l'analisi della tendenza centrale ha rivelato che il prolungamento medio del QTcF è stato pari a un massimo di 12.3 msec (IC 95% 5.1-19.5 msec, media dei minimi quadrati dell'analisi della varianza) e si è verificato 6 ore dopo l'assunzione al giorno 1 del ciclo 2 (un ciclo: 21 giorni). Tutti i limiti superiori dell'IC al 90% relativi alla variazione della media dei minimi quadrati rispetto al basale dell'intervallo QTcF sono stati inferiori a 20 msec per tutti i punti di misurazione al giorno 1 del ciclo 2.

Negli studi clinici con crizotinib, condotti su 110 pazienti pediatrici con una varietà di tumori, compresi ALCL ALK-positivo e IMT ALK-positivo, trattati con crizotinib, nel 3% dei pazienti è stato segnalato un prolungamento dell'intervallo QTc come effetto indesiderato.

Prima dell'inizio del trattamento deve essere svolta un'indagine cardiologica con ECG. Crizotinib deve essere impiegato con cautela in pazienti con prolungamento noto del QTc, con predisposizione al prolungamento del QTc o trattati con medicamenti noti per provocare tale prolungamento. Durante la somministrazione di crizotinib in questi pazienti dovrebbe essere considerata l'esecuzione di regolari controlli dell'ECG e degli elettroliti. Per il trattamento di pazienti che presentano un prolungamento dell'intervallo QTc, cfr. anche il paragrafo sugli adeguamenti della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Bradicardia

Negli studi clinici con NSCLC o ALK-positivo o ROS1-positivo in stadio avanzato, è stata osservata bradicardia, di norma asintomatica. Nel complesso, 259 pazienti adulti su 1'666 (16%) con almeno una misurazione dei segni vitali successiva alla misurazione al basale presentavano una frequenza cardiaca <50 bpm. L'effetto completo di crizotinib sulla frequenza cardiaca può manifestarsi anche dopo alcune settimane di trattamento. In uno studio ECG condotto su 52 pazienti è stata constatata una correlazione concentrazione-effetto tra crizotinib e la bradicardia.

Negli studi clinici con crizotinib, condotti su 110 pazienti pediatrici con una varietà di tumori, compresi ALCL ALK-positivo e IMT ALK-positivo, trattati con crizotinib, nel 14% dei pazienti è stata osservata una bradicardia, compresa una bradicardia di grado 3 nell'1% dei pazienti.

L'uso di crizotinib in combinazione con altri agenti bradicardizzanti (ad es. betabloccanti, calcioantagonisti non diidropiridinici come verapamil e diltiazem, clonidina, digossina) deve essere per quanto possibile evitato a causa dell'aumentato rischio di bradicardia sintomatica (sincope, vertigini, ipotensione). Si raccomanda di monitorare mensilmente la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa. Non è necessario alcun adeguamento della dose in caso di bradicardia asintomatica. In caso di bradicardia sintomatica, crizotinib deve essere interrotto e il trattamento concomitante deve essere rivalutato (cfr. «Posologia/impiego – Adeguamento della dose»).

Insufficienza cardiaca

Negli studi clinici con crizotinib e durante la sorveglianza di post-marketing è stata riportata insufficienza cardiaca come effetto indesiderato grave, potenzialmente letale o fatale (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti con o senza patologie cardiache preesistenti trattati con crizotinib devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca (dispnea, edema, rapido aumento ponderale per ritenzione di liquidi). Qualora si osservassero tali sintomi, devono essere considerate la sospensione del trattamento, una riduzione della dose o l'interruzione della terapia secondo necessità.

Disturbi visivi

Nel 63.0% dei pazienti adulti con NSCLC o ALK-positivo o ROS1-positivo in stadio avanzato, si sono manifestati disturbi visivi, inclusi riduzione della capacità visiva, fotopsia, visione annebbiata, opacità vitreali («mosche volanti nel vitreo»), difetto del campo visivo e diplopia. In base al questionario di valutazione dei sintomi visivi (VSAQ-ALK) compilato dai pazienti trattati con crizotinib negli studi clinici, i disturbi visivi si sono manifestati di norma a partire dalla prima settimana di trattamento. Le valutazioni precliniche hanno mostrato che crizotinib si accumula nei tessuti pigmentati. Dovrebbe essere considerata una valutazione oftalmologica prima dell'inizio del trattamento, in caso di insorgenza di nuovi disturbi visivi e in caso di peggioramento.

Negli studi clinici con crizotinib, in 48 su 110 pazienti pediatrici (44%) trattati con crizotinib con una varietà di tumori, compresi ALCL ALK-positivo e IMT ALK-positivo, si sono verificati disturbi visivi. Dei 48 pazienti pediatrici con disturbi visivi, un paziente presentava un disturbo del nervo ottico di grado 3, già presente al basale. I sintomi visivi più comuni erano vista offuscata e disturbi visivi.

Nei pazienti pediatrici con ALCL ALK-positivo o IMT ALK-positivo, prima dell'inizio del trattamento con crizotinib deve essere eseguita una valutazione oftalmologica. Si raccomanda un'ulteriore valutazione oftalmologica, comprensiva della retina, entro 1 mese dall'inizio del trattamento con crizotinib e successivamente ogni 3 mesi e in caso di comparsa di eventuali nuovi sintomi visivi. Durante il trattamento, si raccomanda una valutazione mensile dei sintomi visivi. Tutti i sintomi visivi devono essere segnalati a un oftalmologo. In caso di esami per patologie dell'occhio di grado 3 o 4, il trattamento con crizotinib deve essere sospeso fino all'ottenimento dell'esito. Se non si identificano ulteriori cause per le patologie dell'occhio di grado 3 o 4, il trattamento con crizotinib deve essere sospeso definitivamente (cfr «Posologia/impiego – Adeguamento della dose»).

Perforazione gastrointestinale

Negli studi clinici con crizotinib sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale. Nell'ambito dell'utilizzo di crizotinib dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale con esito fatale (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti a rischio di perforazione gastrointestinale (ad es. anamnesi di diverticolite, metastasi del tratto gastrointestinale, uso concomitante di medicamenti associati a un rischio noto di perforazione gastrointestinale), crizotinib deve essere utilizzato con cautela.

Crizotinib deve essere interrotto qualora i pazienti sviluppino una perforazione gastrointestinale.

Effetti gastrointestinali

Gli eventi gastrointestinali più comunemente osservati negli studi clinici sono stati nausea, vomito, diarrea e stipsi.

Negli studi clinici con NSCLC o ALK-positivo o ROS1-positivo in stadio avanzato, questi eventi erano di norma di gravità da lieve a moderata e la cui frequenza è diminuita dopo 3 settimane di trattamento. Il tempo medio all'insorgenza è stato di 3 giorni per nausea e vomito, 13 giorni per la diarrea e 17 giorni per la stipsi. Le misure di supporto devono includere un trattamento antiemetico (ad es. ondansetron) e, secondo necessità, antidiarroici o lassativi.

Nei pazienti pediatrici con ALCL ALK-positivo o IMT ALK-positivo, crizotinib può causare tossicità gastrointestinali (cfr. «Effetti indesiderati»). Negli studi clinici con crizotinib, condotti su 110 pazienti pediatrici con una varietà di tumori, compresi ALCL ALK-positivo e IMT ALK-positivo, trattati con crizotinib, rispettivamente nel 77% e nel 69% dei pazienti si sono verificati vomito e diarrea.

