CEFEPIME OrPha subst sèche 1 g

Principi attivi

Cefepime in forma di cefepime dicloridrato monoidrato

Sostanze ausiliarie

L-arginina per il controllo del pH della soluzione ricostituita (ca. 707 mg di L-arginina per g di cefepime).

Polvere per soluzione iniettabile/per infusione e.v./i.m.: 1 g cefepime in forma di cefepime dicloridrato monoidrato (in flaconcini da 15 ml)

Polvere per soluzione iniettabile/per infusione e.v.: 2 g cefepime in forma di cefepime dicloridrato monoidrato (in flaconcini da 20 ml)

Infezioni gravi causate da batteri sensibili negli adulti e nei bambini di peso corporeo >40 kg

Infezioni delle vie aeree inferiori (polmonite, esacerbazione acuta della bronchite cronica);

Infezioni del tratto urinario inferiore e superiore (pielonefrite);

Infezioni della cute e dei tessuti molli (piodermite, ascessi, cellulite infettiva, infezioni delle ferite);

Colecistite, colangite;

Endometrite, salpingite;

Sepsi, batteriemia;

Neutropenia febbrile;

Peritonite purulenta (in combinazione con metronidazolo).

Non ci sono dati sul trattamento delle infezioni a carico del SNC.

Infezioni gravi causate da batteri sensibili nei lattanti di età ≥2 mesi e nei bambini di peso corporeo ≤40 kg

Polmonite;

Infezioni complicate (inclusa la pielonefrite) e non complicate del tratto urinario;

Infezioni della cute e dei tessuti molli;

Sepsi;

Neutropenia febbrile;

Meningite batterica.

Devono essere tenute in considerazione le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni di impiego volte a prevenire l'aumento della resistenza agli antibiotici.

Posologia abituale

Adulti e bambini di peso corporeo >40 kg

La dose abituale è di 1 g (e.v. o i.m.) due volte al giorno. In caso di infezioni gravi, la posologia può essere aumentata a 2 g (e.v.) due volte al giorno e per le infezioni molto gravi a 2 g (e.v.) tre volte al giorno; vedere lo schema posologico sottostante:

Posologia nei pazienti con funzione renale normale:

Lattanti di età ≥2 mesi e bambini di peso corporeo ≤40 kg

Posologia: la posologia giornaliera è di 50 mg/kg di peso corporeo (e.v.) ogni 12 o 8 ore.

Lattanti di età da 1 a 2 mesi

L'esperienza clinica con il cefepime in questo gruppo di pazienti è limitata. Anche se tale esperienza si basa su una dose pediatrica di 50 mg/kg di peso corporeo, per i lattanti di 1-2 mesi va considerata una dose di 30 mg/kg di peso corporeo ogni 12 o 8 ore. Il trattamento deve essere attentamente monitorato.

Indicazioni per il trattamento di lattanti e bambini

Il dosaggio giornaliero massimo nei bambini non deve superare il dosaggio massimo degli adulti (2 g ogni 8 ore). Nei bambini l'esperienza d'uso per via intramuscolare è limitata.

Durata della terapia

La durata del trattamento è normalmente compresa tra 7 e 10 giorni; tuttavia, possono essere necessari trattamenti di durata maggiore per le infezioni complicate.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario un aggiustamento della dose, tranne in caso di concomitante insufficienza renale (cfr. «Pazienti con disturbi della funzionalità renale» sotto «Istruzioni posologiche speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Adulti e bambini di peso corporeo >40 kg

Il cefepime viene quasi esclusivamente eliminato attraverso i reni per filtrazione glomerulare. Nei pazienti con disfunzione renale (velocità di filtrazione glomerulare ≤50 ml/min) il dosaggio deve essere pertanto modificato per compensare l'eliminazione renale più lenta. Ciò è particolarmente importante nei pazienti anziani con compromissione renale. Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, la dose iniziale raccomandata deve essere come quella indicata nei pazienti con funzionalità renale normale. Per determinare la dose di mantenimento appropriata, è necessario effettuare una valutazione della velocità di filtrazione glomerulare. Di seguito sono riportate le dosi di mantenimento giornaliere raccomandate:

^# La clearance della creatinina può essere determinata in modo approssimativo usando l'equazione di Cockcroft.

