IMRALDI sol inj 40 mg/0.4ml ser préremp

Principi attivi

Adalimumab (prodotto da cellule ovariche di criceto cinese [Chinese Hamster Ovary, CHO] geneticamente modificate)

Sostanze ausiliarie

Siringa preriempita (40 mg/0,8 ml): citrato di sodio diidrato (E331), acido citrico monoidrato (E330), istidina, istidina cloridrato monoidrato, sorbitolo (E420) 20 mg, polisorbato 20 (E432), acqua per preparazioni iniettabili q.s. ad solutionem pro 0,8 ml corresp. 0,375 mg di sodio.

Penna preriempita (40 mg/0,8 ml): citrato di sodio diidrato (E331), acido citrico monoidrato (E330), istidina, istidina cloridrato monoidrato, sorbitolo (E420) 20 mg, polisorbato 20 (E432), acqua per preparazioni iniettabili q.s. ad solutionem pro 0,8 ml corresp. 0,375 mg di sodio.

Siringa preriempita (40 mg/0,4 ml): Sodio fosfato monobasico monoidrato (E339), sodio fosfato dibasico eptaidrato (E339), acido succinico (E363), disodio succinato, istidina, istidina cloridrato monoidrato, mannitolo (E421), polisorbato 20 (E432), acqua per preparazioni iniettabili q.s. ad solutionem pro 0,4 ml, corresp. 0,080 mg di sodio.

Penna preriempita (40 mg/0,4 ml): Sodio fosfato monobasico monoidrato (E339), sodio fosfato dibasico eptaidrato (E339), acido succinico (E363), disodio succinato, istidina, istidina cloridrato monoidrato, mannitolo (E421), polisorbato 20 (E432), acqua per preparazioni iniettabili q.s. ad solutionem pro 0,4 ml, corresp. 0,080 mg di sodio.

Per somministrazione sottocutanea. Soluzione da trasparente a opalescente, da incolore a colore marrone chiaro.

Soluzione iniettabile, siringa preriempita da 40 mg: 40 mg di adalimumab per 0,8 ml di soluzione.

Soluzione iniettabile, penna preriempita da 40 mg: 40 mg di adalimumab per 0,8 ml di soluzione.

Soluzione iniettabile, siringa preriempita da 40 mg: 40 mg di adalimumab per 0,4 ml di soluzione.

Soluzione iniettabile, penna preriempita da 40 mg: 40 mg di adalimumab per 0,4 ml di soluzione.

Artrite reumatoide

Imraldi è indicato per la riduzione dei segni e dei sintomi, nonché il rallentamento della progressione dei danni strutturali e il miglioramento della funzionalità fisica, nei pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo che abbiano avuto una risposta inadeguata ai farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs – DMARD).

Imraldi può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con metotressato o altri farmaci anti-reumatici modificanti la malattia, ma la combinazione di adalimumab con ciclosporina, azatioprina e altre terapie anti-TNF-α non è stata studiata.

Nei pazienti in cui era stata diagnosticata un'artrite reumatoide di grado da moderato a severo solo recentemente (< 3 anni) e che non erano stati precedentemente trattati con metotressato, è stato possibile dimostrare l'efficacia di adalimumab in combinazione con metotressato.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Imraldi in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva in bambini e adolescenti di età compresa tra 4 e 17 anni con peso corporeo pari o superiore a 30 kg, che hanno avuto una risposta inadeguata a uno o più farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (DMARD), incluso metotressato, o che non tollerano tale terapia. Imraldi può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuato con metotressato non è appropriato. Nei bambini di età inferiore ai 4 anni, adalimumab non è stato valutato.

Artrite psoriasica

Imraldi è indicato per la riduzione dei segni e dei sintomi dell'artrite psoriasica nei pazienti con risposta insufficiente ai farmaci anti-reumatici modificanti la malattia. Imraldi riduce la percentuale di progressione dei danni strutturali e migliora la funzionalità fisica nei pazienti con forma poliarticolare simmetrica della malattia. Imraldi può essere somministrato come monoterapia o in combinazione con farmaci anti-reumatici modificanti la malattia.

Spondilite anchilosante (morbo di Bechterew)

Imraldi è indicato per il trattamento di pazienti adulti con spondilite anchilosante attiva in cui la risposta alle terapie convenzionali non è risultata adeguata.

Morbo di Crohn

Imraldi è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da morbo di Crohn attivo con attività di malattia da media a forte, in cui la risposta alle terapie convenzionali non è risultata adeguata, e di pazienti adulti che non rispondono più a Infliximab o non tollerano tale medicamento.

Colite ulcerosa

Imraldi è indicato per il trattamento della colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo nei pazienti adulti che presentano una risposta inadeguata alla terapia convenzionale, inclusi corticosteroidi e 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o che sono intolleranti o presentano controindicazioni a tali terapie.

Psoriasi

Imraldi è indicato come monoterapia per il trattamento della psoriasi nei pazienti adulti affetti da psoriasi a placche cronica di grado da moderato a severo, per i quali è indicata una terapia sistemica o una terapia PUVA.

Psoriasi nei bambini e negli adolescenti

Imraldi è indicato per il trattamento della psoriasi a placche cronica grave in bambini e adolescenti (a partire dai 6 anni di età) con peso pari o superiore a 47 kg che hanno avuto una risposta inadeguata alle fototerapie o alle terapie sistemiche preliminari o per i quali queste terapie non sono indicate.

Idrosadenite suppurativa (acne inversa)

Imraldi è indicato nel trattamento di pazienti adulti con idrosadenite suppurativa (acne inversa) attiva di grado da moderato a severo, che hanno presentato una risposta insufficiente a una terapia antibiotica sistemica.

Uveite

Imraldi è indicato per l'induzione (in combinazione con corticosteroidi) e il mantenimento di una remissione in pazienti adulti con uveite intermedia non infettiva corticosteroide-dipendente, uveite posteriore o panuveite, che hanno sviluppato una risposta inadeguata alla terapia con corticosteroidi con o senza immunomodulatori o che necessitano di un trattamento a risparmio di corticosteroidi. La combinazione con corticosteroidi e/o immunmodulatori dipende dalla progressione anatomica e funzionale della malattia.

Il trattamento con adalimumab deve essere avviato e monitorato da medici specialistici con esperienza nella diagnosi e nel trattamento di artrite reumatoide (AR), artrite idiopatica giovanile poliarticolare (pJIA), spondilite anchilosante, artrite psoriasica, psoriasi, idrosadenite suppurativa o uveite non infettiva. Dopo adeguata formazione sulla tecnica di iniezione sottocutanea, i pazienti possono eseguire da soli l'iniezione di adalimumab, se il medico lo ritiene opportuno, e con i necessari controlli medici periodici. Imraldi è disponibile in due diverse presentazioni, entrambe monouso.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici si consiglia di documentare il nome commerciale e il numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Adulti (18-64 anni)

Artrite reumatoide

La dose di Imraldi indicata per i pazienti adulti con artrite reumatoide è di 40 mg di adalimumab in un'unica somministrazione ogni due settimane per via sottocutanea. La somministrazione di metotressato, glucocorticoidi, salicilato, antinfiammatori non steroidei, analgesici o altri farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (esclusi ciclosporina, azatioprina e altre terapie anti-TNF-α) può essere proseguita durante il trattamento con adalimumab.

In alcuni pazienti in monoterapia con adalimumab può verificarsi una riduzione dell'efficacia del medicamento. Tali pazienti possono beneficiare di un aumento della frequenza della dose a 40 mg di adalimumab ogni settimana o 80 mg a settimane alterne.

Artrite psoriasica

La dose di Imraldi indicata per i pazienti con artrite psoriasica è di 40 mg di adalimumab in un'unica somministrazione ogni due settimane per via sottocutanea.

La somministrazione di glucocorticoidi, salicilato, antinfiammatori non steroidei, analgesici o altri farmaci anti-reumatici modificanti la malattia può essere continuata durante il trattamento con adalimumab.

Spondilite anchilosante (morbo di Bechterew)

La dose di Imraldi indicata per i pazienti con spondilite anchilosante è di 40 mg di adalimumab in un'unica somministrazione ogni due settimane per via sottocutanea.

I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene solitamente ottenuta entro 12 settimane dall'inizio del trattamento. In un paziente che non risponde entro questo periodo di tempo, la continuazione della terapia deve essere attentamente riconsiderata.

La somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei può proseguire durante il trattamento con adalimumab.

Morbo di Crohn

Lo schema di dosaggio raccomandato per Imraldi nei pazienti adulti affetti da morbo di Crohn è di 160 mg alla settimana 0 (in forma di quattro iniezioni in un giorno o di due iniezioni al giorno per due giorni consecutivi) e 80 mg alla settimana 2, seguiti da 40 mg a settimane alterne sempre somministrati per via sottocutanea.

Durante il trattamento con adalimumab la somministrazione di amminosalicilato, corticosteroidi o immunosoppressori (per es. 6-mercaptopurina e azatioprina) può proseguire.

Colite ulcerosa

La dose di induzione raccomandata per Imraldi nei pazienti adulti affetti da colite ulcerosa di grado da moderato a severo è di 160 mg alla settimana 0 (la dose può essere somministrata come 160 mg in un giorno o come 80 mg al giorno per due giorni consecutivi) e 80 mg alla settimana 2. Dopo il trattamento di induzione, la dose raccomandata è di 40 mg a settimane alterne per via sottocutanea.

Durante la terapia di mantenimento, i corticosteroidi possono essere ridotti progressivamente in accordo alle linee guida della pratica clinica.

I pazienti che, dopo una risposta iniziale alla terapia, presentano una riduzione della risposta, possono beneficiare di un aumento del dosaggio a 40 mg di adalimumab ogni settimana o 80 mg a settimane alterne.

Il proseguimento della terapia deve essere rivalutato regolarmente. I dati disponibili suggeriscono che una risposta clinica viene normalmente raggiunta entro 2-8 settimane di trattamento. Nei pazienti che non rispondono durante questo periodo di tempo, il trattamento con adalimumab non deve essere proseguito.

Non sono disponibili dati verificati oltre le 52 settimane.

Psoriasi

La dose raccomandata nei pazienti adulti affetti da psoriasi è una dose iniziale di 80 mg di adalimumab seguita da una dose di 40 mg di adalimumab ogni due settimane (a partire da 1 settimana dopo la dose iniziale), sempre per via sottocutanea.

Nei pazienti che non rispondono alla terapia dopo 16 settimane, il trattamento deve essere interrotto.

Dopo 16 settimane, nei pazienti con perdita secondaria di una risposta iniziale almeno parziale, può essere utile un aumento della frequenza di somministrazione a 40 mg alla settimana o 80 mg a settimane alterne. Se si ottiene una risposta adeguata con un aumento della frequenza di somministrazione, si può nuovamente prendere in considerazione una riduzione della dose a 40 mg a settimane alterne. La terapia deve essere interrotta nei pazienti che presentano una risposta inadeguata entro 16 settimane anche dopo l'aumento della frequenza di somministrazione a 40 mg alla settimana o 80 mg a settimane alterne.

Alla sospensione della terapia dopo 33 settimane, è stata osservata una recidiva entro la settimana 52 in poco più di un quarto dei pazienti che avevano presentato una risposta iniziale; può essere quindi consigliabile rivalutare l'interruzione del trattamento dopo 33 settimane di terapia.

Il rapporto rischio-beneficio di questa terapia deve essere periodicamente rivalutato.

Idrosadenite suppurativa

Nei pazienti affetti da idrosadenite suppurativa si raccomanda una dose iniziale di 160 mg alla settimana 0 (la dose può essere somministrata come 160 mg in un giorno o come 80 mg al giorno per due giorni consecutivi) seguita da 80 mg alla settimana 2. A partire dalla settimana 4 dopo la dose iniziale, la dose è di 40 mg settimanali oppure 80 mg a settimane alterne. Imraldi viene somministrato mediante iniezione sottocutanea.

Se necessario è possibile proseguire una terapia antibiotica durante il trattamento con adalimumab. Durante il trattamento con adalimumab si raccomanda ai pazienti di utilizzare tutti i giorni una soluzione di lavaggio antisettica sulle aree interessate dalle lesioni.

Nei pazienti che non presentano miglioramenti dopo 12 settimane deve essere presa in considerazione l'interruzione della terapia.

Valutare regolarmente il rapporto rischi-benefici del trattamento.

Negli studi clinici adalimumab è stato usato con o senza antibiotici.

Nel caso in cui il trattamento venga interrotto, adalimumab può essere nuovamente somministrato.

Uveite

Nei pazienti adulti affetti da uveite si raccomanda una dose iniziale di Imraldi di 80 mg, seguita da una dose di 40 mg ogni due settimane, a partire da una settimana dopo la dose iniziale.

Il trattamento con Imraldi può essere avviato in combinazione con corticosteroidi e/o altri immunosoppressori non biologici. Una somministrazione concomitante di corticosteroidi può essere gradualmente ridotta dopo l'istituzione del trattamento con Imraldi (cfr. anche «Proprietà/effetti»).

Se l'effetto auspicato non viene raggiunto entro 6 mesi, il proseguimento della terapia con Imraldi deve essere attentamente rivalutato tenendo conto del rapporto rischio/beneficio.

Pazienti anziani (oltre i 65 anni)

Non è necessario nessun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

Imraldi è disponibile solo come siringa preriempita da 40 mg e penna preriempita da 40 mg. Non è possibile trattare con Imraldi bambini e adolescenti che necessitano di una dose inferiore a 40 mg. Nel caso in cui sia necessaria una dose alternativa, devono essere usati altri medicamenti a base di adalimumab che consentono tale opzione.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (dai 4 ai 17 anni con peso pari o superiore a 30 kg)

Nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare di età compresa tra 4 e 17 anni con peso pari o superiore a 30 kg, la dose raccomandata è di 40 mg. Imraldi va iniettato a settimane alterne per via sottocutanea.

I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene solitamente ottenuta entro 12 settimane dall'inizio del trattamento. In un paziente che non risponde entro questo periodo di tempo, la continuazione della terapia deve essere attentamente riconsiderata.

Adalimumab non è stato studiato nei bambini al di sotto dei 4 anni con artrite idiopatica giovanile poliarticolare. I dati disponibili sul trattamento con adalimumab di pazienti pediatrici di peso inferiore ai 15 chilogrammi sono limitati.

Psoriasi in adolescenti con peso pari o superiore a 47 kg

La dose raccomandata di Imraldi in adolescenti con peso pari o superiore a 47 kg è di 40 mg alla settimana per le prime due dosi e successivamente a settimane alterne e viene somministrata mediante iniezione sottocutanea. La prosecuzione della terapia oltre le 16 settimane deve essere valutata accuratamente nei pazienti che non rispondono entro questo periodo.

Se è indicata una ripresa della terapia con Imraldi, seguire le istruzioni sopra riportate per la dose e la durata del trattamento.

Adalimumab non è stato studiato in bambini con psoriasi a placche di età inferiore ai 6 anni.

La sicurezza e l'efficacia di adalimumab nei pazienti pediatrici per indicazioni diverse dalla pJIA e dalla psoriasi pediatrica non sono state studiate.

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Tubercolosi attiva o altre gravi infezioni come sepsi e infezioni opportunistiche (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III-IV NYHA).

Infezioni

Come per altri antagonisti del TNF i pazienti devono essere attentamente seguiti prima, durante e dopo una terapia con Imraldi per l'eventuale insorgenza di infezioni (inclusa tubercolosi).

Si consiglia di non iniziare un trattamento con adalimumab nei pazienti con infezioni attive (incluse le infezioni croniche o localizzate) fino a che queste non siano sotto controllo.

I pazienti che sviluppano una nuova infezione durante la terapia con adalimumab devono essere attentamente seguiti ed essere sottoposti a una completa valutazione diagnostica. In caso di insorgenza di una nuova infezione grave si raccomanda di interrompere la somministrazione di adalimumab fino a quando l'infezione non sia sotto controllo. Nei pazienti con anamnesi di infezioni recidivanti o disturbi preesistenti che potrebbero predisporre tali pazienti a infezioni, il medico deve valutare attentamente l'uso di adalimumab.

Negli studi clinici in pazienti con uveite in trattamento con adalimumab sono state osservate iridocicliti infettive e infezioni da herpes simplex dell'occhio.

È pertanto indicato eseguire un controllo oftalmologico regolare e, in caso di corrispondente sospetto clinico, occorre escludere un'infezione da herpes simplex. In caso di comparsa di tali effetti indesiderati il proseguimento della terapia con Imraldi deve essere riconsiderato.

Infezioni da tubercolosi o sifilide oculare possono sembrare un'uveite non infettiva e devono pertanto essere escluse prima di iniziare il trattamento con Imraldi.

Infezioni gravi causate da batteri, micobatteri, funghi invasivi (istoplasmosi disseminata o extrapolmonare, blastomicosi, aspergillosi, coccidiomicosi), virus, parassiti o altre infezioni opportunistiche, sono state riportate in associazione alle terapie anti-TNF-α.

Sono inoltre stati descritti casi di sepsi, candidosi, listeriosi, legionellosi e pneumocistosi associati alle terapie anti-TNF-α, incluso adalimumab. Sono stati riportati casi di ospedalizzazione o di eventi fatali associati alle infezioni. Molte delle infezioni gravi si sono verificate in pazienti che ricevevano una terapia immunosoppressiva concomitante che, in aggiunta alla patologia preesistente, potrebbe averli resi particolarmente vulnerabili alle infezioni.

Tubercolosi

È stata descritta tubercolosi, incluse riattivazione e nuova insorgenza di tubercolosi, in associazione all'utilizzo di adalimumab. Le segnalazioni includono casi di tubercolosi polmonare ed extrapolmonare (ad es. disseminata).

