BOSUTINIB Spirig HC cpr pell 100 mg

Principi attivi

Bosutinib.

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, silice colloidale anidra.

Rivestimento: alcool polivinilico, titanio diossido (E171), macrogol 4000, talco, ossido di ferro rosso (E 172) (solo per 400 mg e 500 mg), ossido di ferro giallo (E 172) (solo per 100 mg e 400 mg).

1 compressa rivestita con film da 100 mg contiene max. 0.41 mg di sodio.

1 compressa rivestita con film da 400 mg contiene max. 1.62 mg di sodio.

1 compressa rivestita con film da 500 mg contiene max. 2.03 mg di sodio.

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film da 100 mg: 1 compressa rivestita con film contiene 100 mg di bosutinib.

Compressa rivestita con film gialla, con impresso «C18» su un lato.

Compressa rivestita con film da 400 mg: 1 compressa rivestita con film contiene 400 mg di bosutinib.

Compressa rivestita con film arancione, con impresso «C19» su un lato.

Compressa rivestita con film da 500 mg: 1 compressa rivestita con film contiene 500 mg di bosutinib.

Compressa rivestita con film rose, con impresso «C20» su un lato.

Bosutinib Spirig HC è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide cronica positiva per il cromosoma Philadelphia (LMC Ph+) in fase cronica di nuova diagnosi.

Bosutinib Spirig HC è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide cronica positiva per il cromosoma Philadelphia (LMC Ph+) in fase cronica, in fase accelerata e in crisi blastica, dopo un precedente trattamento con uno o più inibitori della tirosin-chinasi c-abl e quando un trattamento con imatinib, nilotinib o dasatinib non può essere considerato.

Il trattamento con Bosutinib Spirig HC deve essere avviato da un medico con esperienza nel trattamento delle malattie tumorali.

Posologia abituale

LMC Ph+ in fase cronica (CP, chronic phase) di nuova diagnosi

La dose raccomandata di Bosutinib Spirig HC è di 400 mg una volta al giorno.

LMC Ph+ in fase cronica o accelerata (AP, accelerated phase) o in crisi blastica (BP, blastic phase) con resistenza o intolleranza a precedenti terapie

La dose raccomandata di Bosutinib Spirig HC è di 500 mg una volta al giorno.

Un aumento della dose a 600 mg può essere considerato in assenza di una risposta ematologica completa (CHR) dopo un trattamento di 8 settimane o di una risposta citogenetica completa (CCyR) dopo un trattamento di 12 settimane.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Le raccomandazioni seguenti valgono sia per i dosaggi iniziali da 400 mg sia per quelli da 500 mg nonché per tutte le indicazioni.

Neutropenia e trombocitopenia

In presenza di valori di granulociti neutrofili <1.0x10⁹/l e/o di trombociti <50x10⁹/l:

• Interrompere la somministrazione di Bosutinib Spirig HC fino a valori di granulociti neutrofili ≥1.0x10⁹/l e/o di trombociti ≥50x10⁹/l.
• Se il recupero avviene entro 2 settimane, riprendere la somministrazione di Bosutinib Spirig HC alla stessa dose. Se i valori ematici rimangono bassi per >2 settimane, dopo il recupero ridurre la dose di 100 mg e riprendere la terapia.
• Se la citopenia si ripresenta, dopo il recupero ridurre la dose di altri 100 mg e riprendere la terapia.
• L'efficacia di dosi inferiori a 300 mg/giorno non è stata esaminata.

Transaminasi aumentate

Se si verificano aumenti delle transaminasi a valori >5 volte il limite superiore della norma, la somministrazione di Bosutinib Spirig HC deve essere interrotta fino al recupero a valori ≤2.5 volte il limite superiore della norma. Successivamente, il trattamento può essere proseguito con una dose giornaliera da 400 mg. Se il recupero richiede più di 4 settimane, dovrebbe essere considerata l'interruzione del trattamento. Se si verificano aumenti concomitanti delle transaminasi a valori ≥3 volte il limite superiore della norma e di bilirubina a valori >2 volte il limite superiore della norma, nonché di valori di fosfatasi alcalina <2 volte il limite superiore della norma, il trattamento con Bosutinib Spirig HC deve essere interrotto.

Diarrea

Se si manifesta una diarrea di grado 3-4 (aumento della frequenza delle feci a ≥7 evacuazioni/giorno rispetto al numero iniziale/a prima dell'inizio del trattamento), il trattamento con Bosutinib Spirig HC deve essere interrotto. Dopo il recupero al grado ≤1, il trattamento può essere proseguito con una dose da 400 mg una volta al giorno.

Altri effetti indesiderati moderati o gravi clinicamente rilevanti

Il trattamento deve essere interrotto fino alla scomparsa dell'effetto indesiderato. Successivamente, il trattamento può essere proseguito con una dose ridotta di 100 mg una volta al giorno. Un nuovo aumento della dose alla dose iniziale dovrebbe essere considerato solo quando ciò appare clinicamente appropriato. L'efficacia di dosi inferiori a 300 mg/giorno non è stata esaminata.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'esposizione a Bosutinib è maggiore nei pazienti con funzionalità epatica ridotta. Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a grave (all'inizio del trattamento) si raccomanda una dose iniziale più bassa (per la raccomandazione posologica per i dosaggi iniziali, cfr. Tabella 1).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'esposizione a Bosutinib è maggiore nei pazienti con disturbo della funzionalità renale da moderato a grave (raccomandazione posologica per i dosaggi iniziali cfr. Tabella 1).

Tabella 1: adeguamenti posologici in caso di disturbo della funzionalità epatica e renale

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non sono state osservate differenze farmacocinetiche correlate all'età clinicamente rilevanti. Non esistono raccomandazioni posologiche particolari per i pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia in pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono dimostrate.

Modo di somministrazione

Bosutinib Spirig HC deve essere assunto per via orale con cibo e acqua. L'assunzione di succo di pompelmo deve essere evitata (cfr. «Interazioni»). L'assunzione della dose deve avvenire ogni giorno circa alla stessa ora. Se si dimentica una dose (per più di 12 ore), il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la dose abituale prescritta il giorno successivo.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Aumento delle transaminasi

Il trattamento con bosutinib può portare ad aumenti delle transaminasi nel siero (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST]).