Pazienti dializzati

Durante un'emodialisi di 3 ore, viene eliminato circa il 68% della quantità totale di cefepime inizialmente presente nell'organismo. Per questi pazienti, il modello farmacocinetico indica che è necessaria una riduzione del dosaggio:

-1 g di cefepime il primo giorno, seguito da 500 mg al giorno per tutte le infezioni, fatta eccezione per la neutropenia febbrile che richiede una dose di 1 g al giorno. Nei giorni di dialisi Cefepime OrPha deve essere somministrato al termine della stessa. Quando possibile, Cefepime OrPha deve essere somministrato ogni giorno alla stessa ora.

Per la dialisi peritoneale continua si raccomanda il seguente dosaggio:

-1 g di cefepime ogni 48 ore per le infezioni gravi (sepsi, polmonite, infezioni complicate delle vie urinarie, infezioni della colecisti e delle vie biliari);

-2 g di cefepime ogni 48 ore per le infezioni molto gravi (infezioni intra-addominali, compresa la peritonite, trattamento empirico della neutropenia febbrile).

Lattanti e bambini di peso corporeo ≤40 kg

L'aggiustamento del dosaggio deve essere considerato anche per i bambini con funzione renale ridotta. Un dosaggio di 50 mg/kg di peso corporeo nei lattanti di età >2 mesi e nei bambini di peso ≤40 kg e una dose di 30 mg/kg di peso corporeo nei lattanti di età compresa tra 1 e 2 mesi sono simili ai dosaggi da 2 g di cefepime negli adulti. Di seguito sono riportate le dosi di mantenimento raccomandate:

Lattanti e bambini di peso corporeo ≤40 kg:

^# La clearance della creatinina può essere determinata in modo approssimativo usando l'equazione di Cockcroft.

Lattanti di età da 1 a 2 mesi:

^# La clearance della creatinina può essere determinata in modo approssimativo usando l'equazione di Cockcroft.

Pazienti anziani

Occorre determinare con attenzione il dosaggio e monitorare la funzionalità renale. In caso di funzionalità renale compromessa si consiglia di modificare la posologia. Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Pazienti con disturbi della funzionalità renale» sotto «Istruzioni posologiche speciali».

Modo di somministrazione

Cefepime OrPha può essere somministrato per via endovenosa (e.v.) o intramuscolare (i.m.) profonda in una grande massa muscolare. La posologia e la modalità di somministrazione sono subordinate ai patogeni, alla gravità dell'infezione, alla funzione renale e alle condizioni generali di salute del paziente (cfr. «Indicazioni per la manipolazione» sotto «Altre indicazioni»).

Cefepime OrPha è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota alle cefalosporine, all'L-arginina, alle penicilline o ad altri antibiotici beta-lattamici.

Encefalopatia

Esiste il rischio di encefalopatia (disturbo della coscienza accompagnato da confusione, allucinazioni, stupore, delirio e coma), mioclono, crisi convulsive (incluso stato epilettico non convulsivo), in particolare in caso di sovradosaggio e/o di insufficienza renale, specialmente nei pazienti anziani (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Pazienti con compromissione renale», «Avvertenze e misure precauzionali/Pazienti anziani», «Posologia eccessiva» e «Effetti indesiderati»).

Reazioni di ipersensibilità

Come per tutti gli antibiotici beta-lattamici, nei pazienti trattati con cefepime sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (incluse reazioni anafilattoidi e gravi reazioni avverse cutanee). Le reazioni di ipersensibilità possono anche evolvere nella sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può provocare infarto del miocardio. I primi sintomi di tali reazioni possono includere dolore toracico associato a una reazione allergica agli antibiotici beta-lattamici (cfr. «Effetti indesiderati»).

Prima di iniziare il trattamento con cefepime, occorre verificare attentamente se il paziente ha mai avuto in passato una reazione di ipersensibilità al cefepime, ai beta-lattamici o ad altri medicamenti.

Il cefepime deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di asma o predisposizione alle allergie. Il paziente deve essere strettamente sorvegliato la prima volta che utilizza il medicamento. Se si verificano reazioni di ipersensibilità di qualsiasi tipo, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, può essere necessario somministrare epinefrina o intraprendere altre misure terapeutiche appropriate.