Prima di iniziare una terapia con adalimumab, tutti i pazienti devono essere esaminati per valutare la presenza di tubercolosi attiva o inattiva (latente). Si raccomanda di includere in tale valutazione un'anamnesi medica dettagliata da cui si evidenzino eventuali contatti pregressi con persone affette da tubercolosi attiva o concomitanti terapie immunosoppressive. Si raccomanda di svolgere appropriati esami di screening (ad es. radiografia toracica e test della tubercolina) in conformità alle linee guida locali. Il trattamento della tubercolosi attiva deve essere avviato prima dell'inizio della terapia con adalimumab. Se viene eseguito un test cutaneo alla tubercolina per una tubercolosi latente, va valutato come positivo un indurimento di 5 mm o superiore anche in caso di precedente vaccinazione con bacillo di Calmette-Guérin (BCG).

La possibilità di una tubercolosi inattiva deve essere particolarmente considerata nei pazienti originari di paesi con tasso elevato di prevalenza della TBC o che abbiano viaggiato in tali paesi, nonché nei pazienti a stretto contatto con persone affette da tubercolosi attiva.

In caso di diagnosi di tubercolosi latente, deve essere istituita una profilassi antitubercolare secondo le linee guida locali prima di iniziare la terapia con adalimumab. L'istituzione di una profilassi antitubercolare prima della terapia con adalimumab deve essere valutata anche per quei pazienti che, nonostante un test TBC negativo, presentino uno o più fattori di rischio significativi a un'infezione da tubercolosi o per i pazienti con anamnesi medica di tubercolosi latente o attiva per i quali non sia stato possibile confermare un trattamento adeguato. La decisione di iniziare una terapia antitubercolare in tali pazienti deve tenere in considerazione sia il rischio di un'infezione da TBC latente sa il rischio dalla terapia antitubercolare. Se necessario, deve essere consultato un medico con esperienza nel trattamento della tubercolosi.

Una terapia antitubercolare per un'infezione da TBC latente riduce il rischio di una riattivazione della tubercolosi nei pazienti in terapia con adalimumab. Malgrado la profilassi antitubercolare, si sono comunque manifestati casi di TBC riattivata in pazienti trattati con adalimumab. Analogamente pazienti con screening negativo per TBC latente hanno sviluppato una tubercolosi attiva e alcuni pazienti che erano stati precedentemente trattati con successo per TBC attiva hanno nuovamente sviluppato una tubercolosi durante il trattamento con antagonisti del TNF.

I pazienti che ricevono adalimumab devono essere monitorati rispetto a segni e sintomi di una tubercolosi attiva, in particolare considerazione del fatto che il test per la tubercolosi latente potrebbe presentare un falso negativo. Il test della tubercolina può presentare falsi negativi soprattutto in pazienti gravemente malati o immunodepressi.

Avvertire i pazienti della necessità di consultare un medico in caso di comparsa di possibili segni/sintomi di tubercolosi (per es. tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbre moderata, apatia) durante o dopo il trattamento con adalimumab.

Altre infezioni opportunistiche

Sono stati osservati casi di infezioni opportunistiche, incluse infezioni fungine invasive, in pazienti in trattamento con adalimumab. Queste infezioni non vengono sempre diagnosticate in pazienti che assumono una terapia anti-TNF-α, e ciò ha comportato un ritardo nel trattamento appropriato, talvolta con esito fatale.

I pazienti che ricevono una terapia anti-TNF-α sono più suscettibili a infezioni fungine gravi come istoplasmosi, coccidiomicosi, blastomicosi, aspergillosi, candidosi e altre infezioni opportunistiche. I pazienti che sviluppano febbre o malessere, perdita di peso, sudorazione, tosse, dispnea e/o infiltrato polmonare o altre malattie sistemiche gravi con o senza shock concomitante, devono essere immediatamente visitati dal medico.

In caso di infezioni fungine invasive i pazienti che vivono in zone in cui sono presenti micosi endemiche, o che hanno viaggiato in tali zone, devono essere monitorati rispetto allo sviluppo di segni e sintomi di una possibile infezione fungina sistemica. Per tali pazienti sussiste il rischio di una istoplasmosi o altra malattia fungina invasiva, e deve quindi essere valutato un trattamento antimicotico empirico fino all'identificazione dell'agente patogeno.

In alcuni pazienti con infezione attiva i test per la ricerca degli antigeni e degli anticorpi dell'istoplasmosi possono risultare negativi.

Se possibile, la decisione relativa a una terapia antimicotica empirica per tali pazienti deve essere discussa con un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento delle malattie fungine invasive, tenendo in considerazione sia il rischio di un'infezione fungina grave sia i rischi di una terapia antimicotica.

I pazienti che sviluppano un'infezione fungina grave sono sollecitati a interrompere la terapia anti-TNF-α fino a quando le infezioni non siano sotto controllo.

Riattivazione dell'epatite B

L'uso di antagonisti del TNF, incluso adalimumab, è stato associato alla riattivazione del virus dell'epatite B (HBV) nei pazienti portatori cronici di questo virus. Alcuni casi di riattivazione dell'HBV durante l'uso di antagonisti del TNF hanno avuto un esito fatale. La maggior parte di questi casi si sono verificati in pazienti che hanno assunto altri immunosoppressori concomitanti, che a loro volta possono contribuire a una riattivazione dell'HBV. I pazienti a rischio di contrarre un'infezione da HBV devono essere monitorati rispetto a evidenze di un'infezione da HBV prima dell'inizio della terapia con antagonisti del TNF. Gli antagonisti del TNF devono essere prescritti con precauzione ai pazienti identificati come portatori di HBV. I pazienti portatori di HBV che necessitano di un trattamento con antagonisti del TNF devono essere strettamente monitorati per evidenze di segni e sintomi di infezione attiva da HBV durante la terapia e per alcuni mesi dopo la conclusione della terapia. Non sono disponibili dati sufficienti relativi a sicurezza ed efficacia nei pazienti portatori di HBV trattati in concomitanza con terapia antivirale e antagonisti del TNF per evitare la riattivazione di un'epatite B. Nei pazienti che sviluppano una riattivazione dell'HBV, la somministrazione di adalimumab deve essere interrotta e deve essere istituita un'efficace terapia antivirale.

Eventi neurologici

In rari casi gli antagonisti del TNF, compreso adalimumab, sono stati correlati con la nuova insorgenza o con l'esacerbazione di sintomi clinici o evidenze radiografiche di malattie demielinizzanti del SNC, incluse sclerosi multipla (per es. parestesie e disturbi della funzione ottica, vedere «Effetti indesiderati»), neurite ottica e malattie demielinizzanti periferiche, compresa la sindrome di Guillain-Barrè. Il medico curante deve valutare con attenzione l'uso di adalimumab nei pazienti con patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale o periferico pregresse o di recente insorgenza. In caso di insorgenza di uno di tali disturbi, deve essere presa in considerazione l'interruzione di adalimumab.

Sussiste una nota associazione tra uveite intermedia e patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale, inclusa la sclerosi multipla. Prima di inziare un trattamento con Imraldi, i pazienti con un'uveite intermedia non infettiva devono essere valutati per la presenza di una patologia demielinizzante del sistema nervoso centrale.

Reazioni allergiche

Nel corso degli studi clinici, le reazioni allergiche (per es. eruzione cutanea, reazione anafilattica, eritema fisso da medicamento, reazione non specifica a medicamento, orticaria, angioedema) associate con adalimumab sono state osservate con frequenza non comune. Dopo l'introduzione sul mercato sono state ricevute segnalazioni spontanee di reazioni allergiche gravi, inclusa anafilassi, dopo la somministrazione di adalimumab. Nel caso di una reazione anafilattica o altra reazione allergica grave si raccomanda di interrompere immediatamente la somministrazione di adalimumab e introdurre una terapia adeguata.

Tumori maligni

Nelle fasi controllate degli studi clinici con antagonisti del TNF, sono stati osservati più casi di tumori maligni, incluso linfoma, nei pazienti che ricevevano antagonisti del TNF rispetto ai gruppi di controllo.

Tuttavia la dimensione del gruppo di controllo e la durata limitata delle fasi controllate degli studi non consentono alcuna conclusione sicura. Inoltre nei pazienti con malattia infiammatoria altamente attiva il rischio base di linfoma è più elevato, e la valutazione del rischio diventa quindi più difficile.

Nei bambini e negli adolescenti trattati con inibitori del TNF sono stati registrati tumori maligni, alcuni con esito letale. Circa la metà di questi casi erano linfomi, inclusi linfomi di Hodgkin e non Hodgkin. I restanti casi comprendevano altri tumori maligni tra cui tumori maligni rari, normalmente associati all'immunosoppressione. Mediamente i tumori maligni sono comparsi dopo 30 mesi di terapia. La maggior parte dei pazienti riceveva in concomitanza immunosoppressori. Questi casi riguardano segnalazioni da fonti diverse, inclusi registri e segnalazioni spontanee dopo l'introduzione sul mercato.

Vi sono casi molto rari di segnalazioni successive all'immissione in commercio riguardanti il linfoma epatosplenico a cellule T (HSTCL) in pazienti trattati con adalimumab. L'HSTCL è un linfoma raro aggressivo che ha spesso esito letale. Si tratta in alcuni casi di giovani adulti precedentemente trattati con infliximab e azatioprina o 6-mercaptopurina per malattie infiammatorie intestinali. Il rischio potenziale di una somministrazione concomitante di azatioprina o 6-mercaptopurina e adalimumab deve essere attentamente valutato. La correlazione causale dell'HSTCL con adalimumab non è chiara, tuttavia non può essere esclusa.

Allo stato attuale delle conoscenze non è possibile escludere un possibile rischio di insorgenza di linfomi o altri tumori maligni nei pazienti trattati con antagonisti del TNF.

Tutti i pazienti, soprattutto pazienti con anamnesi di terapia immunosoppressiva intensiva o pazienti affetti da psoriasi precedentemente trattati con terapia PUVA, devono essere monitorati rispetto alla presenza di tumori cutanei non melanomatosiprima e durante il trattamento con adalimumab.

In correlazione con l'impiego successivo all'immissione in commercio di inibitori del TNF per l'artrite reumatoide e altre indicazioni, sono stati segnalati casi di leucemia cronica e acuta. I pazienti affetti da artrite reumatoide possono presentare un rischio più elevato di sviluppare una leucemia (fino a 2 volte superiore) rispetto al resto della popolazione, anche senza trattamento con inibitori del TNF.

Sulla base dei dati disponibili non è noto se un trattamento con adalimumab influenzi il rischio di sviluppare displasie o cancro del colon. Tutti i pazienti affetti da colite ulcerosa che sono ad aumentato rischio di displasia o carcinoma del colon (per es. pazienti affetti da lungo periodo da colite ulcerosa o da colangite sclerosante primaria), o che hanno avuto una precedente anamnesi di displasia o di carcinoma al colon, devono essere sottoposti a screening regolari per displasie prima della terapia e durante il corso della malattia. Questa valutazione deve includere colonscopie e biopsie in base alle raccomandazioni locali.

I linfomi intraoculari possono sembrare un'uveite e devono essere esclusi prima di iniziare un trattamento con Imraldi nei pazienti affetti da uveite.

Immunosoppressione

Nell'ambito di uno studio in cui 64 pazienti con artrite reumatoide sono stati trattati con adalimumab, non vi sono state evidenze di attenuazione della reazione di ipersensibilità ritardata, diminuzione del livello delle immunoglobuline o variazione del numero delle cellule effettrici di tipo T e B, dei linfociti NK, dei monociti/macrofagi e dei neutrofili.

Vaccinazioni

In uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, sono state valutate le reazioni anticorpali a vaccini anti-pneumococco e anti-influenzali (H1N1, H3N2, B) somministrati a 226 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide, trattati con adalimumab. L'86% dei pazienti nel gruppo adalimumab ha ottenuto titoli anticorpali protettivi rispetto ad almeno 3 antigeni pneumococcici su 5 rispetto all'82% nel gruppo del placebo. In totale il 37% dei pazienti trattati con adalimumab e il 40% dei pazienti trattati con placebo hanno raggiunto un aumento di almeno due volte dei titoli anticorpali contro almeno 3 antigeni pneumococcici su 5. Nello stesso studio il 98% dei pazienti nel gruppo di adalimumab e il 95% del gruppo del placebo ha ottenuto un titolo anticorpale protettivo contro 2 antigeni influenzali su 3. In totale il 52% dei pazienti trattati con adalimumab e il 63% dei pazienti trattati con placebo hanno raggiunto un aumento di almeno quattro volte dei titoli anticorpali rispetto a 2 antigeni influenzali su 3.

Nei pazienti pediatrici, prima di iniziare la terapia a base di adalimumab si raccomanda, se possibile, di attuare il programma di vaccinazioni previsto, in ottemperanza alle linee guida in vigore sulle vaccinazioni.

Ad eccezione dei vaccini vivi i pazienti trattati con adalimumab possono ricevere vaccinazioni. Data la mancanza di dati al riguardo, si sconsiglia una somministrazione concomitante di vaccini vivi e adalimumab. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di un'infezione con somministrazione concomitante di vaccini vivi e adalimumab.

La somministrazione di vaccini vivi (ad es. vaccino BCG) a neonati esposti ad adalimumab nell'utero non è raccomandata fino a 5 mesi dall'ultima somministrazione di adalimumab alla madre durante la gravidanza.

Insufficienza cardiaca

In studi clinici con altri antagonisti del TNF sono stati osservati un'esacerbazione dell'insufficienza cardiaca e un aumento della mortalità ad essa correlata. Anche in pazienti trattati con adalimumab si sono registrati casi di esacerbazione di insufficienza cardiaca congestizia. Nei pazienti con insufficienza cardiaca leggera (classe I-II NYHA) adalimumab deve essere utilizzato con cautela. Adalimumab è controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca da moderata a severa (classe III-IV NYHA). La terapia con adalimumab deve essere interrotta nei pazienti che presentano insorgenza di nuovi sintomi di insufficienza cardiaca o peggioramento degli stessi.

Somministrazione concomitante di medicamenti anti-reumatici modificanti la malattia (DMARDS) biologici o altri antagonisti del TNF

Nel corso di studi clinici condotti sulla somministrazione concomitante di anakinra e un altro farmaco anti-TNF-α, etanercept, sono state osservate infezioni gravi senza alcun beneficio clinico rispetto ad etanercept in monoterapia.

Considerata la tipologia degli effetti indesiderati osservati con la combinazione di anakinra ed etanercept, è possibile che si presentino effetti simili in seguito alla somministrazione concomitante di anakinra e di altri farmaci anti-TNF-α.

Per questo la combinazione di adalimumab con anakinra è sconsigliata.

La somministrazione concomitante di adalimumab con altri DMARDS biologici (per es. anakinra o abatacept) o altri antagonisti del TNF è sconsigliata sulla base del possibile rischio di infezioni e di altre possibili interazioni farmacologiche.

Eventi ematologici

Con gli antagonisti del TNF sono stati segnalati rari casi di pancitopenia, inclusa anemia aplastica. Con adalimumab sono stati segnalati effetti indesiderati che riguardano il sistema ematico, inclusa citopenia significativa dal punto di vista medico (per es. trombocitopenia, leucopenia). Durante il trattamento con adalimumab tutti i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico per ottenere adeguata assistenza nel caso in cui si manifestino segni e sintomi che suggeriscano la presenza di discrasia ematica (per es. febbre persistente, ematomi, emorragie, pallore). Nel caso di pazienti che presentino confermate alterazioni a carico del sistema ematico, si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con adalimumab.

Autoanticorpi

Il trattamento con adalimumab può portare alla formazione di autoanticorpi. L'effetto di un trattamento a lungo termine con adalimumab sullo sviluppo di malattie autoimmuni non è noto. Nel caso in cui i pazienti che assumono adalimumab sviluppino sintomi simili al lupus, il trattamento con adalimumab deve essere interrotto (vedere «Effetti indesiderati», «Autoanticorpi»).

Anticorpi anti-adalimumab

Vedere alla voce «Effetti indesiderati».

Impiego in geriatria

La frequenza delle infezioni severe nei pazienti di età superiore ai 65 anni trattati con adalimumab era superiore rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni. Dei pazienti trattati complessivamente con adalimumab negli studi clinici, il 9,6% aveva 65 anni o più, il 2,0% ca. aveva 75 anni o più. Poiché nei pazienti anziani sussiste complessivamente un'incidenza più elevata delle infezioni, è necessaria la massima cautela nel trattamento dei pazienti anziani.

Questo medicamento contiene 20 mg di sorbitolo per siringa o penna preriempita con 0,8 ml di soluzione iniettabile.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa o penna preriempita con 0,8 ml di soluzione iniettabile, cioè essenzialmente «senza sodio».

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa o penna preriempita con 0,4 ml di soluzione iniettabile, cioè essenzialmente «senza sodio».

È stato studiato l'effetto di adalimumab in pazienti affetti da artrite reumatoide che assumevano in concomitnza metotressato. I dati ottenuti non indicano nessuna necessità di un aggiustamento della dose né per adalimumab né per metotressato (vedere «Farmacocinetica»).

Adalimumab è stato studiato sia in monoterapia che in combinazione con metotressato in pazienti con artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite psoriasica. La formazione di anticorpi era inferiore durante la somministrazione concomitante di adalimumab con metotressato rispetto alla monoterapia. La somministrazione di adalimumab senza metotressato ha determinato un aumento della formazione di anticorpi, un aumento della clearance e una riduzione dell'efficacia di adalimumab.

