TICAGRELOR axapharm cpr pell 60 mg

Principi attivi

Ticagrelor.

Sostanze ausiliarie

Compresse pellicolate da 60 mg

Mannitolo (E421), calcio fosfato dibasico diidrato, carbossimetilamido sodico (tipo A), ipromellosa (E464), magnesio stearato (E470b), titanio diossido (E171), macrogol 400, ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro rosso (E172).

1 compressa pellicolata da 60 mg contiene mas. 0.59 mg di sodio.

Compresse pellicolate da 90 mg

Mannitolo (E421), calcio fosfato dibasico diidrato, carbossimetilamido sodico (tipo A), ipromellosa (E464), magnesio stearato (E470b), titanio diossido (E171), talco (E553b), macrogol 400, ossido di ferro giallo (E172).

1 compressa pellicolata da 90 mg contiene mas. 0.88 mg di sodio.

Compresse pellicolate

90 mg: compresse pellicolate rotonde, biconvesse, di colore giallo, con impresso «90» su un lato, e lisce sull'altro lato. 1 compressa pellicolata contiene 90 mg di ticagrelor.

60 mg: compresse pellicolate rotonde, biconvesse, di colore rosa, con impresso «60» su un lato, e lisce sull'altro lato. 1 compressa pellicolata contiene 60 mg di ticagrelor.

Ticagrelor axapharm 90 mg

Ticagrelor axapharm 90 mg, in associazione con acido acetilsalicilico (ASA), è indicato per la prevenzione di eventi trombotici (morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus) in pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) (angina pectoris instabile (UA), infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEMI) o con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI)), inclusi i pazienti in terapia con medicamenti e i pazienti trattati con intervento coronarico percutaneo (PCI) o bypass coronarico (CABG).

Ticagrelor axapharm 60 mg

Ticagrelor axapharm 60 mg, in associazione con acido acetilsalicilico (ASA), è indicato per la prevenzione di eventi trombotici (morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus) in pazienti con storia di infarto miocardico di almeno 12 mesi. Inoltre, i pazienti devono presentare almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia abituale

Ticagrelor axapharm 90 mg

Nei pazienti con sindrome coronarica acuta, il trattamento con Ticagrelor axapharm deve essere iniziato con una dose da carico da 180 mg (due compresse da 90 mg) e proseguito successivamente con una dose da 90 mg due volte al giorno.

Si raccomanda di proseguire il trattamento almeno per 12 mesi, a meno che l'interruzione della terapia con Ticagrelor axapharm sia clinicamente indicata (cfr. «Proprietà/Effetti»).

I pazienti in trattamento con Ticagrelor axapharm devono anche assumere quotidianamente una bassa dose di mantenimento di ASA compresa tra 75 e 150 mg (cfr. «Proprietà/Effetti»), a meno che non sia specificatamente controindicato. Nei pazienti con sindrome coronarica acuta, si raccomanda una dose da carico iniziale di ASA.

Dopo 12 mesi di trattamento dell'evento acuto con Ticagrelor axapharm 90 mg due volte al giorno, i pazienti che continuano a essere a rischio elevato di sviluppare un evento trombotico possono continuare il trattamento con Ticagrelor axapharm 60 mg due volte al giorno. Il rischio elevato è definito dalla presenza di almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare (cfr. «Efficacia clinica»).

Ticagrelor axapharm 60 mg

Nei pazienti con storia di infarto miocardico di almeno 12 mesi, non è richiesta una dose da carico iniziale di Ticagrelor axapharm e la dose raccomandata è di 60 mg due volte al giorno. I dati sull'efficacia e la sicurezza dell'uso di Ticagrelor axapharm 60 mg oltre i 3 anni di trattamento prolungato sono limitati. Il rapporto rischi/benefici di tale trattamento deve quindi essere valutato regolarmente e individualmente in occasione dei controlli di routine, soprattutto se il trattamento viene continuato per più di 3 anni.

I pazienti in trattamento con Ticagrelor axapharm 60 mg devono anche assumere quotidianamente una bassa dose di mantenimento di ASA compresa tra 75 e 150 mg, a meno che non sia specificatamente controindicato.

I pazienti possono iniziare il trattamento con Ticagrelor axapharm 60 mg indipendentemente dalla loro precedente terapia antipiastrinica e dall'interruzione o meno della terapia. I pazienti devono interrompere la loro attuale terapia antipiastrinica prima di iniziare il trattamento con Ticagrelor axapharm 60 mg in associazione ad ASA a basso dosaggio al momento previsto per l'assunzione della dose successiva.

Modo di somministrazione

Per i pazienti che non sono in grado di deglutirle intere, le compresse di Ticagrelor axapharm possono essere frantumate in una polvere fine, mescolate in mezzo bicchiere d'acqua e bevute immediatamente. Il bicchiere deve essere sciacquato con un ulteriore mezzo bicchiere d'acqua e il contenuto bevuto immediatamente. La compressa disciolta può inoltre essere somministrata attraverso un sondino gastrico (CH8 o più grande). Dopo la somministrazione è importante irrigare il sondino con acqua.

Le compresse pellicolate di Ticagrelor axapharm possono essere somministrate durante i pasti o lontano dai pasti.

Dose dimenticata

Devono essere evitate interruzioni nella continuità del trattamento. Il paziente che salta una dose di Ticagrelor axapharm deve assumere solo la dose successiva all'orario stabilito.

Passaggio da un'altra terapia antipiastrinica a Ticagrelor axapharm

Quando passano da un'altra terapia antipiastrinica a Ticagrelor axapharm dopo un precedente evento di SCA, i pazienti devono assumere la prima dose di Ticagrelor axapharm 24 ore dopo l'ultima dose dell'altro antiaggregante piastrinico (cfr. «Proprietà/Effetti»).

L'interruzione prematura di qualunque terapia antipiastrinica, compresa quella con Ticagrelor axapharm, potrebbe causare un maggiore rischio di morte per cause cardiovascolari, di infarto miocardico o ictus dovuti alla malattia di base del paziente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti con sindrome coronarica acuta, la dose da carico da 180 mg deve essere somministrata il più presto possibile, indipendentemente dalla terapia antipiastrinica che il paziente ha ricevuto in precedenza.

Istruzioni posologiche speciali:

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità epatica lievemente compromessa. Ticagrelor non è stato studiato nei pazienti con grave compromissione epatica mentre le informazioni disponibili per i pazienti con moderata compromissione epatica sono limitate (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di ticagrelor nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state dimostrate per l'indicazione autorizzata negli adulti (cfr. «Proprietà/Effetti»).

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Sanguinamento patologico in atto.

Storia clinica di emorragia intracranica (cfr. «Effetti indesiderati»).

Grave disturbo della funzionalità epatica (cfr. «Posologia/Impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Trattamento a lungo termine in pazienti con grave sanguinamento gastrointestinale negli ultimi 6 mesi.

Co-somministrazione di Ticagrelor axapharm con potenti inibitori del CYP3A4 (per es. ketoconazolo, claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir).

Rischio di sanguinamento

Come per altri agenti antiaggreganti piastrinici, il trattamento con Ticagrelor axapharm comporta un aumento del rischio di emorragie, anche intracraniche. L'utilizzo di Ticagrelor axapharm in pazienti con noto aumento del rischio emorragico deve essere valutato rispetto al beneficio in termini di prevenzione degli eventi trombotici. L'uso di Ticagrelor axapharm è controindicato nei pazienti con anamnesi di emorragia intracranica. Ticagrelor axapharm deve essere inoltre usato con cautela nei seguenti gruppi di pazienti:

• pazienti con predisposizione al sanguinamento (per es., dovuto a trauma recente, intervento chirurgico importante negli ultimi 30 giorni, intervento chirurgico intracranico o al midollo spinale negli ultimi 5 anni, moderati disturbi della funzionalità epatica, sanguinamento gastrointestinale in fase attiva o recente) o pazienti a rischio elevato di emorragie traumatiche, comprese le emorragie intracraniche traumatiche. L'uso di Ticagrelor axapharm è controindicato in pazienti con sanguinamento patologico attivo, in quelli con anamnesi di emorragia intracranica ed in pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica (cfr. «Controindicazioni»).
• pazienti in trattamento concomitante con medicamenti che aumentano il rischio di emorragie, ad esempio altri agenti antiaggreganti piastrinici (antagonisti del recettore P2Y₁₂ dell'ADP, inibitori GPIIb/IIIa), antinfiammatori non steroidei (FANS), trattamento cronico con eparina a basso peso molecolare, anticoagulanti orali (antagonisti della vitamina K, nuovi anticoagulanti orali) e/o fibrinolitici entro 24 ore dalla somministrazione di Ticagrelor axapharm).

In due studi randomizzati, controllati (TICO e TWILIGHT) in pazienti con SCA sottoposti a PCI con stent medicato è emersa una riduzione del rischio di sanguinamento in caso di interruzione di ASA dopo 3 mesi di duplice terapia antiaggregante piastrinica (DAPT con ticagrelor e ASA) e successiva prosecuzione del trattamento con ticagrelor come singola terapia antiaggregante piastrinica (SAPT) per 9 o 12 mesi. Rispetto a una DAPT continua non si è osservato un significativo aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE). La decisione di interrompere ASA dopo 3 mesi di DAPT in pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento deve basarsi sulla valutazione del profilo rischio-beneficio individuale (ovvero la valutazione del rischio di sanguinamento rispetto al rischio di eventi trombotici).