Per i pazienti pediatrici con ALCL ALK-positivo o IMT ALK-positivo, si deve considerare l'uso di antiemetici prima e durante il trattamento con crizotinib, al fine di prevenire nausea e vomito. Per il trattamento di tossicità gastrointestinali, devono essere messi a disposizione antiemetici e antidiarroici standard. Se, nonostante la terapia farmacologica massimale, i pazienti pediatrici sviluppano nausea di grado 3 della durata di 3 giorni o diarrea o vomito di grado 3 o 4, crizotinib deve essere sospeso sino a recupero e il trattamento poi ripreso con il livello di dose immediatamente inferiore. Le misure di supporto, come idratazione, ripristino degli elettroliti e integrazione alimentare devono essere considerate a seconda dell'indicazione clinica (cfr. «Posologia/impiego – Adeguamento della dose»).

Cisti renali e compromissione della funzionalità renale

Negli studi clinici con Xalkori sono state osservate cisti renali complicate in 52 pazienti adulti con NSCLC o ALK-positivo o ROS1-positivo in stadio avanzato su 1'722 (3%). Non sono state riportate anomalie rilevanti all'analisi delle urine né compromissione della funzionalità renale, tuttavia in alcuni pazienti è stata osservata un'estensione locale delle cisti renali oltre la superficie renale. Nei pazienti che sviluppano cisti renali devono essere considerati controlli regolari tramite procedure di diagnostica per immagini e analisi delle urine.

Negli studi clinici con crizotinib, nei pazienti con NSCLC o ALK-positivo o ROS1-positivo in stadio avanzato sono stati osservati un aumento dei valori della creatinina ematica e una ridotta clearance della creatinina (alterazioni dell'eGFR di grado 4: 3%, di grado 5: <1%; cfr. «Effetti indesiderati»).

Negli studi clinici con crizotinib, condotti su 110 pazienti pediatrici con una varietà di tumori, compresi ALCL ALK-positivo e IMT ALK-positivo, trattati con crizotinib, nel 45% dei pazienti è stato osservato un aumento dei valori della creatinina ematica. Gli eventi erano di gravità di grado 1 o 2, ad eccezione di un evento segnalato di grado 3.

Si raccomanda di controllare regolarmente la funzionalità renale prima dell'inizio e durante il trattamento con crizotinib, soprattutto nei pazienti anziani e prestando particolare attenzione ai pazienti che presentano fattori di rischio o disturbi della funzionalità renale all'anamnesi.

Fertilità

Crizotinib può compromettere la capacità riproduttiva e la fertilità nell'uomo. Pertanto, prima dell'inizio del trattamento con crizotinib devono essere discusse con il paziente strategie atte a preservare la fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Fotosensibilità

Nei pazienti in trattamento con Xalkori è stata riportata fotosensibilità (cfr. «Effetti indesiderati»). Ai pazienti deve essere comunicato di evitare l'esposizione prolungata al sole durante l'assunzione di Xalkori e, quando si trovano all'aperto, di adottare misure protettive (ad es. uso di indumenti protettivi e/o crema solare).

Interazioni tra medicamenti

L'uso concomitante di crizotinib con potenti inibitori del CYP3A4 o con induttori potenti e moderati del CYP3A4 deve essere evitato (cfr. «Interazioni»).

L'uso concomitante di crizotinib e substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto deve essere evitato (cfr. «Interazioni»). L'uso di crizotinib in combinazione con altre sostanze bradicardizzanti, medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT e/o antiaritmici deve essere evitato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Prolungamento dell'intervallo QT, bradicardia» e «Interazioni»).

Interazioni con gli alimenti

Il pompelmo o il succo di pompelmo devono essere evitati durante il trattamento con crizotinib (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Xalkori, capsule rigide contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Xalkori, granulato rivestito con film contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio/galattosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicamento.

Crizotinib è un substrato del CYP3A4/5 e un inibitore moderato del CYP3A. Crizotinib è inoltre un inibitore della P‑gp.

Effetto di crizotinib su altri medicamenti

Somministrazione concomitante di crizotinib con substrati del CYP3A

In caso di trattamento concomitante con midazolam e crizotinib 250 mg due volte al giorno, l'AUC_inf di midazolam dopo la somministrazione orale è risultata 3.7 volte maggiore (IC 90%: 2.63-5.07) rispetto all'AUC dopo la sola somministrazione di midazolam.

Si raccomanda cautela nell'uso di crizotinib in combinazione con medicamenti metabolizzati prevalentemente dal CYP3A, in particolare con i substrati del CYP3A che presentano un indice terapeutico ristretto, come ad es. alfentanil, ciclosporina, fentanil, chinidina*, sirolimus e tacrolimus (*non omologata in Svizzera).

Deve essere evitato il trattamento concomitante con crizotinib e substrati del CYP3A con indice terapeutico ristretto associati ad aritmie potenzialmente letali. Tra questi si annoverano diidroergotamina, ergotamina, pimozide*, astemizolo*, cisapride* e terfenadina* (*non omologati in Svizzera).

Somministrazione concomitante con substrati del CYP2B6

In vitro crizotinib è un inibitore del CYP2B6 e può pertanto potenzialmente aumentare la concentrazione plasmatica di medicamenti somministrati in concomitanza metabolizzati principalmente dal CYP2B6 (ad es. bupropione, efavirenz e (S)‑ketamina).

Somministrazione concomitante con medicamenti che sono substrati dei trasportatori

Si raccomanda cautela nell'uso di crizotinib in combinazione con medicamenti per cui la P‑gp svolge un ruolo preponderante (ad es. digossina).

In vitro crizotinib è un inibitore di OCT1 e OCT2 e può quindi potenzialmente aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicamenti che sono substrati di OCT1 o OCT2.

Studi in vitro mostrano che crizotinib a concentrazioni clinicamente significative non è un inibitore delle proteine di trasporto epatiche (OATP1B1, OATP1B3), delle proteine di trasporto renali (OAT1, OAT3) o della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP).

Effetto di altri medicamenti su crizotinib

Somministrazione concomitante di crizotinib con inibitori del CYP3A

Durante la somministrazione di 150 mg di crizotinib con ketoconazolo (200 mg due volte al giorno), un potente inibitore del CYP3A, l'AUC_inf e la C_max di crizotinib sono risultate rispettivamente 3.2 volte e 1.4 volte maggiori rispetto alla somministrazione di crizotinib senza ketoconazolo.

Durante la somministrazione di crizotinib (250 mg una volta al giorno) con itraconazolo (200 mg una volta al giorno), un potente inibitore del CYP3A, i valori allo stato stazionario dell'AUC_tau e della C_max di crizotinib sono risultati rispettivamente 1.6 volte e 1.3 volte maggiori rispetto alla somministrazione di crizotinib in monoterapia.

L'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A, quali atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone*, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina*, troleandomicina* e voriconazolo (*non omologati in Svizzera) deve essere evitato. Anche il pompelmo o il succo di pompelmo possono aumentare la concentrazione plasmatica di crizotinib e devono essere evitati.

Somministrazione concomitante di crizotinib con induttori del CYP3A

Durante la somministrazione di crizotinib (250 mg due volte al giorno) con rifampicina (600 mg una volta al giorno), un potente induttore del CYP3A, i valori allo stato stazionario dell'AUC_tau e della C_max di crizotinib si sono ridotti di 0.2 volte.

L'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A, quali carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed erba di San Giovanni deve essere evitato.

Somministrazione concomitante di crizotinib con medicamenti che aumentano il pH gastrico

L'idrosolubilità di crizotinib è pH-dipendente e un pH basso (acido) aumenta la solubilità.

Capsule rigide

La somministrazione di una dose singola da 250 mg di crizotinib sotto forma di capsula rigida in seguito a un trattamento con esomeprazolo 40 mg una volta al giorno per 5 giorni ha ridotto di circa 0.9 volte l'esposizione totale a crizotinib (AUC_inf) e non ha determinato alcuna variazione della C_max. La variazione dell'esposizione totale non è stata clinicamente significativa.

Granulato rivestito con film per uso orale

La somministrazione di una dose singola da 250 mg di crizotinib sotto forma di granulato rivestito con film in seguito a un trattamento con esomeprazolo 40 mg una volta al giorno per 5 giorni ha ridotto l'AUC_inf e la C_max rispettivamente del 19% e del 23%. La variazione dell'esposizione totale non è stata considerata clinicamente significativa.