Nell'ambito di studi farmacocinetici non sono state studiate le interazioni tra adalimumab e altri medicamenti, al di fuori del metotressato. Nell'ambito degli studi clinici per il trattamento dell'artrite reumatoide non sono state osservate interazioni nella somministrazione concomitante di adalimumab con anti-reumatici modificanti la malattia di uso frequente (sulfasalazina, idrossiclorochina, leflunomide e sali d'oro per via parenterale), glucocorticoidi, salicilati, farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) o analgesici. La combinazione di adalimumab con ciclosporina, azatioprina e altre terapie anti-TNF-α non è stata studiata.

Gravidanza

Solo una quantità limitata di dati clinici è disponibile sull'esposizione ad adalimumab in caso di gravidanza.

257 donne affette da artrite reumatoide (AR) o morbo di Crohn, trattate con adalimumab almeno durante il primo trimestre di gravidanza e 120 donne con artrite reumatoide o morbo di Crohn non trattate con adalimumab sono state arruolate in un gruppo prospettico del registro di esposizione in gravidanza.

Il tasso di prevalenza di gravi difetti alla nascita (endpoint primario) in tutte le gravidanze, escluse le pazienti perse al follow-up, è stato 10,1% (25/247) nelle donne trattate con adalimumab e 8,1% (9/111) nelle donne non trattate. I dati limitati del registro di esposizione in gravidanza non indicano un quadro di gravi difetti alla nascita. È possibile che le differenze tra i gruppi di esposizione abbiano influenzato l'insorgenza dei difetti alla nascita. Rispetto agli endpoint secondari di aborto spontaneo, difetti minori alla nascita, parto pretermine, dimensioni del neonato e infezioni gravi od opportunistiche, non vi erano differenze evidenti tra le donne trattate con adalimumab e le donne non trattate. Non sono stati riportati casi di nati morti o patologie maligne. La valutazione dei dati può essere stata influenzata dai limiti metodologici del registro, tra cui la piccola dimensione del campione e un disegno non randomizzato.

Sulla base della sua azione inibitoria su TNF-α adalimumab potrebbe avere effetti sulle normali reazioni immunitarie del neonato se utilizzato in gravidanza.

Adalimumab deve essere utilizzato in gravidanza solo in caso di evidente necessità.

Le donne in età fertile devono considerare l'impiego di metodi anticoncezionali idonei durante il trattamento con adalimumab e nei cinque mesi successivi al trattamento.

La somministrazione di vaccini vivi (ad es. vaccino BCG) a neonati esposti ad adalimumab in utero non è raccomandata fino a 5 mesi dall'ultima somministrazione di adalimumab alla madre durante la gravidanza.

Allattamento

Informazioni limitate su tre casi dalla letteratura pubblicata indicano che adalimumab viene escreto nel latte materno in concentrazioni molto basse, con una presenza di adalimumab nel latte materno in concentrazioni da 0,1 a 1% del livello nel siero materno. Devono quindi essere considerati i benefici dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, nonché la necessità clinica del trattamento con adalimumab per la madre e i potenziali effetti collaterali di adalimumab o della pregressa patologia materna sul bambino allattato.

Non sono stati effettuati studi in merito.

Studi clinici

Adalimumab è stato studiato in 9'238 pazienti nel corso di studi clinici controllati e in aperto per un periodo fino a 60 mesi o superiore. I dati si basano sugli studi registrativi controllati e includono 5'963 pazienti sottoposti a trattamento con adalimumab e 3'689 pazienti cui è stato somministrato placebo o un controllo attivo durante la fase di controllo.

La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi durante la fase in doppio cieco, controllata, degli studi registrativi è stata del 6,0 % per i pazienti nel gruppo di adalimumab e del 5,5% per i pazienti nel gruppo di controllo.

Gli effetti indesiderati (clinici e relativi ai valori di laboratorio) di adalimumab nei pazienti adulti e pediatrici, raccolti negli studi clinici e dalle segnalazioni spontanee successive all'immissione sul mercato, sono elencati di seguito, ordinati per classificazione sistemica organica e frequenza (molto comune ≥1/10; comune ≥1/100 - <1/10; non comune ≥1/1000 - <1/100, raro ≥1/10'000 - <1/1000 e in singoli casi (la frequenza non può essere definita sulla base dei casi disponibili). In fondo all'elenco generale sono state aggiunte informazioni specifiche sui bambini. All'interno di ogni gruppo di frequenza gli effetti collaterali sono indicati in ordine decrescente di gravità. Sulla base del raggruppamento di termini medici associati, sono inclusi nel calcolo della frequenza tutti gli eventi che abbiano almeno una possibile relazione causale con il trattamento a base di adalimumab. Viene riportata la frequenza più elevata degli effetti indesiderati osservati nelle varie indicazioni negli studi clinici.

Un * dopo il «sistema/organo» indica che sono presenti ulteriori informazioni nei paragrafi «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali», ed «Effetti indesiderati». Un ** indica che l'effetto indesiderato puó insorgere in pazienti trattati con un antagonista del TNF (incl. adalimumab). Per gli effetti indesiderati molto comuni vengono aggiunte le percentuali.

Effetti indesiderati negli studi clinici e da segnalazioni spontanee

Infezioni e infestazioni*

Comune: Infezioni delle vie respiratorie (tra cui infezioni delle vie respiratorie superiori e inferiori, polmonite, sinusite, faringite, rinofaringite e polmonite da herpes virus); infezioni del cavo orale (tra cui herpes simplex ed herpes orale), infezioni della pelle e dei tessuti molli (tra cui paronichia, impetigine, fascite necrotizzante, panniculite ed herpes zoster), infezioni delle vie urinarie (tra cui pielonefriti), infezioni sistemiche (tra cui sepsi e candidosi).

Non comune: infezioni dell'orecchio, infezioni intestinali (tra cui epatite, gastroenterite virale), infezioni articolari, infezioni dell'apparato genitale (tra cui infezioni fungine vulvovaginali), infezioni fungine, infezioni batteriche, ascesso.

Raro: Infezioni addominali (tra cui diverticolite), infezioni oculari (tra cui herpes simplex), infezioni opportunistiche e tubercolosi (tra cui istoplasmosi e infezioni da mycobacterium avium complex), meningite virale, infezioni parassitarie gravi.

Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi)*

Non comune: Neoplasia benigna.

Raro: Linfoma, melanoma maligno, tumore cutaneo escluso melanoma (incluso carcinoma a cellule squamose), neoplasie solide (tra cui tumore al seno, alle ovaie e ai testicoli), leucemia.

In singoli casi: Carcinoma a cellule di Merkel (carcinoma neuroendocrino della pelle), linfoma epatosplenico a cellule T.

Patologie del sistema emolinfopoietico*

Comune: Leucopenia (incluse neutropenia e agranulocitosi).

Non comune: Anemia, trombocitopenia, linfadenopatia, leucocitosi.

Raro: Porpora trombocitopenica idiopatica, pancitopenia.

Disturbi del sistema immunitario*

Non comune: Ipersensibilità, reazioni allergiche gravi, inclusi anafilassi e angioedema.

Raro: Sarcoidosi, allergie (inclusa allergia stagionale).

Patologie endocrine

Raro: Ipotiroidismo, struma.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: Iperlipidemia, ipokaliemia, anoressia, aumento dell'appetito, iperglicemia.

Raro: Iper/iponatriemia, ipercalcemia, ipocalcemia, iperuricemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: Disturbi dell'umore (inclusa depressione), ansietà (inclusi nervosismo e agitazione), insonnia.

Patologie del sistema nervoso*

Comune: Cefalea, parestesie, stordimento.

Non comune: Alterazioni della coscienza, tremore, eventi cerebrovascolari.

Raro: Disturbi demielinizzanti (per es. sclerosi multipla, neurite ottica, sindrome di Guillain-Barré), disturbi dei riflessi, sindrome lombosciatica, sincope, disturbi dell'equilibrio, disturbi dell'attenzione, paralisi facciale.

Patologie dell'occhio

Non comune: Congiuntivite, edema periorbitale, disabilità visiva, glaucoma.

Raro: Blefarite, irite, panoftalmite, iridociclite.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: Disturbi all'orecchio (inclusi dolore e gonfiore), vertigini, tinnito.

Raro: Sordità.

Patologie cardiache*

Non comune: Tachicardia, palpitazioni, infarto del miocardio.

Raro: Aritmia, fibrillazione atriale, insufficienza coronarica, soffio cardiaco, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca congestizia, versamento pericardico.

Patologie vascolari

Non comune: Ipertensione, vampate.

Raro: Stenosi aortica, malattia ostruttiva delle arterie, vasculite, ematoma, linfedema, tromboflebite, aneurisma aortico.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche*

Comune: Tosse.

Non comune: Asma, dispnea, disfonia, rinorrea, rantoli, epistassi.

Raro: Edema faringeo, interstiziopatia polmonare, pleurite, polmonite, ostruzione delle vie respiratorie superiori, ulcere nasali, insufficienza respiratoria, irritazione della gola, embolia polmonare, versamento pleurico.

Patologie gastrointestinali

Comune: Diarrea e disturbi della motilità gastrointestinale, dolori addominali, dolori orofaringei, nausea.

Non comune: Dispepsia, emorragie gastrointestinali, reflusso gastroesofageo, sindrome sicca, ulcerazioni orali, malattie infiammatorie intestinali.

Raro: Gastrite, ostruzione intestinale, pancreatite, diverticoli, disfagia, dolori dentali, sanguinamento gengivale, prurito orale, cheilite, decolorazione della mucosa orale, edema facciale, perforazione intestinale.

Patologie epatobiliari*

Comune: Aumento degli enzimi epatici.

Non comune: Epatotossicità (incluse necrosi e steatosi epatiche).

Raro: Colelitiasi, aumento della bilirubina nel sangue, riattivazione dell'epatite B, epatite autoimmune, insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Eruzione cutanea (inclusa eruzione cutanea squamosa), prurito, dermatite.

Non comune: Caduta dei capelli, acne, eczema, psoriasi (inclusa psoriasi palmo-plantare pustolosa), ematomi (incluse purpura ed ecchimosi), iperidrosi, sudore notturno, disturbi della pigmentazione cutanea, orticaria.

Raro: Dermatite acneiforme, anomalie dei capelli e delle unghie, sclerodermia, irritazione cutanea, vasculite cutanea, eritema multiforme, angioedema, reazione cutanea lichenoide**.

In singoli casi: Sindrome di Steven Johnson, esacerbazione dei sintomi di una dermatomiosite.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: Artrite, dolori muscoloscheletrici.

Non comune: Crampi muscolari (incluso aumento della creatinfosfochinasi nel sangue).

Raro: Sindrome simile al lupus, lupus eritematoso sistemico, rabdomiolisi, tendinite, miosite, sensazione di pesantezza.

Patologie renali e urinarie

Non comune: Ematuria, disturbi alla vescica e all'uretra.

Raro: Dolori renali, nicturia, protinuria, funzionalità renale limitata.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: Disturbi vulvovaginali, disturbi del ciclo mestruale.

Raro: cisti e tensione mammaria, disfunzione erettile, disturbi uterini.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione*

Molto comune: Reazione nella sede di iniezione 13% (controlli 7%) (tra cui dolore, gonfiore, arrossamento o prurito).

Comune: Spossatezza (inclusi astenia e malessere).

Non comune: Dolore al petto, febbre, edema, sintomi simil-influenzali, dolori, brividi, aumento di peso.

Raro: Infiammazione, aumento dell'energia, sensazione anomala, infiammazione delle mucose, sensazione di calore.

Esami diagnostici

Non comune: Prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, rilevamento di autoanticorpi (inclusi anticorpi anti-DNA a doppia elica), aumento dei valori ematici di lattato-deidrogenasi.

Raro: analisi delle urine anomale.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura*

Non comune: Trauma accidentale, compromissione della guarigione di una ferita.

Raro: Complicazioni dovute alla somministrazione.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Idrosadenite suppurativa

Il profilo di sicurezza di una somministrazione settimanale di adalimumab in pazienti con idrosadenite suppurativa era simile al profilo di sicurezza noto di adalimumab.

Uveite

Il profilo di sicurezza di adalimumab nel trattamento di pazienti con uveite non infettiva era simile al profilo di sicurezza noto di adalimumab, fatta eccezione per gli eventi correlati alla malattia.

Popolazione pediatrica

Nei bambini la frequenza e la gravità di infezioni, reazioni di ipersensibilità e reazioni nella sede di iniezione erano più alte rispetto agli adulti. Altrimenti gli effetti indesiderati osservati nei pazienti pediatrici erano simili per frequenza e tipologia. Durante la fase di controllo di 32 settimane dello studio sulla pJIA sono state osservate infezioni nel 24% (controllo 15%), reazioni di ipersensibilità nell'1,5% (controllo 0%) e reazioni nella sede di iniezione nel 37% (controllo 20%). Nel corso della durata complessiva dello studio, inclusa la fase di estensione in aperto fino a 4 anni, sono insorte infezioni nell'80%, di cui gravi nel 6%, e reazioni di ipersensibilità nel 6%.

Reazioni nella sede di iniezione

Negli studi registrativi su adulti e bambini il 13% totale dei pazienti trattati con adalimumab ha sviluppato reazioni nella sede di iniezione (eritema e/o prurito, emorragia, dolori o gonfiore) rispetto al 7% totale dei pazienti trattati con placebo o controllo attivo. Generalmente le reazioni nella sede di iniezione non hanno reso necessaria l'interruzione del medicamento.

Infezioni

Negli studi registrativi controllati su adulti e bambini il tasso di infezione nei pazienti trattati con adalimumab era di 1,51 per anno/paziente e di 1,46 per anno/paziente nei pazienti trattati con placebo o controllo attivo. L'incidenza delle infezioni gravi era di 0,04 per anno/paziente nei pazienti trattati con adalimumab e di 0,03 per anno/paziente nei pazienti trattati placebo e controllo attivo. Le infezioni erano principalmente infezioni delle vie respiratorie superiori, rinofaringiti e sinusiti. La maggior parte dei pazienti ha proseguito il trattamento con adalimumab dopo la completa guarigione dell'infezione.

Negli studi aperti e controllati su adulti e bambini con adalimumab sono state segnalate infezioni gravi (raramente con esito fatale), inclusa tubercolosi (miliare ed extrapolmonare) e infezioni opportunistiche invasive (come per es. istoplasmosi disseminata o extrapolmonare, blastomicosi, coccidiomicosi, pneumocistosi, candidosi, aspergillosi e listeriosi). La maggior parte dei casi di tubercolosi sono insorti entro i primi 8 mesi dall'inizio della terapia e possono rappresentare la riattivazione di una patologia latente pregressa.

L'incidenza della riattivazione di una tubercolosi era particolarmente elevata per dosaggi di adalimumab che superavano le dosi raccomandate.

Tumori maligni

Nell'ambito delle fasi controllate degli studi registrativi con adalimumab sugli adulti, condotte per almeno 12 settimane su pazienti con artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo, artrite psoriasica, spondilite anchilosante (morbo di Bechterew), morbo di Crohn, colite ulcerosa, psoriasi, idrosadenite suppurativa e uveite, sono state osservate patologie maligne (esclusi linfomi e tumori cutanei non melanomatosi) con un tasso di incidenza (95% di intervallo di confidenza) del 6,9 (4,4; 10,6) per 1000 anni/pazienti nei 5'196 pazienti trattati con adalimumab, rispetto a un tasso del 6,4 (3,5; 11,9) per 1000 anni/pazienti nei 3'347 pazienti dei gruppi di controllo (la durata media del trattamento era di 4,0 mesi nel caso di adalimumab e 3,9 mesi nel caso dei pazienti trattati con sostanza di controllo). Il tasso (95% di intervallo di confidenza) per i tumori cutanei non melanomatosi si aggirava intorno all'8,9 (6,1; 13,1) per 1000 anni/pazienti nei pazienti trattati con adalimumab e al 3,2 (1,3; 7,7) per 1000 anni/pazienti nei pazienti del gruppo di controllo. Di questi tumori cutanei il carcinoma a cellule squamose aveva un tasso (95% di intervallo di confidenza) del 2,7 (1,4; 5,5) per 1000 anni/pazienti nei pazienti trattati con adalimumab e di 0,6 (0,1; 4, 6) per 1000 anni/pazienti nei pazienti del gruppo di controllo.

Il tasso (95% di intervallo di confidenza) per i linfomi si aggirava intorno allo 0,7 (0,2; 2,7) per 1000 anni/pazienti nei pazienti trattati con adalimumab e allo 0,6 (0,1; 4,6) per 1000 anni/pazienti nei pazienti del gruppo di controllo.

Combinando gli studi clinici controllati e gli studi di estensione in aperto conclusi e ancora in corso, il tasso di incidenza osservato delle neoplasie (esclusi linfoma e tumori cutanei non melanomatosi) si aggira intorno a 8,6 per 1000 anni/pazienti. Il tasso osservato per i tumori cutanei non melanomatosi è intorno a 9,8 per 1000 anni/pazienti e il tasso osservato per il linfoma è di ca. 1,3 per 1000 anni/pazienti. La durata media di questi studi è di ca. 3,3 anni, con ca. 6'279 pazienti trattati con adalimumab per almeno un anno, o che hanno sviluppato un tumore maligno entro un anno dall'inizio della terapia, corrispondenti a oltre 26'045 anni/pazienti.