Negli studi clinici, gli aumenti delle transaminasi nei pazienti con LMC o leucemie Ph+ generalmente si sono verificati per la prima volta nei primi 3 mesi di trattamento.

Aumenti concomitanti di ALT o AST a valori ≥3 volte il limite superiore della norma e di bilirubina totale a valori >2 volte il limite superiore della norma accompagnati da valori di fosfatasi alcalina <2 volte il limite superiore della norma non attribuibili ad altre cause sono stati osservati negli studi clinici sul cancro con bosutinib in 2/1'711 pazienti (0.1%).

Durante il trattamento, nei pazienti devono essere controllate periodicamente le transaminasi e, in caso di aumento, il trattamento deve essere temporaneamente interrotto (cfr. «Posologia/impiego»).

Diarrea/vomito

Se si manifestano diarrea e vomito, i pazienti devono essere trattati secondo gli standard convenzionali, che comprendono i medicamenti antidiarroici e/o la sostituzione di liquidi. Si dovrà inoltre interrompere temporaneamente la terapia con bosutinib, ridurre la dose o interrompere la terapia in via definitiva (cfr. «Posologia/impiego»).

Mielosoppressione

Un emocromo completo deve essere effettuato ogni settimana durante il primo mese, quindi una volta al mese o secondo l'indicazione clinica.

Se si manifesta una mielosoppressione è possibile interrompere temporaneamente la terapia con bosutinib, ridurre la dose o interrompere la terapia in via definitiva (cfr. «Posologia/impiego»).

Problemi cardiovascolari

Prolungamento dell'intervallo QT

Dei 1'372 pazienti che negli studi clinici hanno ricevuto almeno 1 dose di bosutinib, 7 pazienti (0.5%) hanno manifestato un prolungamento dell'intervallo QTcF (oltre 500 ms) e 11 pazienti (0.8%) un prolungamento dell'intervallo QTcF di oltre 60 ms rispetto al basale. I pazienti con malattie cardiovascolari non controllate o significative, incluso il prolungamento dell'intervallo QT, erano esclusi da questi studi clinici sulla base dei criteri di inclusione.

Nello studio TQT, l'effetto della somministrazione di 500 mg di bosutinib sull'intervallo QT corretto (QTc) è stato valutato nel quadro di uno studio crossover randomizzato, a dose singola, in doppio cieco (per quanto riguarda bosutinib), controllato con placebo e con moxifloxacina in aperto, condotto in 60 volontari sani. I dati provenienti da questo studio suggeriscono che la somministrazione di bosutinib alla dose raccomandata di 500 mg una volta al giorno con un pasto non ha causato alcun prolungamento dell'intervallo QT nei volontari sani. Dopo la somministrazione di una singola dose orale da 500 mg di bosutinib (dose terapeutica) e da 500 mg di bosutinib insieme a 400 mg di ketoconazolo (per raggiungere concentrazioni sovraterapeutiche di bosutinib), il limite superiore dell'intervallo di confidenza (IC) unilaterale al 95% per la variazione media del QTc era <10 msec in tutti i punti temporali successivi alla somministrazione. Tuttavia, è stato riscontrato un aumento da >5 msec a 9.6 msec correlato ai livelli plasmatici.

Nel quadro di uno studio in volontari con funzionalità epatica compromessa è stata osservata un'incidenza crescente di prolungamento del QTc >450 ms al diminuire della funzionalità epatica.

A causa dei dati limitati in pazienti con malattie cardiovascolari, tali pazienti devono essere trattati con cautela. Il trattamento concomitante con medicamenti che prolungano il QT deve essere evitato e prima di iniziare il trattamento deve essere esclusa una sindrome del QT lungo.

Tossicità cardiovascolare

Bosutinib può causare tossicità cardiovascolare, inclusi insufficienza cardiaca ed eventi ischemici cardiaci, tra cui casi con esito fatale. L'insufficienza cardiaca si è verificata più comunemente nei pazienti precedentemente trattati rispetto ai pazienti con LMC di nuova diagnosi e più comunemente nei pazienti in età avanzata o con fattori di rischio, inclusa l'anamnesi di insufficienza cardiaca. Gli eventi ischemici cardiaci si sono verificati sia nei pazienti precedentemente trattati sia nei pazienti con LMC di nuova diagnosi e sono stati più comuni nei pazienti con fattori di rischio per una malattia coronarica, inclusi anamnesi di diabete, indice di massa corporeo superiore a 30, ipertensione e patologie vascolari.

I pazienti devono essere monitorati per segni suggestivi di insufficienza cardiaca e ischemia cardiaca e trattati come clinicamente indicato. La tossicità cardiovascolare può anche essere trattata con la sospensione del trattamento, la riduzione della dose e/o l'interruzione di bosutinib.

Ritenzione di liquidi

Il trattamento con bosutinib può causare una ritenzione di liquidi, inclusi versamenti pericardici, versamenti pleurici, edemi polmonari e/o edemi periferici.

I pazienti devono essere monitorati e, se necessario, trattati secondo gli standard terapeutici convenzionali. Si dovrà inoltre interrompere temporaneamente la terapia con bosutinib, ridurre la dose o interrompere la terapia in via definitiva (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti trattati con bosutinib è stata osservata una riduzione progressiva della velocità di filtrazione glomerulare calcolata (eGFR).

Il trattamento con bosutinib di pazienti con LMC può portare a una riduzione clinicamente significativa della funzionalità renale. Negli studi clinici è stata osservata una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) nei pazienti nel corso del trattamento con bosutinib. Nei pazienti con LMC in fase cronica (CP) di nuova diagnosi trattati con 400 mg, la riduzione mediana dell'eGFR rispetto al basale era di 11.1 ml/min/1.73 m² a 1 anno e 14.1 ml/min/1.73 m² a 5 anni per i pazienti in trattamento. Nei pazienti con LMC precedentemente non trattati che ricevevano 500 mg, la riduzione mediana dell'eGFR rispetto al basale era di 9.2 ml/min/1.73 m² a 1 anno, 12.0 ml/min/1.73 m² a 5 anni e 16.6 ml/min/1.73 m² a 10 anni per i pazienti in trattamento. Nei pazienti in CP e stadio avanzato trattati in precedenza che ricevevano 500 mg, la riduzione mediana dell'eGFR rispetto al basale era di 7.6 ml/min/1.73 m² a 1 anno, 12.3 ml/min/1.73 m² a 5 anni e 15.9 ml/min/1.73 m² a 10 anni per i pazienti in trattamento. Nei pazienti con LMC Ph+ precedentemente trattati con almeno un TKI e che ricevevano 500 mg, la riduzione mediana dell'eGFR rispetto al basale era di 9.2 ml/min/1.73 m² a 1 anno e 14.5 ml/min/1.73 m² a 4 anni per i pazienti in trattamento.