Non è pertanto necessario un adeguamento della dose in caso di somministrazione concomitante con medicamenti che aumentano il pH gastrico (come ad es. inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H₂ o antiacidi).

Gravidanza

Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati sull'uso di crizotinib nelle donne in gravidanza. Per il suo meccanismo d'azione, crizotinib può causare danni al feto se somministrato in gravidanza.

Negli studi sperimentali sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva ma nessuna teratogenicità (cfr. «Dati preclinici»). Le donne in età fertile e i pazienti con partner in età fertile devono usare metodi contraccettivi adeguati durante la terapia e per almeno 90 giorni dopo la conclusione della terapia.

Crizotinib non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. In tal caso o nel caso in cui una paziente o la partner di un paziente resti incinta durante la terapia, dovrà essere informata circa i potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Non è noto se crizotinib e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Pertanto, l'uso durante l'allattamento al seno non è consigliato.

Fertilità

Crizotinib può compromettere la capacità riproduttiva e la fertilità nell'uomo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici»).

Non sono stati condotti studi circa gli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di disturbi visivi, vertigini o stanchezza durante il trattamento con crizotinib.

Pazienti adulti con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo

I dati qui riportati si riferiscono all'esposizione a crizotinib di 1'722 pazienti in totale: 1'669 pazienti con NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato negli studi randomizzati di fase 3 1007 o 1014 o negli studi a braccio singolo 1001 o 1005 e 53 pazienti con NSCLC ROS1-positivo in stadio avanzato nello studio a braccio singolo 1001 (cfr. «Proprietà/effetti – Efficacia clinica»). Questi pazienti hanno ricevuto una dose orale iniziale da 250 mg due volte al giorno. I dati di sicurezza provenienti dallo studio OO12‑01 non sono stati inclusi nel riepilogo seguente e sono compatibili con il profilo di sicurezza noto di crizotinib.

Per i pazienti con NSCLC ALK-positivo, la durata mediana del trattamento con crizotinib nello studio 1014 è stata di 47 settimane per i pazienti nel braccio con crizotinib (n=171) e di 23 settimane per i pazienti in crossover (n=109). Nello studio 1007 (n=172) la durata è stata pari a 48 settimane, nello studio 1001 (n=154) a 57 settimane e nello studio 1005 (n=1'063) a 45 settimane.

Per i pazienti con NSCLC ROS1-positivo, la durata mediana del trattamento con crizotinib nello studio 1001 (n=53) è stata pari a 101 settimane.

Gli effetti indesiderati più gravi osservati nei pazienti con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo in stadio avanzato sono stati epatotossicità, ILD/polmonite e prolungamento dell'intervallo QT. Effetti indesiderati molto comuni (≥25%) sono stati disturbi visivi, nausea, diarrea, vomito, edema, stipsi, aumento delle transaminasi, spossatezza, appetito ridotto, vertigini e neuropatia.

A causa di effetti indesiderati, a prescindere dalla causalità, sono state operate riduzioni della dose complessivamente nel 15% dei pazienti; nel 44% si è giunti alla sospensione della terapia. Nel 18% dei pazienti il trattamento è stato interrotto in via definitiva.

Bambini e adolescenti con ALCL ALK-positivo o IMT ALK-positivo

I dati dell'analisi di sicurezza si basano su pazienti pediatrici che avevano ricevuto crizotinib per il trattamento di una varietà di tumori, compresi ALCL ALK-positivo e IMT ALK-positivo, in due studi a braccio singolo (studio 0912 [n=36] e studio 1013 [n=5]). La popolazione complessiva comprendeva 25 pazienti pediatrici con ALCL sistemico ALK-positivo, recidivato o refrattario di età compresa tra 3 e <18 anni e 16 pazienti pediatrici con IMT sistemico ALK-positivo, non resecabile, recidivante o refrattario di età compresa tra 2 e <18 anni (cfr. «Proprietà/Effetti – Efficacia clinica»).

Nei pazienti pediatrici con tumori diversi (n=110), la durata mediana del trattamento è stata di 2.8 mesi. Una interruzione definitiva della terapia a causa di un effetto indesiderato è stata registrata in 11 pazienti (10%). Sospensioni della terapia e riduzioni della dose si sono avute rispettivamente in 47 pazienti (43%) e 15 pazienti (14%). Gli effetti indesiderati più comuni (≥60%) erano transaminasi aumentate, vomito, neutropenia, nausea e diarrea. L'effetto indesiderato di grado 3 o 4 più comune (≥40%) era la neutropenia.

Nei pazienti pediatrici con ALCL ALK-positivo, la durata mediana del trattamento è stata di 5.1 mesi. Un'interruzione definitiva della terapia a causa di un effetto indesiderato è stata registrata in 1 paziente (4%). 11 pazienti su 25 (44%) con ALCL ALK-positivo hanno interrotto definitivamente il trattamento con crizotinib per sottoporsi successivamente a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Sospensioni della terapia e riduzioni della dose si sono avute rispettivamente in 17 pazienti (68%) e 4 pazienti (16%). Gli effetti indesiderati più comuni (≥80%) erano diarrea, vomito, transaminasi aumentate, neutropenia, leucopenia e nausea. Gli effetti indesiderati di grado 3 o 4 più comuni (≥40%) erano neutropenia, leucopenia e linfopenia.

In uno studio in cui crizotinib è stato valutato in combinazione con chemioterapia su pazienti pediatrici con ALCL di nuova diagnosi (studio ANHL12P1; NCT01979536), 13 pazienti su 66 (20%) hanno avuto un evento tromboembolico di grado 2 o superiore, compresa embolia polmonare nel 6%. La sicurezza e l'efficacia di crizotinib in combinazione con chemioterapia non è stata esaminata in pazienti con ALCL di nuova diagnosi. Tuttavia, è stato condotto lo studio 0912 in pazienti pediatrici con ALCL sistemico ALK-positivo, recidivato o refrattario.

Nei pazienti pediatrici con IMT ALK-positivo, la durata mediana del trattamento è stata di 21.8 mesi. Un'interruzione definitiva della terapia a causa di un effetto indesiderato è stata registrata in 4 pazienti (25%). Sospensioni della terapia e riduzioni della dose si sono avute rispettivamente in 12 pazienti (75%) e 4 pazienti (25%). Gli effetti indesiderati più comuni (≥80%) erano neutropenia, nausea e vomito. L'effetto indesiderato di grado 3 o 4 (≥40%) più comune era la neutropenia.

Il profilo di sicurezza di crizotinib in pazienti pediatrici con ALCL ALK-positivo, recidivato o refrattario o con IMT sistemico ALK-positivo, non resecabile, recidivante o refrattario era generalmente coerente con quello precedentemente determinato in adulti con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo in stadio avanzato. Sebbene negli studi clinici su pazienti pediatrici non siano comparsi tutti gli effetti indesiderati osservati nella popolazione adulta, nei pazienti pediatrici devono comunque essere considerati gli stessi effetti indesiderati dei pazienti adulti. Per i pazienti pediatrici valgono le stesse avvertenze e misure precauzionali per l'uso valide per i pazienti adulti.

I dati sulla frequenza nell'elenco che segue si riferiscono ai dati combinati di NSCLC e pazienti pediatrici (n=1832). Per effetti indesiderati specifici con differenze significative nei pazienti pediatrici con tutti i tipi di tumore (n=110) o pazienti pediatrici con ALCL/IMT ALK-positivo (n=41) confrontati con la popolazione adulta, sono state riportate informazioni aggiuntive sulla frequenza.

