XIMLUCI 2.3 mg/0.23ml av aigu filt

Principi attivi

Ranibizumab (prodotto in cellule di E. coli).

Sostanze ausiliarie

α,α‑trealosio diidrato, L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili.

Soluzione iniettabile per uso intravitreale in flaconcino: ranibizumab 10 mg/ml (flaconcino contenente 2.3 mg di ranibizumab in 0.23 ml di soluzione).

Ximluci è indicato negli adulti per:

• il trattamento della degenerazione maculare senile essudativa (AMD essudativa);
• il trattamento della perdita dell'acuità visiva causata da edema maculare diabetico (DME);
• il trattamento della retinopatia diabetica non proliferativa (NPDR) da moderata a grave o della retinopatia diabetica proliferativa (PDR);
• il trattamento della perdita dell'acuità visiva causata da edema maculare secondario a occlusione venosa retinica (di branca, BRVO, o centrale, CRVO);
• il trattamento della diminuzione visiva causata da neovascolarizzazione coroideale (CNV) attiva;
• il trattamento della perdita dell'acuità visiva causata da neovascolarizzazione coroidale (CNV) secondaria a miopia patologica (PM).

Ximluci è indicato nei neonati prematuri per il trattamento della retinopatia del prematuro (ROP):

• ROP nella zona I (stadio della malattia 1+, 2+, 3 o 3+), nella zona II (stadio della malattia 3+) o ROP‑AP (ROP aggressivo posteriore).

Ximluci deve essere somministrato da un oculista qualificato che disponga di una struttura adeguata. Ximluci si somministra nella camera vitrea (per via intravitreale). Un flaconcino di Ximluci (adulti e neonati prematuri) contiene 0.23 ml ed è destinato a essere utilizzato una sola volta per un solo paziente.

Posologia abituale

Posologia negli adulti

La dose raccomandata di Ximluci è 0.5 mg somministrata come singola iniezione intravitreale. Ciò corrisponde a un volume iniettato di 0.05 ml. L'intervallo tra due dosi iniettate nello stesso occhio deve essere di almeno 1 mese.

Il trattamento viene iniziato con un'iniezione al mese fino ad ottenere la massima acuità visiva e/o non vi sono più segni di attività della malattia. Nei pazienti affetti da AMD essudativa, DME, NPDR da moderata a grave o PDR, BRVO o CRVO, può essere necessario iniziare la terapia con tre o più iniezioni mensili consecutive.

Pertanto, gli intervalli di monitoraggio e di trattamento devono essere stabiliti dal medico. In occasione delle visite di controllo, l'attività della malattia viene valutata per mezzo di esame clinico, valutazione dell'acuità visiva e/o esami di imaging (ad esempio tomografia a coerenza ottica e/o angiografia con fluoresceina).

Gli intervalli di monitoraggio e trattamento possono essere estesi o ridotti gradualmente in funzione dell'attività della malattia e del decorso terapeutico osservato.

Se il medico lo ritiene indicato, Ximluci può essere somministrato anche mensilmente su un determinato occhio.

Il trattamento della perdita dell'acuità visiva causata da CNV deve essere stabilito caso per caso sulla base dell'attività della malattia. Per la CNV secondaria a miopia patologica (PM) o per altre CNV che non insorgono nel contesto di una AMD, non vi sono esperienze che vadano oltre l'intervallo di trattamento di un anno.

Posologia nei neonati prematuri

La posologia raccomandata di Ximluci nei neonati prematuri è di 0.1 mg somministrata come singola iniezione intravitreale. Ciò corrisponde a un volume di iniezione di 0.01 ml. Nei neonati prematuri, il trattamento della retinopatia del prematuro (ROP) viene avviato con una singola dose che può essere somministrata in entrambi gli occhi nello stesso giorno. In totale, possono essere somministrate fino a tre iniezioni per occhio in sei mesi se ci sono segni di attività della malattia. Se è necessaria più di un'iniezione, l'intervallo tra due iniezioni deve essere di almeno un mese.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili studi su pazienti con insufficienza epatica. Tuttavia, essendo la quantità disponibile per via sistemica trascurabile, non sono necessarie speciali misure precauzionali per questa popolazione.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario un adeguamento della dose nei pazienti con insufficienza renale (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani (da 65 anni in su)

Non si richiedono adeguamenti della dose.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati sufficienti sulla sicurezza e l'efficacia di Ximluci in bambini e adolescenti e, pertanto, ne è sconsigliato l'impiego in questa popolazione di pazienti. I dati disponibili in pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con perdita dell'acuità visiva secondaria a CNV sono limitati (cfr. «Proprietà/effetti»).

Modo di somministrazione

Prima di somministrare la terapia intravitreale, si devono acquisire dati anamnestici completi con riferimento a possibili reazioni di ipersensibilità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione di Ximluci deve essere effettuata in condizioni asettiche (locale idoneo, telino sterile, guanti sterili, strumenti sterili). Prima dell'iniezione devono essere somministrati un'anestesia adeguata e un antimicrobico topico ad ampio spettro per disinfettare la cute perioculare, la palpebra e la superficie oculare.

L'intero contenuto del flaconcino viene prelevato con una siringa e un ago filtro da 5 µm. Prima dell'iniezione intravitreale, rimuovere l'ago filtro e applicare sulla siringa l'ago per iniezione (13 mm, 30 gauge). Aspirare il contenuto del flaconcino fino a che la testa dello stantuffo della siringa è allineata con la tacca indicante 0.05 ml (50 µl). Il contenuto di un flaconcino è destinato alla somministrazione di una sola dose. Smaltire la soluzione inutilizzata.

Negli adulti, l'ago per iniezione deve essere inserito completamente 3.5–4.0 mm posteriormente al limbus nella camera vitreale, evitando il meridiano orizzontale e dirigendo l'ago verso il centro del globo oculare.

Iniettare lentamente il volume d'iniezione; per le iniezioni successive scegliere un altro punto della sclera.

Dopo l'iniezione, tenere sotto controllo la pressione intraoculare del paziente. Il monitoraggio del paziente deve comprendere il controllo della perfusione della testa del nervo ottico subito dopo l'iniezione, la misurazione della pressione intraoculare dopo 30 minuti, esame oftalmoscopico, esame con la lampada a fessura ed esame del fondo dell'occhio dopo 2–7 giorni. Al paziente deve essere raccomandato di segnalare immediatamente eventuali segni di endoftalmite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei neonati prematuri, l'ago per iniezione deve essere inserito 1.0–2.0 mm posteriormente al limbus, dirigendo l'ago verso il nervo ottico. Quindi, viene somministrato il volume di iniezione pari a 0.01 ml.

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Ximluci è controindicato nei pazienti con infezioni oculari o perioculari, come pure nei pazienti con infiammazioni intraoculari in atto.

Reazioni correlate all'iniezione intravitreale

Le iniezioni intravitreali possono essere associate a endoftalmite infettiva e a distacco di retina. Per la somministrazione di Ximluci devono sempre essere usate idonee tecniche di iniezione in asepsi. Inoltre, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione nei giorni successivi all'iniezione in modo da avviare subito un trattamento in caso di infezione (cfr. «Effetti indesiderati»).

Negli adulti, entro 60 minuti dall'iniezione di ranibizumab, sono stati osservati aumenti transitori della pressione intraoculare, che in alcuni casi sono stati anche persistenti. La pressione intraoculare e la perfusione dell'arteria centrale della retina devono essere controllate e trattate in modo appropriato (cfr. «Effetti indesiderati»).