Pazienti con precedente ictus ischemico

I pazienti con sindrome coronarica acuta e precedente ictus ischemico possono essere trattati con ticagrelor 90 mg per un periodo fino a 12 mesi (studio PLATO). Nello studio PEGASUS, i pazienti con storia di infarto miocardico con precedente ictus ischemico non sono stati inclusi. Pertanto, in assenza di dati, si consiglia cautela in caso di trattamenti per più di 12 mesi.

La trasfusione piastrinica non ha consentito di neutralizzare l'effetto antitrombotico di ticagrelor nei soggetti sani. È improbabile che la trasfusione piastrinica arrechi un beneficio clinico ai pazienti con emorragie.

Poiché la co-somministrazione di Ticagrelor axapharm e desmopressina non ha diminuito il tempo di sanguinamento («template-bleeding time»), è improbabile che la desmopressina possa essere efficace nel trattamento clinico degli eventi emorragici.

La terapia antifibrinolitica (acido aminocaproico o acido tranexamico) e/o la terapia con il fattore VIIa ricombinante possono aumentare l'emostasi. La terapia con Ticagrelor axapharm può essere ripresa una volta che la causa del sanguinamento sia stata identificata e il sanguinamento controllato.

Interventi chirurgici

• Se un paziente deve essere sottoposto a intervento chirurgico, il medico deve considerare il profilo clinico individuale del paziente e soppesare i benefici e i rischi associati alla continuazione della terapia antitrombotica prima di decidere quando interrompere il trattamento con Ticagrelor axapharm.
• In virtù del legame reversibile di ticagrelor, il recupero dell'aggregazione piastrinica è più veloce nei pazienti trattati con Ticagrelor axapharm che in quelli trattati con clopidogrel. Nello studio OFFSET, l'inibizione media dell'aggregazione piastrinica (IPA) ottenuta con ticagrelor 72 ore dopo la somministrazione era paragonabile all'IPA media ottenuta con clopidogrel 120 ore dopo la somministrazione. La regressione più rapida degli effetti potrebbe indicare un rischio inferiore di complicanze emorragiche, ad esempio in situazioni che richiedono la sospensione temporanea della terapia antitrombotica a causa di un intervento chirurgico o trauma (cfr. «Proprietà/Effetti»).
• Fra i pazienti dello studio PLATO sottoposti ad intervento di impianto di bypass coronarico, l'incidenza di sanguinamenti maggiori sotto ticagrelor era simile a quella sotto clopidogrel per tutti i giorni dopo l'interruzione della terapia, tranne il giorno 1 in cui l'incidenza di sanguinamenti maggiori sotto ticagrelor è risultata maggiore (cfr. «Effetti indesiderati»).
• Se un paziente deve essere sottoposto ad intervento chirurgico elettivo e non è auspicabile un effetto antitrombotico, Ticagrelor axapharm deve essere interrotto 7 giorni prima dell'intervento.

Pazienti con moderati disturbi della funzionalità epatica

L'esperienza con l'uso di Ticagrelor axapharm nei pazienti con moderata compromissione epatica è limitata. Si richiede pertanto cautela in questi pazienti. L'uso di Ticagrelor axapharm è controindicato in pazienti con compromissione epatica severa (cfr. «Posologia/Impiego», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Bradiaritmia

Il monitoraggio Holter dell'ECG ha mostrato un aumento della frequenza di pause ventricolari per lo più asintomatiche durante il trattamento con ticagrelor rispetto a clopidogrel. I pazienti ad aumentato rischio di eventi bradicardici (per es. pazienti senza un pacemaker portatori di sindrome del nodo del seno, blocco atrioventricolare (AV) di II o III grado o sincope correlata a bradicardia) sono stati esclusi dai principali studi che hanno valutato la sicurezza e l'efficacia di ticagrelor. Pertanto, data la limitata esperienza clinica, ticagrelor deve essere usato con cautela in questi pazienti (cfr. «Proprietà/Effetti»).

I dati raccolti nella fase post-marketing suggeriscono un'aumentata insorgenza di eventi bradiaritmici, compreso il blocco AV, in pazienti affetti da SCA in trattamento con ticagrelor (cfr. «Effetti indesiderati»), eventi favoriti dalla presenza di ischemia cardiaca e dalla concomitante somministrazione di terapie con effetto cronotropo/dromotropo negativo. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si effettua l'aggiustamento del trattamento in questi pazienti.

Inoltre, deve essere usata cautela quando si somministra Ticagrelor axapharm in concomitanza a medicamenti noti per indurre bradicardia. Comunque, non è stata osservata alcuna evidenza clinicamente rilevante di interazioni avverse nello studio PLATO in seguito a somministrazione concomitante con uno o più medicamenti noti per indurre bradicardia (per es., 96% beta bloccanti, 33% calcio antagonisti diltiazem e verapamil, e 4% digossina) (cfr. «Interazioni»).

Durante il sottostudio con monitoraggio Holter nello studio PLATO, un numero maggiore di pazienti ha riportato pause ventricolari ≥3 secondi con ticagrelor rispetto a clopidogrel durante la fase acuta della sindrome coronarica (SCA). L'aumento delle pause ventricolari osservato con monitoraggio Holter è stato maggiore con ticagrelor in pazienti con insufficienza cardiaca cronica rispetto alla popolazione totale dello studio durante la fase acuta della sindrome coronarica. Dopo un mese di trattamento con ticagrelor non è stata osservata più alcuna differenza rispetto alla popolazione totale o nel confronto con clopidogrel. Non ci sono state conseguenze cliniche negative associate a questo squilibrio (inclusi sincope o impianto di pacemaker) in questa popolazione di pazienti (cfr. «Proprietà/Effetti»).

Dispnea

Nei pazienti trattati con ticagrelor sono stati riportati episodi di dispnea. La dispnea è di solito di intensità da lieve a moderata e spesso si risolve senza richiedere l'interruzione del trattamento. I pazienti con asma/BPCO possono presentare un aumentato rischio assoluto di insorgenza di dispnea con Ticagrelor axapharm (cfr. «Effetti indesiderati»). Ticagrelor axapharm deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di asma e/o BPCO. Il meccanismo di base non è stato chiarito (cfr. anche «Proprietà/Effetti» - Meccanismo dell'adenosina). Se un paziente sviluppa dispnea di nuova insorgenza o riferisce un prolungamento o peggioramento della dispnea in atto, questa deve essere approfonditamente studiata e, se non tollerato, il trattamento con Ticagrelor axapharm deve essere interrotto.

Apnea centrale nel sonno

Episodi di apnea centrale nel sonno, inclusa la respirazione di Cheyne-Stokes, sono stati riportati nel contesto post-marketing in pazienti che assumevano ticagrelor. Se si sospetta un'apnea centrale nel sonno, può essere presa in considerazione un'ulteriore valutazione clinica.

Porpora trombotica trombocitopenica (PTT)

Porpora trombotica trombocitopenica è stata riportata molto raramente con l'uso di ticagrelor. La PTT è una malattia grave che richiede un trattamento immediato.

Interferenza con i test di laboratorio

Test di funzionalità piastrinica per diagnosticare la trombocitopenia indotta da eparina (HIT)

Sono stati riportati risultati falsi negativi in un test di funzionalità piastrinica per trombocitopenia indotta da eparina (HIT) in pazienti a cui è stato somministrato ticagrelor. Questo è correlato all'inibizione del recettore P2Y₁₂ sulle piastrine del donatore sano nel test da parte di ticagrelor nel siero/plasma del paziente. Sono necessarie informazioni sul trattamento concomitante con ticagrelor per l'interpretazione dei test di funzionalità piastrinica per HIT.

Prima di prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con ticagrelor, deve essere valutato il rapporto rischi/benefici del trattamento continuato, prendendo in considerazione sia lo stato protrombotico di HIT sia il rischio aumentato di sanguinamento con concomitante trattamento anticoagulante e ticagrelor.

Altro

Sulla base della relazione osservata nello studio PLATO tra dose di mantenimento dell'ASA ed efficacia relativa di ticagrelor rispetto al clopidogrel, la co-somministrazione di Ticagrelor axapharm ed elevate dosi di mantenimento di ASA (>300 mg) non è raccomandata (cfr. «Proprietà/Effetti»).

La co-somministrazione di Ticagrelor axapharm con potenti inibitori del CYP3A4 (per es., ketoconazolo, claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) è controindicata, perché la co-somministrazione può portare ad un incremento sostanziale dell'esposizione a ticagrelor (cfr. «Interazioni»).

La co-somministrazione di Ticagrelor axapharm con potenti induttori del CYP3A4 (per es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, iberico) non è consigliata, dato che la co-somministrazione può portare ad una diminuzione della concentrazione e dell'efficacia di ticagrelor (cfr. «Interazioni»).

La co-somministrazione di Ticagrelor axapharm con substrati del CYP3A4 a basso indice terapeutico (cioè cisapride o alcaloidi dell'ergot) non è raccomandata, poiché Ticagrelor axapharm può aumentare l'esposizione a queste sostanze. L'uso concomitante di Ticagrelor axapharm con dosi di simvastatina o lovastatina superiori a 40 mg non è raccomandato.