Di seguito sono riportati, a prescindere dalla causalità, gli effetti indesiderati manifestatisi durante la terapia nell'ambito del programma di studi clinici, elencati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (25%, 90% in pazienti pediatrici con ALCL o IMT ALK-positivo; comprende i «Preferred Terms» [PT] neutropenia febbrile, neutropenia, conta dei neutrofili diminuita), leucopenia (17%; 78% in pazienti pediatrici con ALCL o IMT ALK-positivo, comprende i PT leucopenia, conta dei leucociti diminuita), linfopenia (10%, 55% in pazienti pediatrici).

Comune: trombocitopenia.

Patologie endocrine

Comune: testosterone ematico diminuito (comprende i PT ipogonadismo, ipogonadismo secondario).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (30%).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: capogiro (25%; comprende i PT disturbi dell'equilibrio, vertigini, capogiro posturale, presincope), neuropatia (25%; comprende i PT sensazione di bruciore, disestesia, formicolio, disturbo dell'andatura, iperestesia, ipoestesia, ipotonia, disfunzione motoria, atrofia muscolare, debolezza muscolare, nevralgia, neurite, neuropatia periferica, neurotossicità, parestesia, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensitivo-motoria periferica, neuropatia sensitiva periferica, paralisi del nervo peroneale, polineuropatia, disturbo sensoriale, sensazione di bruciore cutaneo), disturbo del gusto (12%).

Comune: emorragia intracranica (2 pazienti pediatrici [1.8%], entrambi con tumore cerebrale).

Patologie dell'occhio

Molto comune: disturbi visivi (62%; comprende i PT diplopia, visione con alone, fotofobia, fotopsia, visione annebbiata, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, difetto del campo visivo, compromissione della visione, mosche volanti nel vitreo). Sulla base del «Visual Symptom Assessment Questionnaire (VSAQ-ALK), i pazienti adulti con NSCLC trattati con crizotinib in studi clinici hanno riportato che, in generale, i disturbi della vista si sono presentati per la prima volta nella prima settimana di utilizzo, manifestandosi per 4-7 giorni a settimana, con una durata fino a un minuto, e hanno avuto effetti scarsi o nulli sulle attività quotidiane dei pazienti.

Patologie cardiache

Molto comune: bradicardia (13%; comprende i PT bradicardia, frequenza cardiaca diminuita, bradicardia sinusale).

Comune: insufficienza cardiaca (comprende i PT insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, frazione di eiezione ridotta, insufficienza ventricolare sinistra, edema polmonare), QT dell'elettrocardiogramma prolungato, sincope.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: malattia polmonare interstiziale (comprende i PT sindrome da distress respiratorio acuto, alveolite, malattia polmonare interstiziale, polmonite).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (57%, 83% in pazienti pediatrici con ALCL o IMT ALK-positivo), diarrea (55%, 85% in pazienti pediatrici con ALCL o IMT ALK-positivo), vomito (52%, 95% in pazienti pediatrici con ALCL o IMT ALK-positivo), stipsi (42%), stomatite (15%).

Comune: disturbi esofagei (comprende i PT disfagia, fastidio epigastrico, malattia da reflusso gastroesofageo, odinofagia, ostruzione esofagea, dolore esofageo, spasmo esofageo, ulcera esofagea, esofagite, esofagite da reflusso), dispepsia.

Non comune: perforazione gastrointestinale (comprende i PT perforazione intestinale, perforazione dell'intestino crasso).

Patologie epatobiliari

Molto comune: transaminasi aumentate (35%, 87% in pazienti pediatrici; comprende i PT alanina aminotransferasi aumentata 32% [grado 3: 7%, grado 4: 2%], 75% in pazienti pediatrici [grado 3: 5%, grado 4: 1%]; aspartato aminotransferasi aumentata 25% [grado 3: 4%, grado 4: 1%], 70% in pazienti pediatrici [grado 3: 6%, grado 4: 1%]; gamma-glutamiltransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati; funzione epatica anormale, prove di funzionalità epatica anormali, transaminasi aumentate).

Comune: fosfatasi alcalina ematica aumentata [grado 3-4: 1%, pazienti pediatrici grado 1-3: 19%].

Non comune: insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (12%).

Non comune: fotosensibilità.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: creatinina ematica aumentata (10%, 45% in pazienti pediatrici; comprende i PT creatinina ematica aumentata, clearance renale della creatinina ridotta).

Comune: cisti renale (comprende i PT ascesso renale, cisti renale, emorragia da cisti renale, infezione di cisti renale).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: edema (45%, 19% in pazienti pediatrici; comprende i PT edema della faccia, edema generalizzato, tumefazione, edema localizzato, edema, edema periferico, edema periorbitale), spossatezza (31%, 46% in pazienti pediatrici), astenia (12%).

Esami diagnostici

Comune: creatinfosfochinasi ematica aumentata (1%; la creatinfosfochinasi non era un test standard negli studi clinici).

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari in pazienti adulti con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo

Insufficienza cardiaca

Nell'ambito degli studi clinici (n=1'722), 19 pazienti (1.1%) trattati con crizotinib hanno manifestato insufficienza cardiaca di qualunque grado, 8 pazienti (0.5%) hanno manifestato insufficienza cardiaca di grado 3 o 4 e 3 pazienti (0.2%) hanno avuto un esito fatale (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Parametri renali

Negli studi clinici con crizotinib su pazienti con NSCLC ALK-positivo, la velocità di filtrazione glomerulare stimata (estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) dopo due settimane di trattamento è scesa da un valore mediano al basale di 96.42 ml/min/1.73 m² (n=1'681) a un valore mediano di 80.23 ml/min/1.73 m² (n=1'499). L'eGFR mediana è sembrata relativamente stabile dalla settimana di trattamento 12 (78.06 ml/min/1.73 m², n=1'338) sino alla settimana di trattamento 104 (75.45 ml/min/1.73 m², n=315) ed è aumentata 28 giorni dopo l'ultima dose di crizotinib a 83.02 ml/min/1.73 m² (n=123). Sono state osservate variazioni dell'eGFR di grado 4 (da 15 a <30 ml/min/1.73 m²) nel 3% dei pazienti e di grado 5 (<15 ml/min/1.73 m²) in <1% dei pazienti (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Trattamento

Il trattamento del sovradosaggio di crizotinib deve prevedere le consuete misure generali di supporto. Non esiste alcun antidoto per crizotinib.

Codice ATC

L01ED01

Meccanismo d'azione

Crizotinib inibisce la proliferazione di linee cellulari tumorali che mostrano prodotti di fusione di ALK (inclusi EML4-ALK e NPM-ALK), prodotti di fusione di ROS1 o amplificazione del locus dei geni ALK o MET e ha mostrato un'efficacia antitumorale in studi su xenotrapianti in topi il cui tumore esprimeva la proteina di fusione ALK. Crizotinib ha inoltre mostrato efficacia antitumorale in studi su xenotrapianti in topi i cui tumori esprimevano fusioni di ROS1 identificate nei tumori umani. I tumori sono stati generati utilizzando una serie di linee cellulari NIH-3T3. Studi in vitro su 2 linee cellulari derivanti da ALCL (SU-DHL-1 e Karpas-299, entrambi contenenti NPM-ALK) hanno dimostrato che crizotinib può indurre apoptosi. Nelle cellule Karpas-299, crizotinib ha inibito la proliferazione e le vie di segnalazione ALK-mediate a dosi clinicamente raggiungibili. Dati in vivo derivanti da un modello Karpas-299 hanno mostrato una regressione del tumore completa a una dose di 100 mg/kg una volta al giorno.

Farmacodinamica

Crizotinib è un inibitore selettivo a basso peso molecolare del recettore tirosin-chinasico (RTK) ALK e delle sue varianti oncogeniche (ossia i prodotti di fusione di ALK e alcune mutazioni di ALK). Crizotinib è anche un inibitore del RTK del fattore di crescita degli epatociti (Hepatocyte Growth Factor Receptor, HGFR; c-Met), di ROS1 (c-ros) e del RTK del Recepteur d'Origine Nantais (RON).