Trattamento bilaterale

L'efficacia e la sicurezza del trattamento bilaterale concomitante con Ximluci non sono state valutate in studi appositi.

I dati limitati sull'uso bilaterale di ranibizumab (incl. la somministrazione nello stesso giorno) non evidenziano un aumento del rischio di eventi avversi sistemici rispetto al trattamento unilaterale.

Eventi tromboembolici arteriosi

Esiste un rischio potenziale di eventi tromboembolici arteriosi in seguito a iniezione intravitreale di inibitori del VEGF (dall'inglese vascular endothelial growth factor, fattore di crescita dell'endotelio vascolare). Il rischio è presumibilmente elevato nei pazienti con rischio noto per ictus (ad es. pazienti con ictus o attacco ischemico transitorio nell'anamnesi).

Immunogenicità

In tutti i gruppi sottoposti al trattamento, lo 0–3% dei pazienti non ancora trattati ha evidenziato una reazione immunitaria verso ranibizumab. Quando ranibizumab è stato somministrato mensilmente, dopo 12–24 mesi il titolo anticorpale è risultato basso nell'1–6% dei pazienti. Questi dati relativi all'immunogenicità indicano la percentuale di pazienti risultati positivi al test con elettrochemiluminescenza. I dati hanno risentito notevolmente della sensibilità e della specificità del test. La significatività clinica della risposta immunitaria a ranibizumab non è ancora chiara. Alcuni pazienti che avevano evidenziato i titoli più elevati di immunoreattività hanno evidenziato irite e disturbi del vitreo.

Popolazioni di pazienti con dati limitati disponibili

L'impiego di Ximluci non è stato ancora studiato in pazienti con infezioni sistemiche attive o con altre patologie oculari quali distacco di retina o foro maculare.

Ximluci e fotocoagulazione laser

È stata studiata sia la somministrazione di ranibizumab in pazienti precedentemente sottoposti alla fotocoagulazione laser, sia la somministrazione di ranibizumab in concomitanza con la fotocoagulazione laser. Quando somministrato nello stesso giorno, Ximluci deve essere somministrato almeno 30 minuti dopo la fotocoagulazione laser.

Trattamento concomitante con altri medicamenti anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)

Ximluci non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicamenti anti-VEGF (sistemici od oculari).

Sospensione del trattamento con Ximluci negli adulti

Nei seguenti casi la dose deve essere sospesa e il trattamento non deve essere ripreso prima del prossimo trattamento programmato:

• riduzione della migliore acuità visiva corretta (BCVA; best corrected visual acuity) pari a ≥30 lettere rispetto all'ultima valutazione dell'acuità visiva;
• pressione intraoculare pari a ≥30 mmHg;
• lacerazione retinica;
• emorragia sottoretinica estesa al centro della fovea o estensione dell'emorragia pari a ≥50% dell'area totale della lesione;
• intervento chirurgico intraoculare effettuato o programmato entro i precedenti o i successivi 28 giorni.

Durata del trattamento

Per la CNV secondaria a miopia patologica (PM) o per altre CNV che non insorgono nel contesto di una AMD, non vi sono esperienze che vadano oltre l'intervallo di trattamento di un anno.

Non sono stati condotti studi particolari d'interazione.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e fino a 30 giorni dopo la conclusione.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di ranibizumab in gravidanza. Studi animali non hanno mostrato una tossicità diretta o indiretta sulla gravidanza o sullo sviluppo embrionale/fetale (cfr. «Dati preclinici»). Ranibizumab inibisce il fattore VEGF‑A, un elemento importante per l'angiogenesi nella fase di sviluppo embriofetale e di formazione della placenta. L'esposizione sistemica al ranibizumab dopo somministrazione oculare è modesta, ma a causa del meccanismo d'azione deve essere considerato come potenzialmente teratogeno ed embriofetotossico. Pertanto, alle donne che pianificano una gravidanza si raccomanda di aspettare 3 mesi prima di concepire un bambino.

Allattamento

Dati limitati suggeriscono che ranibizumab è presente nel latte materno e può sopprimere la produzione di VEGF. L'effetto di ranibizumab sul neonato allattato al seno e l'effetto di ranibizumab sulla produzione/escrezione di latte attraverso il latte materno non sono noti. Poiché sono numerose le sostanze che passano nel latte materno e siccome sussiste la possibilità che il medicamento venga assorbito con conseguente compromissione della crescita e dello sviluppo del bambino, per precauzione, si sconsiglia l'allattamento al seno durante il trattamento con Ximluci. È necessario tenere conto sia del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino che del beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'influsso di Ximluci sulla fertilità maschile e femminile.

Il trattamento con Ximluci può indurre disturbi visivi transitori che possono compromettere la capacità di guidare veicoli o la capacità di utilizzare macchine (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti che manifestano questi sintomi non devono guidare o utilizzare macchine fino a quando questi disturbi visivi transitori non scompaiono.

La base per la popolazione di sicurezza di ranibizumab deriva da una popolazione complessiva di 1 315 pazienti che hanno partecipato a tre studi clinici di fase III sul trattamento della AMD essudativa. Tutti i pazienti hanno ricevuto ranibizumab per almeno 24 mesi; la dose raccomandata di 0.5 mg è stata somministrata a 440 pazienti.

Gli effetti indesiderati gravi correlati alla procedura di iniezione sono stati: endoftalmite, distacco di retina regmatogeno, rottura retinica e cataratta traumatica iatrogena (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti trattati con ranibizumab sono stati osservati anche infiammazione intraoculare e aumento della pressione intraoculare (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti con AMD essudativa trattati con 0.5 mg di ranibizumab nell'ambito degli studi controllati di fase III per AMD essudativa FVF2598g (MARINA), FVF2587g (ANCHOR) e FVF3192g (PIER), gli effetti indesiderati riportati più avanti sono risultati più frequenti (almeno 2 punti percentuali) rispetto a quanto osservato nei gruppi di controllo [iniezione sham (cfr. «Proprietà/effetti») oppure di terapia fotodinamica (PDT) con verteporfina]. Di conseguenza sono stati descritti come potenziali effetti indesiderati. I dati sulla sicurezza citati sotto considerano, tra l'altro, tutti gli effetti indesiderati che si suppone siano riconducibili almeno potenzialmente all'iniezione in sé o al medicamento e che si sono manifestati nei 440 pazienti che hanno ricevuto 0.5 mg di ranibizumab nell'ambito di una terapia di combinazione per il trattamento dell'AMD essudativa.

Popolazione di pazienti con DR

La sicurezza di ranibizumab è stata valutata in uno studio clinico di 24 mesi nello studio Protocol‑S, che includeva, tra gli altri, 191 pazienti trattati con ranibizumab con retinopatia diabetica (DR). Gli eventi oculari e non oculari osservati erano coerenti con quanto ci si aspetterebbe in una popolazione di pazienti diabetici con DR, o erano simili in termini di frequenza e gravità agli eventi osservati in precedenti studi clinici condotti su ranibizumab.

Popolazione di pazienti con CNV

La sicurezza di ranibizumab è stata valutata nell'ambito di uno studio clinico di 12 mesi (MINERVA) cui hanno preso parte 171 pazienti trattati con ranibizumab che avevano perso la vista a seguito di CNV (cfr. «Proprietà/effetti»). Il profilo di sicurezza osservato in questi pazienti è risultato coerente con quello di precedenti studi clinici su ranibizumab.