Attività antibatterica del cefepime

Avendo uno spettro relativamente limitato di attività antibatterica, il cefepime non è indicato per il trattamento di alcuni tipi di infezioni, a meno che l'agente patogeno non sia già documentato e noto per essere sensibile al cefepime. Perlomeno deve essere altamente probabile che l'agente o gli agenti patogeni siano adatti al trattamento con cefepime (cfr. «Proprietà/effetti»).

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con funzione renale compromessa, ad es. riduzione della diuresi per insufficienza renale (clearance della creatinina ≤50 ml/min), o con altre condizioni che possono compromettere la funzione renale, il dosaggio di Cefepime OrPha deve essere modificato per compensare l'eliminazione renale più lenta. La somministrazione di una dose abituale a pazienti con insufficienza renale o altri fattori predisponenti può determinare elevate concentrazioni sieriche di antibiotico o prolungarne il tempo di permanenza. Pertanto la dose di mantenimento di Cefepime OrPha deve essere ridotta in tali pazienti. Il dosaggio deve essere determinato in modo continuo (in base all'insufficienza renale, alla gravità dell'infezione e alla sensibilità dell'agente patogeno). Cfr. «Pazienti con disturbi della funzionalità renale» sotto «Istruzioni posologiche speciali».

Nel corso del trattamento con cefepime sono stati osservati casi di grave neurotossicità come encefalopatia reversibile (disturbi della coscienza accompagnati da confusione, allucinazioni, stupore, delirio e coma), mioclono, crisi convulsive (incluso stato epilettico non convulsivo) e/o insufficienza renale (cfr. «Effetti indesiderati»). La maggior parte dei casi si sono verificati in pazienti con compromissione renale che hanno ricevuto dosi di cefepime superiori a quelle raccomandate. In generale, i sintomi sono scomparsi dopo l'interruzione della terapia a base di cefepime e/o dopo emodialisi; tuttavia alcuni casi hanno avuto esito fatale.

Colite pseudomembranosa

Come per altri antibiotici, sono stati segnalati casi di colite pseudomembranosa. Occorre tenerne conto nei pazienti che soffrono di diarrea durante una terapia antibiotica. Nei casi di colite lieve, può essere sufficiente interrompere la terapia antibiotica, mentre i casi da moderati a gravi richiedono un trattamento specifico. I medicamenti inibenti la peristalsi sono controindicati in questo caso.

Medicamenti con potenziale nefrotossico

È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale durante il trattamento con Cefepime OrPha quando somministrato con medicamenti con potenziale nefrotossico (ad es. aminoglicosidi e diuretici potenti).

Proliferazione di organismi non sensibili

Come con altri antibiotici, il trattamento con cefepime può indurre un'eccessiva proliferazione di organismi non sensibili. In caso di sovrainfezione durante il trattamento devono essere intraprese opportune misure.

Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR)

Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) come sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) sono state segnalate in pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici, tra cui il cefepime (cfr. «Effetti indesiderati»). Se si manifestano tali reazioni, l'assunzione di Cefepime OrPha deve essere immediatamente interrotta e si deve prendere in considerazione una terapia alternativa.

Pazienti anziani

Degli oltre 6400 adulti trattati con cefepime negli studi clinici, il 35% aveva 65 anni o più e il 16% aveva 75 anni o più.

I pazienti anziani trattati con il dosaggio solitamente raccomandato per i pazienti adulti hanno evidenziato un profilo di efficacia clinica e sicurezza simile a quello dei pazienti più giovani.

È noto che il cefepime viene eliminato principalmente dai reni. I pazienti con compromissione renale sono quindi maggiormente a rischio di sviluppare reazioni tossiche.

In pazienti anziani con insufficienza renale trattati con la dose abituale di cefepime, sono stati osservati gravi sintomi di neurotossicità come encefalopatia reversibile (disturbi della coscienza accompagnati da confusione, allucinazioni, stupore, delirio e coma), mioclono, crisi convulsive (incluso stato epilettico non convulsivo) e/o insufficienza renale (cfr. «Effetti indesiderati»).

Poiché è più probabile che i pazienti anziani presentino una diminuita funzionalità renale, è necessario determinare con attenzione il dosaggio e monitorare la funzione renale. L'aggiustamento del dosaggio è raccomandato se la funzione renale è compromessa (cfr. «Pazienti con disturbi della funzionalità renale» sotto «Istruzioni posologiche speciali»).