È importante che la funzionalità renale dei pazienti sia monitorata all'inizio del trattamento e durante la terapia con bosutinib. Nei pazienti con preesistenti disturbi della funzionalità renale o fattori di rischio per un disturbo della funzionalità renale è indicata una maggiore sorveglianza. Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale moderato o grave si raccomanda una riduzione della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Riattivazione dell'epatite B

Nei pazienti portatori cronici del virus dell'epatite B si è verificata una riattivazione dell'epatite B dopo aver ricevuto inibitori della tirosin-chinasi del gene Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-ABL). In alcuni casi, tale riattivazione ha portato ad insufficienza epatica acuta o ad epatite fulminante, che hanno reso necessario un trapianto di fegato o hanno portato alla morte (cfr. «Effetti indesiderati»).

Prima di iniziare il trattamento con Bosutinib Spirig HC i pazienti devono essere esaminati per l'infezione da HBV. Prima di iniziare il trattamento nei pazienti con sierologia positiva per l'epatite B (inclusi quelli con malattia attiva), si devono consultare esperti in patologie epatiche e nel trattamento dell'epatite B; ciò deve avvenire anche per i pazienti che risultano positivi al test per l'infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV trattati con Bosutinib Spirig HC devono essere strettamente monitorati per i segni e i sintomi di un'infezione da HBV attiva durante il trattamento e per alcuni mesi dopo la fine della terapia.

Infezioni

Bosutinib può aumentare la suscettibilità dei pazienti alle infezioni batteriche, virali, micotiche o da protozoi.

Lipasi sierica

È stato osservato un aumento della lipasi sierica. Si raccomanda cautela in pazienti con pregressa pancreatite. Se l'aumento della lipasi è accompagnato da sintomi addominali, la terapia con bosutinib deve essere interrotta e devono essere prese in considerazione misure diagnostiche appropriate per escludere una pancreatite.

Gravi reazioni cutanee

Bosutinib può causare gravi reazioni cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson e la sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica). Bosutinib deve essere interrotto in via definitiva nei pazienti che manifestano una grave reazione cutanea durante il trattamento.

Sindrome da lisi tumorale

Data la possibile comparsa di una sindrome da lisi tumorale (TLS) durante il trattamento con bosutinib, si raccomanda di correggere l'equilibrio dei liquidi in caso di disidratazione clinicamente significativa e di trattare livelli aumentati di acido urico prima di iniziare la terapia.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Bosutinib è un substrato del CYP3A4. Pertanto, con la co-somministrazione di Bosutinib Spirig HC e altri medicamenti che inibiscono o inducono il CYP3A4 possono verificarsi delle interazioni.

Effetto di Bosutinib Spirig HC su altri medicamenti

Substrati della P-gp

In uno studio con 27 volontari sani è stata somministrata una singola dose da 500 mg di bosutinib in combinazione con una singola dose da 150 mg di dabigatran etexilato mesilato (un substrato della glicoproteina P [P-gp]). Rispetto alla somministrazione di dabigatran etexilato mesilato da solo dopo l'assunzione di cibo, bosutinib non ha portato ad alcun aumento della C_max o dell'AUC di dabigatran. I risultati dello studio indicano che bosutinib non è un inibitore clinico della P-gp.

Substrati del CYP

Studi in vitro suggeriscono che bosutinib non influenza il metabolismo dei medicamenti che sono substrati del CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4.

Substrati di BCRP e OCT1

Studi in vitro suggeriscono una possibile inibizione della BCRP nel tratto gastrointestinale e di OCT1. La concentrazione plasmatica di substrati di BCRP e OCT1 può risultare aumentata in caso di assunzione concomitante di bosutinib.

Altri substrati

Studi in vitro suggeriscono per bosutinib un basso potenziale di inibizione della proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP a livello sistemico), dei polipeptidi di trasporto degli anioni organici (OATP)1B1 e OATP1B3, dei trasportatori di anioni organici (OAT)1 e OAT3 e del trasportatore di cationi organici (OCT)2 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Effetto di altri medicamenti su Bosutinib Spirig HC

Inibitori del citocromo P450 (CYP3A)

In uno studio su 24 volontari sani, cinque dosi giornaliere da 400 mg di ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) sono state somministrate insieme ad una singola dose di bosutinib da 100 mg. Rispetto alla somministrazione di bosutinib da solo a digiuno, il ketoconazolo ha portato a un aumento della C_max di bosutinib pari a 5.2 volte e dell'AUC pari a 8.6 volte.

In uno studio su 20 volontari sani, una singola dose da 125 mg di aprepitant (un inibitore moderatamente potente del CYP3A) è stata somministrata insieme ad una singola dose di bosutinib da 500 mg. Rispetto alla somministrazione di bosutinib da solo dopo l'assunzione di cibo, aprepitant ha portato a un aumento della C_max di bosutinib pari a 1.5 volte e dell'AUC pari a 2.0 volte.

L'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 come boceprevir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, voriconazolo (o conivaptan, mibefradil, nefazodone, nelfinavir, telaprevir e telitromicina, che non sono omologati in Svizzera) o di inibitori moderatamente potenti del CYP3A4 come aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, fosamprenavir, prodotti a base di pompelmo, imatinib, verapamil, (o amprenavir e darunavir/ritonavir, che non sono omologati in Svizzera) deve essere evitato, perché può verificarsi un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosutinib.

L'uso concomitante di deboli inibitori del CYP3A con bosutinib deve avvenire con cautela.

Se bosutinib deve essere somministrato in concomitanza con un inibitore potente o moderato del CYP3A, deve essere considerata una riduzione della dose di bosutinib.

Si raccomanda, se possibile, di scegliere un medicamento concomitante alternativo senza potenziale o con potenziale minimo di inibizione enzimatica.