È necessario un attento monitoraggio clinico e dei parametri di laboratorio quando la digossina o medicamenti che influenzano l'emostasi sono somministrati in concomitanza con Ticagrelor axapharm.

I potenti inibitori della glicoproteina P (P-gp) (per es. verapamil, chinidina, ciclosporina) aumentano la concentrazione di ticagrelor. Se tale associazione non può essere evitata, il loro uso concomitante deve essere effettuato con cautela.

Interruzione della terapia

I pazienti che devono interrompere il trattamento con Ticagrelor axapharm sono soggetti a un rischio maggiore di eventi cardiaci o ictus. L'interruzione anticipata del trattamento deve essere evitata. Se la somministrazione di Ticagrelor axapharm deve essere temporaneamente sospesa a causa di un effetto indesiderato, il trattamento deve essere ripreso il più presto possibile se i benefici del trattamento superano il rischio di subire l'effetto indesiderato o se l'effetto indesiderato è scomparso (cfr. «Posologia/Impiego»).

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa pellicolata, cioè essenzialmente «senza sodio».

Ticagrelor è principalmente un substrato del CYP3A4 ed un lieve inibitore del CYP3A4. Ticagrelor è anche un substrato della P-gp ed un debole inibitore della P-gp e può aumentare la concentrazione dei substrati della P-gp.

Effetti di altri medicamenti su ticagrelor

Medicamenti metabolizzati dal CYP3A4

Potenti inibitori del CYP3A4: la co-somministrazione di ketoconazolo e ticagrelor ha aumentato la C_max e l'AUC di ticagrelor rispettivamente di 2.4 e 7.3 volte. C_max e AUC del metabolita attivo sono risultate ridotte rispettivamente dell'89% e del 56%. Altri potenti inibitori del CYP3A4 (claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) possono produrre effetti simili, e pertanto il loro uso concomitante con Ticagrelor axapharm è controindicato (cfr. «Controindicazioni»).

Inibitori moderati del CYP3A4: la co-somministrazione di diltiazem e ticagrelor ha aumentato la C_max e l'AUC di ticagrelor rispettivamente del 69% e del 174% e ha diminuito la C_max del metabolita attivo del 38%, mentre l'AUC del metabolita attivo è rimasta invariata. Una singola dose di 90 mg di ticagrelor non ha prodotto alcun effetto sui livelli plasmatici di diltiazem. Altri inibitori moderati del CYP3A4 (per es. amprenavir, aprepitant, eritromicina, fluconazolo, verapamil e succo di pompelmo) hanno probabilmente un effetto simile e possono altresì essere somministrati insieme a Ticagrelor axapharm.

Ciclosporina (inibitore della P-gp e del CYP3A)

La co-somministrazione di ciclosporina (600 mg) e ticagrelor ha aumentato la C_max e l'AUC di ticagrelor rispettivamente del 130% e 183%. L'AUC del metabolita attivo è aumentata del 33% e la C_max è diminuita del 15% in presenza di ciclosporina. Ticagrelor non ha avuto alcun effetto sulla concentrazione plasmatica della ciclosporina.

Induttori del CYP3A4: la co-somministrazione di rifampicina e ticagrelor ha diminuito la C_max e l'AUC di ticagrelor rispettivamente del 73% e dell'86%. La C_max del metabolita attivo è rimasta invariata mentre l'AUC si è ridotta del 46%. Anche altri induttori del CYP3A4 (per es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale e iperico) dovrebbero ridurre l'esposizione a ticagrelor e potrebbero quindi limitarne l'efficacia.

Altri

Studi clinici di interazione farmacologica hanno mostrato che la co-somministrazione di ticagrelor con eparina, enoxaparina ed ASA non ha avuto effetti sui livelli plasmatici di ticagrelor o del suo metabolita attivo. Se clinicamente indicati, i medicamenti che alterano l'emostasi devono essere utilizzati con cautela in associazione con Ticagrelor axapharm (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non sono disponibili dati sull'uso concomitante di Ticagrelor axapharm e potenti inibitori della P-gp (per es. verapamil, chinidina, ciclosporina) che possono aumentare l'esposizione a ticagrelor. Se clinicamente indicato, il loro uso concomitante deve essere effettuato con cautela (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In pazienti trattati con morfina è stata osservata un'esposizione ritardata o ridotta agli inibitori orali del recettore P2Y₁₂, incluso ticagrelor e il suo metabolita attivo (riduzione del 35% circa per ticagrelor). Questa interazione può essere correlata alla ridotta motilità gastrointestinale e valere quindi anche per altri oppioidi. La rilevanza clinica non è nota.

Effetti di ticagrelor su altri medicamenti

Medicamenti metabolizzati dal CYP3A4

Ticagrelor è un inibitore lieve del CYP3A4. La co-somministrazione di Ticagrelor axapharm e substrati del CYP3A4 con bassi indici terapeutici (cioè cisapride o alcaloidi dell'ergot) non è raccomandata, poiché ticagrelor può aumentare la concentrazione di questi medicamenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Simvastatina: la co-somministrazione di ticagrelor e simvastatina ha aumentato la C_max della simvastatina dell'81% e l'AUC del 56%, e ha prodotto un incremento della C_max dell'acido simvastatinico del 64% e dell'AUC del 52%, con alcuni incrementi individuali superiori di 2-3 volte.

La co-somministrazione di ticagrelor e dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno potrebbe causare effetti collaterali dovuti alla simvastatina, e deve essere valutata rispetto ai potenziali benefici. Una singola dose di 80 mg di simvastatina non ha prodotto alcun effetto sui livelli plasmatici di ticagrelor. Ticagrelor potrebbe indurre effetti simili sulla lovastatina. L'uso concomitante di Ticagrelor axapharm con dosi di simvastatina o lovastatina superiori a 40 mg non è raccomandato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Atorvastatina: la co-somministrazione di atorvastatina e ticagrelor ha aumentato la C_max dell'acido atorvastatinico del 23% e l'AUC del 36%. Simili incrementi di AUC e C_max sono stati osservati per tutti i metaboliti dell'acido atorvastatinico. Tali incrementi non sono considerati clinicamente significativi.

Un effetto simile su altre statine metabolizzate dal CYP3A4 non può essere escluso. Il 93% dei pazienti dello studio PLATO assumeva svariati tipi di statine, senza alcun problema in questa coorte relativamente alla sicurezza dell'assunzione di statine.

Medicamenti metabolizzati dal CYP2C9

Tolbutamide

La somministrazione concomitante di ticagrelor con tolbutamide non ha determinato alcuna variazione dei livelli plasmatici. Una singola dose di 500 mg di tolbutamide non ha prodotto alcun effetto sui livelli plasmatici di ticagrelor. Ciò sta ad indicare che ticagrelor non è un inibitore del CYP2C9 ed è improbabile che possa alterare il metabolismo mediato dal CYP2C9 di medicamenti come warfarin e tolbutamide.

Non si possono tuttavia escludere interazioni farmacodinamiche con gli antagonisti della vitamina K (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Contraccettivi orali

La co-somministrazione di ticagrelor e levonorgestrel ed etinilestradiolo ha aumentato l'esposizione all'etinilestradiolo di circa il 20%, ma non ha alterato il profilo farmacocinetico del levonorgestrel. Non è atteso un effetto clinicamente rilevante sull'efficacia dei contraccettivi orali in seguito ad assunzione concomitante di levonorgestrel ed etinilestradiolo con Ticagrelor axapharm.

Medicamenti metabolizzati dal CYP2D6 – venlafaxina

La co-somministrazione di ticagrelor e venlafaxina non ha determinato variazioni dell'AUC e della C_max di O-desmetilvenlafaxina o dell'AUC di venlafaxina. La C_max della venlafaxina era aumentata del 22% dopo la somministrazione di una singola dose di ticagrelor. La venlafaxina non ha avuto alcuna influenza sui livelli plasmatici di ticagrelor. Questi risultati indicano che ticagrelor non è un inibitore del CYP2D6 ed è improbabile che possa alterare il metabolismo mediato dal CYP2D6 di medicamenti come venlafaxina o metoprololo.

Substrati della glicoproteina P (P-gp)

La co-somministrazione di ticagrelor ha aumentato la C_max della digossina del 75% e l'AUC del 28%. La C_min media della digossina è stata aumentata del 30% con la co-somministrazione di ticagrelor, con aumenti individuali massimi di 2 volte. In presenza di digossina, C_max e AUC di ticagrelor e del suo metabolita attivo non sono state modificate. Pertanto, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico e/o un controllo dei parametri di laboratorio quando si somministrano medicamenti con un indice terapeutico ristretto dipendenti dalla P-gp, come la digossina o la ciclosporina, in concomitanza con Ticagrelor axapharm.

Rosuvastatina (substrato della BCRP)

È stato dimostrato che ticagrelor aumenta la C della rosuvastatina di 2.4-2.6 volte e l'AUC di 2.3 volte, il che può aumentare il rischio di miopatia. Occorre valutare i benefici della prevenzione degli eventi avversi cardiovascolari maggiori con l'uso della rosuvastatina e i rischi associati all'aumento delle concentrazioni plasmatiche della rosuvastatina.