In virtù delle proprietà farmacocinetiche di cefepime (legame proteico medio del 16.4%, volume di distribuzione di circa 18 l, metabolismo limitato, eliminazione principalmente per filtrazione glomerulare), è improbabile che si verifichino interazioni rilevanti con altri medicamenti. Gli studi sulla potenziale interazione con l'amikacina non hanno evidenziato segni di interazione.

L'uso concomitante con antibiotici batteriostatici può influire sul meccanismo d'azione degli antibiotici beta-lattamici.

Gravidanza

Non è stata studiata la sicurezza di cefepime nelle donne in stato di gravidanza. Studi sulla riproduzione eseguiti su animali con dosi di cefepime fino a 8-10 volte la dose massima nell'uomo non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla riproduzione, lo sviluppo fetale, il decorso della gestazione o lo sviluppo peri- e postnatale. Poiché gli studi sugli animali non sono sempre predittivi della risposta nell'uomo, si consiglia di usare il cefepime durante la gravidanza solo in casi di effettiva necessità.

Allattamento

Il cefepime è escreto in concentrazioni molto basse nel latte materno. In caso di uso prolungato di cefepime l'allattamento deve essere interrotto.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di cefepime sulla fertilità umana.

Nel ratto non è stato osservato un calo della fertilità.

Non sono stati effettuati studi in merito. È richiesta cautela a causa di possibili effetti collaterali come capogiri o offuscamento della vista.

Negli studi clinici condotti con 5598 pazienti gli effetti collaterali più comuni sono stati i sintomi gastrointestinali e le reazioni di ipersensibilità.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10)

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10'000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10'000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Infezioni ed infestazioni

Non comune: candidosi orale, vaginite.

Raro: candidosi aspecifica.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: test di Coombs positivo.

Comune: tempo di protrombina prolungato, tempo di tromboplastina parziale prolungato, anemia, eosinofilia.

Non comune: trombocitopenia, leucopenia, neutropenia.

Non nota: anemia aplastica¹, anemia emolitica¹, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazione allergica.

Molto raro: shock anafilattico.

Non nota: angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non nota: falsi positivi nella determinazione del glucosio nelle urine.

Disturbi psichiatrici

Non nota: stato confusionale², allucinazioni².

Patologie del sistema nervoso

Non comune: cefalea.

Raro: convulsioni, parestesia, disgeusia, capogiri.

Non nota: encefalopatia², alterazione dello stato di coscienza², stupore², delirio², coma², mioclono², crisi convulsive² ed epilessia².

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: tinnito.

Patologie cardiache

Non nota: sindrome di Kounis (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie vascolari

Comune: vasculite nel sito di iniezione.

Raro: vasodilatazione.

Non nota: emorragie¹.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea.

Non comune: colite pseudomembranosa, colite, nausea, vomito.

Raro: dolore addominale, stipsi.

Molto raro: disturbi gastrointestinali, ulcera orale.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei livelli ematici di alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi e bilirubina.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Non comune: eritema, orticaria, prurito.

Raro: edemi.

Non nota: necrolisi epidermica tossica¹, sindrome di Stevens-Johnson¹, eritema multiforme¹.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: dolori articolari.

Patologie renali e urinarie

Non comune: aumento dell'azoto ureico nel sangue, aumento della creatininemia.

Raro: insufficienza renale.

Non nota: nefropatia tossica¹.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: prurito genitale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazione nel sito di infusione, dolore e infiammazione nel sito di iniezione.

Non comune: piressia, infiammazione nel sito di infusione.

Raro: brividi.

Esami diagnostici

Comune: aumento della fosfatasi alcalina.

Esperienza post-marketing:

Non nota: reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

¹ Effetti collaterali osservati anche con altri antibiotici cefalosporinici.

² La maggior parte dei casi si sono verificati in pazienti con insufficienza renale che hanno ricevuto dosi di cefepime superiori a quelle raccomandate. In generale, i sintomi sono scomparsi dopo la sospensione della terapia a base di cefepime e/o dopo emodialisi; tuttavia alcuni casi hanno avuto esito fatale.