Induttori del CYP3A

In uno studio su 24 volontari sani, una singola dose di bosutinib da 500 mg è stata somministrata in concomitanza con sei dosi giornaliere di rifampicina da 600 mg (un potente induttore del CYP3A4). Rispetto alla somministrazione di 500 mg di bosutinib da solo dopo l'assunzione di cibo, la rifampicina ha portato a una diminuzione della C_max di bosutinib a un valore del 14% e dell'AUC del 6%.

L'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A come carbamazepina, erba di San Giovanni, fenitoina, rifampicina, o moderati induttori del CYP3A come bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil (o nafcillina, che non è omologata in Svizzera) con bosutinib deve essere evitato. L'uso concomitante di deboli induttori del CYP3A con bosutinib deve avvenire con cautela.

Inibitori di pompa protonica (PPI)

In uno studio su 24 volontari sani a digiuno, la somministrazione concomitante di una singola dose orale di bosutinib (400 mg) con dosi orali multiple di lansoprazolo (60 mg) ha portato a una riduzione della C_max di bosutinib al 54% e dell'AUC al 74% rispetto ai valori osservati quando bosutinib (400 mg) è stato somministrato da solo. In vitro, bosutinib dimostra un'idrosolubilità pH-dipendente. L'uso concomitante di bosutinib con inibitori di pompa protonica (PPI) deve avvenire con cautela.

Gravidanza

I dati sull'uso di Bosutinib Spirig HC in donne in gravidanza sono limitati. Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità per la riproduzione e tossicità per lo sviluppo (inclusa teratogenicità) (cfr. «Dati preclinici»). In feti di ratto è stata riscontrata una radioattività derivata da bosutinib. Bosutinib Spirig HC non è consigliato per l'uso in gravidanza o in donne in età fertile che non usano contraccettivi. Alle donne in età fertile deve essere consigliato di fare uso di una contraccezione affidabile durante il trattamento con bosutinib e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose. Se Bosutinib Spirig HC è usato in gravidanza o se la paziente rimane incinta durante il trattamento con Bosutinib Spirig HC, la paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Le donne non devono allattare o somministrare il loro latte materno a neonati e bambini piccoli durante la terapia con Bosutinib Spirig HC. Benché non sia noto se bosutinib e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano, uno studio sugli animali ha dimostrato l'escrezione nel latte di radioattività associata a bosutinib. Poiché molti medicamenti sono escreti nel latte materno umano, non si può escludere un potenziale rischio per il lattante.

Fertilità

Sulla base di dati non clinici, si presume che bosutinib possa compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità negli esseri umani (cfr. «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Bosutinib Spirig HC sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti che durante la terapia con Bosutinib Spirig HC sviluppano vertigini, stanchezza, disturbi visivi o altri effetti indesiderati che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine in modo sicuro devono astenersi da queste attività fino a quando persistono gli effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

Nel seguito sono riportati gli eventi che in seguito alla valutazione di tutte le informazioni disponibili, inclusi gli studi clinici, gli studi di sicurezza dopo l'omologazione e le segnalazioni spontanee sono stati definiti come effetti indesiderati di bosutinib.

Le frequenze degli effetti indesiderati si basano su quelle riportate negli studi clinici con Bosutinib Spirig HC. Gli studi si basano sull'analisi dei dati relativi agli eventi indesiderati osservati in 1'621 pazienti con LMC in CP di nuova diagnosi, LMC con resistenza o intolleranza a terapie precedenti e altre leucemie Ph+ e tumori solidi in stadio avanzato che avevano ricevuto almeno una dose di Bosutinib Spirig HC in monoterapia.

Le reazioni indesiderate di qualsiasi grado di tossicità che si sono manifestate in ≥20% dei pazienti sono state: diarrea (76.7%); nausea (44.7%), vomito (35.9%), stanchezza (35.7%), dolore addominale (35.1%), eruzione cutanea (30.8%), trombocitopenia (30.0%), anemia (27.0%), ALT aumentata (26.2%), febbre (22.3%), AST aumentata (21.7%).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). «Esperienza post-marketing»: questi dati descrivono gli effetti indesiderati spontaneamente segnalati, quelli descritti in letteratura e quelli segnalati dalle autorità a livello globale. Tali effetti sono contrassegnati con (*) nell'elenco seguente.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni delle vie respiratorie (13.1%; comprende i termini preferiti [Preferred Terms, PT] infezioni delle vie respiratorie, infezioni delle vie respiratorie inferiori, infezioni virali delle vie respiratorie, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni virali delle vie respiratorie superiori), nasofaringite (13.1%).

Comune: influenza (comprende i PT influenza, influenza H1N1), polmonite (comprende i PT polmonite atipica, polmonite, polmonite batterica, polmonite micotica, polmonite necrotizzante, polmonite streptococcica), bronchite.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non comune: sindrome da lisi tumorale*.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: trombocitopenia (30.0%; comprende i PT conta delle piastrine diminuita, trombocitopenia), anemia (27.0%; comprende i termini preferiti anemia, emoglobina diminuita, conta eritrocitaria diminuita), neutropenia (13.1%; comprende i PT neutropenia, conta dei neutrofili diminuita).

Comune: leucopenia (comprende i PT leucopenia, conta dei leucociti diminuita).

Non comune: neutropenia febbrile, granulocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità a farmaci.

Non comune: shock anafilattico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (17.0%).

Comune: ipofosfatemia (comprende i PT fosforo ematico diminuito, ipofosfatemia), disidratazione, iperkaliemia (comprende i termini preferiti potassio ematico aumentato, iperkaliemia).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (19.8%), vertigini (10.9%).

Comune: patologie del gusto.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: tinnito.

Patologie cardiache

Comune:eventi ischemici cardiaci* (comprende i PT sindrome coronarica acuta, infarto miocardico acuto, angina pectoris, angina instabile, arteriosclerosi dell'arteria coronaria, malattia coronarica, occlusione dell'arteria coronaria, stenosi di arteria coronaria, infarto miocardico, ischemia miocardica, troponina aumentata), versamento pericardico, insufficienza cardiaca* (comprende i PT insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca acuta, insufficienza cardiaca cronica, insufficienza cardiaca congestizia, shock cardiogeno, sindrome cardiorenale, frazione di eiezione ridotta, insufficienza ventricolare sinistra), intervallo QT prolungato all'elettrocardiogramma (comprende i PT intervallo QT prolungato all'elettrocardiogramma, sindrome del QT lungo, tachicardia ventricolare).