Efficacia clinica

NSCLC ALK-positivo

Trattamento di prima linea

A8081014

L'uso di crizotinib in monoterapia per il trattamento sistemico di prima linea del NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato con o senza metastasi cerebrali è stato valutato in uno studio multinazionale di fase 3, randomizzato, multicentrico, in aperto (1'014; n=343).

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) secondo RECIST determinata mediante revisione radiologica centrale indipendente (Independent Radiology Review, IRR). Gli endpoint secondari includevano il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR), la durata della risposta (Duration of Response, DR), la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS), il tempo alla progressione intracranica (Intracranial Time To Progression, IC-TTP) e gli esiti riferiti dai pazienti (Patient-Reported Outcomes, PRO).

Sono stati trattati con crizotinib 250 mg due volte al giorno n=171 pazienti, mentre nel braccio di confronto i pazienti sono stati trattati con pemetrexed 500 mg/m² combinato con cisplatino 75 mg/m² (n=91 pazienti) o carboplatino (n=78 pazienti) con valore AUC target di 5 o 6 mg/ml m per via e.v. ogni 21 giorni per un massimo di 6 cicli. Tre dei 343 pazienti randomizzati non hanno ricevuto alcun trattamento (1 nel braccio con crizotinib, 2 nel braccio sottoposto a chemioterapia).

La durata mediana del trattamento è stata di 47 settimane nel braccio con crizotinib e di 18 settimane nel braccio di confronto.

Se il paziente continuava ad evidenziare un beneficio clinico, a discrezione del medico curante il trattamento con crizotinib poteva essere proseguito anche dopo progressione.

I pazienti nel braccio di controllo potevano passare a crizotinib in presenza di progressione, come è avvenuto per 144 (84%) dei pazienti (128 pazienti per crossover, 16 pazienti in una terapia successiva).

Nell'ambito dell'endpoint primario di PFS, è stato evidenziato per crizotinib un vantaggio significativo rispetto al braccio di confronto, con una PFS mediana di 10.9 mesi vs 7.0 mesi (HR 0.45 [IC 95%; 0.35, 0.60; p<0.0001]). La PFS mediana è stata di 6.9 mesi per pemetrexed/cisplatino e di 7.0 mesi per pemetrexed/carboplatino.

Il TTP (Time To Progression) mediano è stato pari a 13.6 mesi nel braccio con crizotinib vs 7.0 mesi nel braccio sottoposto a chemioterapia (HR 0.44, IC 95%: 0.34, 0.58; p<0.0001).

L'ORR è stato del 74% nel gruppo trattato con crizotinib vs il 45% nel gruppo di confronto, la DR mediana è risultata pari a 11.3 mesi nel braccio con crizotinib vs 5.3 mesi nel braccio sottoposto a chemioterapia.

Il tempo mediano al peggioramento (Time To Deterioration, TTD) riferito dai pazienti (PRO) di dolore toracico, dispnea o tosse è stato di 2.1 mesi (IC 95%: 0.8 mesi, 4.2 mesi) nel braccio con crizotinib, significativamente maggiore rispetto al braccio di confronto con 0.5 mesi (IC 95%: 0.4 mesi, 0.7 mesi).

All'analisi finale, la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) dei pazienti trattati con crizotinib è risultata numericamente migliorata, senza tuttavia presentare differenze significative. Dopo un follow-up mediano di 46 mesi circa, l'OS mediana non era ancora stata raggiunta nel braccio con crizotinib (IC 95%: 45.8, NR), mentre nel braccio sottoposto a chemioterapia era di 47.5 mesi (IC 95%: 32.2, NR). Il numero di decessi è risultato pari a 71 (41%) nel braccio con crizotinib e a 81 (47%) nel braccio sottoposto a chemioterapia (HR 0.76, IC 95% 0.55-1.05; p: 0.0489). La probabilità di sopravvivenza a 48 mesi (IC 95%) è risultata del 56.6% (48.3, 64.1) nel braccio con crizotinib e del 49.1% (40.5, 57.1) nel braccio sottoposto a chemioterapia.

Efficacia nei pazienti senza metastasi cerebrali al basale e nei pazienti con metastasi cerebrali pretrattate al basale

Nei pazienti senza metastasi cerebrali al basale, la PFS mediana è stata di 11.1 mesi nel braccio con crizotinib (n=132) vs 7.2 mesi nel braccio sottoposto a chemioterapia (n=131) (HR 0.51, IC 95% 0.38, 0.69; p<0.0001), mentre nei pazienti con metastasi cerebrali pretrattate al basale la PFS mediana è risultata di 9.0 mesi nel braccio con crizotinib (n=39) e 4.0 mesi nel braccio sottoposto a chemioterapia (n=40) (HR 0.40, IC 95% 0.23, 0.69; p=0.0004).

Nei pazienti senza metastasi cerebrali al basale, il TTP mediano è stato di 13.7 mesi nel braccio con crizotinib e di 8.1 mesi nel braccio sottoposto a chemioterapia (HR 0.44, IC 95% 0.32, 0.61; p<0.0001), mentre nei pazienti con metastasi cerebrali pretrattate al basale il TTP mediano è risultato di 10 mesi nel braccio con crizotinib e di 5.4 mesi nel braccio sottoposto a chemioterapia (HR 0.41, IC 95% 0.23, 0.73; p=0.0010).

L'IC-TTP mediano nei pazienti senza metastasi cerebrali al basale al momento dell'analisi principale non era ancora stato raggiunto in nessuno dei due bracci (HR 0.69, IC 95% 0.33, 1.45; p = 0.1617). L'IC-TTP mediano nei pazienti con metastasi cerebrali pretrattate al basale è stato di 15.7 mesi nel braccio con crizotinib vs 12.5 mesi nel braccio sottoposto a chemioterapia (HR 0.45, IC 95% 0.19, 1.07; valore p unilaterale=0.0315).

Pazienti sottoposti a precedente trattamento sistemico

Studi non controllati

L'uso di crizotinib in monoterapia per il trattamento del NSCLC ALK-positivo localmente avanzato o metastatico, con o senza metastasi cerebrali, è stato valutato nell'ambito di due studi multicentrici non controllati (studio A8081001 e studio A8081005). I pazienti inclusi negli studi erano stati precedentemente trattati con terapie sistemiche, salvo 16 pazienti nello studio 1001 e 3 pazienti nello studio 1005, i quali non avevano ricevuto alcuna precedente terapia sistemica per malattia localmente avanzata o metastatica. L'endpoint primario di efficacia in entrambi gli studi era il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) secondo RECIST. Gli endpoint secondari includevano il tempo alla risposta del tumore (Time to Tumor Response, TTR) e la durata della risposta (Duration of Response, DR). I pazienti sono stati trattati con 250 mg di crizotinib due volte al giorno.

A8081001 (fase I)

Al momento di cut-off dei dati risultavano inclusi nello studio 1001 119 pazienti con NSCLC ALK-positivo localmente avanzato o metastatico. La durata mediana del trattamento era di 32 settimane.

Sono stati osservati due casi di risposta completa e 69 di risposta parziale, per un ORR del 61%. La durata mediana della risposta è stata di 48.1 settimane.

A8081005 (fase II)

Nello studio 1005, nei pazienti con NSCLC in stadio avanzato doveva essere dimostrata la positività per ALK del tumore prima dell'inclusione, dato ottenuto mediante FISH nella maggior parte dei pazienti.

Al momento del cut-off dei dati, nello studio 1005 risultavano trattati con crizotinib 934 pazienti con NSCLC ALK-positivo localmente avanzato o metastatico. La durata mediana del trattamento è stata di 23 settimane.

Se la valutazione del rapporto rischio-beneficio giustificava il proseguimento del trattamento, a discrezione del medico curante, i pazienti potevano continuare a essere trattati anche dopo l'insorgenza di progressione definita secondo RECIST. 77 pazienti su 106 (73%) hanno proseguito il trattamento per almeno 3 settimane dopo la progressione obiettiva.