Bambini

Il profilo di sicurezza di cefepime nei lattanti e nei bambini è simile a quello degli adulti. L'effetto collaterale più comune associato al cefepime negli studi clinici è stato l'arrossamento cutaneo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

I sintomi di sovradosaggio includono encefalopatia (disturbo della coscienza accompagnato da confusione, allucinazioni, stupore, delirio e coma), mioclono, crisi convulsive (incluso stato epilettico non convulsivo) e/o insufficienza renale. Si è verificato un sovradosaggio accidentale quando a pazienti con insufficienza renale sono state somministrate dosi eccessive di cefepime, senza aggiustamento posologico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Istruzioni posologiche speciali/Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).

Trattamento

In caso di sovradosaggio grave, specialmente nei pazienti con funzione renale compromessa, l'emodialisi può ridurre i livelli sierici di cefepime. La dialisi peritoneale non si è rivelata efficace in tal senso.

Codice ATC

J01DE01

Meccanismo d'azione

Il cefepime è considerato una cefalosporina di quarta generazione. Esplica la sua azione battericida inibendo la sintesi della parete cellulare.

Il cefepime non viene idrolizzato dalla maggior parte delle beta-lattamasi, ha una bassa affinità per le beta-lattamasi codificate dai cromosomi e penetra rapidamente nei batteri Gram-negativi. Gli studi condotti con Escherichia coli e Enterobacter cloacae hanno dimostrato che il cefepime possiede la più alta affinità per la proteina legante la penicillina (PBP) 3, ma si lega anche alla PBP 2 e alle PBP 1a e 1b. Il cefepime mostra un'affinità significativamente maggiore per la PBP 2 rispetto alle altre cefalosporine parenterali, un fenomeno questo che probabilmente ne aumenta l'effetto antibatterico.

Anche la moderata affinità per le PBP 1a e 1b probabilmente contribuisce all'azione battericida complessiva del cefepime.

Meccanismi di resistenza

La resistenza al cefepime può essere dovuta ai seguenti meccanismi:

-Inattivazione da beta-lattamasi: il cefepime può essere idrolizzato da alcune beta-lattamasi specifiche, in particolare le beta-lattamasi a spettro esteso (le cosiddette «extended spectrum betalactamases», ESBL) presenti ad esempio in ceppi di Escherichia coli o Klebsiella pneumoniae.

-Ridotta affinità delle PBP al cefepime: la resistenza acquisita negli pneumococchi e in altri streptococchi è dovuta alle modifiche delle PBP esistenti come risultato di mutazioni. D'altro canto la formazione di PBP aggiuntive, con ridotta affinità al cefepime, è responsabile della resistenza negli stafilococchi meticillino (oxacillina)-resistenti.

-L'insufficiente penetrazione del cefepime nella parete cellulare esterna dei batteri Gram-negativi può causare un'inibizione inadeguata dell'attività delle PBP.

-Il cefepime può essere trasportato attivamente all'esterno della cellula attraverso le pompe di efflusso.

Esiste una resistenza crociata parziale o completa tra il cefepime e altre cefalosporine e penicilline.

Farmacodinamica

Cfr. «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

L'efficacia dipende principalmente dal periodo di tempo in cui il livello del principio attivo è superiore alla concentrazione minima inibente (MIC) del patogeno.

Valori soglia (breakpoint)

Il cefepime viene testato utilizzando la consueta serie di diluizioni. Sono state determinate le seguenti concentrazioni minime inibenti per patogeni sensibili e resistenti:

¹⁾ I breakpoint si riferiscono alla terapia ad alta dose (2 g tre volte al giorno).

²⁾ Per lo Staphylococcus spp. si utilizza il risultato del test dell'oxacillina. Gli stafilococchi resistenti alla meticillina (oxacillina) sono considerati resistenti alle cefalosporine.

³⁾ Per lo Streptococcus spp. (gruppi A, B, C, G) si utilizza il risultato del test della penicillina G.

* Basati principalmente sulle proprietà farmacocinetiche nel siero

Prevalenza di resistenza acquisita

La prevalenza di resistenza acquisita per singole specie può variare sia dal punto di vista geografico che temporale, pertanto sono necessarie informazioni locali sulla situazione della resistenza, particolarmente quando si tratta di assicurare un trattamento adeguato delle infezioni gravi. È consigliabile ricorrere al parere di esperti quando la prevalenza locale di resistenza è tale per cui l'efficacia di cefepime si rivela dubbia. In particolare in caso di infezioni gravi o di insuccesso del trattamento va eseguita una diagnosi microbiologica finalizzata a stabilire l'agente patogeno e la sua sensibilità al cefepime.

