RIVAROXABAN Vascul Zentiva cpr pell 2.5 mg (ec 04/26)

Principi attivi

Rivaroxabanum.

Sostanze ausiliarie

Lactosum monohydricum 28.50 mg, Carmellosum natricum conexum (E 468), Hypromellosum, Cellulosum microcristallinum, Natrii laurilsulfas (E 487), Magnesii stearas (E 470B), Titanii dioxidum (E 171), Macrogolum 3350 (E 1521), Ferri oxidum flavum (E 172).

1 compressa rivestita con film di Rivaroxaban Vascular Zentiva contiene 0.44 mg di sodio.

Compresse rivestite con film da 2.5 mg di rivaroxaban.

Rivaroxaban Vascular Zentiva in combinazione con acido acetilsalicilico (ASA) è indicato per la prevenzione di gravi eventi aterotrombotici (ictus, infarto miocardico, morte per cause cardiovascolari) in pazienti affetti da coronaropatia o malattia vascolare arteriosa periferica conclamata e ad alto rischio di eventi ischemici (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»).

Assumere una compressa rivestita con film di Rivaroxaban Vascular Zentiva due volte al giorno in combinazione con 100 mg di ASA una volta al giorno.

Rivaroxaban Vascular Zentiva due volte al giorno può essere assunto con o senza cibo.

Pazienti sottoposti con successo a una procedura di rivascolarizzazione degli arti inferiori

Nei pazienti sottoposti con successo a una procedura di rivascolarizzazione degli arti inferiori (chirurgica o endovascolare, incluse le procedure ibride) per arteriopatia periferica (PAD) manifesta, il trattamento non deve essere iniziato prima che sia stata raggiunta l'emostasi. La durata del trattamento deve essere stabilita individualmente per ogni paziente sulla base di esami periodici, considerando da un lato il rischio di eventi trombotici e dall'altro il rischio emorragico.

Uso concomitante con un antiaggregante piastrinico

Nei pazienti con evento trombotico acuto o procedura vascolare che necessitano di una duplice terapia antiaggregante piastrinica, la prosecuzione del trattamento con Rivaroxaban Vascular Zentiva due volte al giorno deve essere valutata in base al tipo di evento o procedura e al regime antiaggregante piastrinico.

La sicurezza e l'efficacia di rivaroxaban 2.5 mg due volte al giorno in combinazione con una duplice terapia antiaggregante piastrinica sono state studiate soltanto in pazienti sottoposti recentemente a procedura di rivascolarizzazione degli arti inferiori per PAD in combinazione con ASA ed eventualmente uso a breve termine di clopidogrel.

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di rivaroxaban in combinazione con ASA in pazienti che ricevono contemporaneamente altri anticoagulanti orali o parenterali (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Per i pazienti non in grado di deglutire compresse intere, le compresse di Rivaroxaban Vascular Zentiva possono essere frantumate immediatamente prima dell'assunzione e assunte per via orale con acqua o con cibi semi-solidi (come ad es. purea di mela).

Sonda gastrica/sonda nasogastrica

Le compresse rivestite con film di Rivaroxaban Vascular Zentiva frantumate possono essere somministrate anche tramite sondino gastrico o sondino nasogastrico. La compressa rivestita con film di Rivaroxaban Vascular Zentiva frantumata deve essere sospesa in 50 ml di acqua prima della somministrazione tramite sondino e successivamente risciacquata con acqua. Non è necessaria la somministrazione di alimentazione enterale immediatamente dopo la somministrazione delle compresse da 2.5 mg frantumate.

Somministrazione ritardata della dose

Se è stata dimenticata una dose di Rivaroxaban Vascular Zentiva, alla successiva assunzione prevista il paziente dovrebbe proseguire con l'assunzione regolare come raccomandato.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Rivaroxaban Vascular Zentiva è controindicato in pazienti affetti da patologie epatiche associate a una coagulopatia e a un rischio di emorragie clinicamente rilevante, inclusi pazienti cirrotici in stadio Child Pugh B o C (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti affetti da altre patologie epatiche senza coagulopatia. Tuttavia i dati clinici disponibili sono limitati. Pertanto il suo utilizzo impone generalmente cautela e una valutazione dei rischi e dei benefici (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min).

Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min), dati clinici limitati evidenziano un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto in questi pazienti Rivaroxaban Vascular Zentiva dovrebbe essere usato solo con cautela.

Non sono disponibili dati per l'utilizzo di rivaroxaban in pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Pazienti anziani (>65 anni)

Non sono necessari aggiustamenti della dose. Il rischio di emorragie può aumentare con l'età (cfr. rubrica «Avvertenze e precauzioni»).

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di rivaroxaban nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state esaminate.

Peso corporeo, sesso

Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Rivaroxaban Vascular Zentiva è controindicato in caso di:

• ictus ischemico recente (<1 mese) o ictus emorragico/lacunare in anamnesi;
• grave insufficienza cardiaca (classe NYHA III-IV, FEVS ≤30%);
• clearance della creatinina <15 ml/min o insufficienza renale che richiede dialisi;
• ulcera gastrointestinale acuta o malattie ulcerose a carico del tratto gastrointestinale;
• emorragia attiva clinicamente significativa;
• grave patologia epatica e grave insufficienza epatica con aumento rilevante del rischio di emorragie nonché insufficienza epatica lieve e moderata associata a coagulopatia;
• ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione;
• endocardite batterica acuta;
• gravidanza e periodo dell'allattamento;
• associazione con altri anticoagulanti somministrati per via orale o parenterale, tranne nel caso specifico di cambiamento della terapia anticoagulante o qualora venga somministrata eparina non frazionata a dosi necessarie per mantenere la pervietà di un catetere arterioso o venoso centrale.