Altre terapie concomitanti

In seguito all'osservazione di pause ventricolari per lo più asintomatiche e bradicardia, si deve prestare cautela quando si somministra Ticagrelor axapharm in concomitanza ad altri medicamenti noti per indurre bradicardia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Comunque nello studio PLATO non sono state osservate evidenze di effetti collaterali clinicamente significativi in seguito alla somministrazione concomitante con uno o più medicamenti noti per indurre bradicardia (per es., 96% beta bloccanti, 33% calcio antagonisti diltiazem e verapamil, e 4% digossina).

Negli studi clinici ticagrelor è stato comunemente somministrato con ASA, inibitori della pompa protonica, statine, beta-bloccanti, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e antagonisti dei recettori dell'angiotensina, così come richiesto da condizioni cliniche concomitanti, a lungo termine ed anche con eparina, eparina a basso peso molecolare ed inibitori GP-IIb/IIIa per via endovenosa a breve termine. Nessuna evidenza di interazioni avverse clinicamente rilevanti è stata osservata con questi medicamenti.

A causa delle potenziali interazioni farmacodinamiche, occorre usare cautela nel caso di somministrazione concomitante di Ticagrelor axapharm con medicamenti noti per alterare l'emostasi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

A seguito di segnalazioni di anormalità nei sanguinamenti cutanei con SSRI (per es., paroxetina, sertralina e citalopram) deve essere posta cautela quando si somministrano SSRI con Ticagrelor axapharm dato che questo può causare un aumento del rischio di sanguinamento.

Non sono stati condotti studi clinici con donne in gravidanza o in allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili o sono presenti dati limitati sull'uso di Ticagrelor axapharm nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Ticagrelor axapharm non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non ne sia evidente la necessità.

Allattamento

Non è noto se nell'essere umano ticagrelor venga escreto nel latte materno. Gli studi sui ratti hanno evidenziato che ticagrelor e il metabolita attivo passano nel latte materno. Ticagrelor axapharm non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Non sono stati condotti studi sugli effetti di Ticagrelor axapharm relativi alla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. Si presume che Ticagrelor axapharm non abbia effetti o abbia effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Durante il trattamento con Ticagrelor axapharm sono stati riportati capogiri e confusione. Pertanto, i pazienti che manifestano questi sintomi devono prestare attenzione mentre guidano o usano macchinari.

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di ticagrelor è stata valutata in due ampi studi di fase III su endpoint (PLATO e PEGASUS) che hanno incluso in totale più di 39'000 pazienti (cfr. «Proprietà/Effetti»). Le reazioni avverse significative osservate in questi studi sono illustrate di seguito.

La sicurezza di ticagrelor 90 mg in pazienti con sindrome coronarica acuta (UA, NSTEMI e STEMI) è stata valutata nello studio PLATO. In questo studio, i pazienti trattati con ticagrelor 90 mg due volte al giorno sono stati confrontati con i pazienti trattati con clopidogrel 75 mg una volta al giorno ed entrambi i gruppi sono stati trattati in associazione ad ASA e altre terapie standard.

Nello studio PLATO la durata media del trattamento con ticagrelor 90 mg è stata di 277 giorni. I pazienti in trattamento con ticagrelor 90 mg hanno mostrato una più alta incidenza di interruzione della terapia a causa di effetti collaterali rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel (7.4% vs. 5.4%).

La sicurezza di ticagrelor in pazienti con una storia di infarto miocardico di almeno 12 mesi e ad alto rischio di un evento trombotico è stata esaminata nello studio PEGASUS, che ha confrontato pazienti trattati con ticagrelor 60 mg due volte al giorno o 90 mg due volte al giorno in associazione ad ASA con pazienti in terapia con solo ASA e che seguivano altre terapie standard. La durata mediana del trattamento con ticagrelor 60 mg è stata di 29.4 mesi. Nello studio PEGASUS, i pazienti in trattamento con ticagrelor hanno mostrato una più alta incidenza di interruzione della terapia a causa di eventi avversi rispetto ai pazienti in terapia con solo ASA (16.1% per ticagrelor 60 mg con ASA vs 8.5% per la terapia con solo ASA).

Le reazioni avverse più comunemente riportate nei pazienti trattati con ticagrelor erano sanguinamento e dispnea.

Le seguenti reazioni avverse ai medicamenti sono state identificate nel quadro degli studi clinici di fase III PEGASUS e PLATO.

Le reazioni avverse ai medicamenti sono elencate in base alla classificazione MedDRA per classi di organi e grado di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue:

«Molto comune» (≥1/10),

«Comune» (≥1/100, <1/10),

«Non comune» (≥1/1000, <1/100),

«Raro» (≥1/10'000, <1/1000),

«Molto raro» (<1/10'000).

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non comune: sanguinamento da tumore (per es. sanguinamento per carcinoma vescicale, carcinoma gastrico e carcinoma del colon).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: sanguinamento per alterazione dell'emostasi (per es. maggiore tendenza alla contusione, ematoma spontaneo, diatesi emorragica) (10.3%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: iperuricemia^a (22.1%).

Comune: gotta.

Disturbi psichiatrici

Non comune: confusione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiro, sincope.

Non comune: emorragia intracranica (ovvero emorragia intracranica spontanea, dovuta a intervento chirurgico o trauma).

Patologie dell'occhio

Non comune: emorragia oculare (per es. intraoculare, congiuntivale, retinica).

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: vertigini.

Non comune: otorragia.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: dispnea (15.7%).

Comune: emorragie delle vie respiratorie (per es. epistassi, emottisi).

Patologie gastrointestinali

Comune: emorragia gastrointestinale (per es. sanguinamento gengivale, emorragia rettale, emorragia da ulcera gastrica), diarrea, nausea.

Non comune: emorragia retroperitoneale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: sanguinamento sottocutaneo o cutaneo (per es. ecchimosi, emorragia cutanea, petecchie), prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: emorragia muscolare (per es. emartrosi, emorragia muscolare).

Patologie renali e urinarie

Comune: emorragia del tratto urinario (per es. ematuria, cistite emorragica).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: emorragie dell'apparato riproduttivo (per es. emorragia vaginale, ematospermia, emorragia postmenopausa).

Esami diagnostici

Comune: creatinina ematica aumentata^a.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: emorragia post procedurale, sanguinamento traumatico (per es. contusione, ematoma traumatico, emorragia traumatica).

^a Frequenza derivata da osservazioni di laboratorio (l'acido urico aumenta oltre il limite superiore normale rispetto al basale al di sotto o entro il range di riferimento. La creatinina aumenta oltre il 50% rispetto al basale) e non dalla segnalazione dell'evento avverso.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Dopo l'introduzione sul mercato di ticagrelor sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati. Poiché questi dati si basano sulla segnalazione spontanea e originano da una popolazione di dimensioni non note, una stima affidabile della frequenza non è sempre possibile.

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema (cfr. «Controindicazioni»).

Patologie del sistema nervoso

Apnea centrale del sonno compresa la respirazione di Cheyne-Stokes (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Eruzione cutanea.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Porpora trombotica trombocitopenica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie cardiache

Bradiaritmia, blocco AV (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Risultati di eventi di sanguinamento nello studio PLATO

I criteri di esclusione principali comprendevano un aumentato rischio di sanguinamento, trombocitopenia o anemia clinicamente rilevante, precedente sanguinamento intracranico, sanguinamento gastrointestinale nei 6 mesi precedenti o chirurgia maggiore nei 30 giorni precedenti. Gli esiti globali degli eventi di sanguinamento dello studio PLATO sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1: Analisi degli eventi di sanguinamento generali, valutazione secondo Kaplan-Meier dei tassi di sanguinamento post trattamento riportati a 12 mesi (PLATO)

Nello studio PLATO sono state utilizzate le seguenti definizioni per i sanguinamenti:

«Sanguinamento maggiore fatale/pericoloso per la vita»: sanguinamento fatale, qualsiasi sanguinamento intracranico o intrapericardico con tamponamento cardiaco; o con shock ipovolemico o grave ipotensione che richiede trattamento ipertensivo/inotropo o intervento chirurgico; o clinicamente manifesto con diminuzione di emoglobina ≥5g/dl; o trasfusione ≥4 unità.

«Altro sanguinamento maggiore»: significativamente disabilitante o clinicamente manifesto con diminuzione di emoglobina di 3-5 g/dl; o trasfusione di 2-3 unità (di sangue intero o concentrato eritrocitario) a causa di emorragia.

«Sanguinamento minore»: richiede l'intervento medico per l'arresto o il trattamento dell'emorragia.

«Sanguinamento maggiore secondo la scala TIMI»: sanguinamento pericoloso per la vita o qualsiasi sanguinamento intracranico, o segni clinicamente manifesti di sanguinamento associati a diminuzione di emoglobina ≥5 g/dl, o se l'emoglobina non è disponibile, a diminuzione del 15% dell'ematocrito.

«Sanguinamento minore secondo la scala TIMI»: sanguinamento clinicamente manifesto con diminuzione di emoglobina di 3-5 g/dl.

Nello studio PLATO, l'intervallo al primo evento del gruppo «sanguinamenti totali maggiori» secondo la definizione PLATO non era significativamente diverso tra ticagrelor e clopidogrel. Si sono verificati solo pochi eventi emorragici fatali nello studio: 20 (0.2%) con ticagrelor 90 mg due volte al giorno e 23 (0.3%) con clopidogrel 75 mg una volta al giorno. Considerando anche i sanguinamenti minori, l'incidenza degli eventi di sanguinamento maggiori e minori definiti secondo i criteri PLATO era significativamente più elevata con ticagrelor rispetto al clopidogrel. L'incidenza generale degli eventi di sanguinamento secondo la definizione di TIMI non era significativamente diversa tra ticagrelor e clopidogrel.