Prevalenza della resistenza acquisita in Germania sulla base dei dati degli ultimi 5 anni provenienti da progetti e studi nazionali di monitoraggio della resistenza (versione: febbraio 2018)

¹ Al momento della pubblicazione della tabella non erano disponibili dati aggiornati. Comunque dai dati di letteratura standard/primaria così come dalle linee guida terapeutiche si presume la sensibilità.

² I ceppi che producono beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) sono sempre resistenti.

³ In almeno una regione il tasso di resistenza è superiore al 50%.

⁴ In ambito ambulatoriale, il tasso di resistenza è <10%.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione per via intramuscolare o all'infusione endovenosa della durata di 30 minuti, le concentrazioni medie di cefepime determinate in momenti differenti nel plasma di adulti sani maschi sono state le seguenti (µg/ml):

Distribuzione

Il legame alle proteine sieriche di cefepime è in media del 16.4% ed è indipendente dalla sua concentrazione sierica.

Metabolismo

Il cefepime viene metabolizzato in N-metilpirrolidina, che è rapidamente convertita in N-metilpirrolidina-N-ossido. L'85% della dose somministrata si ritrova immodificato nelle urine, con conseguenti alte concentrazioni di cefepime invariato nelle urine. Meno dell'1% della dose somministrata è eliminata nelle urine come N-metilpirrolidina, il 6.8% come N-ossido e il 2.5% come epimero di cefepime.

Eliminazione

L'emivita media di eliminazione è di circa 2 ore ed è indipendente dalla dose somministrata (compresa tra 250 mg e 2.0 g). Non vi è alcuna evidenza di accumulo nei soggetti trattati con dosi di 2.0 g e.v. ogni 8 ore per 9 giorni.

La clearance corporea totale è in media di 120 ml/min mentre la clearance renale media è di 110 ml/min, suggerendo un'eliminazione di cefepime quasi esclusivamente attraverso i reni, principalmente per filtrazione glomerulare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con funzionalità epatica ridotta a cui è stata somministrata una dose singola di 1 g di cefepime, la cinetica è rimasta invariata. Cfr. «Pazienti con disturbi della funzionalità epatica» sotto «Posologia/impiego».

Disturbi della funzionalità renale

Studi in pazienti con diversi gradi di compromissione renale hanno mostrato un significativo prolungamento dell'emivita di eliminazione. La relazione tra la clearance corporea totale e la clearance della creatina è lineare nei pazienti con insufficienza renale (cfr. «Pazienti con disturbi della funzionalità renale» sotto «Istruzioni posologiche speciali»). L'emivita media nei pazienti dializzati è di 13 ore per l'emodialisi e 19 ore per la dialisi peritoneale continua.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani di età ≥65 anni, è stato osservato un moderato prolungamento dell'emivita di eliminazione e una clearance renale inferiore rispetto ai soggetti più giovani (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Pazienti anziani» sotto «Posologia/impiego»).

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di cefepime è stata studiata in pazienti di età compresa tra i 2 mesi e i 16 anni. Sono state somministrate una singola dose di 50 mg/kg di peso corporeo (infusione e.v. o iniezione i.m.) o dosi multiple di 50 mg/kg di peso corporeo ogni 8 o 12 ore per almeno 48 ore.

Dopo una singola dose (e.v.) la clearance corporea media è risultata di 3.3 ml/min/kg e il volume medio di distribuzione di 0.3 l/kg. L'emivita media di eliminazione è stata di 1.7 ore. Il 60.4% della dose somministrata è stata ritrovata nelle urine in forma immodificata; il cefepime viene eliminato principalmente attraverso i reni e la clearance renale è in media di 2.0 ml/min/kg.

Altri parametri farmacocinetici nei lattanti e nei bambini erano identici dopo la prima dose e allo stato stazionario. Non sono state riscontrate differenze nella farmacocinetica tra bambini di diverse fasce d'età o tra ragazzi e ragazze.

Non sono stati condotti studi a lungo termine negli animali per valutare il potenziale cancerogeno. I test di genotossicità in vitro e in vivo non hanno rivelato effetti genotossici di cefepime.