Non comune: pericardite.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione (comprende i PT pressione arteriosa aumentata, pressione sistolica aumentata, ipertensione essenziale, ipertensione, crisi ipertensiva).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: dispnea (13.9%), versamento della pleura.

Comune: ipertensione polmonare (comprende i PT ipertensione arteriosa polmonare, pressione arteriosa polmonare aumentata, ipertensione polmonare), insufficienza respiratoria.

Non comune: edema polmonare acuto (comprende i PT edema polmonare acuto, edema polmonare), malattia polmonare interstiziale*.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (76.7%), nausea (44.7%), vomito (35.9%), dolore addominale (35.1%; comprende i PT dolore addominale, dolore addominale superiore, dolore addominale inferiore, fastidio addominale, dolorabilità addominale, dolore gastrointestinale).

Comune: gastrite, emorragia gastrointestinale (comprende i PT emorragia anale, emorragia gastrica, emorragia gastrointestinale, emorragia intestinale, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore, emorragia rettale, emorragia del tratto gastrointestinale superiore), pancreatite (comprende i PT pancreatite, pancreatite acuta).

Patologie epatobiliari

Molto comune: ALT aumentata (26.2%; comprende i PT ALT aumentata, ALT anormale), AST aumentata (21.7%), lipasi aumentata (13.3%) (comprende i PT iperlipasemia, lipasi aumentata).

Comune: amilasi aumentata (comprende i PT amilasi aumentata, iperamilasemia), bilirubina ematica aumentata (comprende i PT bilirubina coniugata aumentata, bilirubina ematica aumentata, bilirubina ematica non coniugata aumentata, iperbilirubinemia), GGT aumentata, funzionalità epatica anormale (comprende i PT enzima epatico aumentato, funzionalità epatica anormale, prove di funzionalità epatica anormali, prove di funzionalità epatica aumentate, transaminasi aumentate), epatotossicità (comprende i PT epatite, epatite tossica, epatotossicità, disturbo epatico).

Non comune: danno al fegato (comprende i PT danno epatico da farmaci, danno epatocellulare, danno al fegato).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (30.8%; comprende i PT eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea maculare).

Comune: prurito, acne, orticaria.

Non comune: eruzione da farmaci, eritema multiforme, eruzione esfoliativa, vasculite cutanea*.

Non nota: sindrome di Stevens-Johnson*, necrolisi epidermica tossica*.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (17.8%), dolore dorsale (12.8%).

Comune: mialgia, creatinfosfochinasi ematica aumentata.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: creatinina ematica aumentata (10.2%).

Comune: danno renale acuto, insufficienza renale, compromissione renale.

Patologie generali

Molto comune: stanchezza (35.7%; comprende i PT malessere, astenia, stanchezza), febbre (22.3%), edemi (16.8%; comprende i PT edemi della faccia, edemi localizzati, edemi, edema periferico, edema generalizzato, edema periorbitale, edema delle palpebre, gonfiore periorbitale, tumefazione periferica, tumefazione, tumefazione della palpebra).

Comune: dolore, dolore toracico (comprende i PT fastidio al torace, dolore toracico).

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Riattivazione dell'epatite B

In associazione con gli inibitori della tirosin-chinasi BCR-ABL è stata riportata una riattivazione dell'epatite B. In alcuni casi, tale riattivazione ha portato ad insufficienza epatica acuta o ad epatite fulminante, che hanno reso necessario un trapianto di fegato o hanno portato alla morte (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Eventi cardiovascolari

In uno studio randomizzato con pazienti adulti con LMC di nuova diagnosi si è verificata un'insufficienza cardiaca nell'1.9% dei pazienti trattati con bosutinib rispetto allo 0.8% dei pazienti trattati con imatinib. Nel 4.9% dei pazienti trattati con bosutinib si sono verificati eventi ischemici cardiaci, rispetto allo 0.8% dei pazienti trattati con imatinib.

In uno studio a braccio singolo con pazienti con LMC resistenti o intolleranti a una precedente terapia, nel 5.3% dei pazienti è stata osservata insufficienza cardiaca e nel 4.9% dei pazienti trattati con bosutinib sono stati osservati eventi ischemici cardiaci.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Le esperienze con i sovradosaggi di Bosutinib Spirig HC negli studi clinici sono circoscritte a singoli casi. Non sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse da farmaci indesiderati associati ai sovradosaggi. I pazienti che assumono una dose eccessiva di Bosutinib Spirig HC devono essere tenuti sotto osservazione e ricevere un'adeguata terapia di supporto.

Codice ATC

L01EA04

Meccanismo d'azione

Bosutinib inibisce la chinasi BCR-ABL ed è anche un inibitore delle chinasi della famiglia Src, incluse Src, Lyn e Hck. Bosutinib dimostra un'inibizione minima del recettore per il fattore di crescita derivato dalle piastrine (platelet-derived growth factor, PDGF) e di c-Kit. Inoltre, bosutinib inibisce le tirosin-chinasi recettoriali c-Fms, i recettori EphA e B, le chinasi della famiglia Trk, le chinasi della famiglia Axl, le chinasi della famiglia Tec, alcuni membri della famiglia ErbB, la tirosin-chinasi non recettoriale Csk, le serina/treonina chinasi della famiglia Ste20 e due protein-chinasi calmodulina-dipendenti.

Farmacodinamica

Negli studi in vitro, bosutinib inibisce la proliferazione e riduce la sopravvivenza delle linee cellulari di LMC stabilizzate, delle linee cellulari di leucemia linfoblastica acuta Ph+ e delle cellule di LMC primitive primarie derivate da pazienti. In linee cellulari mieloidi murine, bosutinib ha inibito 16 delle 18 forme espresse di BCR-ABL resistenti a imatinib. Il trattamento con bosutinib ha ridotto le dimensioni dei tumori LMC cresciuti nei topi nudi e ha inibito la crescita dei tumori mieloidi murini che esprimevano forme di BCR-ABL resistenti a imatinib.