Sanguinamento correlato a CABG: nello studio PLATO, il 42% dei 1584 pazienti (12% della coorte) sottoposti ad intervento di CABG ha avuto un «sanguinamento maggiore fatale/pericoloso per la vita», secondo la definizione PLATO, senza differenze tra i gruppi di trattamento. Un sanguinamento fatale correlato a CABG si è verificato in 6 pazienti in ogni gruppo di trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sanguinamento non correlato a CABG e sanguinamento non correlato alla procedura: ticagrelor e clopidogrel non differiscono per i sanguinamenti maggiori non correlati a CABG, fatali/pericolosi per la vita, definiti secondo i criteri PLATO mentre i sanguinamenti «totali maggiori» secondo la definizione PLATO, maggiori secondo la scala TIMI e maggiori + minori secondo la scala TIMI, sono stati più comuni con ticagrelor. Similmente, quando si eliminano i sanguinamenti correlati alle procedure, si sono osservati più sanguinamenti con ticagrelor che con clopidogrel (Tabella 1). L'interruzione del trattamento a causa di sanguinamento non-procedurale è risultata più comune per ticagrelor (2.9%) che per clopidogrel (1.2%; p <0.001).

Fattori quali età, sesso, peso, etnia, regione geografica, comorbilità, terapia concomitante e storia clinica, compresi precedenti ictus o attacco ischemico transitorio, non sono risultati predittivi né di sanguinamenti totali, né di sanguinamenti maggiori non correlati alla procedura, definiti secondo i criteri PLATO. Nessun gruppo particolare è stato identificato come a rischio elevato per sanguinamento.

Sanguinamento intracranico: si è verificato un numero maggiore di sanguinamenti intracranici non-procedurali con ticagrelor (n = 27 sanguinamenti in 26 pazienti, 0.3%) che con clopidogrel (n = 14 sanguinamenti, 0.2%), di cui 11 sanguinamenti con ticagrelor ed 1 con clopidogrel hanno avuto esito fatale. Non ci sono state differenze nei sanguinamenti fatali globali. L'incidenza dei sanguinamenti intracranici è risultata bassa in entrambi i gruppi di trattamento considerate le significative comorbilità e i fattori di rischio cardiovascolari della popolazione in studio.

Risultati di eventi di sanguinamento nello studio PEGASUS

I principali criteri di esclusione erano l'uso previsto di medicamenti che possono determinare un aumento del rischio di sanguinamento; disturbi emorragici o una storia di ictus o di sanguinamento intracranico; tumore del sistema nervoso centrale; anomalia vascolare intracranica; sanguinamento gastrointestinale negli ultimi 6 mesi, intervento chirurgico intracranico o al midollo spinale negli ultimi 5 anni o intervento chirurgico importante negli ultimi 30 giorni.

Gli esiti globali degli eventi di sanguinamento dello studio PEGASUS sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2 – Analisi degli eventi di sanguinamento generali, valutazione secondo Kaplan-Meier dei tassi di sanguinamento post trattamento riportati a 36 mesi (PEGASUS)

Definizioni delle categorie dei sanguinamenti:

Sanguinamento maggiore secondo la scala TIMI: sanguinamento fatale, O qualsiasi sanguinamento intracranico, O segni di emorragia clinicamente manifesta associata ad una diminuzione di emoglobina (Hb) ≥5 g/dl, o quando Hb non è disponibile, a una riduzione dell'ematocrito (Hct) ≥15%.

Fatali: un evento di sanguinamento che conduce direttamente alla morte in 7 giorni.

TIMI Maggiori – Altro: sanguinamenti non-fatali non-intracranici maggiori secondo la scala TIMI.

TIMI Minori: sanguinamento clinicamente manifesto con diminuzione di emoglobina di 3-5 g/dl.

TIMI che richiedono trattamento medico: richiedono un intervento, O conducono all'ospedalizzazione, O richiedono una valutazione.

Sanguinamento maggiore fatale/pericoloso per la vita secondo i criteri PLATO: sanguinamento fatale, O qualsiasi sanguinamento intracranico, O sanguinamento intrapericardico con tamponamento cardiaco, O con shock ipovolemico o grave ipotensione che richiede trattamento ipertensivo/inotropo o intervento chirurgico, O clinicamente manifesto con diminuzione di emoglobina >50 g/l O trasfusione ≥4 unità di globuli rossi.

PLATO Maggiori – Altro: significativamente disabilitante, O clinicamente manifesto con diminuzione di emoglobina di 3-5 g/dl, O trasfusione di 2-3 unità di globuli rossi.

PLATO Minori: richiede l'intervento medico per l'arresto o il trattamento del sanguinamento.

Nello studio PEGASUS, i sanguinamenti Maggiori secondo il criterio TIMI con ticagrelor 60 mg due volte al giorno erano più frequenti rispetto al solo ASA. Non sono stati rilevati aumenti nel rischio di sanguinamenti fatali e solo un aumento minore è stato osservato nell'emorragia intracranica rispetto alla terapia con solo ASA. C'è stato un basso numero di sanguinamenti fatali nello studio: 11 (0.3%) con ticagrelor 60 mg e 12 (0.3%) con la terapia con solo ASA. L'aumentato rischio di sanguinamenti maggiori secondo il criterio TIMI osservato con ticagrelor 60 mg era soprattutto dovuto ad una più alta frequenza di Altri Sanguinamenti maggiori secondo il criterio TIMI dovuti ad eventi gastrointestinali.

Un sanguinamento aumentato con caratteristiche simili ai sanguinamenti TIMI Maggiori è stato osservato per le categorie di sanguinamento TIMI Maggiori o Minori, PLATO Maggiori e PLATO Maggiori o Minori (cfr. Tabella 2). L'interruzione del trattamento dovuta al sanguinamento è risultata più comune con ticagrelor 60 mg rispetto alla terapia con solo ASA (6.2% e 1.5%, rispettivamente). La maggior parte di questi sanguinamenti è stata di gravità minore (classificata come TIMI che richiedono trattamento medico), per es. epistassi, ecchimosi ed ematomi.

Il profilo di sanguinamento di ticagrelor 60 mg è risultato coerente fra i molteplici sottogruppi predefiniti (per es. secondo età, sesso, peso, razza, regione geografica, comorbilità, terapia concomitante e storia clinica) per gli eventi di sanguinamento TIMI Maggiori, TIMI Maggiori o Minori e PLATO Maggiori.

Sanguinamento intracranico: le emorragie intracraniche (ICH) spontanee sono state riportate con frequenza simile per ticagrelor 60 mg e per la terapia con solo ASA (n = 13, 0.2% in entrambi i gruppi di trattamento). ICH traumatiche e procedurali hanno mostrato un'incidenza lievemente superiore nei pazienti trattati con ticagrelor 60 mg (n = 15, 0.2%) rispetto a quelli trattati con solo ASA (n = 10, 0.1%). Sono state riportate 6 ICH fatali con ticagrelor 60 mg e 5 ICH fatali con solo ASA. L'incidenza dei sanguinamenti intracranici è risultata bassa in entrambi i gruppi di trattamento considerate le significative comorbilità e i fattori di rischio cardiovascolari della popolazione in studio.

Dispnea

Nello studio PLATO gli effetti collaterali di tipo dispnoico sono stati riportati dal 13.8% dei pazienti trattati con ticagrelor 90 mg due volte al giorno e dal 7.8% dei pazienti trattati con 75 mg di clopidogrel. I sintomi di dispnea erano perlopiù di intensità da lieve a moderata e spesso miglioravano senza dover interrompere la terapia. La dispnea si è manifestata perlopiù all'inizio del trattamento; l'87% dei pazienti con dispnea ha avuto un solo episodio.

La dispnea come grave effetto collaterale è stata riscontrata nello 0.7% dei pazienti trattati con ticagrelor e nello 0.4% dei pazienti trattati con clopidogrel. I pazienti che hanno riferito dispnea erano solitamente più anziani ed avevano già al basale più frequentemente dispnea, insufficienza cardiaca, BPCO o asma. I risultati dello studio PLATO non suggeriscono che la maggiore incidenza di dispnea osservata con ticagrelor sia dovuta all'insorgenza o ad un peggioramento della cardiopatia o della pneumopatia (cfr. «Proprietà/Effetti» – Meccanismo dell'adenosina). Non è stato evidenziato alcuno effetto negativo di ticagrelor sulla funzionalità polmonare (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nello studio PEGASUS la dispnea è stata riportata nel 14.2% dei pazienti trattati con ticagrelor 60 mg due volte al giorno e nel 5.5% dei pazienti trattati con solo ASA. Come nello studio PLATO gli eventi di dispnea sono stati prevalentemente di intensità da lieve a moderata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non esiste ad oggi un antidoto noto per contrastare gli effetti di ticagrelor e si presume che ticagrelor non sia dializzabile (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il trattamento del sovradosaggio deve seguire gli standard della pratica medica locale. L'effetto atteso di un dosaggio eccessivo di ticagrelor è il prolungamento del rischio di sanguinamento associato all'inibizione dell'aggregazione piastrinica. Se si verifica sanguinamento, devono essere istituite appropriate misure di supporto. Ticagrelor è ben tollerato in dosi singole fino a 900 mg. La tossicità gastrointestinale è stata dose-limitante in un singolo studio con aumento progressivo della dose singola. Altri effetti collaterali clinicamente rilevanti che possono verificarsi a seguito di sovradosaggio comprendono dispnea e pause ventricolari (cfr. «Effetti indesiderati»).