Popolazione di pazienti con CNV secondaria a PM

La sicurezza di ranibizumab è stata valutata nell'ambito dello studio clinico RADIANCE di 12 mesi. A questo studio hanno preso parte 224 pazienti con CNV secondaria a PM, i quali sono stati trattati con ranibizumab (cfr. «Proprietà/effetti»). Frequenza e gravità delle reazioni avverse oculari e non oculari verificatesi nell'ambito di questo studio sono state comparabili a quelle registrate negli studi sull'AMD essudativa.

Popolazione con retinopatia del prematuro (ROP)

• La sicurezza di ranibizumab 0.1 mg è stata studiata in uno studio clinico di sei mesi (RAINBOW) che ha coinvolto 77 neonati prematuri affetti da ROP trattati con ranibizumab (cfr. «Proprietà/effetti»). Gli effetti collaterali a livello oculare osservati nello studio RAINBOW erano coerenti con quelli osservati anche negli adulti trattati con ranibizumab 0.5 mg o che rappresentavano un evento nella ROP. Gli effetti collaterali non oculari in questo studio clinico sono stati generalmente coerenti con quelli attesi in questa popolazione di pazienti con comorbidità multiple dovute al parto pretermine. Teoricamente, si deve considerare che la maturazione di altri organi può essere ritardata dopo il trattamento con anti‑VEGF e quindi possono verificarsi complicazioni.

Classi di frequenza: «Molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, <1/1 000), «molto raro» (<1/10 000).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: nasofaringite (12.5–16.4%).

Comune: influenza, infezione delle vie urinarie.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni di ipersensibilità.

Disturbi psichiatrici

Comune: ansia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (8–15%).

Comune: ictus.

Patologie dell'occhio

Molto comune: infiammazioni intraoculari (10–18%), vitreite (2.3–10%), distacco del vitreo (18–19%), emorragia retinica (25%), disturbi della vista (6.6–10.5%), dolore oculare (27–32%), mosche volanti (7–25%), emorragia congiuntivale (55–72%), irritazione oculare (12–15%), sensazione di corpo estraneo nell'occhio (12–15%), lacrimazione aumentata (10–14%), blefarite (8–11%), prurito (8.5–10%).

Comune: degenerazione retinica, disturbi della retina, distacco della retina, lacerazione della retina, distacco dell'epitelio pigmentato della retina, lacerazioni dell'epitelio pigmentato della retina, riduzione dell'acuità visiva, emorragie e disturbi del vitreo, uveite, irite, iridociclite, cataratta (subcapsulare), opacizzazione della capsula posteriore, cheratite puntata, abrasioni corneali, opacizzazioni dell'umor acqueo, visione offuscata, emorragie nella sede di iniezione, emorragie oculari, congiuntivite (allergica), secrezioni oculari, fotopsia, fotofobia, fastidio oculare, dolore ed edema palpebrale, iperemia congiuntivale.

Non comune: endoftalmite, ipopion, ifema, cheratopatia, sinechie dell'iride, depositi sulla superficie della cornea ed edema corneale, strie di Vogt, dolore e irritazioni nella sede di iniezione, cecità, irritazioni della palpebra.

Patologie cardiache, patologie vascolari

Eventi tromboembolici arteriosi secondo la definizione data dall'Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), comprendenti morte per disturbi vascolari, infarto miocardico non fatale, ictus ischemico non fatale e ictus emorragico non fatale, sono stati messi in correlazione con la disponibilità sistemica di inibitori del VEGF molto potenti. Nel primo anno la percentuale di eventi tromboembolici registrata in ambedue i gruppi di pazienti trattati con ranibizumab (0.3 e 0.5 mg) è stata del 2.3%, mentre nel gruppo di controllo di appena l'1.3%. Nel 2^o anno dello studio MARINA è stata in ambedue i gruppi del 3.0%, mentre nel gruppo di controllo del 3.2%.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: reazioni allergiche (eruzione cutanea, orticaria, prurito, eritema).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore articolare (8–12%).

Esami diagnostici

Pressione intraoculare aumentata.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, sussiste la possibilità di una risposta immunitaria nei pazienti che hanno ricevuto Ximluci. I dati relativi all'immunogenicità riflettono la percentuale di pazienti risultati positivi ai saggi immunologici per la presenza di anticorpi anti-ranibizumab. I dati hanno risentito notevolmente della sensibilità e della specificità dei saggi.

Negli studi sull'AMD, in tutti i gruppi sottoposti al trattamento lo 0–3% dei pazienti non ancora trattati ha evidenziato una reazione immunitaria verso ranibizumab. Quando ranibizumab è stato somministrato mensilmente per più di 12–24 mesi, la presenza di anticorpi verso ranibizumab è stata rilevata approssimativamente nell'1–8% dei pazienti affetti da AMD neovascolare.

Negli studi sul DME, in tutti i gruppi sottoposti al trattamento lo 0–2% dei pazienti non ancora trattati ha evidenziato una reazione immunitaria verso ranibizumab. Quando ranibizumab è stato somministrato mensilmente per più di 12 mesi, la presenza di anticorpi verso ranibizumab è stata rilevata approssimativamente nel 2–4% dei pazienti affetti da DME.

Negli studi sull'RVO, in tutti i gruppi sottoposti al trattamento il 2–3% dei pazienti non ancora trattati ha evidenziato una reazione immunitaria verso ranibizumab. Quando ranibizumab è stato somministrato mensilmente per più di 12 mesi, la presenza di anticorpi verso ranibizumab è stata rilevata approssimativamente nel 4–5% dei pazienti affetti da RVO.

La significatività clinica dell'immunoreattività verso ranibizumab non è ancora chiara.

Secondo i dati aggregati ottenuti dagli studi clinici randomizzati, in doppio cieco, portati a termine, nei pazienti con DME le infezioni/infiammazioni non gravi della ferita in sede non oculare osservate in terapia con ranibizumab 0.5 mg sono risultate più frequenti che nel gruppo di controllo (1.85/100 anni paziente vs. 0.27/100 anni paziente). Non è ancora nota la correlazione con ranibizumab. Sussiste, tuttavia, il rischio teorico di una correlazione tra questi eventi e l'impiego di inibitori del VEGF.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Gli studi clinici sull'AMD essudativa e i dati post-marketing hanno riportato casi di posologia eccessiva accidentale (iniezione di volumi più alti di quello raccomandato di 0.05 ml di ranibizumab).

Segni e sintomi

Le reazioni avverse più frequenti sono state innalzamento della pressione intraoculare e dolore oculare.

Trattamento

Se si verifica una posologia eccessiva, si deve controllare la pressione intraoculare e, a discrezione del medico curante, avviare eventualmente il trattamento.

Negli studi clinici, i pazienti con AMD essudativa e DME hanno ricevuto una dose massima di 2 mg di ranibizumab in un volume d'iniezione da 0.05 ml a 0.10 ml. Tipo e frequenza delle reazioni avverse oculari e sistemiche sono stati comparabili a quelli osservati per ranibizumab 0.5 mg (in 0.05 ml).

Codice ATC

S01LA04

Ximluci è un medicamento biosimilare.

Meccanismo d'azione

Il principio attivo di Ximluci (ranibizumab) è un frammento di un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato (Fab) diretto contro il fattore di crescita endoteliale vascolare umano A (VEGF‑A). Esso si lega con un'elevata affinità al VEGF‑A e alle sue isoforme. Le isoforme, quali ad esempio, VEGF₁₂₁ e VEGF₁₆₅, hanno origine da splicing alternativo dell'mRNA, l'isoforma VEGF₁₁₀ da proteolisi. Il legame tra ranibizumab e il VEGF‑A e le sue isoforme inibisce l'attivazione dei recettori VEGFR‑1 e VEGFR‑2 sulla superficie delle cellule endoteliali.

