TRABECTEDINE Spirig HC subst sèche 1 mg

Principi attivi

Trabectedina.

Sostanze ausiliarie

Mannitolo, acido citrico monoidrato, sodio citrato.

Ogni flaconcino di Trabectedina Spirig HC 0,25 mg contiene 1,34 mg di sodio.

Ogni flaconcino di Trabectedina Spirig HC 1 mg contiene 5,37 mg di sodio.

Polvere per concentrato per soluzione per infusione

Per uso endovenoso.

Flaconcini da 0,25 mg o da 1 mg di trabectedina.

Trattamento di pazienti con liposarcoma e leiomiosarcoma dopo fallimento di terapie con antracicline e ifosfamide o in caso di intolleranza nei confronti di tali sostanze.

Trabectedina Spirig HC deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di medicamenti antineoplastici.

Per istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicamento prima della somministrazione, vedere «Indicazioni per la manipolazione».

Tutti i pazienti devono ricevere 20 mg di desametasone per via endovenosa 30 minuti prima dell'infusione di Trabectedina Spirig HC.

Prima di ogni infusione di Trabectedina Spirig HC devono essere disponibili i seguenti valori di laboratorio:

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1'500/mm³
• Conta piastrinica ≥100'000/mm³
• Bilirubina ≤ al limite normale superiore (ULN)
• Fosfatasi alcalina ≤2,5 x ULN (considerare gli isoenzimi epatici 5-nucleotidasi o la GGT, qualora l'innalzamento sia di origine ossea)
• Albumina ≥25 g/L
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 x ULN
• Clearance della creatinina ≥30 mL/min
• Creatina fosfochinasi (CPK) ≤2,5 x ULN
• Emoglobina ≥9 g/dL

Se i criteri non sono soddisfatti, si deve differire il trattamento fino a 3 settimane.

Durante i primi due cicli di terapia, si deve eseguire a cadenza settimanale un monitoraggio dei parametri ematologici, nonché di bilirubina, fosfatasi alcalina, enzimi epatici e creatina fosfochinasi.

Posologia abituale

La dose raccomandata è di 1,5 mg/m² di superficie corporea, somministrata come infusione endovenosa nell'arco di 24 ore, con un intervallo di tre settimane tra i cicli di terapia. La somministrazione va eseguita attraverso un catetere venoso centrale.

Durata della terapia

Negli studi clinici il trattamento è continuato finché poteva essere osservato un beneficio clinico. In 168 pazienti su 569 (29,5%) il trattamento è stato somministrato per 6 o più cicli alla posologia raccomandata.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

La dose per i cicli successivi deve essere ridotta in modo permanente a 1,2 mg/m² in presenza dei seguenti valori:

• Neutropenia <500/mm³ di durata superiore a 5 giorni oppure associata a febbre o infezione
• Trombocitopenia <25'000/mm³
• Aumento della bilirubina > limite normale superiore (ULN) e/o fosfatasi alcalina >2,5 x ULN
• Aumento delle aminotransferasi (AST o ALT) >2,5 x ULN, che non si sono ancora normalizzate dopo il giorno 21
• Effetti indesiderati di 3° o 4° grado (come nausea, vomito, affaticamento)

In caso di ricomparsa di tossicità, la dose deve essere ulteriormente ridotta a 1 mg/m², ma va somministrata soltanto qualora sia presente una risposta del tumore. Nel caso di persistenza dei valori sopraindicati, si deve considerare la possibilità di sospendere il trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

I pazienti con compromissione epatica moderata devono essere strettamente monitorati. Possono essere necessari adeguamenti della dose. Non deve essere avviato un trattamento con Trabectedina Spirig HC qualora il livello di bilirubina sierica sia maggiore del limite normale superiore (ULN).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi su pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 mL/min). Trabectedina Spirig HC non deve pertanto essere utilizzato in questa popolazione di pazienti (vedere «Controindicazioni»). Poiché Trabectedina Spirig HC non viene eliminato attraverso i reni, non sono richiesti adeguamenti della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata.

Pazienti anziani

Non si raccomanda di routine alcun adeguamento della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia della trabectedina nei pazienti pediatrici non sono state finora dimostrate. Questo medicamento non deve pertanto essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti.