765 pazienti dello studio 1005 sono risultati valutabili in riferimento alla risposta e sono stati identificati con lo stesso saggio FISH dello studio 1007. Sono stati osservati otto casi di risposta completa e 357 di risposta parziale, per un ORR del 48%. La durata mediana della risposta è stata di 47.3 settimane.

Studi controllati di fase III

A8081007 (dati non ancora disponibili alla prima omologazione)

In uno studio multinazionale di fase 3, multicentrico, in aperto (1007) sono stati randomizzati 347 pazienti con NSCLC ALK-positivo precedentemente trattati.

N=172 pazienti sono stati trattati con crizotinib 250 mg due volte al giorno, mentre nel braccio di confronto sono stati trattati rispettivamente n=99 pazienti con pemetrexed 500 mg/m² e n=72 pazienti con docetaxel 75 mg/m² per via e.v. ogni 21 giorni. Quattro dei pazienti randomizzati non hanno ricevuto alcun trattamento.

La durata mediana del trattamento è stata di 31 settimane nel braccio con crizotinib e di 12 settimane nel braccio di confronto.

Se il paziente continuava ad evidenziare un beneficio clinico, a discrezione del medico curante il trattamento poteva essere proseguito anche dopo progressione.

Nell'ambito dell'endpoint primario di PFS, è stato evidenziato per crizotinib un vantaggio significativo rispetto al braccio di confronto, con una PFS mediana di 7.7 mesi vs 3.0 mesi (HR 0.487 [IC 95%; 0.371, 0.638; p<0.0001]). La PFS mediana è stata di 4.2 mesi per pemetrexed e di 2.6 mesi per docetaxel.

L'ORR è risultato pari al 65% nel braccio con crizotinib vs il 20% nel gruppo di confronto.

La sopravvivenza globale (Overall Survival) mediana è stata di 21.7 mesi (IC 95%: 18.9, 30.5) per crizotinib e di 21.9 mesi (IC 95%: 16.8, 26.0) per il braccio di confronto. Il rapporto di rischio è stato pari a 0.85 (IC 95%: 0.66, 1.10). L'analisi finale della OS non è stata aggiustata per fattori potenzialmente distorsivi determinati dai pazienti crossover.

NSCLC ROS1-positivo

Studi non controllati

A8081001 (fase I)

L'uso di crizotinib in monoterapia per il trattamento del NSCLC ROS1-positivo in stadio avanzato è stato valutato nello studio multicentrico non controllato 1001. Prima dell'inclusione nello studio doveva essere dimostrata la positività per ROS1 del tumore, dato ottenuto mediante FISH nella maggior parte dei pazienti. Complessivamente sono stati inclusi nello studio 53 pazienti ROS1-positivi, 46 dei quali erano stati precedentemente trattati con terapie sistemiche e 7 non avevano ricevuto alcuna precedente terapia sistemica. L'endpoint primario di efficacia era l'ORR valutato dallo sperimentatore secondo RECIST. Tra gli endpoint secondari figuravano la PFS e l'OS. I pazienti sono stati trattati con 250 mg di crizotinib due volte al giorno.

Al momento dell'analisi primaria (cut-off dei dati 30 novembre 2014), la durata mediana del trattamento era di 23.2 mesi (IC 95%: 15.0, non raggiunto). Sono stati osservati 5 casi di risposta completa e 32 di risposta parziale, per un ORR del 70% (IC 95%: 56%, 82%). La PFS mediana al momento del cut-off dei dati era di 19.3 mesi (IC 95%: 14.8, non raggiunto). Il follow-up mediano per l'OS è stato di 25.4 mesi (IC 95%: 22.5, 28.5). Al momento dell'analisi i dati sulla sopravvivenza globale (OS) non erano ancora significativi.

Sulla base dei dati di efficacia aggiornati (cut-off dei dati 30 giugno 2018), la durata mediana del trattamento è stata di 22.4 mesi (IC 95%: 15.0, 35.9). L'ORR è risultato comparabile tra l'analisi primaria e quella aggiornata; nel complesso, sono stati osservati 6 casi di risposta completa e 32 di risposta parziale, per un ORR del 72% (IC 95%: 58%, 83%). La PFS mediana è risultata identica in entrambe le analisi. La PFS mediana al momento del cut-off aggiornato dei dati era di 19.3 mesi (IC 95%: 15.2, 39.1). Dopo un follow-up mediano di circa 63 mesi, l'OS mediana era di 51.4 mesi (IC 95%: 29.3, non raggiunto).

OO12‑01 (fase II)

L'uso di crizotinib in monoterapia per il trattamento del NSCLC ROS1-positivo in stadio avanzato è stato valutato anche nello studio multicentrico non controllato OO12‑01 in pazienti dell'Asia orientale. Prima dell'inclusione dei pazienti nello studio doveva essere dimostrata la positività per ROS1 del tumore per mezzo di un test RT-PCR Amoy validato. Al momento del cut-off dei dati, complessivamente risultavano trattati con crizotinib 127 pazienti con NSCLC ROS1-positivo in stadio avanzato; di questi, 103 pazienti erano stati precedentemente trattati con terapie sistemiche e 24 pazienti non avevano ricevuto alcuna precedente terapia sistemica. L'endpoint primario di efficacia era l'ORR secondo RECIST, determinato mediante revisione radiologica centrale indipendente (Independent Radiology Review, IRR). Tra gli endpoint secondari figuravano la PFS e l'OS. I pazienti sono stati trattati con 250 mg di crizotinib due volte al giorno.

La durata mediana del trattamento è stata di 34 settimane. Al momento del cut-off dei dati, 80 pazienti (63%) erano ancora trattati con crizotinib. Sono stati osservati 14 casi di risposta completa e 74 di risposta parziale, per un ORR del 69.3% (IC 95%: 60.5%, 77.2%). La PFS mediana era di 13.4 mesi (IC 95%: 10.2, non raggiunto).

Pazienti anziani

22 (13%) dei 171 pazienti ALK-positivi trattati con crizotinib nello studio randomizzato di fase 3 1014 e 26 (24%) dei 109 pazienti crossover provenienti dal braccio sottoposto a chemioterapia trattati con crizotinib avevano un'età ≥65 anni. Dei 172 pazienti ALK-positivi trattati con crizotinib nello studio randomizzato di fase 3 1007, 27 (16%) avevano un'età ≥65 anni. 22 (14%) dei 154 pazienti dello studio 1001 e 173 (16%) dei 1'063 pazienti dello studio 1005 avevano un'età ≥65 anni. La frequenza degli effetti indesiderati è risultata comparabile nei pazienti ALK-positivi di età inferiore e superiore a 65 anni, salvo nei casi di edema e stipsi, riportati con maggiore frequenza tra i pazienti di età ≥65 anni nello studio 1014. Nel complesso non sono state osservate differenze in termini di sicurezza ed efficacia rispetto ai pazienti più giovani.

Dei 53 pazienti ROS1-positivi trattati nello studio 1001, 15 (28%) avevano un'età ≥65 anni.

Pazienti pediatrici

Pazienti pediatrici con ALCL ALK-positivo (cfr. anche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»)

ADVL0912 (fase I/II)

L'uso di crizotinib in monoterapia per il trattamento di pazienti pediatrici con ALCL sistemico ALK-positivo, recidivato o refrattario è stato esaminato nello studio 0912 (n=22). Tutti i pazienti inclusi erano stati precedentemente trattati con una terapia sistemica per il trattamento della malattia. I 22 pazienti inclusi nello studio 0912 hanno ricevuto una dose iniziale di crizotinib di 280 mg/m² (16 pazienti) o 165 mg/m² (6 pazienti) due volte al giorno per via orale. Gli endpoint di efficacia comprendevano ORR (Objective Response Rate), TTR (Time to Tumor Response) e DR (Duration of Response) sulla base di una valutazione indipendente (utilizzando i criteri «Lugano Classification Response Criteria»).