In caso di sovradosaggio, prestare attenzione a questi potenziali effetti collaterali e considerare il monitoraggio dell'ECG.

Codice ATC

B01AC24

Meccanismo d'azione

Ticagrelor axapharm contiene il principio attivo ticagrelor, una sostanza appartenente alla classe chimica delle ciclopentiltriazolopirimidine (CPTP), che è un antagonista orale, diretto, selettivo e a legame reversibile del recettore P2Y₁₂ in grado di prevenire l'attivazione e l'aggregazione piastrinica P2Y₁₂ dipendente ADP mediata. Ticagrelor non impedisce il legame del recettore con l'ADP, ma quando si lega al recettore P2Y₁₂ impedisce la trasduzione del segnale indotta dall'ADP.

Poiché le piastrine hanno un ruolo nell'esordio e/o evoluzione delle complicanze trombotiche della malattia aterosclerotica, l'inibizione della funzione delle piastrine può ridurre il rischio di eventi cardiovascolari come morte cardiaca, infarto miocardico o ictus.

Ticagrelor presenta un ulteriore meccanismo d'azione che consiste nell'aumento dei livelli endogeni locali di adenosina attraverso l'inibizione del trasportatore nucleosidico equilibrativo-1 (ENT-1). L'adenosina è sintetizzata localmente in presenza di ipossia e danno tissutale per degradazione dell'adenosina trifosfato e difosfato (ATP e ADP) rilasciata. Poiché la degradazione dell'adenosina è essenzialmente limitata allo spazio intracellulare, l'inibizione dell'ENT-1 da parte di ticagrelor determina un prolungamento dell'emivita dell'adenosina. Ticagrelor non ha un effetto diretto clinicamente significativo sui recettori dell'adenosina (A₁, A_2A, A_2B, A₃) e non viene metabolizzato ad adenosina. Sono stati documentati numerosi effetti dell'adenosina, tra cui vasodilatazione, inibizione piastrinica, modulazione della risposta infiammatoria e induzione della dispnea, che dovrebbero contribuire al profilo clinico del ticagrelor.

Farmacodinamica

Insorgenza dell'azione (Onset)

L'inibizione dell'aggregazione piastrinica (IPA = Inhibition of Platelet Aggregation) da parte di ticagrelor e clopidogrel è stata esaminata nell'ambito di uno studio di 6 settimane in cui sono stati valutati sia gli effetti antipiastrinici acuti che cronici in risposta a 20 µM di ADP come agonista dell'aggregazione piastrinica in pazienti con coronaropatia stabile (CAD) trattati con ASA. L'inizio dell'effetto è stato valutato dopo una dose da carico di 180 mg di ticagrelor o 600 mg di clopidogrel.

Ticagrelor induce una rapida insorgenza dell'effetto farmacologico, come dimostrato da un'inibizione dell'aggregazione piastrinica media per ticagrelor, 0.5 ore dopo una dose da carico di 180 mg, di circa il 41% con un effetto massimo sull'IPA dell'89% entro 2-4 ore successive dalla dose, e mantenuto tra 2 e 8 ore. Il 90% dei pazienti presentava un'IPA finale >70% 2 ore dopo la dose.

Reversibilità dell'azione (Offset)

Se viene pianificata una procedura CABG, il rischio di sanguinamento con ticagrelor è aumentato rispetto a clopidogrel quando interrotto meno di 96 ore prima dell'intervento.

Dati relativi al cambio di terapia

Il passaggio da clopidogrel 75 mg una volta al giorno a Ticagrelor axapharm 90 mg due volte al giorno risulta in un aumento assoluto dell'IPA del 26.4%, mentre il passaggio da Ticagrelor axapharm a clopidogrel risulta in una diminuzione assoluta dell'IPA pari al 24.5%. I pazienti possono passare dalla terapia con clopidogrel a quella con Ticagrelor axapharm senza interruzione dell'effetto antipiastrinico (cfr. «Posologia/Impiego»).

Meccanismo dell'adenosina (ENT-1)

Ticagrelor ha determinato un aumento della concentrazione plasmatica di adenosina nei pazienti con SCA e potenziato varie risposte fisiologiche all'adenosina. L'adenosina è un vasodilatatore; ticagrelor ha dimostrato di incrementare l'aumento del flusso sanguigno coronarico indotto dall'adenosina nei volontari sani e nei pazienti affetti da SCA. L'adenosina è un antiaggregante piastrinico endogeno; ticagrelor ha dimostrato di potenziare l'inibizione dell'aggregazione piastrinica mediata dall'adenosina, oltre a svolgere un'azione antipiastrinica per antagonismo a livello del recettore P2Y₁₂. L'adenosina induce anche dispnea; è stato dimostrato che ticagrelor aumenta la dispnea indotta dall'adenosina nei volontari sani. Pertanto, non si può escludere che la dispnea osservata in alcuni pazienti trattati con ticagrelor (cfr. «Effetti indesiderati») sia parzialmente mediata dall'adenosina.

Efficacia clinica

L'evidenza clinica dell'efficacia di ticagrelor deriva da due studi di fase III:

• lo studio PLATO (PLATO = PLATelet Inhibition and Patient Outcomes) che ha confrontato ticagrelor con clopidogrel, entrambi somministrati in associazione con ASA e altre terapie standard (sindrome coronarica acuta);
• lo studio PEGASUS TIMI-54 (PEGASUS = PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients) che ha confrontato ticagrelor in associazione con ASA e ASA da solo (trattamento a lungo termine in caso di storia di infarto del miocardio e presenza di altri fattori di rischio cardiovascolare).

Studio PLATO (sindrome coronarica acuta)

Lo studio PLATO ha incluso 18'624 pazienti che si presentavano entro 24 ore dall'insorgenza dei sintomi di angina instabile (UA), infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST (NSTEMI) o infarto miocardico con innalzamento del tratto ST (STEMI), ed erano stati inizialmente trattati farmacologicamente o con intervento coronarico percutaneo (PCI) o con impianto di bypass aorto-coronarico (CABG) (cfr. «Indicazioni/Possibilità d'impiego»).

Con assunzione giornaliera di ASA, ticagrelor 90 mg due volte al giorno è risultato superiore a clopidogrel 75 mg/die nella prevenzione dell'endpoint composito di morte per cause cardiovascolari (CV), infarto miocardico (IM) o ictus, con la differenza guidata dalla riduzione di morti CV e IM. I pazienti ricevevano una dose da carico di clopidogrel da 300 mg (era possibile una dose da 600 mg in caso di PCI) oppure di ticagrelor da 180 mg.

Il risultato è stato raggiunto precocemente (riduzione del rischio assoluto (ARR) 0.6% e riduzione del rischio relativo (RRR) del 12% a 30 giorni), con un effetto del trattamento che si è mantenuto costante per l'intero periodo di 12 mesi, ottenendo un'ARR dell'1.9% all'anno ed una RRR del 16%. Questi dati suggeriscono che è opportuno trattare i pazienti con ticagrelor fino a 12 mesi (cfr. «Posologia/Impiego»). Il trattamento di 54 pazienti affetti da SCA con ticagrelor invece che con clopidogrel eviterebbe l'insorgenza di 1 evento aterotrombotico; il trattamento di 91 pazienti eviterebbe 1 morte CV (cfr. Figura 1 e Tabella 3).

L'effetto del trattamento con ticagrelor rispetto a clopidogrel risulta coerente in molti sottogruppi di pazienti suddivisi per caratteristiche comprendenti peso, sesso, storia clinica di diabete mellito, attacco ischemico transitorio o ictus non emorragico, rivascolarizzazione, terapie concomitanti comprendenti eparine, inibitori GP-IIb/IIIa ed inibitori della pompa protonica (cfr. «Interazioni»), diagnosi finale dell'evento indice (STEMI, NSTEMI o UA) e percorso di trattamento assegnato alla randomizzazione (invasivo o farmacologico).

È stata osservata un'interazione debolmente significativa fra il trattamento e la regione geografica, per cui l'Hazard Ratio (HR) per l'endpoint primario favorisce ticagrelor nel resto del mondo, mentre favorisce clopidogrel in Nord America, che rappresenta approssimativamente il 10% della popolazione globale studiata (valore di p dell'interazione = 0.045). Analisi esplorative suggeriscono una possibile associazione con la dose di ASA, dal momento che è stata osservata un'efficacia ridotta con ticagrelor associata a dosi crescenti di ASA. La dose cronica giornaliera di ASA, somministrato insieme a ticagrelor, deve essere compresa tra 75 e 150 mg (cfr. «Posologia/Impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

La Figura 1 mostra la stima del rischio per il tempo alla prima insorgenza di qualsiasi evento valutato nell'endpoint composito di efficacia.