• Ipersensibilità alla trabectedina o ad uno degli altri ingredienti di Trabectedina Spirig HC
• Infezione concomitante grave o non controllata
• Gravidanza e allattamento (vedere «Gravidanza, allattamento»)
• Associazione con il vaccino della febbre gialla (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

Compromissione epatica

Compromissione epatica e anomalie dei test di funzionalità epatica (LFT)

Per potere iniziare il trattamento con Trabectedina Spirig HC, i pazienti devono soddisfare criteri specifici relativi ai parametri di funzionalità epatica. Si consiglia un rigoroso monitoraggio. Nei pazienti con compromissione epatica possono essere necessari adeguamenti della dose (vedere «Posologia/impiego»). Uno studio ha mostrato una maggiore esposizione a trabectedina e un aumentato rischio di tossicità in pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderata. I pazienti con disturbi della funzionalità epatica lieve o grave non sono stati esaminati. Il trattamento con Trabectedina Spirig HC non deve essere avviato qualora il livello di bilirubina sierica sia maggiore del limite normale superiore (ULN).

Poiché nella maggior parte dei pazienti sono stati riportati incrementi acuti reversibili di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT), si raccomanda di controllare la funzionalità epatica con test adeguati durante il trattamento con Trabectedina Spirig HC. Nei pazienti con incremento dei valori di AST, ALT e fosfatasi alcalina o bilirubina tra un ciclo e l'altro può essere necessario un adeguamento della dose (vedere «Posologia/impiego»).

Si richiede cautela in caso d'impiego di un medicamento associato ad epatotossicità in concomitanza con trabectedina, in quanto il rischio di epatotossicità potrebbe aumentare. Il consumo di alcol deve essere evitato durante il trattamento con trabectedina a causa dell'epatotossicità del medicamento.

Compromissione renale

La clearance della creatinina deve essere monitorata prima e durante il trattamento. La trabectedina non deve essere somministrata in pazienti con clearance della creatinina <30 mL/min (vedere «Controindicazioni»).

Neutropenia e trombocitopenia

Sono state riportate molto comunemente neutropenia e trombocitopenia di grado 3 o 4 associate a terapia con trabectedina. Si deve eseguire un esame emocromocitometrico completo, comprendente conta differenziale e piastrinica, prima di iniziare la terapia, una volta alla settimana per i primi due cicli di trattamento e successivamente tra ogni ciclo.

I pazienti che sviluppano febbre devono prontamente rivolgersi a un medico. In tal caso, deve essere iniziata immediatamente una terapia attiva di supporto.

Nausea e vomito

Si deve somministrare a tutti i pazienti una terapia profilattica anti-emetica combinata con desametasone.

Rabdomiolisi e aumenti rilevanti della CPK (>10 x ULN)

La trabectedina non deve essere somministrata in pazienti con CPK >2,5 x ULN. La rabdomiolisi è stata riportata non comunemente, di solito in associazione con mielotossicità, gravi anomalie dei test di funzionalità epatica e/o insufficienza renale. Pertanto, la CPK deve essere strettamente monitorata ogni qual volta un paziente manifesti sintomi di tali tossicità. In caso di insorgenza di rabdomiolisi, si devono stabilire prontamente misure di supporto quali idratazione parenterale, alcalinizzazione delle urine e dialisi, come indicato. Sospendere il trattamento con Trabectedina Spirig HC fino al completo recupero del paziente.

Si richiede cautela in caso d'impiego di un medicamento associato a rabdomiolisi (ad es. statine) in concomitanza con trabectedina, in quanto il rischio di rabdomiolisi potrebbe aumentare.

Reazioni in sede di iniezione

Si raccomanda fortemente l'uso di un accesso venoso centrale. I pazienti possono sviluppare una reazione potenzialmente grave nel sito di iniezione se la trabectedina viene somministrata attraverso una linea venosa periferica.

Lo stravaso di trabectedina può provocare necrosi tissutale che richiede asportazione di tessuto necrotico. Non esiste un antidoto specifico per lo stravaso di trabectedina. Lo stravaso del medicamento deve essere trattato secondo la pratica standard locale.

Reazioni allergiche

Nella fase post-marketing sono stati segnalati rari casi di reazioni da ipersensibilità, che molto raramente hanno avuto esito fatale, associate alla somministrazione di trabectedina (vedere «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Disfunzione cardiaca

I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di effetti collaterali di natura cardiaca o di disfunzione miocardica.