Farmacodinamica

Dall'attivazione dei recettori VEGFR‑1 e ‑2 derivano proliferazione delle cellule endoteliali, neovascolarizzazione e aumento della permeabilità vascolare. Si ritiene che tutti questi fattori contribuiscano alla progressione della forma neovascolare della degenerazione maculare senile (AMD), allo sviluppo della CNV, inclusa la CNV secondaria a miopia patologica (PM), a edema maculare diabetico (DME) o a occlusione venosa retinica, che possono determinare la perdita dell'acuità visiva (RVO).

Efficacia clinica

Trattamento dell'AMD essudativa

La sicurezza e l'efficacia clinica di ranibizumab per il trattamento dell'AMD essudativa sono state valutate nel contesto di tre studi randomizzati, in doppio cieco, su un totale di 1 323 pazienti (ranibizumab: n = 879, gruppi di controllo n = 444) con AMD neovascolare. Nello studio MARINA il controllo è stato confrontato versus sham, mentre nello studio ANCHOR il controllo è stato attivo mediante PDT con Visudyne. Sono stati arruolati pazienti con lesioni della dimensione massima di 12 superfici papillari e acuità visiva compresa tra 20/40 e 20/320 (Snellen) nell'occhio oggetto di studio. L'età media dei pazienti era di 77 anni. Negli studi clinici i pazienti hanno ricevuto istruzioni per l'autosomministrazione di un collirio antibiotico (quattro volte al giorno, 3 giorni prima e 3 giorni dopo ogni iniezione).

Nello studio MARINA di 24 mesi sono stati arruolati 716 pazienti con CNV minimamente classica o occulta, i quali sono stati sottoposti al trattamento con iniezione intravitreale di ranibizumab 0.3 mg (n = 238), ranibizumab 0.5 mg (n = 240) o sham (n = 238). Nei 24 mesi della fase di trattamento i pazienti hanno ricevuto in media 22–24 possibili trattamenti. I risultati ottenuti dallo studio MARINA dopo 12 mesi di trattamento sono stati confermati sostanzialmente nel 90% dei pazienti anche dopo 24 mesi di trattamento (1 volta al mese).

Nello studio ANCHOR di 24 mesi sono stati arruolati 423 pazienti con lesioni da CNV prevalentemente classiche, i quali hanno ricevuto iniezioni intravitreali mensili di ranibizumab 0.3 mg e PDT sham (n = 143), iniezioni intravitreali di ranibizumab 0.5 mg e PDT sham (n = 140) oppure iniezioni intravitreali sham e PDT con verteporfina attiva (n = 143). La prima PDT sham e con verteporfina attiva sono state applicate contemporaneamente all'iniezione iniziale di ranibizumab. Successivamente il trattamento è stato effettuato ogni 3 mesi se la fluorangiografia evidenziava una persistenza o ripresa della permeabilità vascolare nell'occhio oggetto di studio.

I risultati sono riassunti nelle tabelle seguenti:

Tabella 0-1 - Studio MARINA: risultati a 12 e 24 mesi

Tabella 0-2 - Studio ANCHOR: risultati a 12 e 24 mesi

Sia nello studio MARINA che nello studio ANCHOR il miglioramento della funzione visiva ha rivelato un beneficio nei pazienti trattati con ranibizumab 0.5 mg dopo 12 mesi, come attestato dal punteggio alle tre sottoscale del questionario sulla funzione visiva del National Eye Institute (NEI VFQ‑25) che prima erano state poste come endpoint secondari di efficacia (attività con riferimento alla vista da vicino e da lontano, attività dipendenti dalla capacità visiva). Tutte le differenze tra ranibizumab 0.5 mg e i due gruppi di controllo sono risultate statisticamente significative e clinicamente rilevanti con valori di p compresi tra 0.009 e < 0.0001.

Nello studio PIER sono stati arruolati 184 pazienti con lesioni da CNV (con e senza componente classica), i quali hanno ricevuto ranibizumab 0.3 mg, ranibizumab 0.5 mg o iniezione sham una volta al mese per i primi 3 mesi. Successivamente ranibizumab è stato somministrato una volta ogni 3 mesi. Dal mese 14 dello studio, i pazienti trattati con iniezione sham sono passati al trattamento con ranibizumab e dal mese 19 le iniezioni di ranibizumab sono state effettuate a intervalli più ravvicinati. I pazienti trattati con ranibizumab nello studio PIER hanno ricevuto mediamente 10 trattamenti nell'arco di 24 mesi.

L'endpoint primario di efficacia era un miglioramento medio dell'acuità visiva nel corso dei 12 mesi. Dopo un iniziale aumento nell'acuità visiva nel periodo in cui la somministrazione era mensile, l'acuità visiva dei pazienti è peggiorata quando la terapia è diventata trimestrale, ritornando ai valori iniziali dopo 12 mesi. Quest'effetto è stato mantenuto nella maggior parte dei pazienti trattati con ranibizumab (82%) al mese 24. I dati ottenuti da un numero limitato di pazienti che dopo un anno di trattamento sham sono passati a ranibizumab indicano che l'inizio precoce del trattamento è associato a un migliore mantenimento dell'acuità visiva.

Tabella 0-3 - Studio PIER: risultati a 12 mesi

Lo studio di fase IIIb SAILOR è stato condotto su pazienti con CNV secondaria a AMD naïve al trattamento e già trattati. Lo studio SAILOR era multicentrico con durata di 1 anno. L'obiettivo primario è stato la valutazione dell'incidenza delle reazioni avverse oculari e non oculari durante i 12 mesi di trattamento. 2378 pazienti sono stati randomizzati in 2 gruppi a ricevere rispettivamente ranibizumab 0.3 mg e 0.5 mg una volta al mese per 3 mesi; il trattamento è quindi proseguito a intervalli di almeno 1 mese in funzione del riscontro.

In generale non sono state osservate differenze tra i due gruppi per quanto concerne l'insorgenza di reazioni avverse oculari e non oculari. In particolare, non sono state osservate differenze tra i due gruppi con riferimento al numero di ictus. Nel gruppo trattato con 0.3 mg, gli ictus sono stati 8/1169 pazienti (0.7%, IC 95%: 0.3–1.3%); in quello trattato con 0.5 mg, 15/1209 pazienti (1.2%, IC 95%: 0.7–2%). Si presume che i pazienti con fattori di rischio noti - tra cui, ad esempio, ictus o TIA nell'anamnesi - abbiano un alto rischio di ictus durante il trattamento con Ximluci.

Trattamento della perdita dell'acuità visiva secondaria a DME

La sicurezza e l'efficacia clinica di ranibizumab in pazienti con perdita dell'acuità visiva secondaria a edema maculare diabetico (DME) sono state valutate nell'ambito dello studio RESTORE su un totale di 345 pazienti distribuiti in tre bracci: Braccio 1, pazienti (N = 116) sottoposti inizialmente a iniezione intravitreale di ranibizumab 0.5 mg come monoterapia e fotocoagulazione laser sham; Braccio 2, pazienti (N = 118) sottoposti inizialmente a iniezione intravitreale di ranibizumab 0.5 mg come monoterapia e fotocoagulazione laser; Braccio 3, pazienti (N = 111) sottoposti inizialmente a monoterapia con fotocoagulazione laser e iniezione sham.