Figura 1: Tempo alla prima insorgenza di morte cardiovascolare (CV), infarto miocardico e ictus (PLATO)

Ticagrelor ha ridotto l'insorgenza dell'endpoint composito primario rispetto a clopidogrel in entrambe le popolazioni UA/NSTEMI e STEMI.

Tabella 3: Analisi degli endpoint di efficacia primari e secondari (PLATO)

^a RRR = (1-Hazard Ratio) x 100%. I valori con una riduzione del rischio relativo negativa indicano un aumento del rischio relativo.

** Valore nominale di p, non formalmente statisticamente significativo in base a test gerarchico predefinito.

^b SRI = Severe Recurrent Cardiac Ischaemia

^c RI = Recurrent Cardiac Ischaemia

^d TIA = Transitional Ischaemic Attack

^e ATE = Arterial Thrombotic Events

Sottostudio Holter

Al fine di studiare l'insorgenza di pause ventricolari ed altri episodi di aritmia durante lo studio PLATO, gli sperimentatori hanno eseguito un monitoraggio Holter in un sottogruppo di quasi 3000 pazienti, dei quali circa 2000 disponevano di ECG relativo sia alla fase acuta della SCA, sia dopo un mese. La variabile primaria di interesse era rappresentata dall'insorgenza di pause ventricolari ≥3 secondi. Nella fase acuta più pazienti trattati con ticagrelor (6.0%) hanno avuto pause ventricolari rispetto a quelli trattati con clopidogrel (3.5%); dopo 1 mese il 2.2% e l'1.6%, rispettivamente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). L'aumento delle pause ventricolari nella fase acuta della SCA è stato più pronunciato nei pazienti trattati con ticagrelor con storia clinica di insufficienza cardiaca cronica (ICC) (9.2% verso 5.4% nei pazienti senza storia clinica di ICC; per i pazienti trattati con clopidogrel, il 4.0% nei pazienti con storia clinica di ICC verso 3.6% in quelli senza storia clinica di ICC). Questa differenza non è stata osservata dopo un mese: 2.0% verso 2.1% per i pazienti trattati con ticagrelor con e senza storia clinica di ICC rispettivamente; e 3.8% verso 1.4% con clopidogrel. In questo gruppo di pazienti non sono state rilevate conseguenze cliniche negative associate a questa differenza (compreso l'impianto di pacemaker).

Sottostudio di genetica dello studio PLATO

La genotipizzazione di CYP2C19 e ABCB1 di 10'285 pazienti dello studio PLATO ha permesso di associare i risultati clinici dello studio con la distribuzione genotipica. La superiorità di ticagrelor nei confronti del clopidogrel nel ridurre gli eventi cardiovascolari maggiori non ha subìto un'influenza significativa del genotipo CYP2C19 o ABCB1 del paziente. Similmente ai dati complessivi dello studio PLATO, l'incidenza dei sanguinamenti Maggiori Totali secondo i criteri PLATO non differisce tra ticagrelor e clopidogrel, a prescindere dal genotipo CYP2C19 o ABCB1. L'incidenza dei sanguinamenti Maggiori Non correlati a CABG secondo PLATO era aumentata con ticagrelor rispetto a clopidogrel nei pazienti con uno o più alleli del CYP2C19 a funzione ridotta, ma simile a clopidogrel nei pazienti senza alleli a funzione ridotta.

Endpoint composito di efficacia e sicurezza

L'endpoint composito di efficacia e sicurezza (morte CV, IM, ictus o sanguinamenti Totali Maggiori secondo i criteri PLATO) conferma il beneficio clinico di ticagrelor rispetto a clopidogrel (RRR 8%, ARR 1.4%, HR 0.92; p = 0.0257) nei 12 mesi successivi a un evento di SCA.

Studio PEGASUS (trattamento a lungo termine in caso di storia di infarto del miocardio e presenza di altri fattori di rischio cardiovascolare)

Lo studio PEGASUS TIMI-54 è uno studio di 21'162 pazienti, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, guidato dagli eventi, a gruppi paralleli, internazionale e multicentrico disegnato per valutare la prevenzione di eventi trombotici con ticagrelor somministrato in 2 dosi (90 mg due volte al giorno o 60 mg due volte al giorno) associato ad una bassa dose di ASA (75-150 mg), rispetto alla terapia con solo ASA in pazienti con storia clinica di infarto miocardico e fattori di rischio addizionali per l'aterotrombosi.

Fattori di rischio

I pazienti erano idonei a partecipare allo studio se avevano almeno 50 anni, una storia clinica di infarto miocardico (da 1 a 3 anni prima della randomizzazione) e presentavano almeno uno dei seguenti fattori di rischio cardiovascolari:

• un ulteriore precedente infarto miocardico
• evidenza di malattia multivasale CAD
• diabete mellito che richiede trattamento
• età ≥65 anni
• insufficienza renale cronica non terminale.

Figura 2 – Curva di Kaplan-Meier e analisi dell'endpoint composito clinico primario di morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus nello studio PEGASUS

Tabella 4 – Analisi degli endpoint di efficacia primari e secondari nello studio PEGASUS

Gli hazard ratio e i valori di p sono calcolati separatamente per ticagrelor vs la terapia con solo ASA sulla base del modello dei rischi proporzionali di Cox (Cox proportional hazard model) con il gruppo di trattamento come unica variabile esplicativa.

Percentuale secondo Kaplan-Meier calcolata a 36 mesi.

Nota: il numero di primi eventi per le componenti morte cardiovascolare, IM e ictus rappresenta il numero attuale di primi eventi per ogni componente e non viene aggiunto al numero di eventi nell'endpoint composito.

(s) indica significatività statistica.

IC = intervallo di confidenza; HR = Hazard Ratio; KM = Kaplan-Meier; IM = infarto miocardico; N = numero di pazienti.

Sia il trattamento con ticagrelor 60 mg due volte al giorno che con ticagrelor 90 mg due volte al giorno in associazione ad ASA è risultato superiore alla terapia con solo ASA nella prevenzione degli eventi trombotici (endpoint composito: morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus), con un effetto consistente per l'intero periodo di studio, raggiungendo una RRR del 16% e una ARR dell'1.27% per ticagrelor 60 mg e una RRR del 15% e una ARR dell'1.19% per ticagrelor 90 mg.

Nonostante i profili di efficacia di ticagrelor 90 mg e 60 mg siano risultati simili, la dose più bassa sembra avere un migliore profilo di tollerabilità e sicurezza in relazione al rischio di sanguinamento e dispnea. Pertanto, ticagrelor 60 mg due volte al giorno co-somministrato con ASA è raccomandato per la prevenzione degli eventi trombotici (morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus) in pazienti con una storia di infarto miocardico di almeno 12 mesi e ad alto rischio di sviluppare un evento trombotico.

Rispetto a solo ASA, ticagrelor 60 mg due volte al giorno ha ridotto significativamente l'endpoint composito primario di morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus. Ognuno dei singoli componenti ha contribuito alla riduzione dell'endpoint composito primario (RRR del 17% per morte cardiovascolare, RRR del 16% per infarto miocardico e RRR del 25% per ictus).

Per prevenire un evento dell'endpoint composito primario, è necessario il trattamento di 79 pazienti fino a 36 mesi con ticagrelor 60 mg due volte al giorno in associazione ad ASA invece della terapia con solo ASA.

Il beneficio di ticagrelor in termini di endpoint composito primario è stato dimostrato anche per entrambi gli endpoint secondari, in quanto sia i decessi per cause cardiovascolari che la mortalità globale sono stati inferiori con ticagrelor 60 mg in associazione ad ASA rispetto alla terapia con solo ASA, sebbene non sia stata raggiunta una significatività statistica (cfr. Tabella 4).

La RRR per l'endpoint composito da 1 a 360 giorni (RRR del 17%) e da 361 giorni in poi (RRR del 16%) è risultata simile. Questo effetto è stato coerente per tutto lo studio, con una durata fino a 48 mesi (mediana 33 mesi). La consistenza della RRR nel tempo suggerisce che la continuazione del trattamento con ticagrelor è indicata fintanto che il paziente è ad alto rischio di sviluppare un evento trombotico (cfr. «Posologia/Impiego»).

L'effetto terapeutico di ticagrelor 60 mg due volte al giorno rispetto alla terapia con solo ASA è stato coerente in diversi sottogruppi di pazienti sulla base delle caratteristiche demografiche come il peso, il sesso, l'anamnesi e la regione geografica.

I benefici del trattamento con ticagrelor sono risultati inoltre indipendenti dall'uso di altre terapie cardiovascolari, tra cui agenti ipolipemizzanti, beta bloccanti, ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, calcio antagonisti, nitrati e inibitori della pompa protonica (cfr. «Interazioni»).

Popolazione pediatrica

In uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, l'obiettivo primario di riduzione del tasso di crisi vaso-occlusive in pazienti pediatrici con malattia a cellule falciformi di età compresa tra 2 e meno di 18 anni non è stato raggiunto.

Assorbimento

L'assorbimento di ticagrelor è rapido, con un t_max mediano di circa 1.5 ore. La formazione del principale metabolita circolante, AR-C124910XX (anch'esso attivo) è rapida, con un t_max mediano di circa 2.5 ore. A seguito di somministrazione orale di 90 mg di ticagrelor in condizioni di digiuno, la C_max è pari a 529 ng/ml e l'AUC a 3451 ng*h/ml. Il rapporto metabolita precursore è di 0.28 per la C_max e 0.42 per l'AUC.