Incompatibilità

Non sono disponibili dati di stabilità fisico-chimica in associazione con altri medicamenti. Cefepime OrPha può essere pertanto somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati alla voce «Indicazioni per la manipolazione».

Influenza su metodi diagnostici

Il test di Coombs diretto è risultato positivo (senza emolisi) nel 18.7% dei pazienti che hanno ricevuto il cefepime due volte al giorno negli studi clinici.

Nei pazienti in trattamento con cefepime, sono stati osservati risultati falsi positivi alla glicosuria quando si utilizzavano reagenti riducenti, mentre l'uso dei metodi di glucosio ossidasi non ha prodotto alcun risultato falso positivo.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Soluzione per iniezione endovenosa

La stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 6 ore a temperatura ambiente e per 48 ore in frigorifero (2-8°C).

Soluzione per infusione endovenosa

La stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 12 ore a temperatura ambiente e per 4 giorni in frigorifero (2-8°C).

Soluzione per iniezione intramuscolare

La stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 6 ore a temperatura ambiente e per 24 ore in frigorifero (2-8°C).

Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione/ricostituzione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La somministrazione per via endovenosa è preferibile nei pazienti con infezioni molto gravi o potenzialmente letali.

Somministrazione endovenosa

Ricostituzione della soluzione per la somministrazione endovenosa

La polvere di Cefepime OrPha può essere ricostituita in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili, di soluzione di NaCl allo 0.9% o in una soluzione di glucosio al 5%: la ricostituzione della soluzione può richiedere fino a 5 min. La soluzione ricostituita deve essere limpida.

Iniezione endovenosa

Per l'iniezione e.v. diretta, la soluzione ricostituita di Cefepime OrPha può essere iniettata lentamente in una vena per 3-5 min. Cefepime OrPha può essere aggiunta direttamente in un'infusione già in corso.

Infusione endovenosa

Per la somministrazione per via endovenosa di Cefepime OrPha sotto forma di infusione, il preparato deve essere ricostituito, come indicato nella tabella sopra riportata, in una soluzione per infusione compatibile fino ad ottenere una miscela limpida. Questa operazione può richiedere fino a 5 min. La soluzione viene poi diluita nuovamente in 50 o 100 ml della soluzione corrispondente e infusa per circa 30 min (concentrazione finale approssimativa della soluzione pronta all'uso: da 9 mg/ml a 32 mg/ml).

Le infusioni endovenose di Cefepime OrPha possono essere preparate con le seguenti soluzioni per infusione:

- soluzione di NaCl allo 0.9%

- soluzione di NaCl allo 0.9% con glucosio al 5%

- soluzione di glucosio al 5% o al 10%

- soluzione di Ringer lattato

- sodio lattato M/6

Iniezione intramuscolare

1 g di polvere di Cefepime OrPha può essere ricostituito in 3 ml di acqua per preparazioni iniettabili o in 3 ml di soluzione di lidocaina cloridrato allo 0.5% o in 3 ml di soluzione di lidocaina cloridrato all'1% (volume della soluzione pronta all'uso: 4.4 ml, concentrazione approssimativa della soluzione pronta all'uso: 240 mg/ml).

Indicazioni generali per l'uso

La soluzione appena preparata deve essere utilizzata immediatamente.

Se necessario, Cefepime OrPha può essere utilizzato in combinazione con aminoglicosidi o altri antibiotici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione i.m. deve essere eseguita in diverse parti del corpo e con siringhe diverse mentre la somministrazione e.v. deve avvenire con infusioni separate.

N.B.: non mescolare Cefepime OrPha con altri antibiotici o con altri medicamenti nella stessa siringa o infusione.

Come regola generale, i set di infusione comunemente disponibili in commercio non devono essere utilizzati più volte di seguito. Ad ogni nuova somministrazione di Cefepime OrPha deve essere utilizzato un nuovo set di infusione.

Tutti i medicamenti per uso parenterale devono essere ispezionati a occhio nudo per verificare l'eventuale presenza di particelle in sospensione prima della somministrazione, se la soluzione e il contenitore lo consentono.

A seconda delle condizioni di conservazione, la soluzione di Cefepime OrPha, analogamente alle altre cefalosporine, può diventare scura o assumere un colore ambra. L'alterazione del colore non ne compromette l'efficacia.

69642 (Swissmedic)

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

Settembre 2025