Efficacia clinica

LMC Ph+ in fase cronica (CP) di nuova diagnosi (studio BFORE, B1871053)

Uno studio di superiorità di Fase 3, multicentrico, a due bracci, in aperto ha valutato l'efficacia e la sicurezza di 400 mg di bosutinib una volta al giorno in monoterapia rispetto a 400 mg di imatinib una volta al giorno in monoterapia in pazienti adulti con LMC Ph+ in CP di nuova diagnosi. Per lo studio sono stati randomizzati 536 pazienti (268 per gruppo di trattamento) con LMC Ph+ o Ph- in CP di nuova diagnosi (popolazione intention-to-treat [ITT]), tra cui 487 pazienti (246 bosutinib e 241 imatinib) con LMC Ph+ e trascritti b2a2 e/o b3a2 al basale e copie di BCR-ABL >0 al basale (popolazione intent-to-treat modificata [mITT]).

L'obiettivo primario dello studio era quello di confrontare la percentuale di pazienti della popolazione mITT che aveva raggiunto l'endpoint primario di risposta molecolare maggiore (major molecular response, MMR) a 12 mesi (48 settimane) nel braccio bosutinib rispetto al braccio imatinib. La risposta molecolare maggiore è stata definita come BCR-ABL ≤0.1% (corrispondente a una riduzione log ≥3 dal basale standardizzato) con almeno 3'000 trascritti ABL secondo la misurazione del laboratorio centrale. Gli endpoint secondari di efficacia erano: MMR a 18 mesi (72 settimane), durata della MMR, risposta citogenetica completa (complete cytogenetic response, CCyR) a 12 mesi, durata della CCyR, sopravvivenza libera da eventi (event free survival, EFS) e sopravvivenza globale (overall survival, OS). La risposta citogenetica completa è stata definita come assenza di metafasi Ph+ nell'analisi delle bande cromosomiche di ≥20 metafasi da aspirato midollare o MMR, nel caso non fosse disponibile un'analisi citogenetica adeguata. I valori p per gli endpoint diversi da MMR a 12 mesi, CCyR a 12 mesi e MMR a 18 mesi non sono stati corretti per confronti multipli.

Dopo un follow-up di almeno 60 mesi, il 60.2% dei pazienti nella popolazione mITT trattati con bosutinib (N=246) e il 59.8% dei pazienti trattati con imatinib (N=239) ricevevano ancora il trattamento di prima linea.

Dopo un follow-up di 60 mesi, lo 0.8% dei pazienti trattati con bosutinib e l'1.7% dei pazienti trattati con imatinib nella popolazione mITT avevano interrotto il trattamento a causa di una progressione della malattia in LMC in fase accelerata o crisi blastica. In 6 (2.4%) pazienti trattati con bosutinib e 7 (2.9%) trattati con imatinib la LMC è evoluta in LMC in fase accelerata (AP) o in crisi blastica (BP) durante il trattamento. L'interruzione del trattamento per risposta subottimale o fallimento terapeutico secondo il giudizio dello sperimentatore si è verificata nel 5.3% dei pazienti nel gruppo trattato con bosutinib e nel 15.5% dei pazienti nel gruppo trattato con imatinib. Durante lo studio, i decessi registrati nella popolazione mITT sono stati 12 (4.9%) tra i pazienti trattati con bosutinib e 14 (5.8%) tra i pazienti trattati con imatinib. Non vi sono state altre trasformazioni nella popolazione ITT. Nel braccio bosutinib si sono verificati altri 2 casi di morte nella popolazione ITT.

Al momento dell'analisi primaria, nella popolazione mITT, il tasso di MMR a 12 mesi (48 settimane) nel braccio bosutinib (47.2%, intervallo di confidenza [IC] al 95%: 40.9, 53.4) era significativamente più alto rispetto al braccio imatinib (36.9%, IC 95%: 30.8, 43.0), con un valore p unilaterale (test di Cochran-Mantel-Haenszel [CMH] con stratificazione per punteggio di Sokal e regione geografica al momento della randomizzazione) di 0.0100. L'obiettivo primario è stato raggiunto al livello di alfa unilaterale predefinito di 0.025. La percentuale di pazienti che avevano raggiunto la CCyR a 12 mesi era significativamente più alta nel braccio bosutinib rispetto al braccio imatinib (77.2% [IC 95%: 72.0, 82.5] vs 66.4% [IC 95%: 60.4, 72.4]), con un valore p unilaterale (test di CMH corretto per punteggio di Sokal e regione geografica) di 0.0037 (al livello di alfa unilaterale predefinito di 0.0125). Il tasso di MMR al Mese 18 (endpoint esplorativo) era più alto nel braccio bosutinib (56.9%, IC 95%: 50.7, 63.1) rispetto al braccio imatinib (47.7%, IC 95%: 41.4, 54.0), OR 1.45 (IC 95%: 1.02, 2.07).

I dati relativi a MMR a 18 mesi, EFS e OS erano immaturi al momento dell'analisi primaria.

A 18 mesi, il tasso di MMR nella popolazione mITT era del 61% (IC 95%: 54.9, 67.1) nel braccio bosutinib e del 52.7% (IC 95%: 46.4, 59.0) nel braccio imatinib, OR 1.42 (IC 95%: 0.99, 2.04).

A 60 mesi, la percentuale di pazienti con MMR nella popolazione mITT era più alta nel braccio bosutinib (74.0%, IC 95%: 68.5, 79.5) rispetto al braccio imatinib (65.6%, IC 95%: 59.6, 71.6), OR 1.52 (IC 95%: 1.02, 2.25).

L'incidenza cumulativa di eventi EFS nella popolazione mITT durante il trattamento al timepoint di 60 mesi era del 6.9% (IC 95%: 4.2, 10.5) nel braccio bosutinib e del 10.4 (IC 95%: 6.9, 14.6) nel braccio imatinib (HR 0.64, IC 95%: 0.4, 1.2).

La OS stimata secondo il metodo di Kaplan-Meier al timepoint di 60 mesi era del 94.9% (IC 95%: 91.1, 97.0) e del 94.0% (IC 95%: 90.1, 96.4) rispettivamente per i pazienti trattati con bosutinib e per quelli trattati con imatinib nella popolazione mITT (HR 0.80, IC 95%: 0.4, 1.7).

LMC Ph+ in fase cronica (CP), fase accelerata (AP) o crisi blastica (BP) con resistenza o intolleranza a imatinib (studio cardine B1871006, studio di estensione B1871040)

In uno studio in aperto, a braccio singolo (B1871006), condotto in pazienti con LMC in CP, AP o BP e resistenza o intolleranza a imatinib o a imatinib e dasatinib e/o nilotinib, 570 pazienti sono stati trattati con bosutinib 500 mg.