Rischio di emorragie

Come per altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Rivaroxaban Vascular Zentiva dovrebbero essere attentamente monitorati per rilevare segni di emorragie. In tutti i pazienti per i quali si deve presumere un aumentato rischio di emorragie, è necessaria una valutazione attenta dei rischi e dei benefici. È sempre richiesta cautela nel trattamento con Rivaroxaban Vascular Zentiva. Esempi di questi gruppi di pazienti sono (elenco non esaustivo):

Pazienti con:

• ipertensione arteriosa grave non controllata
• aumentato rischio di emorragie incontrollate (emorragie intracraniche/gastrointestinali)
• retinopatia vascolare
• anomalie vascolari intraspinali/intracerebrali
• interventi cerebrali, spinali o oftalmologici recenti
• bronchiectasie/emorragie polmonari in anamnesi.

Si deve presumere un aumentato rischio di emorragie anche:

• nei pazienti anziani
• in combinazione con altri medicamenti (cfr. rubrica «Interazioni»)

Le emorragie che si verificano in corso di trattamento antitrombotico possono essere un segno di malattia tumorale non ancora diagnosticata, in particolare tumore del tratto gastrointestinale o dell'apparato urogenitale. I pazienti con malattia tumorale attiva possono presentare contemporaneamente un aumentato rischio di trombosi e un aumentato rischio di emorragie. In tali pazienti si deve valutare il beneficio individuale di un trattamento antitrombotico con rivaroxaban rispetto al rischio di sanguinamento, tenendo in considerazione la localizzazione del tumore, la terapia antineoplastica e lo stadio della malattia.

In linea generale, nei pazienti trattati con Rivaroxaban Vascular Zentiva occorre sempre considerare la possibilità che si verifichi un'emorragia e ad ogni calo inspiegato dell'emoglobina o della pressione arteriosa si dovrebbero accertare le possibili origini del sanguinamento.

Nei pazienti a rischio di malattia ulcerosa a carico del tratto gastrointestinale è possibile prendere in considerazione una profilassi adeguata (cfr. rubrica «Interazioni»).

Per il controllo degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban è possibile determinare l'attività anti-fattore Xa e il valore di PT.

Gli anticoagulanti orali ad azione diretta, incluso rivaroxaban, non sono raccomandati per i pazienti con una trombosi in anamnesi ai quali è stata diagnosticata una sindrome antifosfolipidica. In particolare, in pazienti triplo positivi (per lupus anticoagulante, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta-2 glicoproteina I) un trattamento con anticoagulanti orali ad azione diretta potrebbe essere associato a un aumentato tasso di eventi trombotici recidivanti rispetto a una terapia con antagonisti della vitamina K.

Duplice terapia antiaggregante piastrinica (DAPT)

Sono disponibili dati sull'efficacia e la sicurezza di rivaroxaban 2.5 mg due volte al giorno in combinazione con DAPT (ASA più uso a breve termine di clopidogrel) in pazienti sottoposti recentemente a procedura di rivascolarizzazione degli arti inferiori per PAD grave. In questi pazienti, la somministrazione di clopidogrel nell'ambito della DAPT deve essere di durata limitata (non DAPT a lungo termine).

Pazienti con valvole cardiache artificiali

Rivaroxaban Vascular Zentiva non dovrebbe essere utilizzato per la profilassi degli eventi tromboembolici dopo una sostituzione di valvola aortica mediante impianto valvolare aortico transcatetere (TAVI). In uno studio clinico controllato in pazienti post-TAVI, il trattamento con rivaroxaban 10 mg al giorno ha presentato un aumento della mortalità, del rischio di emorragia e di complicanze tromboemboliche rispetto a un trattamento antitrombocitario. Non sono disponibili dati che dimostrino la sicurezza e l'efficacia di rivaroxaban in pazienti con altre valvole cardiache artificiali. Pertanto, in linea di massima, l'uso di Rivaroxaban Vascular Zentiva nei pazienti con valvole cardiache artificiali non è raccomandato.

Interazioni con altri medicamenti (cfr. anche rubrica «Interazioni»)

È richiesta cautela nei pazienti in trattamento anche con altri medicamenti che influenzano la coagulazione del sangue (ad es. antinfiammatori non-steroidei [NSAID], inibitori dell'aggregazione piastrinica, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina-noradrenalina [SNRI] o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina [SSRI]). Pertanto i pazienti che assumono Rivaroxaban Vascular Zentiva in combinazione con ASA dovrebbero essere trattati in concomitanza con questi medicamenti solo se il beneficio è superiore all'aumentato rischio di emorragie.

I pazienti trattati con potenti inibitori del CYP3A4 e potenti inibitori della P-gp non dovrebbero ricevere in concomitanza Rivaroxaban Vascular Zentiva e ASA (cfr. anche rubrica «Interazioni»).

Pazienti anziani

Il rischio di emorragie aumenta con l'età. In particolare nei pazienti di età a partire dai 75 anni si dovrebbe effettuare una valutazione regolare del rapporto rischio-beneficio dell'utilizzo di Rivaroxaban Vascular Zentiva.

Disturbi della funzionalità renale

L'uso in pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min non è stato esaminato ed è controindicato. Nei pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min), il livello plasmatico di rivaroxaban può essere significativamente aumentato (mediamente di 1.6 volte), il che può portare a un aumentato rischio di emorragie. L'uso di Rivaroxaban Vascular Zentiva nei pazienti con clearance della creatinina di 15-29 ml/min impone cautela.