Secondo l'esperienza post-marketing dal gennaio 2003 (principalmente in pazienti affetti da artrite reumatoide), il tasso riportato di neoplasie (esclusi linfomi e tumori cutanei non melanomatosi) è di circa 1,7 per 1'000 anni/pazienti. I tassi riportati rispettivamente per tumori cutanei non melanomatosi e linfomi erano di circa 0,2 e 0,4 per 1'000 anni/pazienti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

In uno studio sulla psoriasi a placche in pazienti pediatrici, in 77 pazienti pediatrici con esposizione pari a 88,2 anni-paziente non sono state osservate patologie maligne.

Autoanticorpi

Nel corso degli studi 1-5 condotti sull'artrite reumatoide, sono stati analizzati, a vari intervalli, i campioni sierici dei pazienti per la valutazione degli autoanticorpi. In questi studi, adeguati e ben controllati, l'11,9% dei pazienti trattati con adalimumab e l'8,1% dei pazienti trattati con placebo e con comparatore attivo, che presentavano valori negativi di anticorpi antinucleo all'arruolamento, ha presentato valori positivi alla settimana 24. Due pazienti su 3'989 trattati con adalimumab nel corso di tutti gli studi condotti su artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondilite anchilosante (morbo di Bechterew) hanno manifestato sintomi clinici che indicavano l'inizio di una sindrome simile al lupus. I pazienti sono migliorati dopo la sospensione della terapia. Nessun paziente ha sviluppato una nefrite da lupus o sintomi a carico del sistema nervoso centrale. Gli effetti di un trattamento a lungo termine con adalimumab sullo sviluppo di malattie autoimmuni non sono noti.

Psoriasi: Nuova insorgenza ed esacerbazione

Con l'impiego di inibitori del TNF, incluso adalimumab, sono stati segnalati casi di nuova insorgenza di psoriasi, inclusa psoriasi pustolosa e psoriasi palmo-plantare, nonché casi di esacerbazione di una psoriasi pregressa. Molti di questi pazienti utilizzavano in concomitanza immunosoppressori (per es. metotressato, corticosteroidi). Per alcuni di questi pazienti è stata necessaria un'ospedalizzazione. Nella maggior parte dei pazienti la psoriasi è migliorata dopo la sospensione dell'inibitore del TNF. In alcuni pazienti si è verificata una riacutizzazione della psoriasi utilizzando un altro inibitore del TNF. Nei casi gravi e in caso di mancato miglioramento o addirittura esacerbazione con trattamento topico, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con adalimumab.

Fegato: Valori elevati di ALT

Artrite reumatoide e artrite psoriasica

Negli studi controllati di fase III con adalimumab (40 mg s.c. ogni due settimane), durante una fase di osservazione, si è verificato tra le settimane 4 e 104 un aumento dei valori di ALT (≥3× ULN) del 3,7% nei pazienti trattati con adalimumab e dell'1,6% nei pazienti trattati con controllo. In questi studi molti pazienti utilizzavano anche medicamenti che provocano aumento dei valori degli enzimi epatici (FANS, metotressato).

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

In uno studio controllato di fase III con adalimumab, durante una fase di osservazione di 32 settimane, tra i pazienti che assumevano metotressato si è verificato un aumento dei valori di ALT (≥3× ULN) del 5,3% nei pazienti trattati con adalimumab e del 2,7% nei pazienti trattati con controllo. Nei pazienti che non assumevano metotressato non si è verificato nessun aumento dei valori ALT.

Morbo di Crohn

Negli studi controllati di fase III con adalimumab (dose iniziale di 160 mg il giorno 1 e 80 mg il giorno 15, oppure 80 mg il giorno 1 e 40 mg il giorno 15, e successivamente 40 mg ogni 2 settimane), durante una fase di osservazione, si è verificato tra le settimane 4 e 52, un aumento dei valori di ALT (≥3× ULN) dello 0,9% nei pazienti trattati con adalimumab e dello 0,9% nei pazienti trattati con controllo.

Colite ulcerosa

Negli studi controllati di fase III con adalimumab (dose iniziane di 160 mg il giorno 1 e 80 mg il giorno 15, successivamente 40 mg ogni 2 settimane), durante una fase di osservazione, si è verificato tra le settimane 1 e 52, un aumento dei valori di ALT (≥3× ULN) dell'1,5% nei pazienti trattati con adalimumab e dell'1% nei pazienti trattati con controllo.

Psoriasi a placche

Negli studi controllati di fase III con adalimumab (dose iniziale di 80 mg, seguita da 40 mg ogni due settimane), durante una fase di osservazione, si è verificato tra le settimane 12 e 24 un aumento dei valori di ALT (≥3× ULN) dell'1,8% nei pazienti trattati con adalimumab e dell'1,8% nei pazienti trattati con controllo.

Psoriasi a placche nei bambini e negli adolescenti

Nello studio di fase III condotto con adalimumab in pazienti pediatrici con psoriasi a placche non sono stati osservati aumenti dell'ALT ≥3 volte il LSN.

Spondilite anchilosante

Negli studi controllati di fase III con adalimumab (40 mg ogni due settimane), durante una fase di osservazione, si è verificato tra le settimane 12 e 24 un aumento dei valori di ALT (≥3× ULN) del 2,4% nei pazienti trattati con adalimumab e dello 0,66% nei pazienti trattati con controllo.

Idrosadenite suppurativa

Negli studi controllati con adalimumab (dose iniziale di 160 mg alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2, successivamente 40 mg ogni due settimane a partire dalla settimana 4), durante una fase di osservazione, si è verificato tra le settimane 12 e 16 un aumento dei valori di ALT (≥3× ULN) dello 0,3% nei pazienti trattati con adalimumab e dello 0,6% nei pazienti trattati con controllo.

Uveite

Negli studi controllati con adalimumab (dose iniziale di 80 mg alla settimana 0, seguita da 40 mg ogni due settimane a partire dalla settimana 1) in pazienti affetti da uveite, con una durata d'esposizione di 165,4 anni/pazienti nei pazienti trattati con adalimumab e di 119,8 anni/pazienti nei pazienti trattati con la rispettiva sostanza di controllo, si è verificato un aumento dei valori di ALT a ≥3× ULN nel 2,4% dei pazienti trattati con adalimumab e nel 2,4% dei pazienti trattati con la sostanza di controllo.

In tutte le indicazioni, negli studi clinici, i pazienti con valori ALT elevati erano asintomatici. Inoltre l'aumento insorgeva nella maggior parte dei casi solo transitoriamente e scompariva nel corso del proseguimento del trattamento. Tuttavia nel corso delle osservazioni sono state segnalate molto raramente reazioni epatiche gravi (incl. insufficienza epatica) nei pazienti che utilizzavano inibitori del TNF, incluso adalimumab.

Terapia combinata con azatioprina/6-mercaptopurina

Negli studi sul morbo di Crohn negli adulti, sono state osservate incidenze più elevate di effetti collaterali correlati a infezioni gravi e a tumori maligni nella terapia combinata di adalimumab e azatioprina/6-mercaptopurina rispetto ad adalimumab in monoterapia.

Immunogenicità

La formazione di anticorpi anti-adalimumab è associata all'aumento della clearance e alla riduzione dell'efficacia di adalimumab. Non esiste una correlazione evidente tra la presenza di anticorpi neutralizzanti anti-adalimumab e l'insorgenza di eventi avversi. L'immunogenicità a lungo termine di adalimumab non è nota.

I pazienti con artrite reumatoide negli studi 1, 2 e 3 sono stati esaminati a più riprese rispetto alla formazione di anticorpi anti-adalimumab nel corso di periodi di trattamento di 6 e 12 mesi. Negli studi registrativi sono stati trovati anticorpi anti-adalimumab in 58 pazienti trattati con adalimumab su 1'053 (5,5%) e 2 pazienti su 370 trattati con placebo (0,5%). Nei pazienti senza somministrazione concomitante di metotressato (studio 2) la frequenza era del 12,4% rispetto allo 0,6% dei pazienti che assumevano metotressato in concomitanza. I pazienti in monoterapia con adalimumab che utilizzano adalimumab ogni 2 settimane, possono sviluppare anticorpi con frequenza maggiore rispetto ai pazienti che utilizzano adalimumab ogni settimana. La risposta ACR 20 era inferiore nei pazienti positivi agli anticorpi rispetto a quelli negativi che ricevevano la dose raccomandata di 40 mg ogni due settimane in monoterapia.

Nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare sono stati rilevati anticorpi anti-adalimumab in 27 pazienti su 171 (15,8%) trattati con adalimumab. Nei pazienti senza trattamento concomitante con metotressato la frequenza era di 22 su 86 (25,6%) rispetto a 5 su 85 (5,9%) dei pazienti che assumevano terapia combinata di adalimumab e metotressato.

Nei pazienti con artrite psoriasica sono stati rilevati anticorpi anti-adalimumab in 38 pazienti su 376 (10%) trattati con adalimumab. Nei pazienti senza trattamento concomitante con metotressato la frequenza era del 13,5% (24 pazienti su 178) rispetto al 7% (14 pazienti su 198) dei pazienti che assumevano terapia combinata di adalimumab e metotressato.

Nei pazienti con spondilite anchilosante sono stati rilevati anticorpi anti-adalimumab in 17 pazienti su 204 (8,3%) trattati con adalimumab. Nei pazienti senza trattamentto concomitante con metotressato la frequenza era dell'8,6% (16 pazienti su 185) rispetto al 5,3% (1 paziente su 19) dei pazienti che assumevano terapia combinata di adalimumab e metotressato.

Nei pazienti con morbo di Crohn o colite ulcerosa trattati con adalimumab sono stati identificati anticorpi anti-adalimumab in 7 pazienti con morbo di Crohn su 269 (2,6%) e in 19 pazienti con colite ulcerosa su 487 (3,9%).

Nei pazienti con psoriasi a placche che ricevevano adalimumab in monoterapia a lungo termine e partecipavano a uno studio in cui la terapia veniva sospesa e poi ripresa, la percentuale di anticorpi anti-adalimumab dopo la ripresa del trattamento era simile (11 pazienti su 482: 2,3%) alla percentuale osservata prima della sospensione (11 pazienti su 590: 1,9%).

In 5 pazienti su 38 (13%) con psoriasi pediatrica trattati con 0,8 mg di adalimumab/kg in monoterapia, sono stati riscontrati anticorpi anti-adalimumab.

Nei pazienti con idrosadenite suppurativa da moderata a severa trattati con adalimumab sono stati identificati anticorpi anti-adalimumab in 10 pazienti su 99 (10,1%).

Nei pazienti con uveite non infettiva sono stati rilevati anticorpi anti-adalimumab nel 4,8% (12/249) dei pazienti trattati con adalimumab.

Poiché le analisi sull'immunogeneticità sono specifiche per i singoli prodotti, un confronto del numero di anticorpi con quello generato da altri medicamenti deve essere interpretato con cautela.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non è stata osservata tossicità legata al dosaggio durante gli studi clinici. La dose più elevata valutata è stata quella costituita da dosi multiple di 10 mg/kg per via endovenosa.

Codice ATC

L04AB04

Imraldi è un medicinale biosimilare.

Meccanismo d'azione

Adalimumab è un anticorpo monoclonale umano prodotto tramite tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO). È stato sviluppato utilizzando la cosiddetta tecnica «phage-display» con catene umane pesanti e leggere. Si ottiene così un anticorpo con regioni variabili delle catene pesanti e leggere senza sequenze peptidiche animali, che permettono la specificità per il fattore di necrosi tumorale (TNF) umano, e con regioni costanti umane IgG1 (catena pesante) e kappa (catena leggera). Adalimumab si lega con affinità e specificità elevate al fattore di necrosi tumorale solubile (TNF-α) ma non alla linfotossina (TNF-β). È composto da 1'330 amminoacidi e ha un peso molecolare di ca. 148 kilodalton.

Adalimumab si lega selettivamente al TNF e ne neutralizza la funzione biologica bloccando la sua interazione con i recettori del TNF di membrana cellulare p55 e p75. Il TNF è una citochina naturale importante per le normali risposte infiammatorie e immunitarie. I pazienti affetti da artrite reumatoide, artrite psoriasica o spondilite anchilosante (morbo di Bechterew) presentano livelli più elevati di TNF nel liquido sinoviale che svolgono un ruolo importante sia nel quadro dell'infiammazione patologica che della distruzione delle articolazioni, entrambi segni caratteristici dell'artrite reumatoide.

Adalimumab modula anche le reazioni biologiche indotte o controllate dal TNF, tra cui le modifiche nelle concentrazioni delle molecole di adesione responsabili della migrazione dei leucociti (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1, con una CI₅₀ di 1-2× 10^-10 M).

Farmacodinamica

Dopo un trattamento con adalimumab è stata osservata nei pazienti affetti da artrite reumatoide, rispetto ai valori al basale, una regressione più rapida dei valori dei parametri della fase acuta di un'infiammazione (proteina C-reattiva [PCR]), della velocità di sedimentazione eritrocitaria (VES) e delle citochine sieriche (IL-6). Anche le concentrazioni sieriche delle metalloproteinasi della matrice (MMP-1 e MMP-3), che inducono il rimodellamento tissutale responsabile della distruzione della cartilagine, diminuivano dopo la somministrazione di adalimumab. Nei pazienti con artrite reumatoide, artrite psoriasica o spondilite anchilosante (morbo di Bechterew) si registrano spesso un'anemia da leggera a moderata, diminuzione del numero dei linfociti e aumento del numero dei neutrofili e dei trombociti. Nei pazienti trattati con adalimumab si è manifestato in generale un miglioramente di questi segni ematologici di infiammazione cronica.

Anche nei pazienti con morbo di Crohn, colite ulcerosa, artrite idiopatica giovanile poliarticolare e idrosadenite suppurativa si è osservata una regressione rapida dei valori di PCR dopo trattamento con adalimumab.

Nei pazienti con morbo di Crohn si è osservata anche una riduzione (statisticamente non significativa) del numero di cellule che esprimono marcatori dell'infiammazione nel colon, inclusa una riduzione significativa dell'espressione di TNF-α.

Efficacia clinica

Artrite reumatoide

Nell'ambito di tutti gli studi clinici sull'artrite reumatoide adalimumab è stato studiato in oltre 3'000 pazienti. Alcuni pazienti sono stati trattati per un periodo di oltre 60 mesi. L'efficacia e la tollerabilità di adalimumab per la terapia dell'artrite reumatoide sono state studiate in cinque studi randomizzati, in doppio cieco e ben controllati.

Nello studio 1 sono stati valutati 271 pazienti con artrite reumatoide da moderata a severa, di età ≥18 anni, che non avevano risposto alla terapia con almeno uno, ma non più di quattro, farmaci anti-reumatici modificanti la malattia, e nei quali il metotressato con dosaggio settimanale da 12,5 a 25 mg (10 mg in caso di intolleranza a metotressato) aveva mostrato un'efficacia insufficiente, e la cui dose di metotressato era rimasta costante per tutto lo studio tra 10 e 25 mg alla settimana. I pazienti avevano ≥6 articolazioni tumefatte e ≥9 articolazioni dolenti. L'artrite reumatoide era stata diagnosticata secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR). Dosi da 20, 40 o 80 mg di adalimumab o placebo sono state somministrate a settimane alterne per un periodo di 24 settimane.

Lo studio 2 valutava 544 pazienti di età ≥18 anni, con artrite reumatoide attiva da moderata a severa, che non avevano risposto alla terapia con almeno un farmaco antireumatico modificante la malattia. I pazienti avevano ≥10 articolazioni tumefatte e ≥12 articolazioni dolenti, e avevano anch'essi ricevuto una diagnosi secondo i criteri dell'ACR. Dosi di 20 o 40 mg di adalimumab sono state somministrate per iniezione sottocutanea ogni due settimane con placebo a settimane alterne, o ogni settimana per 26 settimane Il placebo veniva somministrato ogni settimana per la stessa durata. I pazienti non ricevevano nessuna terapia concomitante con DMARD.

Nello studio 3 sono stati valutati 619 pazienti di età ≥18 anni, con artrite reumatoide da moderata a severa, nei quali il metotressato con dosaggio settimanale da 12,5 a 25 mg (10 mg in caso di intolleranza a metotressato) aveva mostrato un'efficacia insufficiente, e la cui dose di metotressato era rimasta costante per tutto lo studio tra 12,5 e 25 mg alla settimana. A differenza dello studio 1, l'inclusione nello studio 3 non richiedeva necessariamente, per i pazienti arruolati, il fallimento di una terapia con antireumatici modificanti la malattia (escluso metotressato). I pazienti avevano ≥6 articolazioni tumefatte e ≥9 articolazioni dolenti. L'artrite reumatoide era stata diagnosticata secondo i criteri dell'ACR. In questo studio vi erano 3 gruppi. Il gruppo 1 ha ricevuto un'iniezione settimanale di placebo per un periodo 52 settimane. Al secondo gruppo sono stati somministrati 20 mg di adalimumab alla settimana per un periodo di 52 settimane. Il terzo gruppo ha ricevuto 40 mg di adalimumab a settimane alterne alternati a iniezioni di placebo nella settimana successiva. Al termine delle 52 settimane, 457 pazienti sono stati trasferiti alla fase di estensione in aperto prolungata fino a 5 anni, e hanno ricevuto 40 mg di adalimumab a settimane alterne.

Lo studio 4 ha valutato 636 pazienti, di età ≥18 anni, con un'artrite reumatoide attiva da moderata a severa. Questi pazienti rispondevano ai criteri dell'ACR per la diagnosi dell'artrite reumatoide da almeno tre mesi e avevano ≥6 articolazioni tumefatte e ≥9 articolazioni dolenti. I pazienti non erano ancora stati trattati con farmaci anti-reumatici modificanti la malattia oppure potevano proseguire il loro trattamento reumatologico in corso a condizione che questo fosse stabile da almeno 28 giorni. I pazienti sono stati randomizzati per un trattamento con 40 mg di adalimumab o placebo a settimane alterne per un periodo di 24 settimane.