Prima di iniziare la terapia con trabectedina e successivamente a intervalli di 2-3 mesi fino all'interruzione della somministrazione della stessa, deve essere condotta un'attenta indagine cardiaca comprendente la determinazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) mediante ecocardiogramma o arteriografia a porte multiple (MUGA).

I pazienti con LVEF sotto al limite inferiore di normalità (LVEF < LLN), precedente dose cumulativa di antraciclina >300 mg/m², età >65 anni o anamnesi di malattia cardiovascolare (soprattutto i pazienti trattati con medicamenti cardiaci) possono avere un rischio aumentato di disfunzioni cardiache durante il trattamento con trabectedina in monoterapia o in combinazione con doxorubicina.

Nei pazienti con effetti collaterali di natura cardiaca di grado 3 o 4, indicativi di cardiomiopatia, oppure nei pazienti con LVEF che scende sotto il LLN (intesa come diminuzione assoluta della LVEF ≥15% o

Sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS)

In pazienti in terapia con trabectedina sono stati segnalati casi di sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS) (alcuni con esito fatale). In caso di insorgenza di sintomi di una possibile CLS, come ad es. edema non spiegabile con o senza ipotensione, il medico curante deve rivalutare il livello dell'albumina sierica. Una rapida riduzione del livello dell'albumina sierica può essere indicativa di CLS. Se la diagnosi di CLS viene confermata dopo l'esclusione di altre cause, il medico curante deve interrompere la terapia con trabectedina e avviare un trattamento per la CLS in conformità con le linee guida della struttura (vedere «Posologia/impiego» e «Effetti indesiderati»).

Gravidanza

Gli uomini e le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento; le donne devono proseguire tali misure anche nei 8 mesi successivi e devono informare immediatamente il medico curante dell'eventuale avvio di una gravidanza. Per gli uomini tale periodo si estende fino ai 5 mesi successivi il termine del trattamento (vedere «Gravidanza, allattamento»).

La trabectedina può avere effetti genotossici. Valutare una consulenza in merito all'eventuale conservazione di sperma prima del trattamento a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Trabectedina Spirig HC.

Nel caso di un eventuale avvio di gravidanza durante il trattamento, deve essere considerata la possibilità di una consulenza genetica. Una consulenza genetica viene anche raccomandata per i pazienti che desiderano avere un bambino dopo la terapia.

Altro

La vaccinazione con vaccini vivi non è raccomandata. In particolare, è controindicata la vaccinazione con il vaccino per la febbre gialla (vedere «Controindicazioni» e «Interazioni»).

L'uso concomitante di trabectedina e alcol deve essere evitato.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente «senza sodio».

La trabectedina viene metabolizzata principalmente dal CYP3A4. Gli inibitori del CYP3A4 possono pertanto aumentare le concentrazioni di trabectedina nel plasma, mentre i relativi induttori possono ridurle. La somministrazione concomitante del potente inibitore del CYP3A4 chetoconazolo ha determinato un aumento della C_max e di AUC della trabectedina rispettivamente del 21% e del 66%. Si deve assumere che la somministrazione concomitante di altri inibitori da moderati a potenti del CYP3A4 (ad es. voriconazolo, fluconazolo, claritromicina, eritromicina o aprepitant, nonché succo di pompelmo) provochi variazioni analoghe. Tale co-somministrazione deve pertanto essere evitata. Se tali combinazioni risultano inevitabili, è eventualmente necessario un adeguamento della dose di trabectedina.

La somministrazione concomitante del potente induttore del CYP3A4 rifampicina ha determinato una riduzione della C_max e di AUC della trabectedina rispettivamente del 22% e del 31%. L'uso concomitante di trabectedina con potenti induttori del CYP3A4 deve pertanto essere evitato. Tale precauzione si applica ad es. per barbiturici, bosentan, carbamazepina, felbamato, modafinil, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato, nonché per medicamenti contenenti iperico (Hypericum perforatum).

Dati preclinici hanno dimostrato che la trabectedina è un substrato della P-gp. La somministrazione concomitante di inibitori della P-gp, quali ad es. ciclosporina e verapamil, può alterare la distribuzione e/o l'eliminazione della trabectedina. In tali situazioni si deve quindi procedere con cautela.