La biodisponibilità assoluta media di ticagrelor è stata stimata essere del 36% (intervallo dal 25.4% al 64.0%). Il consumo di un pasto ad alto contenuto di grassi non ha prodotto effetti sulla C_max di ticagrelor né sull'AUC del metabolita attivo, ma ha causato un incremento del 21% dell'AUC di ticagrelor ed una riduzione del 22% della C_max del metabolita attivo. Queste lievi variazioni sono considerate di minima rilevanza clinica; pertanto, ticagrelor può essere somministrato sia durante che lontano dai pasti. Ticagrelor e il suo metabolita attivo sono substrati della P-gp.

Compresse pellicolate:

Ticagrelor come compresse frantumate miscelate in acqua, somministrate oralmente o attraverso un sondino naso-gastrico direttamente nello stomaco, è bioequivalente a ticagrelor sotto forma di compresse intere (non frantumate) (AUC e C_max entro l'80-125% per ticagrelor e il metabolita attivo). L'esposizione iniziale (0.5 e 1 ora dopo la dose) alle compresse frantumate di ticagrelor mescolate in acqua è risultata più elevata rispetto alle compresse intere (non frantumate), con un profilo di concentrazione dopo 2-48 ore generalmente identico.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di ticagrelor allo stato stazionario è di 87.5 l. Nell'uomo, ticagrelor ed il metabolita attivo sono largamente legati alle proteine plasmatiche (>99%).

Metabolismo

Il CYP3A è il principale enzima responsabile del metabolismo di ticagrelor e della formazione del metabolita attivo e le loro interazioni con altri substrati del CYP3A variano dall'attivazione all'inibizione. Ticagrelor e il metabolita attivo sono deboli inibitori della glicoproteina P. Ticagrelor è un inibitore della BCRP.

Il metabolita principale di ticagrelor è l'AR-C124910XX, dotato anch'esso di attività farmacologica, come dimostrato in vitro dal legame con il recettore piastrinico P2Y₁₂ dell'ADP. L'esposizione sistemica al metabolita attivo è pari a circa il 30-40% di quella osservata con ticagrelor.

Eliminazione

La via primaria di eliminazione di ticagrelor è rappresentata dal metabolismo epatico. Dopo somministrazione di ticagrelor radiomarcato, il recupero medio di radioattività è di circa l'84% (di cui il 57.8% nelle feci e il 26.5% nelle urine). Le quote recuperate sia di ticagrelor, sia del metabolita attivo, presenti nelle urine, erano inferiori all'1% della dose. La via primaria di eliminazione del metabolita attivo è verosimilmente la secrezione biliare. Il t_1/2 medio era circa 6.9 ore (intervallo 4.5-12.8 ore) per ticagrelor e 8.6 ore (intervallo 6.5-12.8 ore) per il metabolita attivo.

Linearità/non linearità

Ticagrelor mostra una farmacocinetica lineare nel tempo e l'esposizione al ticagrelor e al metabolita attivo (AR‑C124910XX) è approssimativamente proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi terapeutiche.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

C_max e AUC di ticagrelor sono risultate del 12% e del 23% maggiori nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica rispetto a un campione paragonabile di soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (cfr. «Posologia/Impiego»). Ticagrelor non è stato studiato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica severa e non sono disponibili informazioni farmacocinetiche per i pazienti con compromissione epatica moderata (cfr. «Posologia/Impiego», «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità renale

L'esposizione a ticagrelor era inferiore di circa il 20% e l'esposizione al metabolita attivo era superiore di circa il 17% nei pazienti con danno renale severo rispetto ai soggetti con normale funzionalità renale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa (cfr. «Posologia/Impiego»).

Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in emodialisi, l'AUC e la C_max di ticagrelor 90 mg somministrati in un giorno senza dialisi erano del 38% e del 51% più alti rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Un simile aumento dell'esposizione è stato osservato quando ticagrelor è stato somministrato immediatamente prima della dialisi (49% e 61% rispettivamente), dimostrando che ticagrelor non è dializzabile. L'esposizione al metabolita attivo è aumentata in misura minore (AUC 13-14% e C_max 17-36%). L'inibizione dell'aggregazione piastrinica (IPA) di ticagrelor era indipendente dalla dialisi in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale e simile a quella di soggetti con funzionalità renale normale.

Pazienti anziani

Esposizioni più elevate a ticagrelor (63% per C_max e 52% per AUC) e al metabolita attivo (circa il 60% per C_max e il 48% per AUC) sono state osservate nei soggetti anziani (≥65 anni) rispetto ai soggetti più giovani. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative (cfr. «Posologia/Impiego»).

Bambini e adolescenti

I dati clinici sulla popolazione pediatrica sono limitati. Ticagrelor axapharm non è indicato nella popolazione pediatrica (cfr. «Posologia/Impiego» e «Proprietà/Effetti»).

Etnia

I pazienti di discendenza asiatica mostrano una biodisponibilità media superiore del 39% rispetto ai pazienti caucasici. I pazienti autoidentificatisi come neri hanno mostrato una biodisponibilità di ticagrelor inferiore del 18% rispetto ai pazienti caucasici. Negli studi di farmacologia clinica, l'esposizione (C_max e AUC) a ticagrelor nei pazienti giapponesi è risultata superiore di circa il 40% (20% dopo l'aggiustamento in funzione del peso corporeo) rispetto ai pazienti caucasici. L'esposizione nei pazienti che si sono identificati come ispanici o latini è risultata simile a quella della popolazione caucasica.

Sesso

Esposizioni più elevate a ticagrelor e al metabolita attivo sono state osservate nelle donne rispetto agli uomini. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative.

Farmacologia di sicurezza e tossicità per somministrazione ripetuta

I dati preclinici di ticagrelor e del suo principale metabolita (AR-C124910XX) non hanno dimostrato un rischio inaccettabile di effetti indesiderati per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose singola o a dosi ripetute e genotossicità.

Le seguenti reazioni avverse non sono state osservate in studi clinici, ma negli studi sugli animali con esposizioni simili o superiori a quelle esaminate negli studi clinici e potrebbero quindi essere rilevanti per l'uso clinico: tossicità gastrointestinale e irritazione gastrointestinale.

Cancerogenicità

In uno studio di 2 anni su topi che hanno ricevuto dosi orali fino a 250 mg/kg/die (>18 volte l'esposizione terapeutica massima nell'uomo), non sono stati osservati tumori indotti da medicamenti. Nei ratti maschi, dosi orali fino a 120 mg/kg/die (>15 volte l'esposizione terapeutica massima nell'uomo) non hanno indotto un aumento dei tumori. Nei ratti femmina, solo dosi elevate (>25 l'esposizione terapeutica massima nell'uomo) sono state associate ad un aumento di adenocarcinomi uterini, adenomi epatocellulari e adenocarcinomi, e a una diminuzione degli adenomi ipofisari e dei fibroadenomi mammari. L'incidenza dei tumori è rimasta invariata dopo la somministrazione di una dose di 60 mg/kg/die (8 volte l'esposizione terapeutica massima nell'uomo). I tumori uterini osservati soltanto nel ratto sono risultati essere dovuti ad effetti endocrini non genotossici correlati ad uno squilibrio ormonale dopo la somministrazione di ticagrelor ad alte dosi. I tumori benigni del fegato sono considerati una conseguenza della risposta del fegato alle elevate esigenze metaboliche di alte dosi di ticagrelor. Il significato di questi risultati per l'uomo non è stato ancora definitivamente chiarito.

Genotossicità

Ticagrelor è stato esaminato in una serie di test in vitro e in vivo e non ha mostrato genotossicità.

Tossicità per la riproduzione

Ticagrelor ha causato cicli irregolari (prevalentemente cicli più prolungati) nei ratti femmina, ma non ha provocato effetti sulla fertilità generale nei ratti maschio e femmina.

È stato dimostrato che ticagrelor somministrato a ratti femmina a dosi orali fino a 200 mg/kg/die (circa 20 volte l'esposizione terapeutica massima nell'uomo) e somministrato a ratti maschi a dosi fino a 180 mg/kg/die (15.7 volte l'esposizione terapeutica massima nell'uomo) non ha alcun effetto sulla fertilità.

Studi nei ratti e nei conigli hanno mostrato tossicità per la riproduzione, con lieve riduzione dell'aumento di peso corporeo della madre, ridotta vitalità neonatale e diminuzione del peso alla nascita, con ritardo nella crescita.

A dosi orali fino a 100 mg/kg/die nei ratti (5.1 volte l'esposizione terapeutica massima nell'uomo) e a dosi fino a 42 mg/kg/die nei conigli (corrispondenti all'esposizione terapeutica massima nell'uomo), ticagrelor non ha avuto alcun effetto sullo sviluppo fetale. Inoltre, ticagrelor somministrato a ratti a dosi fino a 60 mg/kg/die (4.6 volte l'esposizione terapeutica massima nell'uomo) non ha avuto alcun effetto sul parto o sullo sviluppo postnatale. A dosi più elevate con tossicità materna, sono stati osservati effetti non specifici nella prole.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C. Conservare nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

69596 (Swissmedic).

axapharm ag, 6340 Baar.

Novembre 2025.