Nello studio 5 sull'artrite reumatoide precoce sono stati valutati 525 pazienti adulti (di età ≥18 anni) con patologia precoce attiva da moderata a severa (durata della malattia inferiore a 3 anni), mai trattati con metotressato. In questo studio è stata valutata l'efficacia della terapia di combinazione adalimumab/metotressato rispetto a metotressato in monoterapia relativamente alla riduzione di segni, sintomi e velocità di progressione del danno articolare nell'artrite reumatoide. I pazienti sono stati randomizzati per la terapia di combinazione adalimumab 40 mg/metotressato ogni due settimane oppure metotressato in monoterapia ogni due settimane. Il periodo di trattamento era di 104 settimane.

I risultati di tutti e cinque gli studi sono stati espressi sotto forma di percentuale dei pazienti con un miglioramento dell'artrite reumatoide utilizzando i criteri di risposta dell'ACR. L'endpoint primario negli studi 1, 2 e 3 e l'endpoint secondario nello studio 4 era la percentuale di pazienti che raggiungeva un tasso di risposta ACR20 alla settimana 24 o 26. L'endpoint primario nello studio 5 sull'artrite reumatoide precoce era la percentuale di pazienti che raggiungeva un tasso di risposta ACR50 alla settimana 52. Gli studi 3 e 5 avevano incluso come endpoint primario supplementare alla settimana 52 un ritardo nel decorso della malattia (determinato tramite radiografie). Nello studio 3 sono state inoltre studiate come endpoint primario i cambiamenti nella qualità della vita.

Tasso di risposta secondo l'ACR

La percentuale dei pazienti trattati con adalimumab che ha raggiunto tassi di risposta ACR20, ACR50 e ACR70 era simile negli studi 1, 2, 3 e 4. I risultati per 40 mg di adalimumab ogni due settimane sono riassunti nella tabella1.

Tabella 1: Tassi di risposta ACR (in percentuale di pazienti) negli studi controllati con placebo

^a studio 1 dopo 24 settimane, studio 2 dopo 26 settimane e studio 3 dopo 24 e 52 settimane.

^b 40 mg di adalimumab, somministrati a settimane alterne

^c MTX = metotressato

* p<0,01, adalimumab vs. placebo

NP = Non pertinente

Anche i pazienti che, nell'ambito dello studio 2, ricevevano 40 mg di adalimumab ogni settimana, hanno raggiunto dopo 6 mesi tassi di risposta ACR 20, ACR 50 e ACR 70 statisticamente significativi in percentuale, rispettivamente, del 53,4%, 35,0% e 18,4%.

Negli studi 1-4 è stato registrato un miglioramento di tutte le componenti dei criteri di risposta ACR (numero delle articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione dell'attività della malattia e del dolore da parte di medico e paziente, classificazione secondo l'indice di disabilità HAQ e valori CRP [mg/dl]) rispetto al placebo dopo 24 o 26 settimane. Nello studio 3 tali miglioramenti si sono mantenuti per 52 settimane. Inoltre i tassi di risposta ACR si sono mantenuti nella maggior parte dei pazienti che partecipavano alla fase di estensione fino alla settimana 104. I risultati nel secondo anno dello studio mostrano che nel 24% dei pazienti trattati con adalimumab è stato possibile ottenere un effetto clinico, definito come il mantenimento di un tasso di risposta ACR 70 per un periodo di 6 mesi. Durante la fase non controllata dello studio 3 è stato possibile mostrare un effetto clinico prolungato fino a 5 anni. Il tasso di risposta ACR osservato alla settimana 52 è risultato mantenibile fintanto che adalimumab veniva somministrato senza interruzione nel corso di 5 anni, con un tasso di risposta ACR 20 del 75,5% nel sottogruppo di 220 pazienti valutati dopo 5 anni. Il tasso di risposta ACR 70 dopo 5 anni era del 34,7%. È stato possibile ridurre la dose concomitante di metotressato nel 25,7% e di corticosteroidi nel 29,9% dei pazienti, senza che vi fosse una riduzione dell'effetto clinico.

La figura 1 illustra la durata dei tassi di risposta ACR20 ottenuti nel corso dello studio 3 con adalimumab. Nell'ambito di questo studio l'84,7% dei pazienti che avevano ottenuto criteri di risposta ACR20 alla settimana 24, è riuscito a mantenerli fino alla settimana 52.

Figura 1: Tassi di risposta ACR20 nel corso delle 52 settimane dello studio 3

Nello studio 4 i tassi di risposta ACR20 nei pazienti trattati con adalimumab e terapia standard si sono dimostrati statisticamente significativamente migliori rispetto a quelli nei pazienti che ricevevano placebo e terapia standard (p <0,001).

In tutti e quattro gli studi i pazienti trattati con adalimumab hanno ottenuto tassi di risposta ACR20, ACR50 e ACR70 più elevati e più rapidamente di quelli trattati con un placebo. Nello studio 1 era rilevabile una differenza statisticamente significativa nei tassi di risposta ACR20 alla settimana 1 (prima valutazione nell'ambito dello studio) tra pazienti trattati con adalimumab (26,0%) e con placebo (5,0%). Differenze statisticamente significative nei tassi di risposta ACR20 sono state osservate anche negli studi 2, 3 e 4 alla settimana 2 (prima valutazione nell'ambito dello studio rispettivo) tra pazienti trattati con adalimumab (36,4%, 29,1% e 33,7% rispettivamente) e con placebo (7,3%, 13,0% e 8,6% rispettivamente). Un quadro simile è stato osservato in tutti e quattro gli studi anche per il tempo di raggiungimento del primo tasso di risposta ACR50 o ACR70.

In alcuni pazienti che non assumono metotressato concomitante, un aumento della frequenza della dose di adalimumab a 40 mg per settimana potrebbe apportare un beneficio supplementare. Ciò è stato confermato nell'ambito di uno studio in aperto a lungo termine, nel quale la frequenza della dose di 40 mg a settimane alterne è stata portata a 40 mg ogni settimana per quei pazienti che rispondevano solo parzialmente al medicamento.

Nello studio 5, alla settimana 52, la terapia di combinazione di adalimumab e metotressato nei pazienti con artrite reumatoide precoce non precedentemente trattati con metotressato ha portato a tassi di risposta ACR più rapidi e significativamente più alti rispetto a metotressato in monoterapia, e tali tassi di risposta sono stati mantenuti fino alla settimana 104 (vedere tabella 2).

Tabella 2: Tasso di risposta ACR nello studio 5 (percentuale del numero di pazienti)

* p<0,05, adalimumab/metotressato vs. metotressato per ACR 20

* p<0,001, adalimumab/metotressato vs. metotressato per ACR 50 e 70

Tutti i singoli criteri del tasso di risposta ACR indicavano un miglioramento con la terapia combinata adalimumab/metotressato alla settimana 52, mantenuto fino alla settimana 104. Nel corso dello studio di 2 anni il 48,5% dei pazienti che riceveva la terapia combinata adalimumab/metotressato ha raggiunto un tasso di risposta clinicamente importante (ACR 70 per sei mesi) rispetto al 27,2% dei pazienti che ricevevano metotressato in monoterapia (p<0,001).

Tabella 3: Tassi di risposta DAS28 nello studio 5 per l'artrite reumatoide precoce

* p<0,001, adalimumab/metotressato vs. metotressato

Risposta radiologica

Nello studio 3, in cui i pazienti trattati con adalimumab soffrivano mediamente di artrite reumatoide da circa 11 anni, il danno articolare strutturale è stato valutato radiograficamente ed espresso come variazione del punteggio totale di Sharp modificato (Total Sharp Score TSS) e delle relative componenti, l'indice di erosione e di riduzione della rima articolare (Joint Space Narrowing, JSN). Dopo 6 mesi si è osservata una differenza statisticamente significativa rispetto a una variazione del punteggio totale di Sharp modificato e dell'indice di erosione, mantenutasi fino al mese 12. Dopo 52 settimane i pazienti trattati con adalimumab/ metotressato presentavano minori modifiche radiologiche rispetto ai pazienti che avevano ricevuto solo metotressato. Questo effetto di rallentamento della progressione dei danni strutturali ha potuto essere mantenuto per 5 anni.

Il 55% dei pazienti inizialmente trattati con 40 mg di adalimumab ogni 2 settimane è stato sottoposto a esami radiologici dopo 5 anni. Il rallentamento della progressione dei danni strutturali si è potuto mantenere e, nel 50% di tali pazienti, la progressione della lesione strutturale ha potuto essere completamente arrestata, come è stato possibile stabilire da una modifica del TSS pari a zero o inferiore. I pazienti che sono stati trattati con metotressato durante la fase in doppio cieco dello studio, presentavano una progressione minima della lesione strutturale quando trattati con adalimumab durante la fase in aperto dello studio.

Tabella 4: Modifica radiologica nel corso di 12 mesi nello studio 3 con metotressato come trattamento di base

^a 40 mg somministrati a settimane alterne

^b sulla base dei valori medi, misurati secondo il TSS

Nello studio 5 sull'artrite reumatoide precoce i pazienti trattati con adalimumab avevano una durata media dell'artrite reumatoide inferiore ai 9 mesi e non erano stati precedentemente trattati con metotressato. Le lesioni articolari strutturali sono state espresse tramite esami radiologici e variazioni del Total Sharp Score. I risultati dopo la settimana 52 sono visibili nella tabella 5. Una variazione statisticamente significativa del Total Sharp Score e del punteggio di erosione è stata osservata alla settimana 52 e si è mantenuta fino alla settimana 104.

Tabella 5: Differenze radiologiche medie alla settimana 52 dello studio 5

*Confronto tra adalimumab/metotressato e metotressato tramite test U di Mann-Whitney

La percentuale di pazienti senza progressione (aumento rispetto al basale del Total Sharp Score ≤0,5) era significativamente più alta con terapia combinata adalimumab/metotressato rispetto a metotressato in monoterapia alla settimana 52 (rispettivamente 63,8% e 37,4%, p<0,001) e alla settimana 104 (rispettivamente 61,2% e 33,5%, p<0,001).

Nell'ambito della fase di estensione in aperto dello studio 3, dopo 2 anni è stato valutato radiologicamente il 77% dei pazienti originariamente trattati con adalimumab. L'inibizione della progressione della lesione strutturale si era mantenuta. Il 54% dei pazienti analizzati non presentava nessuna progressione della lesione strutturale, corrispondente a una variazione del TSS pari o inferiore a 0.

Qualità della vita e funzionalità fisica

Per la valutazione della qualità della vita rispetto allo stato di salute, che costituiva un endpoint previsto dopo 52 settimane nell'ambito dello studio 3, in tutti e quattro gli studi adeguati e ben controllati è stato utilizzato l'indice di disabilità contenuto nell'Health Assessment Questionnaire (HAQ = questionario per la valutazione dello stato di salute). In tutti e quattro gli studi si sono osservati miglioramenti statisticamente significativi e più pronunciati dell'indice di disabilità HAQ rispetto ai valori al basale e a 6 mesi per tutti i dosaggi/piani terapeutici di adalimumab rispetto al placebo. Nello studio 3 il miglioramento medio (IC) dell'HAQ tra basale e settimana 52 era di -0,60 (-0,65; -0,55) per i pazienti trattati con adalimumab/metotressato e di -0,25 (-0,33; -0,17) per i pazienti trattati con placebo/metotressato (p <0,001). Nell'82% dei pazienti trattati con adalimumab/metotressato, per i quali è stato possibile raggiungere un miglioramento dell'HAQ di 0,5 o superiore alla settimana 52, tale miglioramento si è mantenuto fino al mese 60 della fase di estensione.

Nello studio 5, studio controllato sull'artirte reumatoide precoce rispetto a metotressato, il miglioramento nell'indice di disabilità HAQ e delle componenti fisiche dell'SF36 alla settimana 52 era maggiore (p<0,001) con la terapia combinata adalimumab/metotressato rispetto a metotressato in monoterapia e si è mantenuto fino alla settimana 104.

Inoltre in tutti e quattro gli studi adeguati e ben controllati si è valutata la qualità generale della vita rispetto allo stato di salute con l'ausilio del Short Form Health Survey (SF 36 = analisi in breve dello stato di salute). In tutti e quattro gli studi si sono osservati miglioramenti statisticamente significativi e più pronunciati dei punteggi complessivi per le componenti fisiche dell'SF 36 rispetto ai valori al basale fino al mese 6 (mantenuti fino alla settimana 52 nello studio 3) per tutti i dosaggi/le frequenze di iniezione di adalimumab rispetto al placebo. Anche i punteggi complessivi per le componenti mentali dell'SF 36 negli studi 2 e 4 erano statisticamente e significativamente più alti al mese 6 per adalimumab rispetto al placebo. I punteggi dell'SF 36 riferiti a dolore e vitalità indicavano in tutti e quattro gli studi un miglioramento statisticamente significativo più pronunciato dal basale al mese 6 per il dosaggio di 40 mg di adalimumab a settimane alterne rispetto al placebo. Questi risultati sono stati rafforzati dagli indici ottenuti nell'ambito della valutazione funzionale relativa al trattamento della patologia cronica (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT), secondo i quali si osservava in tutti e tre gli studi, in cui FACIT è stato valutato, una riduzione statisticamente significativa della stanchezza al mese 6, mantenutasi fino alla settimana 52 nel corso dello studio 3. L'SF 36 è stato misurato fino alla settimana 156 (3 anni), e nei pazienti rimasti nello studio il miglioramento si è mantenuto per tale periodo.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (pJIA)

La sicurezza ed efficacia di adalimumab sono state studiate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, a gruppi paralleli su 171 bambini (di età compresa tra i 4 e i 17 anni) con pJIA. Per l'analisi i pazienti sono stati stratificati in due gruppi: trattati con metotressato (MTX) e non trattati con metotressato (MTX). I pazienti ricevevano dosi stabili di FANS e/o prednisone (≤0,2 mg/kg/die o massimo 10 mg/die). Nel corso della fase di ammissione in aperto («open-label lead-in», OL LI), tutti i pazienti hanno ricevuto per 16 settimane 24 mg/m² di adalimumab a settimane alterne, fino a una dose massima di 40 mg. La distribuzione dei pazienti è rappresentata nella tabella 6.

Tabella 6: Distribuzione dei pazienti per età e dose di adalimumab somministrata durante la fase OL LI

I pazienti che avevano dimostrato una risposta ACR30 pediatrica alla settimana 16 possedevano i requisiti necessari per essere ammessi alla randomizzazione della fase dello studio in doppio cieco (Double Blind = DB) e hanno ricevuto adalimumab (24 mg/m² fino a un massimo di 40 mg) o placebo a settimane alterne per un massimo di 32 settimane oppure fino alla riacutizzazione della malattia. I criteri di definizione della riacutizzazione della malattia sono stati definiti in base a un'esacerbazione ≥30% rispetto al valore basale di 3 o più dei 6 criteri principali dell'ACR Pediatrica, alla presenza di ≥2 articolazioni attive, e in base a un miglioramento >30% in non più di uno dei 6 criteri. Dopo 32 settimane o nel momento in cui si è verificata la riacutizzazione della malattia, i pazienti sono stati ritenuti in possesso dei requisiti necessari per essere ammessi alla fase di estensione in aperto (Open-label extension, OLE).

Nella fase OL LI il 94,1% (80 di 85) dei pazienti in terapia combinata adalimumab e MTX e il 74,4% (64 di 86) dei pazienti con adalimumab in monoterapia ha ottenuto una risposta ACR 30 alla settimana 16. La tabella 7 riporta i risultati del periodo in doppio cieco.

Tabella 7: Risposta pediatrica ACR30 nel corso dello studio JIA Risultati di efficacia

^a le risposte pediatriche ACR 30/50/70 alla settimana 48 sono risultate significativamente maggiori rispetto a quelle ottenute nei pazienti trattati con placebo

^b p = 0,015

^c p = 0,031

Tra coloro che alla settimana 16 hanno risposto al trattamento (n = 144), le risposte pediatriche ACR 30/50/70/90 sono state mantenute fino a sei anni durante la fase OLE nei pazienti a cui è stato somministrato adalimumab nel corso di tutto lo studio. Complessivamente 19 pazienti (di cui 11 appartenenti al gruppo al basale di età compresa tra 4 e 12 anni e 8 appartenenti al gruppo al basale di età compresa tra 13 e 17 anni) sono stati trattati per 6 anni o più.

Le risposte complessive sono risultate generalmente migliori e pochi pazienti hanno sviluppato anticorpi quando sono stati trattati con la terapia combinata adalimumab e MTX rispetto al trattamento con adalimumab in monoterapia. In considerazione di tali risultati, l'uso di adalimumab è raccomandato in associazione a MTX. Una monoterapia con adalimumab è raccomandata solo nei pazienti per i quali l'uso di MTX sia sconsigliato (vedere «Posologia/Impiego»).

Artrite psoriasica

L'efficacia di adalimumab è stata studiata in 413 pazienti. Nello studio principale sono stati trattati 313 pazienti adulti con artrite psoriasica da moderata a severa, che avevano risposto in modo inadeguato a una terapia antinfiammatoria non steroidea. 158 (50,5%) dei pazienti trattati erano trattati con metotressato al momento della randomizzazione. Adalimumab è stato somministrato in dose di 40 mg ogni 2 settimane per un periodo di 24 settimane. Alla conclusione dello studio 383 pazienti sono stati arruolati in una fase di estensione in aperto, nel quale adalimumab era somministrato a settimane alterne. 382 dei pazienti arruolati sono stati trattati almeno inizialmente con adalimumab in questo studio di estensione. Vedere sotto i dati relativi ai pazienti valutabili dopo 48 e 144 settimane.