Il trattamento con ranibizumab è stato proseguito con iniezioni intravitreali mensili e interrotto qualora la visione del paziente in trattamento con ranibizumab avesse evidenziato una stabilizzazione in tre visite di controllo consecutive. Dopo l'interruzione il trattamento è stato ripreso se la visione del paziente fosse peggiorata per via della progressione del DME. In tal caso, la fotocoagulazione laser è stata eseguita nello stesso giorno, almeno 30 minuti dopo la somministrazione di ranibizumab, in linea con i criteri dello studio ETDRS.

I risultati sono riassunti nelle tabelle seguenti:

Tabella 0-4 - Studio RESTORE: risultati a 12 mesi

Lo studio di estensione RESTORE è uno studio in aperto, multicentrico, di 24 mesi. 240 pazienti che avevano completato i 12 mesi dello studio principale sono stati arruolati per l'estensione, nella quale sono stati trattati al bisogno (pro re nata, PRN) con ranibizumab 0.5 mg nello stesso occhio selezionato come oggetto di studio nell'ambito della sperimentazione principale. A seguito di una riduzione nella BCVA secondaria a DME, la somministrazione mensile è stata ripresa e continuata fino a ripristinare un valore stabile della BCVA. Inoltre, se ritenuto necessario dal medico sperimentatore, è stato eseguito il trattamento con il laser in conformità alle linee guida dello studio ETDRS.

Nella fase di estensione di 24 mesi, i pazienti che nello studio principale avevano fatto parte del gruppo di trattamento con ranibizumab hanno ricevuto in media 6.4 iniezioni di ranibizumab. Sui 74 pazienti che nell'ambito dello studio principale avevano costituito il braccio sottoposto a trattamento con il laser, 59 (79%) hanno ricevuto ranibizumab in un qualunque momento dello studio di estensione. Per questi 59 pazienti, il numero medio di iniezioni di ranibizumab ricevute nel corso dei 24 mesi della fase di estensione è stato pari a 8.1. Le percentuali di pazienti che nella fase di estensione non hanno avuto necessità di essere sottoposti al trattamento con ranibizumab sono state del 19%, 25% e 20%, rispettivamente, nei gruppi già trattati con ranibizumab, ranibizumab in combinazione con la laserterapia e laser soltanto.

I risultati sono riassunti nella tabella seguente:

Tabella 0-5 - Risultati a 36 mesi dello studio di estensione RESTORE

Il profilo di sicurezza a lungo termine di ranibizumab osservato in questo studio di estensione di 24 mesi è sovrapponibile al profilo di sicurezza noto di ranibizumab.

Nello studio di fase IIIb RETAIN, 372 pazienti con perdita dell'acuità visiva secondaria a DME sono stati randomizzati a ricevere le seguenti iniezioni intravitreali:

• ranibizumab 0.5 mg con concomitante fotocoagulazione laser nell'ambito di un regime terapeutico flessibile del tipo «treat-and-extend» (TE) (n = 121).
• ranibizumab 0.5 mg in monoterapia in regime TE (n = 128) oppure.
• ranibizumab 0.5 mg in monoterapia in regime PRN (n = 123).
• In tutti i gruppi, ranibizumab è stato somministrato sotto forma di iniezione intravitreale mensile fino a raggiungere una BCVA stabile per almeno tre valutazioni mensili consecutive. La fotocoagulazione laser è stata eseguita al basale nello stesso giorno in cui è stata somministrata la prima iniezione di ranibizumab e successivamente al bisogno secondo i criteri dello studio ETDRS. Nell'ambito del regime TE, ranibizumab è stato somministrato successivamente a intervalli di 2, massimo 3 mesi. Nell'ambito del regime PRN, la BCVA è stata valutata ogni mese e, se necessario, nella stessa sede si è proceduto alla somministrazione di ranibizumab. In tutti i gruppi, il trattamento mensile è stato ripreso in seguito a un calo della BCVA secondario a progressione del DME e proseguito fino a raggiungere di nuovo una BCVA stabile. Lo studio si è protratto per 24 mesi.
• Nello studio RETAIN il numero medio di iniezioni somministrate è stato di 12.4 (12.0) nel gruppo ranibizumab + laser in regime TE, 12.8 (12.0) nel gruppo ranibizumab da solo in regime TE e 10.7 (10.0) nel gruppo ranibizumab in regime PRN. Dopo le 3 iniezioni iniziali, il numero di appuntamenti programmati per il trattamento è stato di 13 e 20, rispettivamente, per il regime TE e PRN. Con entrambi i regimi terapeutici, più del 70% dei pazienti è riuscito a mantenere la BCVA con una frequenza di visite ≥2 mesi. Ulteriori trattamenti con il laser non sono stati associati, nell'ambito del regime TE, con un più basso numero medio di iniezioni di ranibizumab.

I risultati sono riassunti nella tabella seguente:

Tabella 0-6 - Risultati dello studio RETAIN

Negli studi sul DME il miglioramento della BCVA è stato accompagnato in tutti i gruppi di trattamento da una graduale riduzione dello spessore retinico centrale (CRT) medio.

Il trattamento della retinopatia diabetica non proliferativa (NPDR) da moderata a grave o della retinopatia diabetica proliferativa (PDR)

La sicurezza e l'efficacia clinica di ranibizumab in pazienti con retinopatia diabetica proliferativa (PDR) sono state valutate in uno studio di non inferiorità multicentrico, randomizzato, controllato in attivo in fase III a disegno parallelo (Protocol S) che ha coinvolto 305 pazienti (394 occhi di studio) con PDR con o senza DME (edema maculare diabetico) al basale. In questo studio sono stati confrontati 0.5 mg di ranibizumab iniettato per via intravitreale con il trattamento standard con fotocoagulazione panretinale (PRP). Un totale di 191 occhi (48.5%) sono stati randomizzati e assegnati al trattamento con 0.5 mg di ranibizumab e 203 occhi (51.5%) sono stati randomizzati e assegnati al trattamento con PRP. Un totale di 88 occhi (22.3%) presentava DME al basale: 42 (22.0%) e 46 (22.7%) occhi nei gruppi ranibizumab e PRP, rispettivamente. Un totale di 306 occhi (77.7%) non presentava DME al basale: 149 (78.0%) e 157 (77.3%) occhi nei gruppi ranibizumab e PRP, rispettivamente.

Dopo 2 anni di trattamento, il punteggio della BCVA (best corrected visual acuity) era cambiato di +2.7 lettere dal basale nel gruppo ranibizumab e di -0.7 lettere dal basale nel gruppo PRP. La differenza di 3.5 lettere rientrava nel margine di non inferiorità, confermando così la non inferiorità di ranibizumab rispetto al PRP.

La variazione di gravità della retinopatia diabetica è stata valutata utilizzando fotografie del fondo oculare con il punteggio di gravità della retinopatia diabetica (DRSS) dallo studio sul trattamento precoce della retinopatia (ETDRS). In questo studio, il 41.8% degli occhi trattati con ranibizumab (n = 189) ha mostrato un miglioramento della DRSS di almeno 2 livelli al mese 12, rispetto al 14.6% degli occhi trattati con PRP (n = 199).

In una meta-analisi di 3 studi di fase III randomizzati, in doppio cieco e controllati in attivo [D2301 (RESTORE), D2303 (REVEAL) e D2305 (REFINE)] eseguiti su un totale di 875 pazienti con DME, il 48.4% dei 315 pazienti trattati con ranibizumab con NPDR da moderata a grave o PDR (n = 192) ha mostrato un miglioramento della DRSS di almeno 2 livelli al mese 12, rispetto al 14.6% dei pazienti trattati con laser (n = 123).