Donne in età fertile

Alle donne in età fertile deve essere consigliato di eseguire un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Trabectedina Spirig HC.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti rilevati in gestanti esposte. Studi sugli animali non hanno fornito alcuna indicazione di effetti teratogeni o embriotossici; l'esposizione degli animali gravidi è stata comunque inferiore alle concentrazioni plasmatiche raggiunte durante la terapia. La trabectedina ha attraversato la placenta dopo somministrazione a femmine di ratto gravide (vedere «Dati preclinici»). In base al meccanismo di azione della trabectedina non è tuttavia possibile escludere gravi danni al feto. Per questo motivo, la trabectedina è controindicata in gravidanza (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Altro).

Se si verifica una gravidanza durante il trattamento, la paziente dovrà essere informata del rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se la trabectedina sia escreta nel latte materno. L'escrezione della trabectedina nel latte materno non è stata finora studiata negli animali. L'allattamento è controindicato durante il trattamento e nei 3 mesi successivi (vedere «Controindicazioni»).

Non sono stati condotti studi riguardanti gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia sono stati riportati affaticamento e/o astenia nei pazienti in terapia con trabectedina. I pazienti che manifestano uno di questi eventi durante la terapia non devono guidare veicoli o utilizzare macchine.

Se non diversamente indicato, il seguente profilo di sicurezza di Trabectedina Spirig HC si basa sulla valutazione di pazienti trattati nel corso di studi clinici con trabectedina.

In circa il 91% dei pazienti sono stati osservati effetti indesiderati di qualunque grado, circa il 40% dei pazienti hanno manifestato effetti indesiderati di grado 3 o 4 di severità. Gli effetti indesiderati più comuni di qualsiasi grado di severità sono stati neutropenie, aumento dei valori di AST/ALT, nausea, affaticamento, vomito e anoressia.

Effetti indesiderati con esito fatale si sono verificati nell'1,9% dei pazienti. Tali effetti sono spesso stati il risultato di una combinazione di eventi quali pancitopenia, neutropenia febbrile, in alcuni casi con sepsi, coinvolgimento epatico, insufficienza renale o multiorgano e rabdomiolisi.

La frequenza degli effetti indesiderati elencati di seguito è definita secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (<1/10, ≥1/100), non comune (<1/100, ≥1/1'000), raro (<1/1'000, ≥1/10'000) e molto raro (<10'000).

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezione.

Non comune: shock settico (vedere di seguito).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: leucopenia di grado 3/4 (53,0%), anemia di grado 3/4 (12,7%), neutropenia di grado 3/4 (50,4%) e trombocitopenia di grado 3/4 (13,6%).

Comune: neutropenia febbrile.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anoressia (19,9%).

Comune: disidratazione, riduzione dell'appetito e ipokaliemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (10,4%).

Comune: disgeusia, neuropatia sensoriale periferica, capogiri e parestesia.

Patologie vascolari

Comune: vampate (rossore al viso), ipotensione.

Non comune: sindrome da aumentata permeabilità capillare

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea e tosse.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (63,1%), vomito (38,5%) e stipsi (15,8%).

Comune: diarrea, stomatite, dolore addominale, dispepsia e dolore epigastrico.

Patologie epatobiliari

Molto comune: ALT aumentata (95,1%, grado 3/4: 51,1%), AST aumentata (93,8%, grado 3/4: 40,7%), gamma-GT aumentata (83,6%, grado 3/4: 33,6%), AP aumentata (59,8%) e iperbilirubinemia (23,8%).

Raro: insufficienza epatica, inclusi casi con esito fatale (vedere di seguito).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia, artralgia e dolore alla schiena.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: creatinina aumentata (31,2%).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: affaticamento (55,2%) e astenia (10,2%).

Comune: piressia, edema, edema periferico e reazioni in sede di iniezione.

Molto raro: reazioni di ipersensibilità con esito fatale (vedere di seguito).

Esami diagnostici

Molto comune: albumina diminuita (55,1%) e creatina fosfochinasi aumentata (26,0%).

Comune: calo di peso.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Insufficienza epatica

Sono stati segnalati rari casi di insufficienza epatica (compresi casi con esito fatale) in pazienti con gravi patologie sottostanti trattati con trabectedina, sia negli studi clinici che nella fase post-marketing. Alcuni potenziali fattori di rischio che potrebbero aver contribuito all'aumento di tossicità della trabectedina sono stati: regime posologico non conforme alle linee guida raccomandate, potenziale interazione con CYP3A4 dovuta alla presenza di molteplici substrati competitivi del CYP3A4 o di inibitori del CYP3A4 o mancanza di profilassi con desametasone.