L'endpoint primario dello studio era quello di determinare il tasso di risposta citogenetica maggiore (MCyR) alla Settimana 24 in pazienti con LMC in CP resistente a imatinib. Gli altri endpoint di efficacia erano i tassi cumulativi di risposta citogenetica e molecolare, il tempo all'insorgenza e la durata delle reazioni citogenetiche e molecolari, la trasformazione in AP/BP, la sopravvivenza libera da progressione e la OS per tutte le coorti. Nei pazienti con LMC in AP e BP precedentemente trattati con almeno 1 TKI (imatinib), ulteriori endpoint erano le reazioni ematologiche cumulative.

Potevano essere arruolati nello studio di estensione (B1871040) i pazienti che al termine dello studio di Fase 1/2 (B1871006) ricevevano ancora bosutinib e, secondo il giudizio dello sperimentatore, traevano beneficio dal trattamento con bosutinib, nonché i pazienti che avevano già interrotto il trattamento con bosutinib nell'ambito dello studio di Fase 1/2 e si trovavano nel follow-up della sopravvivenza a lungo termine o che avevano concluso lo studio di Fase 1/2. Ogni paziente dello studio di estensione è rimasto nel gruppo bosutinib o nel gruppo del follow-up della sopravvivenza a lungo termine fino al raggiungimento da parte dell'ultimo paziente della durata di 10 anni di follow-up a partire dalla data di somministrazione della sua prima dose di bosutinib nel quadro dello studio di Fase 1/2.

Gli endpoint di efficacia dello studio di estensione erano la durata della risposta citogenetica e molecolare, la trasformazione in AP o BP, la sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS) e la sopravvivenza globale (overall survival, OS).

Le valutazioni dell'efficacia hanno incluso dati dallo studio di estensione completato.

Pazienti con LMC in CP

I risultati di efficacia a lungo termine per i pazienti con LMC Ph+ in CP precedentemente trattati con imatinib e almeno 1 altro TKI (follow-up di almeno 120 mesi; durata mediana del trattamento: 9 mesi), nonché i risultati dei pazienti con LMC Ph+ in CP precedentemente trattati solo con imatinib (follow-up di almeno 120 mesi; durata mediana del trattamento: 26 mesi) sono riportati nella Tabella 2.

Al timepoint della Settimana 24, il 40.1% (IC 95%: 34.1, 46.3) dei pazienti precedentemente trattati solo con imatinib e il 25.9% (IC 95%: 18.1, 35.0) dei pazienti trattati con imatinib e almeno 1 altro TKI hanno raggiunto una buona risposta citogenetica.

Pazienti con LMC in AP e BP

I risultati di efficacia a lungo termine per i pazienti con LMC Ph+ in AP (follow-up di almeno 120 mesi; durata mediana del trattamento: 10 mesi [range: 0.10-156.15 mesi]), nonché i risultati dei pazienti con LMC Ph+ in BP (follow-up di almeno 120 mesi; durata mediana del trattamento: 2.8 mesi [range: 0.03-71.38 mesi]) sono riportati nella Tabella 2.

Alla Settimana 48, il 56.9% (44.7, 68.6) dei pazienti con LMC in AP e il 28.3% (17.5%, 41.4%) dei pazienti con LMC in BP hanno raggiunto una risposta ematologica globale (OHR).

Tabella 2: risultati di efficacia nei pazienti con LMC in fase cronica e avanzata trattati in precedenza

Assorbimento

Dopo la somministrazione di una singola dose di bosutinib (500 mg) con cibo in volontari sani, la biodisponibilità assoluta è pari al 34%. Bosutinib mostra aumenti proporzionali alla dose per l'AUC e la C_max nell'intervallo di dose da 200 mg a 800 mg. L'assunzione con un pasto ha aumentato la C_max di bosutinib di 1.8 volte e l'AUC di 1.7 volte rispetto all'assunzione a digiuno.

Distribuzione

Dopo la somministrazione di una singola dose endovenosa di bosutinib (120 mg) a partecipanti sani, il volume medio di distribuzione era di 2'441 l. Il legame alle proteine è pari al 96%.

Metabolismo

Bosutinib è metabolizzato principalmente nel fegato. I principali metaboliti circolanti erano bosutinib ossideclorurato (M2) e N-demetilato (M5); bosutinib N-ossido (M6) era un metabolita circolante di importanza secondaria. L'esposizione sistemica era del 25% per M5 e del 19% per M2. L'attività dei tre metaboliti nel saggio di proliferazione con fibroblasti trasformati da Src era trascurabile.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione mediana era di 33.8 h, la clearance mediana (Cl/F) di 197 l/h. Le feci, con il 91.3% della dose, rappresentavano la principale via di escrezione; il 3.29% della dose è stato rilevato nelle urine. L'escrezione di bosutinib immodificato nelle urine era dell'1%.

Bosutinib e bosutinib N-demetilato erano i principali componenti del medicamento nelle feci. Studi in vitro su microsomi epatici umani hanno evidenziato che il principale isoenzima CYP450 coinvolto nel metabolismo di bosutinib è CYP3A4. Non è stata evidenziata alcuna metabolizzazione di bosutinib da parte del CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, o 3A5. Gli enzimi monoossigenasi contenenti flavina (FMO1, FMO3 e FMO5) sono in grado di metabolizzare bosutinib nel suo metabolita N-ossido.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La C_max plasmatica di bosutinib è risultata aumentata rispettivamente di 2.4, 2 e 1.5 volte nelle classi Child-Pugh A, B e C; l'AUC plasmatica di bosutinib è risultata aumentata rispettivamente di 2.3, 2 e 1.9 volte. Nei pazienti con funzionalità epatica ridotta, la t_½ di bosutinib è risultata aumentata rispetto ai volontari sani.

Disfunzioni renali

Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale moderato o grave, l'AUC è risultata aumentata rispettivamente del 35% e del 60% rispetto ai volontari sani.

Bosutinib è stato valutato in studi di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, mutagenicità, tossicità riproduttiva e fototossicità.

Farmacologia di sicurezza

Bosutinib non ha avuto effetti sulle funzioni respiratorie. In uno studio sul sistema nervoso centrale (SNC), i ratti trattati con bosutinib hanno mostrato una diminuzione delle dimensioni della pupilla e compromissione dell'andatura. Per le dimensioni della pupilla non è stata determinata alcuna dose senza effetto osservabile (no observed effect level, NOEL); tuttavia, il NOEL per la compromissione dell'andatura era pari a circa 11 volte l'esposizione umana dopo una dose clinica da 400 mg e 8 volte l'esposizione umana dopo una dose clinica da 500 mg (sulla base della C_max non legata nella rispettiva specie). L'attività in vitro di bosutinib nei saggi dello human ether-a-go-go related gene (hERG) ha suggerito un potenziale di prolungamento della ripolarizzazione ventricolare cardiaca (intervallo QT). In uno studio sulla somministrazione orale di bosutinib nei cani, esposizioni a bosutinib fino a 3 volte l'esposizione umana dopo la dose clinica di 400 mg e 2 volte l'esposizione umana dopo la dose clinica di 500 mg (sulla base della C_max non legata nella rispettiva specie) non hanno portato ad alterazioni della pressione arteriosa, ad aritmie atriali o ventricolari anormali né al prolungamento degli intervalli PR, QRS o QT all'elettrocardiogramma (ECG). È stato osservato un aumento ritardato della frequenza cardiaca. In uno studio sulla somministrazione endovenosa nei cani sono stati osservati un aumento temporaneo della frequenza cardiaca e una diminuzione della pressione arteriosa nonché un prolungamento minimo dell'intervallo QTc (<10 msec) a esposizioni comprese tra circa 5.8 volte e 20 volte l'esposizione umana dopo la dose clinica da 400 mg e tra le 4.2 volte e le 14.6 volte l'esposizione umana dopo la dose clinica da 500 mg (sulla base della C_max non legata nella rispettiva specie). La correlazione tra gli effetti osservati e il trattamento farmacologico è risultata inconcludente.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Gli studi di tossicità per somministrazione ripetuta condotti nei ratti fino a 6 mesi e nei cani fino a 9 mesi hanno dimostrato che il tratto gastrointestinale è l'organo bersaglio primario della tossicità di bosutinib. I segni clinici della tossicità includevano, tra gli altri, alterazioni delle feci ed erano accompagnati da una riduzione dell'assunzione di cibo e da una perdita di peso corporeo, che talvolta hanno portato alla morte o all'eutanasia elettiva. Sono stati inoltre osservati perforazioni intestinali, ascessi criptici, sanguinamenti di ulcera, edemi e vomito. I confronti tra le esposizioni hanno indicato che le esposizioni che non hanno portato ad effetti indesiderati negli studi di 6 e 9 mesi condotti nei ratti e nei cani erano equivalenti alle esposizioni osservate nell'uomo dopo una dose clinica da 400 mg o 500 mg (sulla base di un'AUC non legata nella rispettiva specie).

Genotossicità

Gli studi di genotossicità in sistemi batterici in vitro e in sistemi di mammiferi in vitro e in vivo con e senza attivazione metabolica non hanno fornito alcuna evidenza di un potenziale mutageno di bosutinib.

Cancerogenicità

Bosutinib non è risultato cancerogeno nei ratti e nei topi transgenici. Lo studio di cancerogenicità di due anni nei ratti è stato condotto con dosi di bosutinib fino a 25 mg/kg/giorno nei maschi e 15 mg/kg/giorno nelle femmine. L'esposizione a queste dosi era circa 1.5 volte (maschi) e 3.1 volte (femmine) l'esposizione umana alla dose da 400 mg e 1.2 volte (maschi) e 2.4 volte (femmine) l'esposizione umana alla dose da 500 mg. Lo studio di cancerogenicità di 6 mesi nei topi transgenici RasH2 è stato condotto con dosi di bosutinib fino a 60 mg/kg. L'esposizione a questa dose era 11.9 volte l'esposizione umana alla dose da 400 mg e 9.3 volte l'esposizione umana alla dose da 500 mg.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio sulla fertilità nei ratti, i maschi trattati con bosutinib hanno mostrato una fertilità ridotta. Nelle femmine sono stati osservati un aumento di riassorbimenti embrionali e una diminuzione di impianti ed embrioni vitali.

In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale nei ratti, con ≥30 mg/kg/giorno sono nati meno cuccioli. Con 70 mg/kg/giorno, l'incidenza di perdita dell'intera cucciolata è aumentata e la prole ha mostrato una crescita ridotta dopo la nascita. La dose alla quale non sono stati osservati effetti indesiderati sullo sviluppo (10 mg/kg/giorno) ha portato a esposizioni nell'ordine di 1.3 e 1.0 volte l'esposizione umana derivata rispettivamente dalla dose clinica da 400 mg e 500 mg (sulla base dell'AUC non legata nella rispettiva specie). In uno studio sui ratti in allattamento è stata riscontrata un'escrezione della radioattività derivata da bosutinib nel latte significativa e in quantità sufficiente a consentire il rilevamento di concentrazioni misurabili di radioattività nel plasma dei cuccioli di ratto allattati.

In uno studio sulla tossicità per lo sviluppo nei conigli sono state osservate anomalie fetali (sternebre fuse e due feti con varie malformazioni viscerali) e una lieve riduzione del peso corporeo fetale alla dose tossica per la madre di 30 mg/kg/giorno. L'esposizione alla dose massima testata nei conigli che non ha provocato effetti avversi sul feto (10 mg/kg) corrispondeva a 0.9 volte l'esposizione umana dopo la dose clinica da 400 mg e a 0.7 volte l'esposizione umana dopo la dose clinica da 500 mg di bosutinib (sulla base dell'AUC non legata nella rispettiva specie).

Fototossicità

Bosutinib assorbe la luce nello spettro UV-A e UV-B e si distribuisce nella pelle e nell'uvea dei ratti pigmentati. Tuttavia, bosutinib non ha mostrato alcun potenziale di fototossicità per la pelle o gli occhi dei ratti pigmentati esposti a bosutinib in presenza di luce UV; le esposizioni nei maschi erano fino ad almeno 3.0 volte e 2.2 volte l'esposizione umana osservata rispettivamente dopo la dose clinica da 400 mg e 500 mg (sulla base della C_max non legata nella rispettiva specie).

Incompatibilità

Per questo medicamento non sono state identificate incompatibilità fisiche o chimiche.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

69464 (Swissmedic).

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Marzo 2026.