Rivaroxaban Vascular Zentiva deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbo moderato della funzionalità renale (clearance della creatinina 30-49 ml/min), che assumono in concomitanza medicamenti che determinano un aumento dei livelli plasmatici di rivaroxaban (cfr. rubrica «Interazioni»).

Agranulocitosi

A seguito dell'omologazione sul mercato, tra i pazienti trattati con rivaroxaban sono stati segnalati casi isolati di agranulocitosi. Occorre far presente ai pazienti che devono informare il proprio medico se manifestano possibili sintomi (ulcere della mucosa, ad es. della mucosa orale, febbre alta e forti difficoltà di deglutizione (angina)) di questo grave effetto indesiderato. Se il sospetto è fondato, si dovrebbero eseguire esami più approfonditi (incl. un controllo del quadro ematico) avviando le misure necessarie (tra cui l'interruzione di Rivaroxaban Vascular Zentiva e di altri medicamenti potenzialmente scatenanti nonché il monitoraggio del paziente).

Reazioni dermatologiche

A seguito dell'omologazione sul mercato, nel corso del trattamento con rivaroxaban sono stati segnalati casi isolati di gravi reazioni cutanee, incluse la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN) e la sindrome DRESS. Occorre far presente ai pazienti che devono informare il proprio medico se si verificano possibili sintomi (ad es. forte eruzione cutanea, a diffusione crescente, con vesciche sulla pelle e ulcere della mucosa, ad es. della mucosa orale) di questa grave reazione cutanea. Se il sospetto è fondato, si dovrebbero eseguire esami più approfonditi avviando le misure necessarie (tra cui l'interruzione di Rivaroxaban Vascular Zentiva e di altri medicamenti potenzialmente scatenanti).

Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive e interventi chirurgici

Qualora siano necessari una procedura invasiva o un intervento chirurgico, Rivaroxaban Vascular Zentiva dovrebbe essere sospeso almeno 24 ore prima dell'intervento. Poiché l'emivita di rivaroxaban dipende dall'età e dalla funzionalità renale (cfr. rubrica «Farmacocinetica/Metabolismo» e «Farmacocinetica/Gruppi di pazienti speciali»), questo lasso di tempo può aumentare. Se necessario e possibile dal punto di vista medico, gli inibitori dell'aggregazione piastrinica dovrebbero essere interrotti come specificato nelle rispettive Informazioni professionali. In casi urgenti occorre soppesare l'aumentato rischio di emorragie rispetto alla necessità dell'intervento.

Dopo la procedura invasiva o l'intervento chirurgico, l'assunzione di Rivaroxaban Vascular Zentiva dovrebbe riprendere quanto prima, se la situazione clinica lo consente e se viene garantita un'emostasi adeguata (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Anestesia spinale/epidurale

In caso di anestesia neuroassiale (anestesia spinale/epidurale) e puntura spinale/epidurale, il rischio di sviluppare ematomi epidurali/spinali durante l'assunzione di anticoagulanti aumenta. Questi ematomi possono causare paralisi prolungate o permanenti. Il rischio di tali eventi aumenta ulteriormente con l'uso di un catetere epidurale a permanenza nel periodo post-operatorio, con l'uso concomitante di ulteriori medicamenti che influenzano l'emostasi e a seguito di punture traumatiche/ripetute. Se del caso, occorre controllare attentamente i pazienti per segni e sintomi di compromissione neurologica (ad es. insensibilità o debolezza delle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). In presenza di un disturbo neurologico sono necessari un accertamento e un trattamento d'emergenza. Nei pazienti già sottoposti a trattamento anticoagulante o che devono probabilmente iniziare a breve una terapia anticoagulante, prima di un intervento neuroassiale il medico dovrebbe valutare il potenziale beneficio rispetto al rischio.

Non ci sono esperienze cliniche con l'uso di rivaroxaban due volte al giorno in combinazione con ASA o un altro antiaggregante piastrinico in queste situazioni. A seconda della situazione, si dovrebbe considerare l'utilizzo concomitante di inibitori dell'aggregazione piastrinica o la loro interruzione.

Per ridurre il potenziale rischio di emorragie legato all'uso concomitante di rivaroxaban e di anestesia neuroassiale (epidurale/spinale) o di puntura spinale, si dovrebbe considerare il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. Il posizionamento o la rimozione di un catetere epidurale o l'esecuzione di una puntura lombare vanno effettuati preferibilmente quando l'effetto anticoagulante di rivaroxaban è stimato come basso.

Sulla base delle caratteristiche PK generali, per la rimozione di un catetere epidurale dovrebbero trascorrere almeno due emivite, ovvero almeno 18 ore nei pazienti giovani e almeno 26 ore nei pazienti anziani, dall'ultima assunzione di rivaroxaban. La dose successiva dovrebbe essere somministrata non prima di 6 ore dopo la rimozione del catetere.

Dopo puntura traumatica, la somministrazione di Rivaroxaban Vascular Zentiva dovrebbe essere posticipata per 24 ore.

Sostanze ausiliarie

Rivaroxaban Vascular Zentiva contiene lattosio (cfr. «Composizione»). I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio/galattosio, malassorbimento di glucosio-galattosio, insufficienza di sucrasi-isomaltasi o deficit totale di lattasi non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente senza «sodio».

Interazioni farmacocinetiche

L'eliminazione di rivaroxaban avviene, da un lato, tramite metabolizzazione dipendente dal citocromo P450 (CYP3A4, CYP2J2) a livello epatico. Dall'altro, rivaroxaban viene escreto immodificato per via renale come substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).