Reazioni allergiche

Durante gli studi clinici, nel 2% dei pazienti trattati con trabectedina sono state osservate reazioni di ipersensibilità, la maggior parte delle quali corrispondeva al grado 1 o 2 di severità.

Nella fase post-marketing sono stati osservati rari casi di reazioni da ipersensibilità, molto raramente con esito fatale, associate alla somministrazione di trabectedina (vedere «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Shock settico

Negli studi clinici e nella fase post-marketing si sono verificati occasionalmente casi di shock settico, alcuni con esito fatale.

Stravaso e necrosi tissutale

Nella fase post-marketing sono stati osservati pochi casi di stravaso di trabectedina con successiva necrosi tissutale, che ha reso necessaria l'asportazione del tessuto necrotico (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disfunzione cardiaca

Nello studio SAR-3007, in 20 (5,2%) pazienti su 378 in trattamento con trabectedina si è manifestato un disturbo della funzionalità cardiaca (tra cui insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca acuta, cardiomiopatia, frazione di eiezione ridotta, disfunzione diastolica, disfunzione ventricolare sinistra o disfunzione ventricolare destra), tra i quali 15 (4%) pazienti hanno sviluppato un disturbo della funzionalità cardiaca di 3° o 4° grado. Un paziente ha avuto uno scompenso cardiaco con esito fatale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Esistono dati limitati sugli effetti del sovradosaggio della trabectedina. Le principali tossicità da considerare sono disturbi a carico dell'apparato gastrointestinale, soppressione del midollo osseo ed epatotossicità. Attualmente non esiste un antidoto specifico disponibile per la trabectedina. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere strettamente monitorati e devono essere adottate misure sintomatiche di supporto in caso di necessità.

Codice ATC

L01CX01

Meccanismo d'azione

La trabectedina si lega al DNA e innesca una cascata di eventi che riguardano svariati fattori di trascrizione, proteine che si legano al DNA e meccanismi di riparazione del DNA, che portano alla perturbazione del ciclo della cellula. La trabectedina ha mostrato attività antiproliferativa in vitro e in vivo contro una serie di linee cellulari tumorali umane e di tumori sperimentali, tra cui tumori maligni quali sarcoma, carcinoma mammario, carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma ovarico e melanoma.

Esami diagnostici con elettrocardiogramma (ECG)

In uno studio a bracci paralleli condotto su pazienti oncologici è stato dimostrato che trabectedina non ha influito sull'intervallo QTc in misura clinicamente rilevante rispetto al placebo. In questo studio non è stato esaminato un gruppo di controllo positivo con un preparato in grado di prolungare l'intervallo QTc.

Farmacodinamica

Nessuna indicazione.

Efficacia clinica

Nel corso di uno studio di confronto in pazienti con liposarcoma o leiomiosarcoma localmente avanzato o metastatico, la cui patologia è progredita o recidivata dopo trattamento con almeno antracicline e ifosfamide, trabectedina è stata somministrata alla dose di 1,5 mg/m² in infusione endovenosa di 24 ore ogni 3 settimane (24-h q3wk) oppure alla dose di 0,58 mg/m² una volta alla settimana in infusione endovenosa di 3 ore per 3 settimane (3-h qwk) in un ciclo di 4 settimane. I valori mediani del tempo alla progressione (TTP) erano di 3,7 mesi (IC 95%: 2,1-5,4 mesi) nel gruppo 24-h q3wk e di 2,3 mesi (IC 95%: 2,0-3,5 mesi) nel gruppo 3-h qwk (p=0,0302); 2,6 mesi (IC 95%: 2,0-4,4 mesi) nel gruppo 24-h q3wk del gruppo del leiomiosarcoma e 5,8 mesi (IC 95%: 2,0-10,2 mesi) nel gruppo 24-h q3wk del gruppo del liposarcoma. Non sono state rilevate differenze significative nella sopravvivenza globale (OS). La sopravvivenza globale (OS) mediana con il regime posologico 24-h q3wk è stata di 13,9 mesi (IC 95%: 12,5-18,6 mesi) e il 60,2% dei pazienti era ancora in vita dopo 1 anno (IC 95%: 52,0-68,5%).

Il tasso di risposta è stato del 5,1%.

Non è stato osservato nessun beneficio terapeutico nei pazienti con tumore stromale gastrointestinale (GIST).

Sono disponibili ulteriori dati di efficacia di uno studio di fase III, randomizzato, con controllo attivo, condotto su trabectedina e dacarbazina (studio ET743-SAR-3007), nello specifico su pazienti con liposarcoma o leiomiosarcoma non resecabile o metastatico, precedentemente trattati con almeno un regime comprendente antraciclina e ifosfamide oppure con un regime comprendente antraciclina e un regime chemioterapico citotossico aggiuntivo. I pazienti del braccio trabectedina dovevano essere trattati con una iniezione endovenosa di 20 mg di desametasone prima di ogni infusione di trabectedina. In totale, 577 pazienti sono stati distribuiti secondo il principio di casualità, di cui 384 sono stati assegnati al gruppo trabectedina [1,5 mg/m² una volta ogni 3 settimane (q3wk 24-h)] e 193 al gruppo dacarbazina (1 g/m² una volta ogni tre settimane). L'età mediana dei pazienti era 56 anni (range di varianza 17-81), il 30% era di sesso maschile, il 77% caucasici, il 12% afro-americani e il 4% asiatici. I pazienti dei bracci trabectedina e dacarbazina sono stati trattati rispettivamente con una mediana di 4 e 2 cicli. L'endpoint primario di efficacia dello studio era la OS, che ha incluso 381 decessi (66% di tutti i pazienti randomizzati): 258 (67,2%) decessi nel gruppo trabectedina e 123 (63,7%) decessi nel gruppo dacarbazina (HR 0,927 [IC 95%: 0,748; 1,150; p=0,4920]). L'analisi finale non ha evidenziato differenze significative. Un follow-up mediano della sopravvivenza è risultato in una mediana di 13,7 mesi (IC 95%: 12,2; 16,0) nel braccio trabectedina e di 13,1 mesi [IC 95%: 9,1; 16,2] nel braccio dacarbazina.

Ulteriori risultati di efficacia sono stati la sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri RECIST v1.1, il tasso di risposta totale obiettivo (objective response rate, ORR) e la durata della risposta (duration of response, DOR). L'analisi finale, condotta dopo 329 eventi di PFS ((217 [62,9%] pazienti del braccio trabectedina e 112 [64,7%] pazienti del braccio dacarbazina), ha mostrato che il trattamento con trabectedina determina una significativa riduzione del 45% del rischio di progressione della malattia o di morte rispetto a dacarbazina (HR=0,55; IC 95%: 0,44-0,70; p<0,0001). La PFS mediana è stata di 4,21 mesi (IC: 2,99-4,83) per il gruppo trabectedina e di 1,54 mesi (IC: 1,48-2,60) per il gruppo dacarbazina.

Il tasso di risposta totale nell'ambito del gruppo trabectedina è stato del 9,9% rispetto al 6,9%, mentre la durata mediana della risposta nel gruppo dacarbazina è stata di 6,5 o 4,2 mesi, p <0,14.

Sono disponibili ulteriori dati di efficacia di uno studio randomizzato, in aperto [JapicCTI-121850] condotto su pazienti giapponesi con sarcoma associato a traslocazione (TRS). Lo studio ha valutato l'efficacia e la sicurezza della trabectedina vs. la migliore terapia di supporto (Best Supportive Care: BSC) come terapia di seconda linea o successiva in pazienti con TRS avanzato, non rispondenti o intolleranti a un regime chemioterapico standard. I pazienti sono stati trattati con trabectedina alla dose di 1,2 mg/m² [1,2 mg/m² una volta ogni 3 settimane (q3wk 24-h)], che era quella raccomandata per i pazienti giapponesi. In questo studio sono stati arruolati complessivamente 76 pazienti giapponesi. L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), analizzata da un comitato indipendente secondo i criteri RECIST 1,1. La PFS ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo a favore della trabectedina rispetto alla BSC [HR=0,07; IC 95%: 0,03-0,16; p<0,0001], con una PFS mediana nel gruppo trabectedina di 5,6 mesi [IC 95%: 4,1-7,5] e 0,9 mesi nel gruppo BSC [IC 95%: 0,7-1,0]. La OS mediana è stata di 17,7 mesi (IC 95%: 12,8-26,4) nel gruppo trabectedina e di 12,2 mesi (IC 95%: 7,0-24,0) nel gruppo BSC (Hazard Ratio=0,74; IC 95%: 0,41-1,31; p=0,296)

L'esposizione sistemica dopo somministrazione endovenosa della durata di 24 ore è proporzionale alla dose, a dosi fino a 1,8 mg/m² inclusi. Il profilo farmacocinetico della trabectedina è coerente con un modello a compartimenti multipli.

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

A seguito della somministrazione endovenosa, la trabectedina presenta un volume di distribuzione apparente alto, coerente con un esteso legame alle proteine tissutali e plasmatiche (il 94-98% della trabectedina nel plasma è legato alle proteine). Il volume di distribuzione allo steady state della trabectedina nei soggetti umani supera i 5'000 l.

Metabolismo

Il citocromo P450 3A4 è il principale isoenzima del citocromo P450, responsabile del metabolismo ossidativo della trabectedina a concentrazioni clinicamente rilevanti. Altri enzimi P450 possono ugualmente contribuire al metabolismo. La trabectedina non induce o inibisce i principali enzimi del citocromo P450.

Eliminazione

L'eliminazione per via renale della trabectedina non modificata nell'uomo è bassa (meno dell'1%). L'emivita terminale è lunga (valore della popolazione della fase di eliminazione terminale: 180 ore). Dopo la somministrazione di trabectedina radiomarcata a pazienti oncologici, il recupero medio della radioattività (DS) media fecale è del 58% (17%), mentre il recupero medio urinario (DS) è del 5,8% (1,73%). In base alla stima della popolazione per la clearance plasmatica della trabectedina (31,5 l/h) e il rapporto sangue/plasma (0,89), la clearance della trabectedina nel sangue intero è di circa 35 l/h. Questo valore rappresenta circa la metà dell'indice del flusso ematico epatico umano. Pertanto il rapporto di estrazione della trabectedina può essere considerato moderato. La variabilità inter-paziente della stima della popolazione per la clearance plasmatica della trabectedina è stata del 51% e la variabilità intra-paziente del 28%.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha indicato che la clearance plasmatica della trabectedina non è influenzata dall'età (range di varianza 19-83 anni) o dal sesso. Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che le concentrazioni plasmatiche di trabectedina osservate nella popolazione giapponese ad una dose di 1,2 mg/m² erano equivalenti a quelle ottenute nella popolazione occidentale non giapponese con somministrazione di 1,5 mg/m².

Disturbi della funzionalità epatica

L'effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica della trabectedina è stato valutato in 15 pazienti oncologici con dosi comprese tra 0,58 e 1,3 mg/m², somministrate mediante infusione della durata di 3 ore. La media geometrica della dose normalizzata di esposizione alla trabectedina (AUC) era aumentata del 97% (90% IC: 20%; 222%) in 6 pazienti con compromissione epatica moderata (livelli sierici della bilirubina aumentati da 1,5 a 3 volte il limite normale superiore [ULN] e aumento delle aminotransferasi [AST o ALT] <8 volte l'ULN) a seguito di somministrazione di una singola dose di trabectedina di 0,58 mg/m² (n=3), rispetto a 9 pazienti con funzionalità epatica normale dopo somministrazione di una singola dose di trabectedina di 1,3 mg/m² (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità renale

Non sono disponibili dati relativi a pazienti con clearance della creatinina inferiore a 34,4 mL/min.

I dati preclinici indicano che la trabectedina presenta un effetto limitato sul sistema cardiovascolare, respiratorio e nervoso centrale in caso di esposizione, in termini di AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), al di sotto dell'intervallo di dosaggio utilizzato nell'applicazione clinica.

Gli effetti della trabectedina sulla funzione cardiovascolare e respiratoria sono stati studiati in vivo (su macachi Cynomolgus anestetizzati). È stato scelto un programma di infusione di 1 ora per raggiungere i livelli plasmatici massimi (valori C_max) nel range di quelli osservati nell'applicazione clinica. I livelli di trabectedina plasmatica ottenuti sono stati di 10,6 ± 5,4 ng/mL (C_max), maggiori di quelli raggiunti nei pazienti dopo infusione di 1'500 µg/m² per 24 ore (C_max di 1,8 ± 1,1 ng/mL) e simili a quelli raggiunti dopo somministrazione della stessa dose con infusione di 3 ore (C_max di 10,8 ± 3,7 ng/mL).

Mielosoppressione ed epatotossicità sono state identificate come la fonte primaria di tossicità per la trabectedina. I riscontri osservati hanno incluso tossicità ematopoietica (grave leucopenia, anemia e deplezione linfoide e del midollo osseo), come pure aumento dei valori epatici, degenerazione epatocellulare, necrosi epiteliale intestinale e gravi reazioni locali nel sito di iniezione. Riscontri di tossicità a carico dei reni sono stati rilevati in studi di tossicità condotti nelle scimmie con cicli di trattamento multipli. Questi riscontri sono stati osservati quale conseguenza di gravi reazioni locali nel sito di somministrazione e pertanto non sono attribuibili con certezza alla trabectedina. Si richiede tuttavia cautela nell'interpretazione di questi riscontri renali e non può essere esclusa una tossicità correlata al trattamento.

La trabectedina risulta genotossica sia in vitro che in vivo. Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenicità a lungo termine.

In studi condotti su ratti e conigli, l'uso di trabectedina non ha mostrato effetti embriotossici. Poiché in questi studi l'esposizione degli animali gravidi era inferiore alle concentrazioni plasmatiche raggiunge durante la terapia, non è possibile escludere che la trabectedina abbia effetti indesiderati sulla gravidanza. Uno studio di distribuzione condotto su femmine di ratto gravide ha mostrato che la trabectedina attraversa la placenta.

Non sono stati eseguiti studi sulla fertilità con la trabectedina, ma modifiche istopatologiche limitate sono state osservate nelle gonadi negli studi sulla tossicità per somministrazione ripetuta. Considerando la natura del composto (citotossico e mutagenico), si può ipotizzare con buona probabilità una compromissione della capacità riproduttiva. Non sono stati effettuati studi peri-postnatali.

Incompatibilità

Trabectedina Spirig HC può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».

Non è stata osservata alcuna incompatibilità tra trabectedina e flaconcini di vetro tipo I, sacche e tubazioni in polivinilcloruro (PVC) e polietilene (PE), serbatoi in poliisoprene e sistemi di accesso vascolare impiantabili in titanio.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Dopo la ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili è stata dimostrata una stabilità chimica e fisica a 25°C per 30 ore o fino a 21 giorni se conservato a temperature comprese tra 2°C e 8°C.

Per ragioni microbiologiche, la soluzione ricostituita deve essere diluita e utilizzata immediatamente. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso del prodotto ricostituito sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8°C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Dopo diluizione con NaCl 0,9% o glucosio 5%, è stata dimostrata una stabilità chimica e fisica a 2-8°C e superiore a 30 ore a 25°C.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazione relativa ai citostatici

Durante la manipolazione di Trabectedina Spirig HC, la preparazione della soluzione per infusione e lo smaltimento, seguire le linee guida previste per i citostatici.

Preparazione dell'infusione endovenosa

Trabectedina Spirig HC deve essere ricostituito e quindi diluito prima dell'infusione endovenosa. Nella preparazione dell'infusione devono essere utilizzate tecniche asettiche appropriate.

Per la ricostituzione, la polvere della formulazione da 0,25 mg viene sciolta in 5 mL d'acqua per preparazioni iniettabili, la polvere della formulazione da 1 mg in 20 mL. Il flaconcino deve essere agitato fino a dissoluzione completa del contenuto. La soluzione ricostituita è limpida e incolore o leggermente giallastra, essenzialmente priva di particelle visibili. La soluzione così ottenuta ha una concentrazione di 0,05 mg/mL. Richiede un'ulteriore diluizione ed è esclusivamente monouso.

Se la somministrazione deve essere eseguita attraverso un catetere venoso centrale, la corretta quantità di soluzione ricostituita deve essere aspirata dal flaconcino e aggiunta in una sacca per infusione contenente ≥50 mL di soluzione fisiologica allo 0,9% o soluzione glucosata al 5%, in modo da ottenere una concentrazione di trabectedina nella soluzione per infusione ≤0,030 mg/ml.

Se l'accesso venoso centrale non è fattibile e deve essere utilizzato un accesso venoso periferico, la soluzione ricostituita deve essere aggiunta in una sacca per infusione contenente almeno 1'000 mL di soluzione fisiologica allo 0,9% o soluzione glucosata allo 5%.

Il volume necessario di soluzione ricostituita con soluzione fisiologica o soluzione glucosata va calcolato come segue:

Le soluzioni parenterali devono essere ispezionate visivamente prima della somministrazione per escludere la presenza di particelle. Una volta preparata l'infusione, somministrarla immediatamente. Smaltire tutti gli eventuali residui in modo corretto.

69595 (Swissmedic)

Spirig HealthCare SA, Egerkingen

Settembre 2025