Trattamento della perdita di acuità visiva causata da edema maculare secondario a RVO

La sicurezza e l'efficacia clinica di ranibizumab in pazienti con perdita dell'acuità visiva causata da edema maculare secondario a occlusione venosa retinica (RVO) sono state valutate nei due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati BRAVO (n = 397) e CRUISE (n = 392). In entrambi gli studi, i pazienti hanno ricevuto 0.3 mg o 0.5 mg di ranibizumab o trattamento sham. Nello studio BRAVO, la fotocoagulazione laser è stata ammessa come trattamento di salvataggio per tutti i pazienti in qualunque momento dello studio a partire dal 3° mese. I risultati degli studi BRAVO e CRUISE sono riportati sinteticamente nelle tabelle seguenti.

Tabella 0-7 - Studio BRAVO: risultati al mese 6 e 12

Tabella 0-8 - Studio CRUISE: risultati al mese 6 e 12

In entrambi gli studi (BRAVO e CRUISE), i pazienti trattati con ranibizumab hanno evidenziato una riduzione continua dello spessore retinico centrale.

Dopo il trattamento con ranibizumab al mese 6 e 12, oltre alla funzione visiva è migliorata anche la qualità di vita dei pazienti, misurata sulla base del punteggio al questionario sulla funzione visiva del National Eye Institute (VFQ‑25). La differenza tra il gruppo trattato con ranibizumab 0.5 mg e il gruppo di controllo al mese 6 è stata accertata con valori di p compresi tra 0.02 e 0.0002.

Dopo 12 mesi, i risultati ottenuti dallo studio di estensione HORIZON rispetto agli studi BRAVO e CRUISE hanno evidenziato quanto segue:

la ridotta frequenza dei trattamenti scelta nello studio HORIZON ha influito in misura minima sui pazienti affetti da BRVO, i quali hanno mantenuto l'iniziale miglioramento della funzione visiva osservato nello studio BRAVO (+17.5 lettere dopo 24 mesi con un dosaggio di 0.5 mg e un numero medio di 2.4 iniezioni al secondo anno).

Al contrario, la ridotta frequenza dei trattamenti stabilita per i pazienti affetti da CRVO è stata associata alla riduzione dell'acuità visiva raggiunta nello studio CRUISE (+12 lettere dopo 24 mesi con un dosaggio di 0.5 mg e un numero medio di 3.8 iniezioni al secondo anno).

Studio E2401 (CRYSTAL) e studio E2402 (BRIGHTER)

La sicurezza e l'efficacia clinica di ranibizumab per 24 mesi sono state valutate nell'ambito degli studi BRIGHTER e CRYSTAL su pazienti con disturbi della vista dovuti a edema maculare secondario a RVO. Per gli studi sono stati reclutati pazienti con BRVO (n = 455) e CRVO (n = 357). In entrambi gli studi, i pazienti hanno ricevuto ranibizumab 0.5 mg al bisogno. BRIGHTER era uno studio a 3 bracci randomizzato, con controllo attivo che ha confrontato ranibizumab 0.5 mg somministrato in monoterapia o in combinazione con la fotocoagulazione laser verso la sola fotocoagulazione laser. Dopo 6 mesi, i pazienti inclusi nel braccio di trattamento con la sola fotocoagulazione laser hanno potuto ricevere ranibizumab 0.5 mg. CRYSTAL è uno studio a braccio singolo su ranibizumab 0.5 mg in monoterapia.

I risultati funzionali e anatomici più importanti ottenuti dagli studi BRIGHTER e CRYSTAL sono riportati nella tabella 0-9 e illustrati nelle figure 1‑0 e 2‑0.

Tabella 0-9 - Risultati al mese 6 (BRIGHTER) e al mese 24 (BRIGHTER e CRYSTAL)

Figura 0-1 - BRIGHTER: variazione media della BCVA vs. basale in un periodo di 24 mesi

Figura 0-2 - CRYSTAL: variazione media della BCVA vs. basale in un periodo di 24 mesi

Il miglioramento dell'acuità visiva è risultato simile con o senza ischemia retinica. Nello studio BRIGHTER, i pazienti con o senza ischemia retinica (rispettivamente n = 87 e n = 35), che sono stati trattati con ranibizumab in monoterapia, al mese 24, hanno evidenziato una variazione media rispetto al basale di +15.4 e +12.9 lettere, rispettivamente. Nello studio CRYSTAL, i pazienti con o senza ischemia retinica (rispettivamente n = 107 e n = 109) hanno evidenziato una variazione media rispetto al basale di +11.1 e +12.9 lettere, rispettivamente.

Nei pazienti con una durata della malattia < 3 mesi, gli studi BRIGHTER e CRYSTAL hanno riscontrato un miglioramento dell'acuità visiva al mese 1 di 13.3 e 10.0 lettere, rispettivamente, e al mese 24 di 17.7 e 13.2 lettere, rispettivamente. Quando la durata della malattia è stata ≥12 mesi, il miglioramento dell'acuità visiva è stato al mese 1 di 4.8 e 7.9 lettere, rispettivamente, e al mese 24 di 8.4 e 8.6 lettere, rispettivamente. Si deve considerare di iniziare il trattamento fin dal momento della diagnosi.

Il profilo di sicurezza di ranibizumab osservato negli studi di 24 mesi è coerente con il profilo di sicurezza di ranibizumab emerso dagli studi precedenti.

Trattamento della perdita dell'acuità visiva causata da CNV–studio G2301 (MINERVA)

La sicurezza e l'efficacia clinica di ranibizumab in pazienti con perdita dell'acuità visiva causata da CNV secondaria a eziologie diverse rispetto ad AMD neovascolare e PM, sono state valutate sulla base dei dati a 12 mesi ottenuti dallo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con trattamento sham G2301 (MINERVA). Per l'analisi sono stati predefiniti cinque sottogruppi di pazienti, suddivisi per eziologia (strie angioidi, retinocoroidopatia postinfiammatoria, corioretinopatia sierosa centrale, corioretinopatia idiopatica e altre eziologie). 178 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere:

ranibizumab 0.5 mg all'inizio dello studio, seguito da un trattamento basato su un regime personalizzato in funzione dell'attività della malattia;

iniezione sham all'inizio dello studio, seguita da un trattamento basato su un regime personalizzato in funzione dell'attività della malattia;

A partire dal mese 2, tutti i pazienti hanno ricevuto il trattamento con ranibizumab al bisogno. L'endpoint primario è stato la variazione della migliore acuità visiva corretta (BCVA) dal basale al mese 2.

I risultati principali dello studio MINERVA sono riportati sinteticamente nelle tabelle 0-10 e 0-11, come anche nella figura 3‑0.

Tabella 0-10 - Risultati a 2 mesi (MINERVA)

Figura 0-3 - Variazione media della BCVA dal basale al mese 12 nel tempo (MINERVA)

Dal confronto tra ranibizumab e le iniezioni sham al mese 2 è stato osservato un effetto coerente del trattamento sull'eziologia, e ciò sia sulla popolazione oggetto di studio in generale, sia nei singoli sottogruppi suddivisi per eziologia.

Tabella 0-11 - Effetto del trattamento sulla popolazione oggetto di studio in generale e sui sottogruppi definiti all'inizio dello studio in funzione dell'eziologia della CNV, per la variabile primaria al mese 2 (MINERVA)

Il miglioramento dell'acuità visiva è stato accompagnato da una diminuzione dello spessore foveale nell'arco di 12 mesi.