Le caratteristiche demografiche erano: 23% di genere femminile, età mediana 11 anni (fascia: 3-16 anni), 50% caucasici e 9% asiatici. Il valore di basale del performance status, misurato con il Lansky Play Score (pazienti ≤16 anni) o il Karnofsky performance status (pazienti >16 anni) era pari a 100 (50% dei pazienti) e 90 (27% dei pazienti). Pazienti inclusi per età: 4 pazienti di età compresa tra 3 e <6 anni, 11 pazienti di età compresa tra 6 e <12 anni e 7 pazienti di età compresa tra 12 e <18 anni. I pazienti di età inferiore ai 3 anni non sono stati inclusi nello studio.

Al momento dell'analisi (data di cut-off dei dati 19 gennaio 2018) vi erano 17 pazienti con risposta completa e 2 con risposta parziale, con ORR dell'86% (IC 95%: 66.7%, 95.3%). La DR mediana era di 3.6 mesi (intervallo: 0.0, 15.0). 10 pazienti (53%) sui 19 con risposta obiettiva si sono sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). La TTR mediana era di 0.9 mesi (intervallo: 0.8, 2.1). Per una sintesi della miglior risposta globale per posologia (280 mg/m² [16 pazienti] o 165 mg/m² [6 pazienti] due volte al giorno per via orale), cfr. la Tabella 7.

Tabella 7 Sintesi della miglior risposta globale per posologia (ALCL, età <18 anni) – Popolazione di pazienti valutabile per la risposta

* Quattro pazienti trattati con 165 mg/m² due volte al giorno avevano un'età compresa tra 2 e <6 anni; il tasso di risposta obiettiva è stato del 100%.

[1] La risposta tumorale obiettiva è definita come risposta completa (CR, Complete Response), risposta completa non confermata (CRu, unconfirmed complete response) e risposta parziale (PR, Partial Response), sulla base di una valutazione effettuata a livello centrale utilizzando reperti radiologici (Central Radiology Review).

[2] Utilizzato il metodo Wilson. n = numero totale di soggetti in ogni gruppo di trattamento. IC = intervallo di confidenza.

Pazienti pediatrici con IMT ALK-positivo (cfr. anche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»)

ADVL0912 (fase I/II)

L'uso di crizotinib in monoterapia per il trattamento di bambini e adolescenti con IMT ALK-positivo, non resecabile, recidivante o refrattario è stato esaminato nello studio 0912 (n=14). La maggior parte dei pazienti inclusi (12 su 14) si era già sottoposta a un'operazione o alla terapia sistemica per il trattamento della malattia. I 14 pazienti inclusi nello studio 0912 hanno ricevuto una dose iniziale di crizotinib di 280 mg/m² (12 pazienti), 165 mg/m² (1 paziente) o 100 mg/m² (1 paziente) due volte al giorno per via orale. Gli endpoint di efficacia comprendevano ORR (Objective Response Rate), TTR (Time to Tumor Response) e DR (Duration of Response) sulla base di una valutazione indipendente (utilizzando i criteri RECIST V1.0).

Le caratteristiche demografiche erano: 64% di genere femminile, età mediana 6.5 anni (fascia: 2‑13 anni), 71% caucasici. Il valore al basale del performance status, misurato con il Lansky Play Score (pazienti ≤16 anni) o il Karnofsky performance status (pazienti >16 anni) era pari rispettivamente a 100 (71% dei pazienti), a 90 (14% dei pazienti) e a 80 (14% dei pazienti). Pazienti inclusi per età: 4 pazienti di età compresa tra 2 e <6 anni, 8 pazienti di età compresa tra 6 e <12 anni e 2 pazienti di età compresa tra 12 e <18 anni. I pazienti di età inferiore ai 2 anni non sono stati inclusi nello studio.

Al momento dell'analisi (data di cut-off dei dati 19 gennaio 2018) vi erano 5 pazienti con risposta completa e 7 con risposta parziale, con ORR dell'86% (IC 95%: 60.1%, 96.0%). Per i 12 pazienti con risposta tumorale obiettiva, la DR mediana era di 14.8 mesi (intervallo: 2.8, 48.9) e la TTR mediana di 1.0 mese (intervallo: 0.8, 4.6). Per una sintesi della miglior risposta globale per posologia (100 mg/m² [1 paziente], 165 mg/m² [1 paziente] o 280 mg/m² [12 pazienti] due volte al giorno per via orale), cfr. la Tabella 8.

Tabella 8 Sintesi della miglior risposta globale per posologia (IMT, età <18 anni) – Popolazione di pazienti valutabile per la risposta

[1] La risposta tumorale obiettiva è definita come risposta completa (CR, Complete Response), e risposta parziale (PR, Partial Response), sulla base di una valutazione effettuata a livello centrale utilizzando reperti radiologici (Central Radiology Review).

[2] Utilizzato il metodo Wilson. n = numero totale di soggetti in ogni gruppo di trattamento. IC = intervallo di confidenza.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di crizotinib dopo la somministrazione di una dose singola orale da 250 mg sotto forma di capsula rigida è pari al 43% (range: 32-66%). Le concentrazioni di picco vengono raggiunte in un tempo mediano di quattro-sei ore. Con la somministrazione due volte al giorno di 250 mg di crizotinib, lo stato stazionario viene raggiunto entro 15 giorni, con un tasso mediano di accumulo di 4.8.

Dopo una singola dose orale, il granulato rivestito con film ha mostrato un profilo farmacocinetico simile a quello della formulazione in capsule rigide, con rapporti delle medie geometriche pari al 98% [IC 90%: 88%, 108%] e al 99% [IC 90%: 90%, 110%] rispettivamente per l'AUC_inf e la C_max.

Con l'assunzione di crizotinib capsule rigide con un pasto ricco di grassi, l'AUC_inf e la C_max di crizotinib si sono ridotte del 14% circa, dato ritenuto non clinicamente significativo. La somministrazione di crizotinib granulato rivestito con film con un pasto ricco di grassi/ricco di calorie ha ridotto l'AUC_inf di circa il 15% e la C_max di circa il 23% rispetto alla somministrazione a digiuno (cfr. «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Dopo la somministrazione e.v. di una dose da 50 mg, il volume di distribuzione (Vss) è pari a 1'772 l, il che indica un'ampia distribuzione dal plasma nei tessuti.

Il legame di crizotinib alle proteine plasmatiche umane è del 91% ed è indipendente dalla concentrazione del medicamento. Studi in vitro indicano che crizotinib è un substrato della glicoproteina P (P-gp), pertanto, in condizioni normali, vi è una minore probabilità di superamento della barriera ematoencefalica. Il rapporto tra la concentrazione ematica e quella plasmatica è di circa 1.

Metabolismo

Crizotinib viene metabolizzato nel fegato principalmente dal CYP3A4/5. Il principale componente plasmatico è crizotinib immodificato. Le principali vie metaboliche sono l'ossidazione dell'anello piperidinico a crizotinib-lattame e la O-dealchilazione. Ulteriori metaboliti vengono prodotti per glucuronidazione e solfatazione (metabolismo secondario).

Eliminazione

Crizotinib immodificato era il componente principale nelle feci (53% della dose somministrata). La percentuale di sostanza progenitrice immodificata nell'urina era del 2.3%.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Crizotinib è ampiamente metabolizzato nel fegato. In uno studio di fase 1 (studio 1012) sono stati arruolati pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (AST >ULN e bilirubina totale ≤ULN o AST qualsiasi e bilirubina totale >ULN ma ≤1.5 volte l'ULN), moderato (AST qualsiasi e bilirubina totale >1.5 volte l'ULN e ≤3 volte l'ULN) o grave (AST qualsiasi e bilirubina totale >3 volte l'ULN) e con funzionalità epatica nella norma (AST e bilirubina totale ≤ULN) come controlli aggiustati per disturbo della funzionalità epatica lieve o moderato, in base alla classificazione NCI. I pazienti sono stati trattati in coorti da 200 mg o 250 mg di crizotinib due volte al giorno a seconda della funzionalità epatica.

Dopo somministrazione di 250 mg di crizotinib due volte al giorno, i pazienti con disturbo lieve della funzionalità epatica (n=10) hanno presentato un'esposizione sistemica a crizotinib allo stato stazionario simile a quella dei pazienti con funzionalità epatica nella norma (n=8), con rapporti delle medie geometriche per l'esposizione giornaliera allo stato stazionario (AUC_0-24 h) e C_max ridotti di 0.9 volte. Per i pazienti con disturbo lieve della funzionalità epatica non è consigliato alcun adeguamento della dose iniziale.

Dopo somministrazione di 200 mg di crizotinib due volte al giorno, i pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica (n=8) hanno presentato un'esposizione sistemica a crizotinib maggiore rispetto a quella dei pazienti con funzionalità epatica nella norma (n=9) allo stesso dosaggio, con aumenti dei rapporti delle medie geometriche per AUC_0-24 h e C_max rispettivamente di 1.5 e 1.4 volte. Di contro, l'esposizione sistemica a crizotinib in pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica alla dose di 200 mg due volte al giorno è risultata comparabile a quella osservata in pazienti con funzionalità epatica nella norma a una dose di 250 mg due volte al giorno, con aumenti dei rapporti delle medie geometriche per AUC_0-24 h e C_max di 1.1 volte.

I parametri di esposizione sistemica a crizotinib AUC_0-24 h e C_max nei pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica (n=6) che hanno ricevuto una dose di crizotinib da 250 mg una volta al giorno sono stati all'incirca rispettivamente 0.65 e 0.7 volte i valori dei pazienti con funzionalità epatica nella norma che hanno ricevuto una dose da 250 mg due volte al giorno.

Per l'uso in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato e grave si raccomanda un adeguamento della posologia (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disfunzioni renali

L'aumento dell'esposizione a crizotinib nei pazienti con insufficienza renale lieve e moderata è stato esiguo (5-15%). Le analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno mostrato alcun effetto clinicamente significativo della clearance della creatinina sulla farmacocinetica. Pertanto, nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non è necessario alcun adeguamento della dose iniziale.

Nei volontari con insufficienza renale grave (CL_CR <30 ml/min) che non necessitano di dialisi peritoneale o emodialisi, dopo una dose singola da 250 mg di crizotinib l'AUC_inf è aumentata di 1.8 volte e la C_max di 1.3 volte rispetto ai volontari con funzionalità renale nella norma. Nei pazienti con grave insufficienza renale (senza dialisi peritoneale o emodialisi) si raccomanda un adeguamento della dose (cfr. «Posologia/impiego – Adeguamento della dose»).

Bambini e adolescenti

Pazienti pediatrici con ALCL ALK-positivo o IMT ALK-positivo

Con uno schema posologico di 280 mg/m² (circa 2 volte la dose raccomandata negli adulti), la media geometrica (CV%) delle concentrazioni plasmatiche massime di crizotinib allo stato stazionario (C_max) era 621 (73%) ng/ml e l'AUC_0-tau 6'530 (34%) ng·hr/ml.

Età, sesso, peso corporeo

L'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di adulti provenienti dagli studi 1001, 1005 e 1007 ha mostrato che l'età (cfr. anche «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti – Efficacia clinica – Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani»), il sesso e il peso corporeo non hanno effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di crizotinib.

Appartenenza etnica

L'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di adulti provenienti dagli studi 1001, 1005 e 1007 ha mostrato che l'AUC_SS prevista allo stato stazionario per crizotinib nei pazienti asiatici (n=523) è risultata da 1.23 a 1.37 volte maggiore rispetto a pazienti non asiatici (n=691).

Farmacologia di sicurezza

Studi in vitro e in vivo hanno evidenziato possibili effetti emodinamici e sulla funzionalità cardiovascolare di crizotinib. Crizotinib è stato identificato come bloccante misto dei canali ionici di hERG (IC₂₀ 135 ng/ml) e dei canali ionici del calcio. In uno studio su cani anestetizzati, con rispettivamente ≥84 ng/ml e 164 ng/ml (2 e 4 volte la C_max al dosaggio raccomandato nell'uomo per gli adulti e 1.5 e 3 volte la C_max al dosaggio raccomandato nell'uomo per i pazienti pediatrici) è stata osservata una riduzione della frequenza cardiaca e della pressione diastolica. Sono stati inoltre osservati un aumento della pressione telediastolica ventricolare sinistra, un prolungamento degli intervalli QRS e PR a ≥84 ng/ml (2 volte la C_max al dosaggio raccomandato nell'uomo per gli adulti e 1.5 volte la C_max al dosaggio raccomandato nell'uomo per i pazienti pediatrici) e una riduzione della contrattilità miocardica a 164 ng/ml (4 volte la C_max al dosaggio raccomandato nell'uomo per gli adulti e 3 volte la C_max al dosaggio raccomandato nell'uomo per i pazienti pediatrici).

Genotossicità

Al test di mutazione batterica inversa (test di Ames) in vitro, crizotinib non ha mostrato potenziale mutageno. Al test del micronucleo in vitro su colture di cellule ovariche di criceto cinese e al test di aberrazione cromosomica in vitro su linfociti umani, crizotinib è risultato aneugenico. A concentrazioni citotossiche è stato possibile constatare un lieve aumento delle aberrazioni cromosomiche strutturali nei linfociti umani. Al test del micronucleo del midollo osseo di ratto in vivo, a dosi molto elevate (250 mg/kg/d, corrispondenti a 4 volte l'AUC nell'uomo alla posologia raccomandata per gli adulti e corrispondenti a 2 volte l'AUC nell'uomo alla posologia raccomandata per i pazienti pediatrici) è stato constatato un aumento dei micronuclei.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità di crizotinib.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi specifici negli animali per valutare gli effetti sulla fertilità. Nell'apparato riproduttivo maschile di ratti ai quali sono stati somministrati per 28 giorni ≥50 mg/kg/d (pressappoco equivalenti all'esposizione clinica umana in base all'AUC) è stata osservata anche una degenerazione dello spermatocita testicolare nella fase di pachitene. Nell'apparato riproduttivo femminile di ratti che hanno ricevuto 500 mg/kg/d per tre giorni si è verificata anche necrosi a cellule singole dei follicoli ovarici.

In conigli e ratti gravidi, crizotinib non ha mostrato alcun effetto teratogeno. Nei ratti e nei conigli, a una posologia di 200 mg/kg/d e 60 mg/kg/d (pressappoco equivalente all'esposizione umana riferita all'AUC) è stato osservato peso ridotto del feto.

Non sono stati condotti studi sullo sviluppo pre- e postnatale con crizotinib.

Studi di tossicità in animali giovani (crescita ossea)

Dietro somministrazione in ratti immaturi di 150 mg/kg/d una volta al giorno per 28 giorni (equivalenti a circa 3 volte l'esposizione clinica nell'uomo in base all'AUC negli adulti e 2 volte l'esposizione clinica nell'uomo in base all'AUC nei pazienti pediatrici) è stata osservata una riduzione della formazione ossea durante la crescita delle ossa lunghe. Non sono state studiate su animali giovani altre tossicità potenzialmente rilevanti per i pazienti pediatrici.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Xalkori, capsule rigide

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C) e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Xalkori, granulato rivestito con film per uso orale

Conservare a temperature inferiori a 25 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

62131, 69467 (Swissmedic).

Pfizer AG, Zürich.

Aprile 2025.

LLD V042