Tassi di risposta ACR e PASI

Nella tabella 8 si può vedere che adalimumab è superiore al placebo in tutti i parametri di sviluppo della malattia misurati (p<0,001). Nei pazienti con artrite psoriasica trattati con adalimumab, l'efficacia clinica si è manifestata al momento del primo controllo (2 settimane); diventava significativa dopo 12 settimane e si manteneva nel corso delle 24 settimane di trattamento.

I pazienti nei quali almeno il 3% di superficie corporea era interessato da psoriasi, sono stati valutati secondo Psoriatic Area and Severity Index (PASI). In questi pazienti le lesioni cutanee dovute a psoriasi sono migliorate rispetto al placebo secondo il PASI.

Il tasso di risposta era simile con e senza metotressato.

I tassi di risposta ACR erano mantenuti nella fase di estensione in aperto fino a 136 settimane.

Tabella 8: Tasso di risposta ACR e PASI in uno studio controllato con placebo su pazienti con artrite psoriasica (percentuale del numero di pazienti)

*p<0,001 per tutti i confronti di adalimumab e placebo

Negli studi sull'artrite psoriasica sono state valutate le variazioni radiologiche. Sono state effettuate radiografie di mani, articolazioni delle mani e piedi all'inizio dello studio (basale) e alla settimana 24 del periodo di studio in doppio cieco, quando i pazienti assumevano adalimumab o placebo, e alla settimana 48, quando tutti i pazienti assumevano adalimumab. È stato utilizzato un punteggio totale di Sharp modificato (mTSS) che includeva le articolazioni distali interfalangee (non identico al punteggio totale di Sharp per l'artrite reumatoide).

Rispetto al placebo adalimumab riduceva il tasso di progressione dei danni articolari periferici. Si è osservata una variazione del punteggio totale di Sharp modificato rispetto al valore basale di 0,8 ± 2,5 (valore medio ± DS) nel gruppo placebo (settimana 24) confronto a 0,0 ± 1,9 nel gruppo adalimumab (settimana 48, n = 133); p<0,001).

L'84% dei pazienti che erano stati trattati con adalimumab e non avevano mostrato nessuna progressione radiologica tra basale e settimana 48 (n=102), non presentava nessuna progressione radiologica neanche fino alla settimana 144.

Secondo l'indice di disabilità HAQ e l'SF 36, i pazienti trattati con adalimumab presentavano un miglioramento statisticamente significativo della funzionalità fisica alla settimana 24 rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Il miglioramento della funzionalità fisica si è mantenuta nella fase di estensione in aperto dello studio fino alla settimana 136.

Morbo di Crohn

La sicurezza e l'efficacia di adalimumab sono state valutate in oltre 1'500 pazienti affetti da morbo di Crohn, da moderatamente a gravemente attiva (Crohn's Disease Activity Index [indice di attività del morbo di Crohn, CDAI] ≥220 e ≤450) in studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. È stata consentita la somministrazione concomitante di dosi costanti di amminosalicilati, corticosteroidi, e/o agenti immunomodulatori, e l'80% dei pazienti ha continuato ad assumere almeno uno di questi farmaci.

L'induzione della remissione clinica (definita come CDAI < 150) è stata valutata in due studi (CLASSIC I e GAIN). Nello studio CLASSIC I, 299 pazienti mai trattati con antagonisti del TNF sono stati randomizzati in uno dei quattro gruppi di trattamento; il gruppo trattato con placebo riceveva placebo alle settimane 0 e 2, il gruppo 160/80 riceveva 160 mg di adalimumab alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2, il gruppo 80/40 riceveva 80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2, e il gruppo 40/20 riceveva 40 mg alla settimana 0 e 20 mg alla settimana 2. Nello studio GAIN 325 i pazienti che avevano perso la risposta o erano intolleranti a infliximab sono stati randomizzati per ricevere 160 mg di adalimumab alla settimana 0 e 80 mg di adalimumab alla settimana 2 oppure placebo alle settimane 0 e 2.

Il mantenimento della remissione clinica è stato valutato nello studio CHARM. In questo studio 854 pazienti hanno ricevuto in aperto 80 mg di adalimumab alla settimana 0 e 40 mg di adalimumab alla settimana 2. Alla settimana 4 i pazienti sono stati randomizzati e ricevevano 40 mg di adalimumab a settimane alterne, 40 mg di adalimumab ogni settimana oppure placebo. La durata complessiva dello studio era di 56 settimane. I pazienti con una reazione clinica (riduzione di CDAI ≥70) alla settimana 4 sono stati stratificati e analizzati (separatamente da coloro che non presentavano nessuna reazione clinica alla settimana 4). Una riduzione graduale della dose di corticosteroidi era consentita dopo la settimana 8.

Risultati clinici

Rispetto al placebo, una percentuale statisticamente significativa più alta dei gruppi trattati con 160/80 mg di adalimumab, indipendentemente dal fatto che i pazienti non fossero mai stati trattati con antagonisti del TNF prima o fossero già stati esposti a infliximab, ha raggiunto l'inizio di una remissione clinica alla settimana 4 degli studi CLASSIC I e GAIN (vedere tabella 9).

Tabella 9: Inizio di una remissione e reazione clinica (percentuale di pazienti)

Tutti i valori p rappresentano i confronti a coppie delle percentuali di adalimumab verso placebo.

* p<0,001

** p<0,01

Nello studio CHARM, alla settimana 4, il 58% (499/854) dei pazienti ha manifestato una risposta clinica adeguata ed è stato valutato nell'analisi primaria. Tra i pazienti che hanno manifestato una risposta clinica adeguata alla settimana 4, il 48% era stato esposto precedentemente a terapia con altri farmaci antagonisti del TNF. Alle settimane 26 e 56 nei pazienti con una reazione clinica alla settimana 4, si è ottenuta una percentuale statisticamente significativa più alta nei gruppi di terapia di mantenimento con adalimumab rispetto ai gruppi di terapia di mantenimento con placebo. Inoltre, sempre rispetto ai gruppi di terapia di mantenimento con placebo, nei gruppi di terapia di mantenimento con adalimumab che avevano beneficiato di corticosteroidi concomitanti al basale, è stata registrata una percentuale statisticamente significativa più alta di pazienti con una remissione clinica alle settimane 26 e 56 e che potevano sospendere l'impiego di corticosteroidi per almeno 90 giorni (vedere tabella 10).

Un'analisi a posteriori indica che le ospitalizzazioni legate alla malattia e gli interventi intraddominali erano diminuiti in modo statisticamente significativo con adalimumab rispetto al placebo nella fase dello studio in doppio cieco.

Tabella 10: Mantenimento di remissione e reazione cliniche (percentuale di pazienti)

⃰ p<0,001 per adalimumab vs. placebo (confronto a coppie delle percentuali)

** p<0,002 per adalimumab vs. placebo (confronto a coppie delle percentuali)

^a di coloro che ricevevano corticosteroidi al basale

I risultati riportati nella tabella 10 per la remissione clinica sono rimasti relativamente costanti, indipendentemente da una precedente esposizione ad antagonisti del TNF.

Dei pazienti che mostravano una risposta alla settimana 4 e hanno raggiunto una remissione nel corso dello studio, quelli nei gruppi di terapia di mantenimento con adalimumab hanno potuto mantenere tale remissione per un periodo significativamente più lungo rispetto a quelli che erano nel gruppo di terapia di mantenimento con placebo (vedere figura 2).

Figura 2: Giorni con remissione clinica nei pazienti che avevano raggiunto una remissione clinica nello studio CHARM (Intent-to-Treat-Population)

Tra i pazienti che alla settimana 4 non mostravano alcuna risposta, si è osservata una risposta nel 43% dei gruppi con terapia di mantenimento a base di adalimumab fino alla settimana 12, rispetto alla percentuale del 30% nel gruppo con terapia di mantenimento a base di placebo. Da questi risultati si evince che una terapia di mantenimento proseguita fino alla settimana 12 può essere di beneficio per alcuni pazienti che non hanno mostrato alcuna risposta fino alla settimana 4. L'estensione della terapia oltre le 12 settimane non ha portato a un amento significativo delle risposte (vedere «Posologia/Impiego»).

117 pazienti su 276 dello studio CLASSIC I e 272 pazienti su 777 degli studi GAIN e CHARM hanno proseguito il trattamento per almeno 3 anni in uno studio di estensione in aperto con adalimumab. Rispettivamente 88 e 189 pazienti sono rimasti in remissione clinica dopo 3 anni. Il tasso di risposta clinica (CR-100) è stato mantenuto rispettivamente in 102 e 233 pazienti.

Nello studio endoscopico M05-769 randomizzato, controllato con placebo (studio EXTEND), 135 pazienti sono stati analizzati secondo l'endpoint primario della guarigione della mucosa (definita come scomparsa delle ulcerazioni della mucosa). Dopo una fase di induzione con adalimumab di 4 settimane, i pazienti sono stati randomizzati. Alla settimana 12 il 27,4% dei pazienti trattati con adalimumab presentava una guarigione della mucosa rispetto al 13,1% dei pazienti trattati con placebo (p = 0,056). Alla settimana 52 il 24,2% dei pazienti trattati con adalimumab presentava una guarigione della mucosa rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo (p <0,001).

Esiti riferiti dal paziente/Patient Reported Outcomes

Il punteggio complessivo del «Questionario sulle malattie infiammatorie intestinali» (inflammatory bowel disease questionnaire = IBDQ), specifico per la malattia, alla settimana 4, ha indicato un miglioramento statisticamente significativo dei pazienti randomizzati per un trattamento con adalimumab 160/80 negli studi CLASSIC I e GAIN. Rispetto al gruppo placebo si è osservato, alle settimane 26 e 56, un miglioramento statisticamente significativo del punteggio complessivo IBDQ rispetto al valore basale dei gruppi trattati con adalimumab nello studio CHARM.

Qualità della vita e funzionalità fisica

La qualità della vita relativa alla salute e la funzionalità fisica sono state valutate nello studio sull'artrite psoriasica sulla base del questionario di valutazione della salute (Health Assessment Questionnaire, HAQ). I pazienti trattati con adalimumab presentavano miglioramenti statisticamente significativi più pronunciati, rispetto ai pazienti trattati con placebo, nell'indice di disabilità HAQ tra valori al basale e settimana 24.

I risultati del Short Form Health Survey (SF36) rafforzavano questi risultati con un Physical Component Summary (PCS) Score (Punteggi complessivi delle componenti fisiche) statisticamente significativo e con Pain and Vitality Domain Scores (Punteggi del dominio dolore e vitalità) statisticamente significativi.

Colite ulcerosa

La sicurezza ed efficacia sono state studiate in pazienti adulti con colite ulcerosa da moderata a grave (punteggio Mayo da 6 a 12 con sottopunteggio endoscopico da 2 a 3) in due studi randomizzati in doppio cieco, controllati con placebo. Era consentita una terapia cronica concomitante con aminosalicilati, glucocorticoidi e/o sostanze immunomodulanti.

L'induzione di una remissione clinica (definita come punteggio di Mayo ≤2 con nessun sottopunteggio >1) è stata studiata in 390 pazienti mai trattati con inibitori del TNF, che avevano ricevuto alle settimane 0 e 2 placebo o adalimumab 160 mg/80 mg oppure adalimumab 80 mg/40 mg, seguiti da placebo o 40 mg di adalimumab alle settimane 4 e 6. Nella successiva fase di mantenimento tutti i pazienti hanno ricevuto 40 mg di adalimumab ogni 2 settimane.

Alla settimana 8, con una dose di induzione di 160 mg/80 mg di adalimumab, si è raggiunta una remissione nel 18% dei pazienti trattati con adalimumab rispetto al 9% dei pazienti trattati con placebo (p=0,031). Con la dose di induzione di 80 mg/40 mg non si è osservata nessuna superiorità statisticamente significativa di adalimumab (10%, p=0.833).

L'efficacia nel corso della fase di induzione e della fase di mantenimento (52 settimane in totale) è stata confrontata in 248 pazienti con 160 mg/80 mg/40 mg ogni 2 settimane rispetto a 246 pazienti trattati con placebo. Alle settimane 8 e 52 rispettivamente il 16,5% (p=0.019) e il 17,3% (p=0.004) con adalimumab rispetto al 9,3% e l'8,5% con placebo era in remissione. I tassi di risposta persistente, remissione e guarigione della mucosa sono riassunti nella tabella 11:

Tabella 11: Risposta persistente, remissione e guarigione della mucosa nello studio UC II, percentuale di pazienti (intervallo di confidenza del 95%)

^a Intervallo di confidenza per la proporzione, sulla base dell'approssimazione della distribuzione binomiale Remissione clinica corrisponde al punteggio Mayo ≤2 con nessun sottopunteggio >1;

⃰ p <0,05 per adalimumab rispetto aplacebo

** p <0,001 per adalimumab rispetto aplacebo

Guarigione della mucosa corrisponde al sottopunteggio endoscopico 0 o 1

Risposta consiste in una riduzione nel punteggio Mayo di ≥3 punti e ≥30% rispetto al basale e un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 o 1 o sua riduzione ≥1 rispetto al basale.

Dei 125 pazienti che avevano risposto alla settimana 8, alla settimana 52 ancora 59 (47%) mostravano una risposta, 36 (29%) erano in remissione, 51 (41%) presentavano guarigione della mucosa e 18 (20% dei 90 pazienti con risposta alla settimana 8 e trattamento con steroidi al basale) erano in remissione senza steroidi per ≥90 giorni.

Nell'analisi complessiva dei due studi UC-I (colite ulcerosa) si è osservata una riduzione statisticamente significativa del tasso di ospedalizzazione per qualsiasi causa inclusa colite ulcerosa.

In quasi il 40% dei pazienti dello studio UC-II il trattamento anti-TNF precedente con Infliximab era fallito. L'efficacia di adalimumab in questi pazienti rispetto ai pazienti che non erano mai stati trattati con anti-TNF era più ridotta. In questo sottogruppo, alla settimana 52, si è raggiunta una remissione nel 10% dei pazienti trattati con adalimumab rispetto al 3% di quelli trattati con placebo (p=0,039).

I pazienti degli studi UC-I e UC-II avevano la possibilità di proseguire il trattamento nello studio a lungo termine in aperto (UC-III). Dopo 3 anni di trattamento con adalimumab il 75% (301/402) era ancora in remissione clinica secondo punteggio di Mayo parziale.

Alla settimana 52 è stato raggiunto un miglioramento della qualità della vita secondo il punteggio totale dell'IBDQ specifico per la malattia (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) rispetto al placebo (p=0,007).

Spondilite anchilosante (morbo di Bechterew)

È stata valutata l'efficacia della somministrazione di 40 mg di adalimumab assunti a settimane alterne da 393 pazienti nel corso di due studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo della durata di 24 settimane, in soggetti affetti da spondilite anchilosante attiva con punteggio basale medio dell'attività della malattia >4 (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) che hanno sviluppato una risposta inadeguata alla terapia convenzionale. Il valore basale medio BASDAI nel gruppo con adalimumab e in quello con placebo era 6,3. Settantanove pazienti (20,1%) sono stati trattati con terapia concomitante con DMARD e 37 pazienti (9,4%) con glucocorticoidi. ll periodo condotto in cieco è stato seguito da una fase in aperto durante la quale i pazienti hanno ricevuto 40 mg di adalimumab a settimane alterne per via sottocutanea per un periodo di tempo aggiuntivo di 28 settimane.

Nello studio più ampio con 315 pazienti, i risultati hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dei segni e dei sintomi della spondilite anchilosante nei pazienti trattati con adalimumab rispetto ai pazienti trattati con placebo. Una risposta significativa è stata osservata la prima volta dopo 2 settimane e si è mantenuta fino alla settimana 24.

I tassi di risposta ASAS 20/50/70 (Assessment in Ankylosing Spondylitis ) sono stati raggiunti alla settimana 12 dal 58%, 38% e 23% dei pazienti trattati con adalimumab, in confronto, rispettivamente al 21%, 10% e 5% dei pazienti trattati con placebo (p<0,001 adalimumab vs. placebo). Alla settimana 24 si è osservata una risposta globalmente simile.

Come constatato con il BASDAI, il trattamento con adalimumab ha portato al miglioramento di segni e sintomi. Alla settimana 12 nel 45% dei pazienti trattati con adalimumab è stata raggiunta una riduzione dei valori BASDAI al basale del 50% rispetto al 16% dei pazienti trattati con placebo (p<0,01). Risultati confrontabili si sono osservati alla settimana 24.

Inoltre la variazione media dei valori al basale per la proteina C-reattiva (PCR) alla settimana 12 per il trattamento con adalimumab (-1,3 mg/dl) era maggiore rispetto al trattamento con placebo (-0,1 mg/dl), (p<0,001).

Risultati confrontabili (non tutti con significanza statistica) sono stati osservati nello studio più piccolo randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in 82 pazienti adulti con spondilite anchilosante attiva.

Negli studi sulla spondilite anchilosante gli esiti riferiti dai pazienti sono stati valutati sulla base del Generic Health Status Questionnaire Short Form–36 (Modulo breve del questionario sullo stato di salute generico SF-36) e del Disease Specific Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (Questionario Qualità della Vita specifico per la Spondilite Anchilosante, ASQoL). Rispetto ai pazienti del gruppo placebo, i pazienti trattati con adalimumab hanno dimostrato un miglioramento significativamente maggiore dell'ASQoL e delle «componenti fisiche» dell'SF-36 alla settimana 12, mantenutisi fino alla settimana 24.