Il numero medio di iniezioni di ranibizumab somministrate nell'arco di 12 mesi nell'occhio oggetto di studio è stato di 5.8 nel gruppo trattato con ranibizumab e di 5.4 nel gruppo che trattato con iniezioni sham.

Bambini e adolescenti

Cinque adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con perdita dell'acuità visiva causata da CNV (1 caso di CNV subfoveale in drusen del nervo ottico; 1 caso di CNV iuxtafoveale e 1 caso di CNV subfoveale in presenza di CNV idiopatica; 2 casi di CNV subfoveale in presenza di malattia di Best) hanno ricevuto un trattamento iniziale con ranibizumab 0.5 mg seguito da un regime terapeutico personalizzato in funzione dei segni di attività della malattia (ad es. compromissione dell'acuità visiva, permeabilità intra- e sottoretinica, emorragie o stravasi). La variazione della BCVA dal basale al mese 12 è migliorata in tutti e cinque i pazienti, passando da +5 a +38 lettere. Il miglioramento dell'acuità visiva è stato accompagnato da una stabilizzazione o diminuzione dello spessore foveale medio nell'arco di 12 mesi (ΔCSFT_0-12 mesi: da -286 μm a +10 μm). Nei 12 mesi sono state somministrate da 2 a 5 iniezioni nell'occhio oggetto di studio (cfr. «Posologia/impiego»).

Trattamento della perdita dell'acuità visiva causata da CNV secondaria a PM

La sicurezza e l'efficacia clinica di ranibizumab in pazienti con perdita dell'acuità visiva causata da CNV secondaria a PM sono state valutate sulla base dei dati a 12 mesi ottenuti dallo studio cardine, controllato, in doppio cieco, randomizzato RADIANCE. La finalità di studio era di valutare due differenti regimi posologici di ranibizumab 0.5 mg per iniezione intravitreale rispetto alla PDT con verteporfina (vPDT, terapia fotodinamica con Visudyne).

I 277 pazienti sono stati randomizzati a uno dei seguenti bracci:

Gruppo I (ranibizumab 0.5 mg, regime posologico basato su criteri di stabilità definiti come nessun cambiamento della migliore acuità visiva corretta (BCVA) rispetto a due valutazioni mensili precedenti).

Gruppo II (ranibizumab 0.5 mg, regime posologico basato su criteri di attività della malattia definiti come perdita dell'acuità visiva per permeabilità intra- e sottoretinica o stravaso attivo causato da lesioni da CNV rilevate alla OTC e/o all'angiografia con fluoresceina).

Gruppo III (vPDT – i pazienti hanno potuto ricevere ranibizumab a partire dal mese 3).

Nei 12 mesi dello studio, i pazienti del gruppo I hanno ricevuto in media 4.6 iniezioni (da 1 a 11 iniezioni) e quelli del gruppo II 3.5 iniezioni (da 1 a 12 iniezioni). Nel gruppo II (in cui i pazienti hanno ricevuto la dose raccomandata in funzione dell'attività della malattia, cfr. «Posologia/impiego»), al 50.9% dei pazienti sono state somministrate una o due iniezioni, al 34.5% da 3 a 5 iniezioni e al 14.7% da 6 a 12 iniezioni nell'arco dei 12 mesi dello studio. Il 62.9% dei pazienti del gruppo II non ha richiesto iniezioni durante la seconda metà dello studio.

I risultati più importanti ottenuti dallo studio RADIANCE sono illustrati sinteticamente nella tabella 0-12 e nella figura 0-4.

Tabella 0-12 - Risultati al mese 3 e al mese 12 (RADIANCE)

Figura 0-4 Variazione media della BCVA vs. BCVA basale nel tempo fino al mese 12 (RADIANCE)

BL = basale; SE = errore standard del valore medio.

Figura:

Miglioramento medio dell'acuità visiva vs. BL ± SE (lettere)

Gruppo I trattato con ranibizumab 0.5 mg in funzione della stabilizzazione (n = 105)

Gruppo II trattato con ranibizumab 0.5 mg in funzione dell'attività della malattia (n = 116)

Gruppo III trattato con PDT con Visudyne (n = 55)

I pazienti randomizzati al gruppo vPDT hanno potuto essere avviati al trattamento con ranibizumab a partire dal mese 3.

Il miglioramento dell'acuità visiva è stato accompagnato da una riduzione dello spessore retinico centrale.

Rispetto ai pazienti del gruppo trattato con la vPDT, i pazienti dei gruppi che hanno ricevuto ranibizumab hanno evidenziato un beneficio (p < 0.05), riferito soggettivamente da loro stessi, in termini di miglioramento sia del punteggio composito sia dei singoli punteggi (funzione visiva generale, attività da vicino, salute mentale e autonomia) del questionario NEI VFQ‑25.

Trattamento della ROP nei neonati prematuri: studio H2301 (RAINBOW)

La sicurezza e l'efficacia clinica di ranibizumab 0.1 mg nel trattamento della ROP nei neonati prematuri è stata valutata utilizzando i dati semestrali dello studio di superiorità a gruppi paralleli H2301 (RAINBOW), randomizzato, aperto, a tre bracci, disegnato per valutare l'uso di ranibizumab nel dosaggio da 0.1 mg e da 0.2 mg, somministrato sotto forma di iniezioni intravitreali, rispetto alla terapia laser. I pazienti idonei dovevano mostrare uno dei seguenti risultati retinici in entrambi gli occhi:

• Zona I, stadio della malattia 1+, 2+, 3 o 3+
• Zona II, stadio della malattia 3+
• ROP aggressivo posteriore (AP‑ROP)

Per questo studio, 225 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere ranibizumab 0.1 mg (n = 77) o 0.2 mg (n = 74) per via intravitreale o terapia laser (n = 74).

Il successo del trattamento, misurato dall'assenza di ROP attiva e dall'assenza di effetti strutturali avversi in entrambi gli occhi 24 settimane dopo il primo trattamento dello studio, è stato del 75% nel gruppo di ranibizumab 0.1 mg e del 66.2% nel gruppo di terapia laser. La maggior parte dei pazienti trattati con ranibizumab 0.1 mg (77.6%) ha ricevuto una singola iniezione per occhio.

Dal gruppo di trattamento con ranibizumab 0.1 mg, un numero inferiore di pazienti è passato a una modalità di trattamento diversa rispetto al gruppo di terapia laser (16.9% vs. 24.3%) a causa della mancanza di risposta. Gli effetti strutturali avversi sono stati meno frequenti nel gruppo di trattamento con ranibizumab 0.1 mg (5 pazienti, 6.7%) rispetto al gruppo di terapia laser (7 pazienti, 10.1%). Inoltre, il 75% dei pazienti ha raggiunto la risoluzione della malattia entro 8 giorni nel gruppo di trattamento di ranibizumab 0.1 mg rispetto ai 22.5 giorni del gruppo di terapia laser.

Assorbimento

La somministrazione intravitreale mensile di ranibizumab in pazienti con AMD neovascolare produce concentrazioni sieriche di ranibizumab generalmente basse, con livelli massimi (C_max) nettamente al di sotto della concentrazione necessaria per inibire del 50% l'attività del VEGF (11–27 ng/ml al test di proliferazione cellulare).