Rivaroxaban non esplica un'azione di inibizione o di induzione di isoforme rilevanti del CYP come CYP3A4.

Inibitori enzimatici

Dati in vivo

Inibitori del CYP3A4 e/o della P-gp:

L'utilizzo concomitante di rivaroxaban con potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp può tuttavia determinare una ridotta escrezione epatica e anche renale, aumentando così la concentrazione plasmatica del medicamento.

L'utilizzo di rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti in trattamento concomitante con antimicotici azolici per via sistemica (come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori delle proteasi dell'HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono potenti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp e possono pertanto aumentare la concentrazione plasmatica di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (mediamente di 2.6 volte), e questo può aumentare il rischio di emorragia (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La claritromicina (500 mg 2 volte al giorno), un inibitore potente del CYP3A4 ma moderato della P-gp, determina un aumento di 1.5 volte dell'AUC media di rivaroxaban allo stato stazionario e un aumento di 1.5 volte della C_max media.

L'eritromicina (500 mg 3 volte al giorno), inibitore moderato del CYP3A4 e della P-gp eritromicina ha indotto un aumento di 1.3 volte dell'AUC media allo stato stazionario e della C_max media di rivaroxaban. Questi aumenti si collocano nel range della normale variabilità della AUC e della C_max e vengono pertanto considerati come non rilevanti dal punto di vista clinico.

Nei pazienti con disturbi lievi della funzionalità renale, l'eritromicina (500 mg 3 volte al giorno) ha determinato un aumento di 1.8 volte dell'AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1.6 volte della C_max rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale non trattati con medicamenti concomitanti. Nei pazienti con disturbi moderati della funzionalità renale è stato osservato un aumento di 2 volte dell'AUC e di 1.6 volte della C_max rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale non trattati con medicamenti concomitanti.

In caso di somministrazione concomitante con fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A4, la C_max e la AUC di rivaroxaban sono aumentate rispettivamente di 1.3 e 1.4 volte. Tuttavia il fluconazolo ha un effetto trascurabile sull'esposizione a rivaroxaban e può essere usato in concomitanza.

In base a un'analisi dei dati dello studio ROCKET AF, la somministrazione concomitante di rivaroxaban con medicamenti che sono contemporaneamente inibitori della P-gp e inibitori deboli e moderati del CPY3A4 (ad es. amiodarone, diltiazem, verapamil, cloramfenicolo, cimetidina ed eritromicina) non ha determinato un aumento dei tassi di emorragia in pazienti con disturbo moderato della funzionalità renale (clearance della creatinina 30-49 ml/min). In questi pazienti è richiesta cautela poiché sono possibili aumenti della concentrazione plasmatica di rivaroxaban (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Induttori enzimatici

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rivaroxaban con potenti induttori del CYP3A4, come rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, erba di San Giovanni, può determinare una riduzione della concentrazione plasmatica di rivaroxaban. La somministrazione concomitante di rivaroxaban con rifampicina ha determinato un calo del 50% circa della AUC media di rivaroxaban, con una riduzione proporzionale dei suoi effetti farmacodinamici.

Nei pazienti trattati con rivaroxaban, l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 richiede cautela.

Altre interazioni

Substrati del CYP3A4

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative quando rivaroxaban è stato somministrato in concomitanza con midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato della P-gp), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e della P-gp), ranitidina (antagonista del recettore H2), l'inibitore della pompa protonica omeprazolo o gli inibitori acidi idrossido di alluminio/idrossido di magnesio.

Interazioni farmacodinamiche

NSAID/inibitori dell'aggregazione piastrinica:

Si consiglia cautela nei pazienti in terapia concomitante con medicamenti che agiscono sulla coagulazione come antinfiammatori non-steroidei (NSAID), acido acetilsalicilico, inibitori dell'aggregazione piastrinica o altri anticoagulanti, poiché questo medicamento può aumentare il rischio di emorragie.

Con la somministrazione concomitante di rivaroxaban (15 mg) e 500 mg di naproxene o 500 mg di acido acetilsalicilico non sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti del tempo di emorragia.

L'inibitore dell'aggregazione piastrinica clopidogrel (dose iniziale da 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg); è stato osservato un prolungamento rilevante del tempo di emorragia.

Come con altri anticoagulanti, i pazienti sono esposti a un aumentato rischio di emorragie se assumono in concomitanza SSRI o SNRI; ciò a causa dell'effetto noto di questi medicamenti sulle piastrine. Nell'ambito del programma di studi clinici, in tutti i gruppi di trattamento è stato riscontrato un aumento numerico del tasso di emorragie («major» e «non major») nei pazienti trattati in concomitanza con SSRI o SNRI e rivaroxaban.

Altre interazioni

Parametri di laboratorio:

A causa del suo meccanismo d'azione, rivaroxaban influisce sui test convenzionali della coagulazione (PT, aPTT) nonché su test specifici dei fattori della coagulazione (cfr. rubrica «Farmacodinamica»). Non influisce sulla misurazione di D-dimero, fattore VIII, tempo di trombina e fibrinogeno.

Gravidanza

Rivaroxaban Vascular Zentiva è controindicato per l'utilizzo in gravidanza e dovrebbe essere usato nelle donne in età fertile esclusivamente con un metodo contraccettivo di comprovata efficacia. Non sono disponibili dati sull'utilizzo di rivaroxaban in gravidanza. Dati sugli animali in studi su ratti e conigli hanno evidenziato una marcata tossicità materna di rivaroxaban, la quale è correlata al suo meccanismo d'azione farmacologico (ad es. complicanze emorragiche). Non è stato individuato un potenziale principalmente teratogeno (cfr. anche le rubriche «Controindicazioni» e «Dati preclinici»).

Allattamento

Non sono disponibili dati per l'utilizzo di rivaroxaban durante l'allattamento. Dati di studi sugli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte materno. Pertanto l'uso di Rivaroxaban Vascular Zentiva è controindicato durante l'allattamento (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Non sono stati effettuati studi a riguardo.

È stata riferita l'insorgenza di capogiri e sincope (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»); ciò potrebbe influire sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti che sviluppano questi effetti collaterali non dovrebbero mettersi alla guida di veicoli né usare macchinari.

La sicurezza di rivaroxaban a differenti posologie (2.5/10/15/20 mg) è stata esaminata in studi di fase 3 su circa 70'000 pazienti.

Gli effetti indesiderati del medicamento sono riportati all'interno di ciascun gruppo di frequenza e in base alla classificazione sistemico-organica.

La frequenza viene indicata come segue:

Molto comune: ≥1/10.

Comune: ≥1/100, <1/10.

Non comune: ≥1/1000, <1/100.

Raro: ≥1/10'000, <1/1000.

Molto raro: <1/10'000.

Frequenza non nota: Questi effetti indesiderati sono stati osservati in altri studi clinici, diversi da quelli sopra indicati, o nell'ambito della sorveglianza post-marketing.

I seguenti effetti indesiderati del medicamento sono stati osservati nell'ambito di studi clinici su rivaroxaban a differenti posologie (2.5/10/15/20 mg):

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Non comune: trombocitosi.

Frequenza non nota (segnalazioni post-omologazione): trombocitopenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: dermatite allergica, ipersensibilità.

Frequenza non nota (segnalazioni post-omologazione): edema allergico, angioedema.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiri, cefalea.

Non comune: emorragie cerebrali e intracraniche, sincope.

Patologie dell'occhio

Comune: emorragie oculari (incl. emorragie congiuntivali).

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia.

Patologie vascolari

Comune: sanguinamento gengivale, emorragia post-operatoria (incl. anemia e sanguinamento da ferita nel periodo post-operatorio), ipotensione, ematoma, emorragia del tratto gastrointestinale (incl. emorragia rettale, ematemesi), emorragia nel tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragia).

Raro: formazione di pseudoaneurismi dopo interventi percutanei.

Molto raro: sanguinamento da ulcera gastrointestinale con esito fatale.

Sono stati riferiti casi isolati a carico della ghiandola surrenale.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: epistassi, emottisi.

Frequenza non nota (segnalazioni post-omologazione): polmonite eosinofila.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, costipazione, diarrea, dolore addominale e gastrointestinale (incl. dolore nella parte superiore dell'addome, disturbi di stomaco), dispepsia (incl. disturbi epigastrici), vomito.

Non comune: bocca secca.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento delle transaminasi.

Non comune: insufficienza epatica, aumento della lipasi, aumento dell'amilasi, aumento della bilirubina ematica, aumento del LDH, aumento della fosfatasi alcalina, aumento delle GGT.

Raro: ittero, aumento della bilirubina coniugata (con o senza contemporaneo aumento della ALT).

Frequenza non nota (segnalazioni post-omologazione): colestasi, epatite (incl. danno epatocellulare).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito (incl. casi di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragie cutanee e sottocutanee.

Non comune: orticaria.

Frequenza non nota (segnalazioni post-omologazione): sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, sindrome DRESS.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore agli arti.

Non comune: emartrosi.

Raro: emorragia muscolare.

Frequenza non nota: sindrome compartimentale come effetto secondario a un'emorragia.

Patologie renali e urinarie

Comune: emorragia del tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragia), compromissione della funzionalità renale.

Frequenza non nota: insufficienza renale/insufficienza renale acuta secondaria a un'emorragia in grado di causare ipoperfusione, nefropatia da anticoagulanti.

Patologie sistemiche

Comune: febbre, edema periferico, astenia (incl. stanchezza).

Non comune: malessere, secrezione della ferita.

Raro: edema localizzato.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Dall'introduzione sul mercato, in relazione temporale con l'uso di rivaroxaban sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati. La frequenza di questi effetti collaterali riportati nell'ambito delle esperienze post-omologazione non può essere stimata.

Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario: edema allergico, angioedema.

Patologie epatobiliari: epatite (incl. danno epatocellulare), colestasi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: polmonite eosinofila.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, sindrome DRESS.

Patologie renali e urinarie: nefropatia da anticoagulanti.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura: rottura della milza (questi eventi sono stati molto rari negli studi di fase III in pool)

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Per il suo meccanismo d'azione farmacologico, l'uso di rivaroxaban può essere associato a un aumentato rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, le quali possono provocare un'anemia post-emorragica. Sintomi e gravità (compreso un esito fatale) variano a seconda della sede e dell'entità dell'emorragia e/o dell'anemia.

Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come sensazione di debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiore di origine sconosciuta nonché dispnea e shock di origine sconosciuta. Come conseguenza di un'anemia, in alcuni casi sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca quali dolore toracico o angina pectoris. Durante il trattamento con rivaroxaban sono state segnalate complicanze note di gravi emorragie quali sindrome compartimentale, rottura della milza e insufficienza renale secondaria a ipoperfusione.

Durante il trattamento con Rivaroxaban Vascular Zentiva in combinazione con ASA, nei pazienti precedentemente sottoposti a un intervento di bypass coronarico, bypass arterioso periferico o angioplastica periferica si deve tener conto di un aumento del rischio di emorragie.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sintomi

A fronte delle sue proprietà farmacodinamiche, un sovradosaggio a seguito della somministrazione di rivaroxaban può comportare complicanze emorragiche. Sono stati riferiti singoli casi di sovradosaggio fino a 1960 mg. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato attentamente per eventuali complicazioni emorragiche e altri effetti indesiderati. A fronte del limitato assorbimento, con dosi sovraterapeutiche di 50 mg o superiori è atteso un effetto di saturazione senza ulteriore aumento dell'esposizione plasmatica media.

Trattamento

È possibile considerare l'uso di carbone attivo per ridurre l'assorbimento. Un'assunzione di carbone attivo fino a 8 ore dal sovradosaggio può ancora ridurre l'assorbimento di rivaroxaban. Le misure dovrebbero essere adattate nel singolo caso alla gravità e alla sede dell'emorragia. Si dovrebbe prendere in considerazione un trattamento sintomatico adeguato, ad es. compressione meccanica, intervento chirurgico, reidratazione e supporto emodinamico, emoprodotti o trasfusione di componenti ematici.

Qualora con le misure summenzionate non sia possibile controllare l'emorragia, si dovrebbe considerare il ricorso a uno dei seguenti procoagulanti:

• concentrato di complesso protrombinico (PCC)
• concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC)
• andexanet alfa (antidoto specifico per inibitori del fattore Xa)

Tuttavia ad oggi le esperienze cliniche con l'uso di questi prodotti in pazienti che assumono rivaroxaban sono molto limitate (cfr. rubrica «Farmacodinamica»).

Non si prevede che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull'attività anticoagulante di rivaroxaban. Non vi sono motivi scientifici né esperienze scientifiche a sostegno di un possibile beneficio dell'uso di emostatici sistemici (ad es. desmopressina, aprotinina) in pazienti trattati con rivaroxaban. Le esperienze con l'uso di acido tranexamico sono limitate, e non vi sono esperienze con l'uso di aprotinina o acido aminocaproico.

A causa dell'elevato legame proteico non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile.

Codice ATC

B01AF01

Meccanismo d'azione

Rivaroxaban è un inibitore diretto, altamente selettivo, del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L'attivazione del fattore X in fattore Xa (FXa) per via intrinseca ed estrinseca svolge un ruolo centrale nella cascata della coagulazione. Attraverso il complesso protrombinasi, il FXa converte la protrombina in trombina, con successiva formazione del coagulo di fibrina e attivazione piastrinica da parte della trombina. Tramite la cascata della coagulazione, una molecola di FXa può generare più di 1000 molecole di trombina. Inoltre il tasso di reazione di FXa legato alla protrombinasi aumenta di 300'000 volte rispetto a quello del FXa libero e causa un aumento massivo della generazione di trombina. Gli inibitori selettivi del FXa possono arrestare questo aumento massivo della formazione di trombina.

Farmacodinamica

Nell'essere umano è stata osservata un'inibizione dose-dipendente dell'attività di FXa. Se il test viene effettuato con Neoplastin^®, il tempo di protrombina (PT) viene influenzato da rivaroxaban in misura dipendente dalle concentrazioni plasmatiche (valore r=0.98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi.

Rivaroxaban influenza i test cromogenici anti-fattore Xa per la rilevazione delle eparine. Sono disponibili in commercio test cromogenici anti-fattore Xa con campioni di controllo e standard di calibrazione specifici per rivaroxaban, che sono raccomandati per la rilevazione sensibile dell'effetto farmacodinamico di rivaroxaban. Anche il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e l'HepTest^® aumentano in misura dose-dipendente. Tuttavia questi test non sono raccomandati per la valutazione dell'effetto farmacodinamico di rivaroxaban.

Durante il trattamento con rivaroxaban non è necessario monitorare i parametri della coagulazione.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di rivaroxaban per la prevenzione dell'ictus, dell'infarto miocardico o della morte per cause cardiovascolari sono state esaminate in un ampio studio di fase 3 (COMPASS), randomizzato (1:1:1), in doppio cieco, a tre bracci di trattamento (rivaroxaban 2.5 mg due volte al giorno in combinazione con ASA 100 mg una volta al giorno, rivaroxaban 5 mg due volte al giorno o ASA 100 mg una volta al giorno) su 27'395 pazienti con CHD o malattia vascolare arteriosa periferica (PAD, stenosi carotidea). I pazienti con CHD di età inferiore a 65 anni dovevano inoltre presentare un quadro di aterosclerosi documentata con interessamento di almeno due letti vascolari o almeno due ulteriori fattori di rischio cardiovascolare. Erano esclusi dallo studio i pazienti sottoposti al seguente trattamento antitrombotico: duplice terapia antitrombotica, inibizione dell'aggregazione piastrinica alternativa (non basata su ASA) e anticoagulazione orale pre-esistente. A fronte della loro anamnesi, i pazienti che nel mese precedente avevano subito un ictus ischemico non lacunare, i pazienti con ictus lacunare o emorragico e i pazienti dializzati (clearance della creatinina <15 ml/min) sono stati esclusi dallo studio COMPASS.

La durata media e la durata massima del follow-up sono state rispettivamente di 23 mesi e di 3.9 anni. L'età media dei pazienti era di 68 anni; il 21% dei pazienti aveva un'età ≥75 anni. Tra i pazienti inclusi nello studio, il 91% presentava CHD, il 27% una malattia vascolare arteriosa periferica e il 18% una combinazione di entrambe le patologie. Dei pazienti affetti da malattia vascolare arteriosa periferica, il 49% presentava claudicatio intermittens, il 27% si era sottoposto a un intervento di bypass periferico o ad angioplastica transluminale percutanea periferica, il 26% era affetto da stenosi carotidea asintomatica >50% e il 5% aveva subito l'amputazione di una gamba o di un piede a causa della malattia vascolare arteriosa.

Per quanto riguarda l'endpoint primario combinato (ictus, infarto miocardico o morte per cause cardiovascolari), il trattamento con rivaroxaban 2.5 mg due volte al giorno in combinazione con ASA 100 mg una volta al giorno si è dimostrato superiore ad ASA 100 mg in monoterapia (vedere la tabella 1). Al tempo stesso, con rivaroxaban 2.5 mg due volte al giorno in combinazione con ASA 100 mg una volta al giorno è stato osservato (rispetto ad ASA 100 mg una volta al giorno in monoterapia) un aumento significativo delle emorragie gravi di 1.7 volte secondo i criteri ISTH modificati (vedere la tabella 2). I tassi di incidenza per gli eventi emorragici con esito fatale, i sanguinamenti sintomatici non fatali in un organo critico e le emorragie intracraniche non sono aumentati in misura significativa. L'endpoint combinato definito a priori per il beneficio clinico netto (morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico, ictus, sanguinamenti in organo critico sintomatici o a decorso fatale) è migliorato (HR 0.80; IC 95% 0.70-0.91). Il tasso di eventi di ischemia acuta delle estremità è diminuito (HR 0.55; IC 95% 0.32-0.92). Il numero delle amputazioni per cause cardiovascolari è diminuito (HR 0.48; IC 95% 0.26-0.89). Anche la mortalità globale è diminuita per i pazienti trattati con rivaroxaban 2.5 mg due volte al giorno più ASA 100 mg una volta al giorno (HR 0.82; IC 95% 0.71-0.96).

Tabella 1: Dati di efficacia dello studio di fase 3 COMPASS

Tabella 2: Dati di sicurezza dello studio di fase 3 COMPASS

Nello studio di fase III in doppio cieco VOYAGER PAD, 6564 pazienti recentemente sottoposti a una procedura di rivascolarizzazione degli arti inferiori (chirurgica o endovascolare, inclusi interventi ibridi) sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a uno di due gruppi di trattamento antitrombotico per PAD conclamata: rivaroxaban 2.5 mg due volte al giorno in combinazione con ASA 100 mg una volta al giorno o solo ASA 100 mg una volta al giorno. I pazienti potevano ricevere anche una dose standard di clopidogrel una volta al giorno, per un periodo fino a 6 mesi. La durata media del follow-up è stata di 24 mesi, quella massima di 4,1 anni. L'età media dei pazienti randomizzati era di 67 anni e 17% della popolazione di pazienti aveva >75 anni.

Coerentemente con i dati del sottogruppo MAP dello studio COMPASS, il trattamento con rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in combinazione con ASA 100 mg una volta al giorno è risultato superiore al trattamento con solo ASA 100 mg per quanto riguarda l'endpoint primario combinato (infarto miocardico, ictus ischemico, morte per cause cardiovascolari, ischemia acuta degli arti e amputazioni maggiori di origine vascolare). Nella popolazione MAP post-intervento dello studio VOYAGER PAD questo effetto è stato determinato principalmente dalla prevenzione delle recidive di ischemia acuta degli arti.

Tabella 3: Dati di efficacia dello studio VOYAGER PAD (popolazione intent-to-treat) e dello studio COMPASS (popolazione MAP)

In un'analisi di sottogruppo predefinita a seconda della procedura di rivascolarizzazione effettuata, rispettivamente rivascolarizzazione chirurgica (HR [IC 95%]: 0.79 [0.66-0.95]) e rivascolarizzazione endovascolare con clopidogrel (HR [IC 95%]: 0.86 [0.72-1.04]) e senza clopidogrel (HR [IC 95%]: 0,98 [0.74-1.29]), per l'endpoint primario di efficacia sono emerse differenze numeriche minime (pinteraction=0.4419).

L'endpoint primario di sicurezza degli eventi emorragici TIMI gravi è risultato numericamente aumentato nei pazienti trattati con rivaroxaban e ASA (HR 1.43; IC 95% 0.97; 2.10), in presenza di percentuali simili di emorragie fatali o intracraniche.

Assorbimento

Rivaroxaban viene assorbito rapidamente. La concentrazione plasmatica massima (C_max) viene raggiunta 2-4 ore dopo la somministrazione orale.

Rivaroxaban 2.5 mg viene assorbito quasi completamente per via orale e la biodisponibilità orale della dose in compresse da 2.5 mg è elevata (80-100%), indipendentemente dall'assunzione a digiuno o al termine di un pasto.

Con un tasso del 30-40% ca. dopo il raggiungimento dello stato stazionario (4-5 giorni), la variabilità interindividuale (CV%) della farmacocinetica di rivaroxaban deve essere considerata moderata.

L'assorbimento di rivaroxaban è dipendente dalla sede di rilascio del principio attivo nel tratto gastrointestinale. Con il rilascio di rivaroxaban granulato nell'intestino tenue prossimale è stata osservata una riduzione della AUC e della C_max rispettivamente del 29% e del 56% rispetto alle compresse per assunzione orale. L'esposizione al principio attivo è diminuita anche con il rilascio nell'intestino tenue distale o nel colon ascendente. Si deve pertanto evitare la somministrazione di rivaroxaban distalmente allo stomaco mediante sondino gastrico, perché in tal caso l'assorbimento di rivaroxaban e quindi l'esposizione al principio attivo risultano ridotti di conseguenza.

Distribuzione

Nell'uomo il legame di rivaroxaban con le proteine plasmatiche è elevato, pari al 92-95%. Rivaroxaban si lega prevalentemente all'albumina. Il volume di distribuzione è moderato, con un V_ss di circa 50 litri.

Metabolismo

Rivaroxaban immodificato è il componente principale presente nel plasma umano, non si rilevano metaboliti principali o metaboliti attivi circolanti. Rivaroxaban viene eliminato sia mediante degradazione metabolica (circa 2/3 della dose somministrata) sia per escrezione diretta sotto forma di legame immodificato (circa 1/3). Rivaroxaban viene metabolizzato tramite il CYP3A4, il CYP2J2 e meccanismi indipendenti dal CYP. La degradazione ossidativa della parte di morfolinone e l'idrolisi dei legami ammidici sono le principali vie di biotrasformazione. Con una clearance sistemica di circa 10 l/h, rivaroxaban è un principio attivo con bassa clearance. L'eliminazione di rivaroxaban dal plasma avviene con un'emivita terminale di 5-9 ore nei giovani e di 11-13 ore negli anziani.

Eliminazione

L'escrezione di rivaroxaban e dei metaboliti avviene sia per via renale sia per via enterale. Per circa 1/3, rivaroxaban viene eliminato immodificato per escrezione urinaria attiva. Test in vitro hanno dimostrato che rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica (classe Child Pugh A) sono state osservate solo minime variazioni della farmacocinetica di rivaroxaban (aumento di 1.2 volte dell'AUC di rivaroxaban) e nessuna differenza rilevante per i parametri farmacodinamici rispetto ai volontari sani.

Nei pazienti (dati limitati) con compromissione moderata della funzionalità epatica (Child Pugh B), l'AUC media di rivaroxaban è aumentata in misura significativa di 2.3 volte rispetto ai volontari sani e anche l'inibizione complessiva dell'attività del fattore Xa è aumentata di 2.6 volte; anche il valore di PT è aumentato di 2.1 volte.

Non sono disponibili dati clinici per i pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (Child Pugh C).

Disturbi della funzionalità renale

Le misurazioni della clearance della creatinina per rivaroxaban hanno evidenziato una correlazione inversa tra una crescente esposizione e una compromissione della funzionalità renale. In soggetti con compromissione della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) e grave (clearance della creatinina <30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) sono risultate aumentate rispettivamente di 1.4, 1.5 e 1.6 volte. I corrispondenti incrementi degli effetti farmacodinamici sono risultati ancor più marcati. In soggetti con compromissione lieve, moderata e grave della funzionalità renale, l'inibizione globale dell'attività del fattore Xa è risultata aumentata rispettivamente di 1.5, 1.9 e 2.0 volte e il valore di PT è aumentato rispettivamente di 1.3, 2.2 e 2.4 volte.

Pazienti anziani (>65 anni)

I pazienti anziani hanno evidenziato concentrazioni plasmatiche più elevate rispetto ai più giovani, con valori di AUC media circa 1.5 volte superiori, e questo è stato ricondotto principalmente alla riduzione della clearance renale e della clearance totale (apparente). Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Sesso

Non sono emerse differenze clinicamente rilevanti in termini di farmacocinetica e farmacodinamica tra pazienti di sesso maschile e femminile.

Peso corporeo

Valori estremi di peso corporeo (<50 kg o >120 kg) hanno avuto solo uno scarso effetto sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (<25%). Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Differenze etniche

Non sono state osservate differenze interetniche rilevanti relativamente alla farmacocinetica e alla farmacodinamica di rivaroxaban.

Studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi singole, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, tossicità per la riproduzione e fototossicità non hanno evidenziato alcun rischio rilevante per l'essere umano.

Farmacologia di sicurezza

In studi di farmacologia di sicurezza, rivaroxaban non ha evidenziato effetti dannosi a carico del sistema cardiocircolatorio e respiratorio, né del sistema nervoso centrale né della funzionalità renale e gastrointestinale (a dosi fino a 30 mg/kg). Da studi cardiovascolari in vitro e in vivo non sono emerse evidenze di un potenziale aritmogeno di rivaroxaban.

Mutagenicità

Test di genotossicità (test di Ames, test di citogenetica in vitro e test del micronucleo nel topo) non hanno dato risultati.

Tossicità per la riproduzione

Studi di tossicità per la riproduzione nel ratto fino a una dose di 200 mg/kg di rivaroxaban non hanno evidenziato effetti sulla fertilità maschile e femminile. In studi di tossicità per lo sviluppo sono stati riscontrati, a partire da una dose di 10 mg/kg di rivaroxaban nel ratto e di 2.5 mg/kg di rivaroxaban nel coniglio, tossicità embrionale ed effetti a carico della placenta, in larga misura dovuti a un'aumentata predisposizione al sanguinamento. Non sono emerse evidenze di un effetto principalmente teratogeno.

Cancerogenicità

Studi di cancerogenicità condotti su topi e ratti nell'arco di due anni a una posologia massima di 60 mg/kg al giorno di rivaroxaban non hanno fornito evidenze di tale potenziale.

Altri dati

Da un test di fototossicità in vitro (test 3T3) non sono emersi rischi per l'uso terapeutico previsto di rivaroxaban.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare non al di sopra di 30°C, nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

68749 (Swissmedic).

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Maggio 2025