Psoriasi

L'efficacia e la sicurezza di adalimumab sono state studiate in studi randomizzati, in doppio cieco e controllati, su oltre 1'600 pazienti, con un'età ≥18 anni, con psoriasi a placche cronica da moderata a severa, idonei a terapia sistemica o a fototerapia.

Nello studio 1 sono stati valutati, in tre periodi di trattamento, 1'212 pazienti con psoriasi a placche cronica con superficie corporea interessata (Body Surface Area, BSA) ≥10% e un indice PASI (Psoriasis Area and Severity Index) ≥12. Nel periodo A i pazienti ricevevano per via sottocutanea placebo o una dose iniziale di 80 mg di adalimumab alla settimana 0 seguita da 40 mg di adalimumab ogni due settimane a partire dalla settimana 1. Dopo 16 settimane di terapia i pazienti che alla settimana 16 avevano raggiunto almeno una risposta PASI 75, definito come miglioramento del punteggio PASI di almeno il 75% rispetto al basale, passavano al periodo B supplementare in aperto e ricevevano 40 mg di adalimumab ogni due settimane. Dopo 17 settimane di terapia in aperto, i pazienti che alla settimana 33 avevano mantenuto una risposta PASI di almeno 75 e nel periodo di trattamento A avevano ricevuto una terapia attiva, passavano al periodo di trattamento C e ricevevano 40 mg di adalimumab o placebo ogni 2 settimane per altre 19 settimane. Per tutti i gruppi di trattamento il valore PASI medio al basale era 18,9. Il valore al basale del Physician's Global Assessment (Valutazione Globale del Medico, PGA) per tutti i gruppi andava da «moderato» (52,6%) a «grave» (41,3%) fino a «molto grave» (6,1%).

Lo studio 2 confrontava l'efficacia e la sicurezza di adalimumab rispetto a metotressato e placebo in 271 pazienti con psoriasi a placche cronica, con BSA del 10% e PASI ≥10. Per 16 settimane i pazienti ricevevano placebo, metotressato (7,5–20 mg) o una dose iniziale di 80 mg di adalimumab per via sottocutanea alla settimana 0 e successivamente 40 mg di adalimumab ogni due settimane a partire dalla settimana 1. Per tutti i gruppi di trattamento il valore PASI medio al basale era 19,7. Il valore al basale del Physician's Global Assessment (PGA) per tutti i gruppi andava da «lieve» (0,4%) a «moderato» (47,8%) a «grave» (45,6%) fino a «molto grave» (6,3%).

1'469 pazienti dagli studi di fase II e fase III sono stati arruolati in uno studio di estensione in aperto di 3 periodi, con una fase di proseguimento del trattamento (104-252 settimane), una fase di interruzione del trattamento (fino a riacutizzazione o massimo dopo 52 settimane) e infine una fase di ripresa del trattamento (16 settimane).

Nello studio 3 sono stati valutati, per almeno 1 anno, 148 pazienti con psoriasi a placche cronica con BSA ≥5%. I pazienti ricevevano placebo o una dose iniziale di 80 mg di adalimumab alla settimana 0 seguiti da 40 mg di adalimumab ogni due settimane a partire dalla settimana 1 oppure una dose iniziale di 80 mg di adalimumab alla settimana 0 seguita da 40 mg di adalimumab ogni settimana a partire dalla settimana 1.

Risultati clinici

L'endpoint primario negli studi 1, 2 e 3 era la percentuale di pazienti che raggiungeva una riduzione del punteggio PASI di almeno il 75% dal valore al basale (PASI 75) alla settimana 16 (studi 1 e 2) o alla settimana 12 (studio 3). Gli studi sulla psoriasi 1-3 hanno anche studiato, tra l'altro, PGA e altri valori PASI.

Studio 1: In aggiunta all'endpoint primario di cui sopra, lo studio 1 aveva come secondo endpoint primario la perdita di una risposta adeguata dopo 33 settimane e alla settimana 52 (o prima). Una perdita di un tasso di risposta adeguato era definita come un risposta < PASI 50 rispetto al valore al basale, con un valore PASI aumentato di almeno 6 punti rispetto alla settimana 33.

Sono disponibili dati controllati su una terapia con adalimumab rispetto al placebo per una durata di 52 settimane. In uno studio comparativo controllato con placebo condotto su pazienti che avevano ottenuto un'assenza prolungata dei disturbi fino alla settimana 33, il 95,1% dei pazienti che proseguiva con adalimumab è rimasto senza recidive fino alla settimana 52, rispetto al 71,6% dei pazienti che passava al placebo (cioè dopo la sospensione di adalimumab alla settimana 33).

Tra i pazienti che dopo la nuova randomizzazione per il placebo avevano mostrato una perdita di risposta adeguata e successivamente erano stati inclusi nella fase di estensione in aperto, rispettivamente il 38% (25/66) e il 55% (36/66) hanno ottenuto nuovamente una risposta PASI 75 dopo 12 o 24 settimane.

Questa risposta tardiva dopo recidiva potrebbe essere correlata a una forma grave della psoriasi in questo sottogruppo di pazienti.

Negli studi 1 e 2 sulla psoriasi una percentuale maggiore di pazienti trattati con adalimumab ha raggiunto alla settimana 16 una riduzione di almeno il 75% del valore PASI al basale rispetto al gruppo trattato con placebo. Altri parametri clinici rilevanti, inclusi PASI 100 (per es. scomparsa completa di segni cutanei da psoriasi) e punteggio PGA «remissione totale della malattia o malattia minima» erano ugualmente migliorati rispetto al placebo.

Studio 2: Nello studio 2 sulla psoriasi i pazienti trattati con adalimumab hanno ottenuto risultati migliori per PASI 75, PASI 100 e punteggio PGA «remissione totale della malattia o malattia minima» rispetto a quelli trattati con metotressato.

Tabella 12: Studio 1 sulla psoriasi

Efficacia alla settimana 16 (% dei pazienti)

^a p<0.001, adalimumab vs. placebo

Tabella 13: Studio 2 sulla psoriasi

Efficacia alla settimana 16 (% dei pazienti)

^a p<0.001, adalimumab vs. placebo

^b p<0,001 adalimumab vs. metotressato

Studio di estensione in aperto: Complessivamente 233 pazienti che hanno mostrato una risposta PASI-75 alla settimana 16 e alla settimana 33 e nello studio 1 sulla psoriasi hanno ricevuto una terapia prolungata con adalimumab per 52 settimane, hanno continuato a ricevere un trattamento a base di adalimumab nello studio di estensione in aperto. La risposta PASI-75 o la risposta PGA definita come «remissione totale della malattia» o «malattia minima», dopo altre 108 settimane di trattamento in aperto (per un totale di 160 settimane) era per questi pazienti rispettivamente del 74,7% o 59,0%. In un'analisi Non Responder Imputation (NRI) in cui tutti i pazienti ritiratisi dallo studio per gli effetti collaterali o per mancanza di efficacia o ai quali era stata aumentata la dose venivano considerati non-responder, la risposta PASI-75 o la risposta PGA definita come «remissione totale della malattia» o «malattia minima» dopo altre 108 settimane del trattamento di estensione in aperto (per un totale di 160 settimane) era rispettivamente del 69,6% o del 55,7% tra questi pazienti.

Un totale di 347 pazienti, caratterizzati da una risposta stabile alla terapia, ha preso parte ad uno studio di estensione in aperto per la valutazione degli effetti della sospensione e della ripresa del trattamento. Durante il periodo di sospensione della terapia, i sintomi della psoriasi si sono ripresentati in maniera progressiva con un tempo medio di recidiva (progredendo fino a uno stadio PGA «moderato» o peggiore) di circa 5 mesi nel 54,2% (188/347). Nessuno di questi pazienti ha manifestato fenomeni di rebound durante il periodo di sospensione del trattamento. Complessivamente, il 76,5% dei pazienti (218/285) che erano entrati nella fase di ri-trattamento aveva ottenuto una risposta PGA corrispondente a «remissione totale della malattia» o a «malattia minima» dopo 16 settimane di terapia, indipendentemente dal fatto di aver avuto o meno riacutizzazione della malattia durante il periodo di sospensione (rispettivamente il 69,1% [123/178] e 88,8% [95/107]). Durante la ripresa del trattamento è stato osservato un profilo di sicurezza del tutto simile a quello osservato durante il periodo precedente alla sospensione della terapia.

Studio 3: I risultati dallo studio 3 sulla psoriasi consolidano l'efficacia dimostrata negli studi 1 e 2.

I pazienti dello studio 1 che presentavano tassi di risposta PASI 75 ed erano stati ri-randomizzati al gruppo adalimumab alla settimana 33, mostravano una minor perdita di risposta adeguata alla settimana 52 (o prima) rispetto ai pazienti ri-randomizzati al gruppo del placebo (4,9% vs. 28,4%; p<0,001).

In uno studio di estensione in aperto, in pazienti con perdita secondaria della risposta alla terapia dopo una risposta iniziale almeno parziale, che cioè non presentavano più alcuna risposta PASI50 rispetto al basale e nei quali la dose di 40 mg a settimane alterne era stata aumentata a 40 mg alla settimana, è stata osservata una risposta PASI-75 rispettivamente nel 28,3% (63/223) e 39,5% (88/223) alla settimana 12 e alla settimana 24.

Qualità della vita

Gli esiti riferiti dai pazienti (Patient reported Outcomes, PRO) sono stati valutati sulla base di diversi parametri. La qualità della vita è stata determinata sulla base dell'indice Dermatology Life Quality Index (Indice dermatologico di qualità della vita, DLQI) specifico per la malattia, negli studi 1 e 2. Nello studio 1, alla settimana 4 e alla settimana 16, i pazienti trattati con adalimumab presentavano miglioramenti nel punteggio totale DLQI, grado di malattia, dolori e prurito rispetto ai pazienti trattati con placebo. I risultati DLQI si sono mantenuti fino alla settimana 52.

Nello studio 2, alla settimana 16, i pazienti trattati con adalimumab presentavano miglioramenti nel punteggio totale DLQI, grado di malattia e prurito rispetto ai pazienti trattati con placebo o metotressato, nonché miglioramenti clinici significativi del dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Nello studio 1 la qualità generale della vita rispetto alla salute è stata determinata sulla base del Short Form Health Survey (SF-36). I pazienti trattati con adalimumab presentavano un miglioramento significativamente maggiore dei punteggi SF-36 Physical Component Summary (Punteggi complessivi delle componenti fisiche, PCS) e Mental Component Summary (punteggi complessivi delle componenti mentali, MCS).

Psoriasi a placche nei bambini e negli adolescenti

L'efficacia di adalimumab è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato, condotto su 114 pazienti pediatrici a partire dai 4 anni di età con psoriasi a placche cronica grave, per i quali la terapia topica e l'elioterapia o la fototerapia è risultata inadeguata (la psoriasi a placche cronica grave è definita come PGA ≥4 o BSA >20% o BSA >10% con lesioni molto spesse o PASI ≥20 o ≥10 con coinvolgimento clinicamente rilevante del viso, dei genitali o delle mani/dei piedi).

I pazienti hanno ricevuto adalimumab 0,8 mg/kg a settimane alterne (fino a 40 mg), 0,4 mg/kg a settimane alterne (fino a 20 mg) o metotrexato 0,1-0,4 mg/kg per os a settimana (fino a 25 mg). Non è stato effettuato un confronto con dosi superiori di MTX per via sottocutanea.

La distribuzione dei pazienti per età è riportata nella tabella 14.

Tabella 14: Distribuzione dei pazienti per età (pazienti randomizzati ad adalimumab 0,8 mg/kg a settimane alterne)

17 (45%) pazienti erano stati trattati in precedenza per via sistemica (etanercept e/o principi attivi non biologici inclusi acitretina, ciclosporina, metotrexato e altri). I pazienti che non avevano risposto a terapie precedenti con metotrexato sono stati esclusi.

Gli endpoint primari erano PASI 75 e PGA «assente»/«minima». Alla settimana 16, un numero maggiore di pazienti randomizzati al gruppo adalimumab 0,8 mg/kg presentava risposte di efficacia maggiori rispetto a quelli randomizzati al gruppo MTX.

Tabella 15: Risultati di efficacia nella psoriasi a placche pediatrica alla settimana 16

Non sono disponibili dati di confronto con metotrexato per un periodo superiore a 16 settimane.

Nei pazienti che hanno raggiunto una PASI-75 e una PGA definita come «assente» o «minima», il trattamento è stato interrotto per un massimo di 36 settimane. Questi pazienti sono stati osservati in merito a una recidiva (perdita della risposta PGA). Il trattamento dei pazienti è stato quindi ripreso con 0,8 mg di adalimumab/kg a settimane alterne per altre 16 settimane. I tassi di risposta osservati durante la ripresa del trattamento sono stati: risposta PASI-75 pari al 78,9% (15 pazienti su 19) e PGA (definita come «assente» o «minima») pari al 52,6% (10 pazienti su 19).

Nella fase di estensione in aperto dello studio, le risposte PASI-75 e PGA, definita come «assente» o «minima», sono state mantenute per un massimo di altre 52 settimane; non sono emersi nuovi dati di sicurezza.

Idrosadenite suppurativa

La sicurezza e l'efficacia di adalimumab sono state valutate in studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e in uno studio di estensione in aperto, in 727 pazienti adulti affetti da idrosadenite suppurativa (HS) di grado da moderato a severo. I pazienti presentavano una controindicazione, una risposta inadeguata o un'intolleranza a una terapia antibiotica sistemica e avevano uno Stadio Hurley II o III della malattia con almeno 3 ascessi o noduli infiammatori.

Due studi di fase III (HS-I e HS-II) randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, con un totale di 633 pazienti adulti, comprendevano ciascuno una fase iniziale di trattamento in doppio cieco (periodo A) di 12 settimane e una fase successiva di trattamento in doppio cieco (periodo B) di 24 settimane. Nel periodo A i pazienti ricevevano adalimumab (160 mg alla settimana 0, 80 mg alla settimana 2 e 40 mg ogni settimana dalla settimana 4 alla 11) o placebo. Dopo 12 settimane i pazienti che nel periodo A avevano ricevuto adalimumab sono stati ri-randomizzati nel periodo B per ricevere, fino alla settimana 35, 40 mg di adalimumab alla settimana, 40 mg di adalimumab a settimane alterne o placebo. I pazienti che nel periodo A avevano ricevuto il placebo, sono stati randomizzati nel periodo B per ricevere 40 mg di adalimumab ogni settimana (HS-I) o placebo (HS-II).

Nello studio HS-II era consentito un trattamento concomitante con antibiotici orali.

I pazienti dei due studi HS potevano partecipare a uno studio di estensione in aperto in cui venivano somministrati 40 mg di adalimumab ogni settimana. L'esposizione media in tutte le popolazioni che ricevevano adalimumab era di 762 giorni. In tutti e tre gli studi i pazienti effettuavano quotidianamente lavaggi topici antisettici.

Efficacia clinica

La riduzione delle lesioni infiammatorie e la prevenzione di un peggioramento degli ascessi e delle fistole drenanti sono state valutate con l'aiuto dei punteggi dell'Hidradenitis Suppurativa Clinical Response (HiSCR; riduzione di almeno il 50% di tutti gli ascessi e noduli infiammatori senza aumento del numero di ascessi e senza aumento del numero di fistole drenanti rispetto al basale).

Alla settimana 12 di entrambi gli studi (HS-I e HS-II) una percentuale significativamente maggiore dei pazienti trattati con adalimumab ha raggiunto l'HiSCR rispetto a quelli trattati con placebo. Nello studio HS-II una percentuale significativamente superiore dei pazienti trattati con adalimumab ha raggiunto un'importante riduzione dei dolori cutanei associati all'idrosadenite suppurativa (vedere tabella 16). I pazienti trattati con adalimumab avevano inoltre un rischio significativamente inferiore di riacutizzazione della malattia nel corso delle 12 settimane iniziali di trattamento.

Tabella 16: Studi HS-I e HS-II - Efficacia alla settimana 12

⃰ p <0,05, *** p <0,001, adalimumab vs placebo

^a tra tutti i pazienti randomizzati

Nei pazienti che ricevevano adalimumab settimanalmente, il tasso complessivo HiSCR si è mantenuto fino alla settimana 96.

Uveite

La sicurezza e l'efficacia di adalimumab sono state valutate in due studi randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco (studio UV 1 (M10-877) e studio UV 2 (M10-880)) per un periodo massimo di 80 settimane in pazienti adulti con uveite intermedia non infettiva, uveite posteriore o panuveite (anche «uveite non infettiva della parte posteriore dell'occhio»), escludendo i pazienti con uveite anteriore isolata. I pazienti hanno ricevuto placebo o adalimumab a una dose iniziale di 80 mg, seguita da 40 mg a settimane alterne a partire da una settimana dopo la dose iniziale.

È stata consentita una terapia concomitante con un immunosoppressore tradizionale (ciclosporina A, metotressato, micofenolato-mofetile, azatioprina, tacrolimo) a dosi stabili. Entrambi gli studi avevano come endpoint primario di efficacia il «tempo al fallimento del trattamento». Il fallimento del trattamento è stato definito attraverso un parametro a più componenti: 1) lesioni vascolari infiammatorie corioretiniche e/o retiniche, 2) grado di cellule in camera anteriore, 3) grado di opacità del corpo vitreo (VH: Vitreous Haze) e 4) migliore acuità visiva corretta (BCVA).

Lo studio UV 1 ha valutato 217 pazienti con uveite attiva nonostante la terapia con corticosteroide (prednisone orale a una dose di 10-60 mg/die). Tutti i pazienti hanno ricevuto una dose standardizzata di prednisone di 60 mg/die all'ingresso nello studio, seguita da un programma obbligatorio di riduzione della dose fino alla sospensione totale del corticosteroide alla settimana 15.

Lo studio UV 2 ha valutato 226 pazienti con uveite inattiva che all'inizio dello studio necessitavano di un trattamento cronico con corticosteroide per controllare la loro malattia (prednisone orale da 10 a 35 mg/die). La terapia dello studio è stata istituita proseguendo la dose di corticosteroide stabilita, alla quale ha fatto seguito un programma obbligatorio di riduzione del dosaggio, fino alla sospensione totale del corticosteroide alla settimana 19.

Risposta clinica

I risultati dei due studi hanno dimostrato un prolungamento statisticamente significativo del tempo fino al primo fallimento del trattamento nei pazienti trattati con adalimumab rispetto ai pazienti trattati con placebo (vedere tabella 17). Entrambi gli studi hanno mostrato anche un effetto precoce e prolungato di adalimumab nel ritardare il primo fallimento del trattamento rispetto al placebo (vedere figura 3).

Tabella 17: Tempo trascorso fino al primo fallimento del trattamento negli studi UV 1 e 2

Nota: un fallimento del trattamento alla o dopo la settimana 6 (studio UV 1) o alla o dopo la settimana 2 (studio UV 2) è stato contato evento. Gli abbandoni a causa di motivi diversi dal fallimento del trattamento sono stati censurati al momento dell'abbandono.

^a HR di adalimumab rispetto al placebo dalla regressione proporzionale dei rischi con il trattamento come fattore.

^b valore p bilaterale dal test dei ranghi logaritmici.

^c n.v. = non valutabile. Meno della metà dei pazienti presi in considerazione ha avuto un evento per tutta la durata dello studio di 80 settimane.

Figura 3: Curve di Kaplan-Meier relative al tempo trascorso fino al primo fallimento del trattamento alla o dopo la settimana 6 (studio UV 1) et alla o dopo la settimana 2 (studio UV 2)

Un'analisi di sensibilità dell'endpoint primario, nella quale i pazienti che hanno interrotto prematuramente e quelli che hanno assunto senza autorizzazione corticosteroidi come terapia concomitante sono stati conteggiati come fallimenti del trattamento, ha dimostrato un forte effetto del trattamento a favore di adalimumab (UV I: HR=0,66, IC al 95% 0,48–0,88, p=0,005; UV II: HR=0,59, IC al 95% 0,42-0,81, p=0,001).

In entrambi gli studi tutti i componenti dell'endpoint primario hanno contribuito cumulativamente alla differenza totale tra il gruppo adalimumab e il gruppo placebo.

Nello studio UV 1 sono state osservate differenze statisticamente significative a favore di adalimumab per quanto riguarda la variazione del numero di cellule nella camera anteriore, nel grado di opacità del corpo vitro e nel visus (logMAR BCVA) (variazione media dal valore migliore prima della settimana 6, analisi LOCF; valori p: 0,011; <0,001 e/o 0,003).

Lo studio UV II ha mostrato la stessa tendenza senza raggiungere significanza statistica.

Nello studio UV I, l'andamento medio del grado di cellule nella camera anteriore e del grado di opacità del corpo vitreo e del visus (logMAR BCVA) ha dimostrato un miglioramento comparabile in entrambi i gruppi di trattamento durante le prime 4-6 settimane di trattamento con graduale riduzione della terapia concomitante con corticosteroide; in seguito, durante il trattamento con adalimumab, è stata osservata una minore crescita dell'estensione dell'infiammazione e una minore perdita dell'acuità visiva rispetto al placebo. Anche nello studio UV II è stata osservata una minore crescita dell'estensione dell'infiammazione e una minore perdita dell'acuità visiva rispetto al placebo.

46 partecipanti su un totale di 417, arruolati nello studio di estensione a lungo termine non controllato degli studi UV I e UV II, sono stati considerati non idonei (per es. sviluppo di complicazioni secondarie di una retinopatia diabetica, a causa di un intervento di cataratta o vitrectomia) e sono stati esclusi dall'analisi primaria di efficacia. Dei 371 pazienti rimasti, 276 pazienti valutabili hanno completato il trattamento in aperto con adalimumab fino alla settimana 78. Sulla base dei dati osservati 222 (80,4%) pazienti, sottoposti a somministrazione concomitante di steroide a una dose di ≤7,5 mg/die, hanno raggiunto un controllo della malattia (nessuna lesione infiammatoria attiva, grado di cellule nella camera anteriore ≤0,5+, grado di opacità del corpo vitreo ≤0,5+), mentre 184 (66,7%) pazienti hanno ottenuto un controllo della malattia senza steroide. Nella settimana 78 la BCVA nell'88,4% degli occhi era migliorata o rimasta uguale (deterioramento <5 lettere). Dei pazienti che hanno terminato la partecipazione allo studio prima della settimana 78, l'11% ha abbandonato la partecipazione a causa di eventi indesiderati e il 5% a causa di una risposta insufficiente al trattamento con adalimumab.

Qualità della vita

Nello studio UV 1 il trattamento con adalimumab ha consentito un mantenimento della funzione visus-dipendente e della qualità della vita rispetto alla salute (valutazione sulla base della scala NEI VFQ-25).

Assorbimento

Dopo la somministrazione sottocutanea di una singola dose di 40 mg, l'assorbimento di adalimumab sono stati lenti, con picchi di concentrazione sierica raggiunti circa 5 giorni dopo la somministrazione. La biodisponibilità media assoluta di adalimumab rilevata nei tre studi dopo una dose sottocutanea unica di 40 mg è stata del 64%. Dopo dosi endovenose singole da 0,25 a 10 mg/kg, le concentrazioni sono state pressoché proporzionali alla dose.

Dopo un'applicazione sottocutanea di 40 mg di adalimumab ogni due settimane in pazienti con artrite reumatoide, è possibile prevedere l'accumulo di adalimumab, in funzione della sua emivita, a concentrazioni medie allo stato stazionario di circa 5 μg/ml (senza terapia concomitante con metotressato) e 8-9 μg/ml (in combinazione con metotressato). I livelli sierici minimi di adalimumab allo stato stazionario a seguito di dosaggi sottocutanei da 20, 40 e 80 mg a settimane alterne o settimanalmente sono aumentati approssimativamente in maniera pressoché dose-dipendente.

Nei pazienti con morbo di Crohn, la dose di carico con 160 mg di adalimumab alla settimana 0 seguita da 80 mg di adalimumab alla settimana 2 ha ottenuto concentrazioni sieriche minime di adalimumab di circa 12 µg/ml durante il periodo di induzione. Sono stati osservati livelli medi allo stato stazionario di circa 7 µg/ml nei pazienti con morbo di Crohn che hanno ricevuto una dose di mantenimento di 40 mg di adalimumab a settimane alterne.

Nei pazienti affetti da colite ulcerosa, con una dose di induzione di 160 mg di adalimumab alla settimana 0, seguita da 80 mg alla settimana 2, si è raggiunta una concentrazione sierica minima di adalimumab di ca. 12 μg/ml durante la terapia di induzione. La concentrazione minima media allo stato stazionario nella fase di mantenimento era intorno a 8 μg/ml.

Nei pazienti adulti con idrosadenite suppurativa, una dose pari a 160 mg di adalimumab alla settimana 0 seguita da 80 mg alla settimana 2 ha ottenuto una concentrazione sierica minima di adalimumab di circa 7-8 µg/ml alla settimana 2 e alla settimana 4. La concentrazione minima media allo stato stazionario alla settimana 12 fino alla settimana 36 era circa 8-10 µg/ml durante il trattamento con 40 mg di adalimumab a settimana.

Nei pazienti con uveite, una dose di carico di 80 mg di adalimumab nella settimana 0, seguita da 40 mg di adalimumab ogni due settimane, a partire dalla settimana 1, ha determinato concentrazioni medie allo stato stazionario di circa 8 - 10 µg/ml.

Distribuzione

Dopo la somministrazione sottocutanea di una singola dose di 40 mg, l'assorbimento e la distribuzione di adalimumab sono stati lenti.

Dopo somministrazione endovenosa di dosi comprese tra 0,25 e 10 mg/kg, il volume di distribuzione (Vss) era compreso tra 4,7 e 6,0 litri, che indica una distribuzione omogenea tra liquidi vascolari ed extravascolari. Le concentrazioni di adalimumab nel liquido sinoviale osservate in diversi pazienti con artrite reumatoide, variavano tra il 31% e il 96% dei valori rilevati nel siero.

Metabolismo

Nessuna indicazione.

Eliminazione

Dopo dosi singole comprese tra 0,25 e 10 mg/kg, somministrate per via endovenosa, la clearance era normalmente al di sotto di 12 ml/ora. L'emivita media era intorno alle due settimane. La clearance corretta rispetto al peso corporeo è simile tra i pazienti giovani e quelli adulti.

Nell'ambito di studi a lungo termine, nei quali il medicamento era somministrato per periodi superiori ai due anni, non ci sono state indicazioni di modifiche rispetto alla clearance.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Le valutazioni farmacocinetiche dei gruppi di pazienti, che includono i dati di oltre 1'300 pazienti adulti con artrite reumatoide e 171 pazienti con artrite idiopatica giovanile (4-17 anni), mostravano una clearance apparente più elevata in rapporto a un peso corporeo più elevato. Anche in presenza di anticorpi anti-adalimumab la clearance è più alta. La cinetica di adalimumab in pazienti con funzione renale o epatica ridotta non è stata studiata.

Bambini e adolescenti

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (pJIA)

Dopo somministrazione sottocutanea di 24 mg/m² (fino a una dose massima di 40 mg) a settimane alterne a pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare, la concentrazione minima media allo stato stazionario era confrontabile con la dose di 40 mg a pazienti adulti (adalimumab in monoterapia 5,6 ± 5,6 µg/ml (102% CV) e 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) per terapia di combinazione con metotressato; i valori medi sono stati rilevati dalla settimana 20 alla settimana 48).

Psoriasi a placche nei bambini e negli adolescenti

Dopo somministrazione sottocutanea di 0,8 mg di adalimumab/kg (fino a un massimo di 40 mg) a settimane alterne in pazienti pediatrici con psoriasi a placche cronica, le concentrazioni sieriche medie (±DS) di valle di adalimumab sono state pari a circa 7,4 ± 5,8 µg/ml (CV 79%).

Esposizione ed efficacia in pazienti trattati con 80 mg di adalimumab a settimane alterne

Modelli e simulazioni farmacocinetici/farmacodinamici hanno previsto un'esposizione e un'efficacia di adalimumab comparabili nei pazienti in trattamento con 80 mg a settimane alterne, rispetto a quelli in trattamento con 40 mg ogni settimana. Il modello farmacocinetico per la previsione dell'esposizione e il modello farmacocinetico/farmacodinamicoper la previsione dell'efficacia hanno incluso pazienti adulti con artrite reumatoide, colite ulcerosa, psoriasi, idrosadenite suppurativa o pazienti pediatrici di peso corporeo ≥40 kg con morbo di Crohn. Tra i pazienti inclusi, solo quelli con artrite reumatoide (74/1664) hanno ricevuto un trattamento con 80 mg a settimane alterne.

Interazioni con altri medicamenti

In 21 pazienti che ricevevano una terapia stabile a base di metotressato non è insorta nessuna variazione statisticamente significativa nei profili di concentrazione sierica del metotressato dopo la somministrazione di adalimumab. Al contrario la somministrazione singola o multipla di metotressato riduceva la clearance apparente di adalimumab rispettivamente del 29% e 44% (vedere «Interazioni»).

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi di tossicità a dosi singole, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.

Uno studio sulla tossicità nello sviluppo embrio-fetale/sviluppo perinatale in scimmie cinomolgo non ha mostrato praticamente nessun effetto negativo sulla gravidanza e sullo sviluppo embrionale. Rispetto al gruppo di controllo, è stato osservato un ritardo dell'ossificazione più frequente nei feti le cui madri avevano ricevuto 30 e 100 mg/kg. La somministrazione ripetuta di adalimumab causava accumulo, e l'esposizione degli animali trattati era significativamente più elevata rispetto all'esposizione prevista a dosi terapeutiche nell'uomo.

In ragione del fatto che non è disponibile nessun modello adattato di anticorpo con una reattività crociata limitata contro il TNF dei roditori, né dello sviluppo di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non è stato eseguito con adalimumab nessuno studio sulla cancerogenicità né sulla valutazione della fertilità e della tossicità postnatale.

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Influenza sui metodi diagnostici

L'effetto di adalimumab sui metodi diagnostici non è noto.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Questo preparato non contiene conservanti. Per ragioni microbiologiche, la soluzione iniettabile pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente dopo l'apertura.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare. La siringa preriempita e la penna preriempita devono essere conservate nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Imraldi 40 mg / 0,8 ml, soluzione iniettabile in siringa preriempita risp. in penna preriempita:

Una siringa preriempita e una penna preriempita singole (40 mg/0,8 ml) possono essere conservate fino a 28 giorni a temperature fino a un massimo di 25 °C. La siringa preriempita e la penna preriempita devono essere protette dalla luce e devono essere smaltite se non utilizzate entro 28 giorni, anche se sono state rimesse in frigorifero.

Imraldi 40 mg / 0,4 ml, soluzione iniettabile in siringa preriempita risp. in penna preriempita:

Una siringa preriempita e una penna preriempita singole (40 mg/0,4 ml) possono essere conservate fino a 31 giorni a temperature fino a un massimo di 25 °C. La siringa preriempita e la penna preriempita devono essere protette dalla luce e devono essere smaltite se non utilizzate entro 31 giorni, anche se sono state rimesse in frigorifero.

Indicazioni per la manipolazione

Imraldi soluzione iniettabile deve essere utilizzato secondo le istruzioni e la supervisione di un medico. Dopo adeguata formazione sul metodo di iniezione, i pazienti possono eseguire da soli l'iniezione di Imraldi soluzione iniettabile, se il medico lo ritiene opportuno, e con i necessari controlli medici periodici.

Imraldi non deve essere mescolato con un altro medicamento nella stessa siringa.

Il medicamento non utilizzato o i materiali di rifiuto devono essere smaltiti conformemente alle norme locali.

PER IL FOGLIETTO ILLUSTRATIVO PER LA SIRINGA PRERIEMPITA CON CAPPUCCIO DI PROTEZIONE DELL'AGO (UTILIZZO NEGLI OSPEDALI E DA PARTE DEL PERSONALE DI CURA)

Istruzioni per la preparazione e la somministrazione dell'iniezione di Imraldi:

Le seguenti istruzioni spiegano come deve essere iniettato Imraldi. Legga attentamente le istruzioni e le segua passo dopo passo.

Questa iniezione non deve essere mescolata nella stessa siringa o fiala con un altro medicamento.

1)Preparazione

•Si lavi accuratamente le mani.

•Su una superficie pulita prepari i seguenti oggetti:

•Una siringa preriempita con Imraldi soluzione iniettabile

•due tamponi imbevuti di alcol

•Faccia attenzione alla data di scadenza sulla siringa. Non utilizzi il prodotto se tale data è già trascorsa.

2)Scelta e preparazione del sito di iniezione

•Scelga un punto sulla coscia o sulla pancia del paziente, tranne l'area intorno all'ombelico.

•Ogni nuova iniezione deve essere somministrata ad almeno 3 cm di distanza dal sito dell'ultima iniezione.

•Non esegua l'iniezione in zone in cui la pelle è arrossata o indurita o in presenza di ematomi. Ciò potrebbe indicare la presenza di un'infezione.

•Deterga con movimenti circolari il sito di iniezione usando il tampone imbevuto d'alcol in dotazione.

•Prima dell'iniezione non tocchi nuovamente quest'area.

3)Iniezione di Imraldi

•NON agiti la siringa.

•Esamini visivamente Imraldi soluzione iniettabile: deve essere da trasparente a opalescente e da incolore a colore marrone chiaro. Se la soluzione iniettabile appare torbida o di colore alterato o contiene frammenti o particelle non deve essere usata. Non utilizzi la siringa preriempita se è stata congelata o è stata esposta alla luce diretta del sole.

•Rimuova il cappuccio dall'ago della siringa. Faccia attenzione a non toccare l'ago e a che esso non entri in contatto con altre superfici.

•Prenda delicatamente con una mano la zona strofinata con l'alcol e la tenga ferma.

•Con l'altra mano, impugni la siringa con la parte graduata rivolta verso l'alto formando un angolo di 45° rispetto al punto di iniezione.

•Con un movimento deciso e rapido, spinga tutto l'ago nella pelle.

•Lasci andare la pelle con la mano.

•Spinga lo stantuffo verso il basso per iniettare la soluzione. Per svuotare completamente la siringa possono volerci dai 2 ai 5 secondi.

•Quando la siringa è vuota, estragga l'ago dalla pelle facendo attenzione a mantenere lo stesso angolo applicato durante l'inserimento.

•Con un pezzo di garza, eserciti pressione sulla sede d'iniezione per 10 secondi. Può verificarsi un leggero sanguinamento. Il sito di iniezione non deve essere sfregato! Se necessario è possibile applicare un cerotto.

4)Smaltimento del materiale usato

•La siringa di Imraldi NON DEVE MAI essere riutilizzata! NON rimetta MAI il cappuccio sull'ago.

•Smaltisca la siringa usata immediatamente dopo l'iniezione in un contenitore conforme alle normative locali.

•Conservi tale contenitore al di fuori della portata dei bambini.

67427, 67582 (Swissmedic).

Samsung Bioepis CH GmbH, Lucerna.

Aprile 2025