Distribuzione

La concentrazione sierica massima (C_max) oscilla in genere intorno a 0.46–1.76 ng/ml, la concentrazione sierica minima (C_min) varia da 0.04 a 0.29 ng/l. La C_max sierica è risultata proporzionale alla dose somministrata in un range da 0.05 a 1.0 mg/occhio. La concentrazione sierica rilevata nei pazienti con DME e RVO è risultata comparabile a quella osservata nei pazienti con AMD neovascolare.

Metabolismo

Non applicabile.

Eliminazione

In base alla concentrazione sierica di ranibizumab, l'emivita media di eliminazione di ranibizumab dal vitreo nei pazienti con AMD neurovascolare è di circa 9 giorni. Si ritiene che le concentrazioni di ranibizumab nel siero siano circa 90 000 volte più basse di quelle che si osservano nel vitreo.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili studi specifici.

Disfunzioni renali

Non sono stati condotti studi prospettici sulla farmacocinetica di Ximluci nei pazienti con insufficienza renale. In un'analisi di popolazione condotta sui dati farmacocinetici rilevati in pazienti con AMD neovascolare, si è rilevato che il 68% (n = 136/200) dei pazienti soffriva di insufficienza renale (46.5% lieve, 20% moderata e 1.5% grave). Sui pazienti con RVO oggetto dello studio, il 48.2% (n = 253/525) soffriva di insufficienza renale (36.4% lieve, 9.5% moderata e 2.3% grave). La riduzione della clearance sistemica di ranibizumab è risultata statisticamente non significativa.

Popolazione pediatrica (neonati prematuri con ROP)

Dopo la somministrazione intravitreale di ranibizumab 0.1 mg in ciascun occhio in neonati prematuri con ROP, la concentrazione sierica di ranibizumab era più alta rispetto ai pazienti adulti con AMD neovascolare in trattamento con 0.5 mg per occhio. Secondo un'analisi farmacocinetica di popolazione, le differenze della C_max e dell'AUC_inf erano circa 8 e 5 volte superiori, rispettivamente. L'emivita sistemica apparente è stata di circa 6 giorni. In questa analisi non è stata trovata alcuna correlazione tra la concentrazione sistemica di ranibizumab e quella di VEGF.

Tossicità per somministrazione ripetuta

La somministrazione intravitreale bilaterale di ranibizumab a scimmie cynomolgus in dosi tra 0.25 mg/occhio e 2.0 mg/occhio una volta ogni 2 settimane per periodi fino a 26 settimane ha prodotto effetti oculari dose-dipendenti.

Nella camera anteriore è stato riscontrato un aumento dose-dipendente di «flare» e di cellule che ha raggiunto il picco 2 giorni dopo l'iniezione. L'intensità della risposta infiammatoria è diminuita generalmente con le iniezioni successive o nel periodo di convalescenza, ma non sempre è stata completamente reversibile. Nella camera posteriore sono stati rilevati, soprattutto dopo la prima somministrazione, emorragie retiniche perivenose focali reversibili, infiltrati cellulari nel vitreo e mosche volanti, tendenzialmente dose-dipendenti e generalmente persistenti fino alla fine del trattamento. Nell'arco di 26 settimane di studio, l'intensità dell'infiammazione del vitreo è aumentata di pari passo con il numero di iniezioni e il trattamento è stato quindi interrotto prima del tempo. Tuttavia, il riscontro è risultato reversibile dopo la fase di convalescenza. Su alcuni animali, dopo un periodo relativamente lungo di forte infiammazione, è stata osservata la formazione di cataratta, stando a indicare che le modificazioni del cristallino sono state correlate a una grave infiammazione. Dopo l'iniezione intravitreale è stato osservato un innalzamento transitorio della pressione intraoculare, indipendentemente dalla dose somministrata.

Le modificazioni microscopiche del tessuto oculare sono state tutte correlate all'infiammazione e non sono state considerate indicative di processi degenerativi a carico delle strutture oculari. In alcuni casi sono state osservate modificazioni infiammatorie granulomatose a livello della testa nel nervo ottico. Queste modificazioni del segmento posteriore sono diminuite, e in alcuni casi si sono risolte completamente, nella fase di convalescenza.

Dopo l'iniezione intravitreale, non sono stati rilevati segni di tossicità sistemica nelle concentrazioni sieriche che sono risultate oltre 100 volte più elevate di quelle che si registrano con il normale uso terapeutico nell'uomo. In tutti gli animali trattati non sono stati riscontrati anticorpi anti-ranibizumab, né nel siero né nel vitreo.

I dati preclinici coprono soltanto l'esposizione sistemica dopo la somministrazione intravitreale.

Genotossicità, cancerogenicità e immunotossicità

Non sono disponibili dati di mutagenicità, cancerogenicità e immunotossicità relativi a Ximluci negli animali.

Tossicità per la riproduzione

Nelle scimmie gravide, l'iniezione intravitreale di ranibizumab con un'esposizione sistemica massima pari a 0.9-7 volte l'esposizione clinica presumibilmente peggiore non ha avuto effetti embrio-fetotossici né teratogeni. Il trattamento non ha avuto ripercussioni nemmeno sul peso e sulla struttura della placenta. Ciononostante, per via degli effetti farmacologici, ranibizumab deve essere considerato potenzialmente teratogeno ed embrio-fetotossico.

L'assenza di effetti ranibizumab-mediati sullo sviluppo embrio-fetale è plausibilmente riconducibile soprattutto all'incapacità del frammento Fab di superare la barriera placentare. Tuttavia, è stato descritto un caso con alti livelli sierici materni di ranibizumab e presenza di ranibizumab nel siero fetale; se ne deduce che l'anticorpo anti-ranibizumab ha agito da proteina di trasporto (con regione FC) per ranibizumab, riducendone in tal modo la clearance nel siero materno e favorendo il passaggio attraverso la barriera placentare. Poiché gli studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti su femmine gravide sane e la permeabilità placentare verso un frammento Fab potrebbe essere modificata da una malattia, i risultati dello studio devono essere interpretati con cautela.

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2–8ºC). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e tenere fuori dalla portata dei bambini. Prima dell'uso, il flaconcino può essere conservato a temperatura ambiente (25ºC) per un massimo di 48 ore.

Indicazioni per la manipolazione

Per ragioni microbiologiche, dopo l'apertura la soluzione iniettabile pronta all'uso di un flaconcino deve essere utilizzata subito. Smaltire la soluzione inutilizzata (cfr. «Posologia/impiego»). Il flaconcino vanno usati per la somministrazione di una sola dose.

Flaconcino (adulti e neonati prematuri)

Il flaconcino è sterile. Non utilizzare il flaconcino se la confezione appare danneggiata. La sterilità del flaconcino può essere garantita solo se il sigillo della confezione è intatto. Non utilizzare il flaconcino se il colore o la trasparenza della soluzione appaiono alterati o se contiene particelle.

Per la preparazione e l'esecuzione dell'iniezione intravitreale sono necessari i seguenti componenti monouso:

• ago filtro da 5 μm (18G)
• siringa sterile da 1 ml
• ago per iniezione (13 mm, 30 gauge)

Questi componenti non sono inclusi nella confezione che contiene solo il flaconcino. La siringa sterile da 1 ml e l'ago per iniezione non sono inclusi nella confezione che contiene il flaconcino e l'ago filtro.

Per preparare Ximluci per l'iniezione intravitreale, seguire le istruzioni riportate alla fine dell'Informazione professionale.

69578 (Swissmedic).

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Aprile 2024

Istruzioni per la preparazione e l'uso del flaconcino (adulti e neonati prematuri)

Per preparare Ximluci per l'iniezione intravitreale attenersi alle seguenti istruzioni: