DAPAGLIFLOZIN Devatis cpr pell 5 mg (nc 02/25)

Principi attivi

Dapagliflozin.

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina (E460i), lattosio, croscarmellosa sodica (E468), sodio stearilfumarato. Rivestimento: Alcool polivinilico (E1203), biossido di titanio (E171), macrogol 4000, talco (E553b), ossido di ferro giallo (E172).

Compresse rivestite con film da 5 mg o 10 mg di dapagliflozin.

Dapagliflozin Devatis è indicato, assieme alla dieta e all'attività fisica, negli adulti (a partire dai 18 anni) con diabete mellito di tipo 2 non sufficientemente controllato:

•come monoterapia;

•come terapia combinata add-on con altri medicamenti ipoglicemizzanti;

•come terapia combinata iniziale con metformina.

Per i risultati degli studi clinici rispetto alle associazioni con altri medicinali e agli effetti su eventi cardiovascolari vedere paragrafo «Efficacia Clinica».

Monoterapia e terapia combinata add-on

La dose iniziale raccomandata di dapagliflozin è di 5 mg 1 volta al giorno. Nei pazienti che tollerano dapagliflozin 5 mg al giorno e che necessitano di un maggiore controllo glicemico, la dose può essere aumentata a 10 mg al giorno. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti, a qualsiasi ora, e vanno deglutite intere.

Quando dapagliflozin viene utilizzato in combinazione con insulina o con un principio attivo insulinotropico, quale ad esempio una sulfonilurea, si può prendere in considerazione una dose inferiore di insulina o del principio attivo insulinotropico, per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Terapia combinata iniziale

La posologia iniziale raccomandata di dapagliflozin nell'ambito di una terapia combinata iniziale con metformina corrisponde a 5 mg di dapagliflozin una volta al giorno.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve o moderato, non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado severo, si deve iniziare con una dose di 5 mg. Solo quando viene ben tollerata, la dose può essere aumentata a 10 mg (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Dapagliflozin Devatis non deve essere usato nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) costantemente <45 ml/min/1.73 m², poiché l'efficacia di dapagliflozin dipende dalla funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati», «Efficacia clinica» e «Farmacocinetica»).

Nello studio di efficacia condotto specificamente in pazienti con eGFR compresa tra 45 e <60 ml/min/1.73 m² (cfr. «Proprietà/effetti») è stata studiata solo la dose da 10 mg al giorno. Nei pazienti con eGFR compresa tra 45 ml/min/1.73 m² e <60 ml/min/1.73 m², la terapia con dapagliflozin va avviata con la dose da 10 mg/giorno. Nei pazienti in cui la eGFR scende a <60 ml/min/1.73 m² durante il trattamento con dapagliflozin, la terapia può invece proseguire con la stessa posologia sotto stretto monitoraggio metabolico.

Nei pazienti con disturbi lievi della funzionalità renale non è necessario alcun adeguamento della dose.

La dose da 5 mg non è stata esaminata in uno studio volto a valutare specificamente l'efficacia in pazienti con eGFR di 45-60 ml/min/1.73 m².

Pazienti anziani

In generale, non si raccomanda un aggiustamento della dose sulla base dell'età.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti non sono documentate. Non sono disponibili dati.

Sospensione temporanea in caso di interventi

Se possibile, Dapagliflozin Devatis va sospeso almeno 3 giorni prima di interventi di chirurgia maggiore o interventi che richiedono un digiuno prolungato. L'assunzione di Dapagliflozin Devatis può essere ripresa quando il paziente è in condizioni clinicamente stabili e assume cibo per via orale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di questo medicamento.

In generale

Dapagliflozin Devatis non dovrebbe essere usato nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento di una chetoacidosi diabetica.

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Le esperienze di studi clinici sui pazienti con compromissione della funzionalità epatica sono limitate. Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado severo, l'esposizione a dapagliflozin aumenta (vedere «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»). La sicurezza e l'efficacia di dapagliflozin nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica di grado severo non sono state esaminate.

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità renale

L'efficacia di dapagliflozin dipende dalla funzionalità renale. Pertanto, dapagliflozin non deve essere usato in pazienti con eGFR costantemente <45 ml/min/1.73 m². Dapagliflozin non è stato studiato in presenza di disturbi gravi della funzionalità renale (eGFR <30 ml/min/1.73 m²) o insufficienza renale terminale (ESRD).

Monitoraggio della funzionalità renale

Si raccomanda il seguente monitoraggio della funzionalità renale:

•prima dell'inizio della terapia con dapagliflozin nei pazienti con funzionalità renale normale, almeno una volta all'anno;

•nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità renale, almeno 2-4 volte all'anno (cfr. anche «Posologia/impiego», «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

•prima dell'uso concomitante di dapagliflozin con un medicamento che può compromettere la funzionalità renale; in seguito, controlli periodici.

Se la eGFR scende permanentemente a valori inferiori a 45 ml/min/1.73 m², la terapia con dapagliflozin deve essere interrotta.

Uso in pazienti a rischio di ipovolemia e/o ipotensione

A causa del meccanismo d'azione, dapagliflozin induce la diuresi osmotica, il che può portare alla riduzione moderata della pressione arteriosa osservata negli studi clinici (vedere «Proprietà/effetti»), che può essere più marcata nei pazienti con glicemia molto alta.

In caso di malattie intercorrenti che possono condurre a una deplezione di volume (ad es. malattie gastrointestinali), si raccomanda un attento monitoraggio del volume (ad es. esame obiettivo, misurazione della pressione arteriosa, esami di laboratorio comprendenti gli elettroliti). Nei pazienti che sviluppano una deplezione di volume, si raccomanda una sospensione temporanea del trattamento con dapagliflozin fino a correggere la deplezione di volume (vedere «Effetti indesiderati»).

Chetoacidosi

Durante il trattamento con dapagliflozin e altri inibitori di SGLT2 sono stati osservati casi di chetoacidosi diabetica (CAD) gravi e talvolta pericolosi per la vita in pazienti con diabete mellito di tipo 1 e 2. Dapagliflozin Devatis non è indicato per il trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 1.

Nei pazienti che in trattamento con Dapagliflozin Devatis presentano sintomi quali nausea, vomito, inappetenza, dolori addominali, sete eccessiva, disturbi respiratori, esaurimento e confusione, si dovrebbe ricercare la presenza di una chetoacidosi mediante un test dei corpi chetonici, anche se il glucosio ematico è inferiore a 14 mmol/l (250 mg/dl). Nel sospetto di una chetoacidosi, Dapagliflozin Devatis dovrebbe essere interrotto fino a un accertamento conclusivo. In alcuni pazienti la chetoacidosi diabetica può durare più a lungo dopo la sospensione di Dapagliflozin Devatis, cioè la sua durata può essere più lunga rispetto a quanto è da attendersi sulla base dell'emivita plasmatica di dapagliflozin. È stata osservata glicosuria prolungata insieme a CAD persistente. L'escrezione urinaria di glucosio continua fino a 3 giorni dopo la sospensione di Dapagliflozin Devatis; vi sono tuttavia segnalazioni post-marketing di CAD e glicosuria di durata superiore a 6 giorni e talvolta fino a 2 settimane dopo la sospensione di SGLT2-inibitori.

I fattori che predispongono alla chetoacidosi comprendono una bassa riserva funzionale di cellule beta (ad es. dopo precedente pancreatite o intervento chirurgico al pancreas), ridotto apporto calorico, dieta povera di carboidrati, riduzione della dose di insulina o aumentato fabbisogno di insulina a causa di malattie intercorrenti (ad es. infezioni), interventi chirurgici o abuso di alcool. In questi casi, Dapagliflozin Devatis dovrebbe essere utilizzato con cautela. Il trattamento con Dapagliflozin Devatis deve essere temporaneamente sospeso nei pazienti trattati in regime stazionario a causa di un intervento di chirurgia maggiore o di una malattia acuta grave o per tutti gli interventi che richiedono un digiuno prolungato. Il trattamento con Dapagliflozin Devatis può essere ripreso dopo che le condizioni del paziente si sono nuovamente stabilizzate (cfr. «Posologia/impiego»).

Sulla base di limitati dati provenienti da studi clinici, l'insorgenza di una chetoacidosi nei diabetici di tipo 1 sembra più frequente se questi vengono trattati con inibitori di SGLT2. Pertanto, dapagliflozin non va usato nei pazienti con diabete mellito di tipo 1.

Infezioni genitali

In pazienti con infezioni genitali micotiche ricorrenti, si dovrebbe riconsiderare il trattamento con dapagliflozin per accertarsi che il beneficio della terapia sia superiore al rischio (vedere «Effetti indesiderati»).

Uso concomitante con medicamenti che possono causare ipoglicemie

L'insulina e i principi attivi insulinotropici, quali ad esempio le sulfoniluree, possono indurre ipoglicemia. Pertanto, con la somministrazione concomitante di Dapagliflozin Devatis può essere necessaria una riduzione della dose di insulina o dei principi attivi insulinotropici al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere «Effetti indesiderati»).

Gangrena di Fournier

Nel corso della sorveglianza del medicamento dopo l'introduzione sul mercato, in pazienti con diabete mellito trattati con inibitori di SGLT2, tra cui Dapagliflozin, sono stati riportati casi di fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier), un'infezione necrotizzante molto rara, ma grave e potenzialmente pericolosa per la vita, che richiede un intervento chirurgico urgente. Sono stati interessati sia uomini che donne. Gli esiti gravi hanno compreso ricoveri ospedalieri, diversi interventi chirurgici e casi di decesso.

I pazienti in trattamento con Dapagliflozin Devatis che presentano dolori o dolorabilità alla pressione, eritema o gonfiori nell'area genitale o perineale, come anche febbre e malessere, dovrebbero essere esaminati per la presenza di fascite necrotizzante. Se sussiste un sospetto corrispondente, va subito avviato un trattamento con antibiotici ad ampio spettro ed eventualmente un debridement chirurgico. Dapagliflozin Devatis dovrebbe essere interrotto e sostituito con un'adeguata alternativa terapeutica, monitorando attentamente la glicemia.

Dapagliflozin Devatis contiene lattosio.

Pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

La metabolizzazione di dapagliflozin avviene primariamente attraverso la glucurono-coniugazione dipendente da UGT1A9.

Gli effetti del fumo, dell'alimentazione, dei preparati fitoterapeutici e del consumo di alcool sulla farmacocinetica di dapagliflozin non sono stati specificamente esaminati.

Interazioni farmacocinetiche

Studi in vitro

In studi in vitro, dapagliflozin non ha né inibito il citocromo P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, né ha indotto il CYP1A2, il CYP2B6 o il CYP3A4. Pertanto non ci si deve attendere che dapagliflozin alteri la clearance metabolica di medicamenti somministrati in concomitanza, che vengono metabolizzati da questi enzimi.

Effetti di altri medicamenti su dapagliflozin

In studi di interazione su soggetti sani, in cui è stato principalmente utilizzato un disegno con somministrazione unica, la farmacocinetica di dapagliflozin non è stata alterata da: metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, voglibose, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan o simvastatina.

Rifampicina

In seguito a somministrazione concomitante con rifampicina (un induttore di diversi trasportatori attivi e di enzimi responsabili della metabolizzazione dei medicamenti), è stata osservata una riduzione del 22% dell'esposizione sistemica a dapagliflozin, che però non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sull'escrezione urinaria del glucosio nelle 24 ore. Pertanto, non si raccomanda alcun aggiustamento della dose.

Altri induttori

Non ci si attende alcun effetto clinicamente rilevante con altri induttori (ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital).

Acido mefenamico

In seguito all'uso concomitante di dapagliflozin e acido mefenamico (un inibitore UGT1A9), è stato osservato un aumento del 55% dell'esposizione sistemica a dapagliflozin, ma senza effetti clinicamente significativi sull'escrezione urinaria del glucosio nelle 24 ore. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose.

Effetti di dapagliflozin su altri medicamenti

In studi di interazione su soggetti sani, in cui è stato principalmente utilizzato un disegno con somministrazione unica, dapagliflozin non ha alterato la farmacocinetica di metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan, digossina (un substrato della P-gp) o warfarin (S-warfarin, un substrato del CYP2C9) o gli effetti anticoagulanti del warfarin misurati in base all'INR. La combinazione di una singola dose di dapagliflozin da 20 mg con simvastatina (un substrato di CYP3A4) ha causato un aumento dell'AUC della simvastatina del 19% e un aumento dell'AUC dell'acido simvastatinico del 31%. L'aumento dell'esposizione a simvastatina e all'acido simvastatinico viene classificato come non clinicamente rilevante.

Gli inibitori del SGLT2, incluso dapagliflozin, possono aumentare l'escrezione renale di litio e ridurre il livello di litio nel sangue. Una volta avviato il trattamento con dapagliflozin, la concentrazione sierica di litio dovrebbe essere controllata con maggiore frequenza. Per monitorare la concentrazione sierica di litio, il paziente deve essere indirizzato al medico che ha prescritto il litio.

Interazioni farmacodinamiche

Diuretici

Dapagliflozin può potenziare l'effetto diuretico dei diuretici e aumentare il rischio di disidratazione e di ipotensione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di dapagliflozin durante la gravidanza. Studi sui ratti hanno mostrato una tossicità riguardante lo sviluppo dei reni nel periodo corrispondente al secondo e terzo trimestre di gravidanza nell'essere umano (vedere «Dati preclinici»). Pertanto, dapagliflozin non dovrebbe essere utilizzato nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza.

Se viene accertata una gravidanza, Dapagliflozin Devatis dovrebbe essere interrotto.

Allattamento

Non è noto se nell'essere umano dapagliflozin e/o i suoi metaboliti passino nel latte materno. I dati disponibili sulla farmacodinamica/tossicologia negli studi sugli animali hanno dimostrato che dapagliflozin/i suoi metaboliti vengono escreti nel latte; inoltre, nella progenie allattata sono emersi effetti farmacologicamente mediati (vedere «Dati preclinici»). Non è possibile escludere un rischio per il neonato/lattante.

Pertanto, Dapagliflozin Devatis non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità

L'effetto di dapagliflozin sulla fertilità nell'essere umano non è stato esaminato.

Dapagliflozin Devatis non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di condurre veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti dovrebbero essere informati che, se dapagliflozin viene impiegato in combinazione con una sulfonilurea o con insulina, sussiste il rischio di ipoglicemia.

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici sul diabete di tipo 2, più di 15 000 pazienti sono stati trattati con dapagliflozin.

La valutazione primaria di sicurezza e tollerabilità è stata condotta in un'analisi aggregata predefinita di 13 studi a breve termine (fino a 24 settimane) controllati con placebo, con 2 360 soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg e 2 295 trattati con placebo.

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate in tutti gli studi clinici sono state le infezioni genitali.

Dapagliflozin 5 mg è stato inoltre valutato in un'analisi aggregata di 12 studi di breve durata controllati con placebo. Sono stati analizzati i dati di 1 145 pazienti trattati con dapagliflozin 5 mg, di 1 193 pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e di 1 393 pazienti che assumevano placebo. Questi dati originano da studi in monoterapia e da studi sulla terapia combinata con altri antidiabetici orali.

Nello studio specificamente incentrato sugli esiti cardiovascolari (CV), su pazienti con diabete di tipo 2 (DECLARE), 8 574 pazienti hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e 8 569 hanno ricevuto placebo per un tempo medio di esposizione di 48 mesi. In totale, ci sono stati 30 623 pazienti-anno di esposizione a dapagliflozin.

Elenco degli effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati sono stati identificati negli studi clinici controllati con placebo e in segnalazioni successive all'omologazione sul mercato. Nessuno di questi è risultato dose-dipendente. Gli effetti indesiderati riportati sotto sono classificati per frequenza e classi sistemico-organiche (MedDRA).

Le indicazioni della frequenza si basano sulle seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000).

Infezioni ed infestazioni

Comune: vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate^a, infezioni delle vie urinarie^b.

Molto raro: gangrena di Fournier (fascite necrotizzante del perineo).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: aumento dell'ematocrito.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipoglicemia (quando usato con SU o insulina).

Comune: deplezione di volume^c, dislipidemia.

Non comune: sete.

Raro: chetoacidosi diabetica^d (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie gastrointestinali

Non comune: stitichezza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: iperidrosi.

Non nota: eruzione cutanea^e.

Patologie del tessuto muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mal di schiena.

Patologie renali e urinarie

Comune: disuria, poliuria^f.

Non comune: nicturia, urea ematica aumentata.

Molto raro: nefrite tubulointerstiziale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: prurito vulvovaginale.

^a Vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate includono diversi termini standard tra cui: infezione vulvovaginale e candidosi, balanopostite, balanite, candida, infezione e ascessi del pene, vaginite batterica, ascesso vulvare.

^b Le infezioni delle vie urinarie includono diversi termini standard tra cui: infezioni del tratto urinario, cistite, pielonefrite, trigonite, uretrite, prostatite.

^c La deplezione di volume include i seguenti termini standard: disidratazione, ipovolemia, ipotensione.

^d Identificata nell'ampio studio sugli esiti CV condotto in pazienti con diabete di tipo 2. La frequenza si basa su tasso annuale.

^e L'eruzione cutanea comprende i seguenti termini standard: eruzione cutanea, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea con prurito, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea vescicolare, eruzione cutanea eritematosa.

^f La poliuria comprende i seguenti termini standard: pollachiuria, poliuria, aumento dell'escrezione urinaria.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Chetoacidosi diabetica (CAD)

In un ampio studio di outcome CV condotto con dapagliflozin in pazienti con diabete di tipo 2, nel quale 8 574 pazienti hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e 8 569 pazienti hanno ricevuto un placebo, con un tempo di esposizione medio di 48 mesi, sono stati osservati eventi di CAD in 27 pazienti del gruppo dapagliflozin 10 mg e in 12 pazienti del gruppo placebo. Gli eventi si sono verificati uniformemente durante il periodo dello studio. Dei 27 pazienti con eventi CAD nel gruppo trattato con dapagliflozin, 22 erano in trattamento concomitante con insulina al momento dell'evento. I fattori precipitanti per la CAD sono stati quelli attesi in una popolazione con diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipoglicemia

La frequenza delle ipoglicemie è risultata in funzione del tipo di terapia di base utilizzata nel rispettivo studio.

Negli studi con dapagliflozin in monoterapia, come terapia add-on con metformina o come terapia add-on con sitagliptin (con o senza metformina), la frequenza degli eventi di ipoglicemia lieve nel trattamento fino a 102 settimane è risultata simile (<5%) tra i gruppi di trattamento, compreso il gruppo placebo. In tutti gli studi, si sono verificati occasionalmente eventi di ipoglicemia grave, con incidenze comparabili nei gruppi trattati con dapagliflozin e con placebo. Gli studi sulla terapia add-on con sulfonilurea e sulla terapia add-on con insulina hanno evidenziato tassi più elevati di ipoglicemia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

In uno studio sulla terapia add-on con glimepiride, alle settimane 24 e 48 eventi di ipoglicemia lieve sono stati riscontrati più frequentemente nel gruppo trattato con dapagliflozin 10 mg più glimepiride (rispettivamente 6,0% e 7,9%) e nel gruppo trattato con dapagliflozin 5 mg più glimepiride (rispettivamente 5,5% e 8,3%) rispetto al gruppo trattato con placebo più glimepiride (rispettivamente 2,1% e 2,1%).

In uno studio sulla terapia add-on con insulina eventi di ipoglicemia grave sono stati riportati alla settimana 24 e alla settimana 104 rispettivamente nello 0,5% e nell'1,0% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg più insulina, alla settimana 24 nello 0,5% dei pazienti trattati con dapagliflozin 5 mg più insulina e alle settimane 24 e 104 nello 0,5% del gruppo trattato con placebo più insulina. Eventi di ipoglicemia lieve sono stati segnalati alle settimane 24 e 104 rispettivamente nel 40,3% e nel 53,1% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg più insulina, nel 43,4% e nel 52,8% dei pazienti trattati con dapagliflozin 5 mg più insulina e nel 34,0% e nel 41,6% dei pazienti che avevano ricevuto placebo più insulina.

In un ampio studio di outcome CV condotto con dapagliflozin non è stato osservato alcun aumento del rischio di eventi ipoglicemici gravi durante la terapia con dapagliflozin rispetto al placebo. Eventi di ipoglicemia grave sono stati segnalati in 58 (0,7%) pazienti del gruppo trattato con dapagliflozin e in 83 (1,0%) pazienti del gruppo placebo.

Ipovolemia

In due analisi aggregate sono stati valutati gli effetti indesiderati concernenti l'ipovolemia (incluse disidratazione, ipovolemia o ipotensione). In 13 studi a breve termine controllati verso placebo, questi effetti indesiderati sono stati riferiti rispettivamente nell'1.1% (dapagliflozin 10 mg) e 0.7% (placebo) dei pazienti. In 21 studi con controllo attivo o controllati verso placebo, gli effetti indesiderati gravi di questa categoria si sono manifestati in <0.2% dei pazienti e con la stessa frequenza nei due bracci degli studi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In un ampio studio di outcome CV, il numero di pazienti con eventi indesiderati indicativi di ipovolemia è stato basso e simile nei vari gruppi: 213 (2.5%) e 207 (2.4%) rispettivamente nei pazienti del gruppo dapagliflozin e placebo, tra cui 81 (0.9%) e 70 (0.8%) eventi gravi. Anche per i sottogruppi analizzati (età, uso di diuretici, pressione arteriosa e uso di ACEi/ARB) non sono state osservate differenze rilevanti per questi eventi indesiderati tra i gruppi di trattamento. Nei pazienti con eGFR <60 ml/min/1.73 m² all'inizio dello studio, sono stati osservati 19 eventi indesiderati gravi indicativi di ipovolemia nel gruppo dapagliflozin e 13 eventi nel gruppo placebo.

Vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate

Casi di vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate sono stati segnalati nel 5,5% e nello 0,6% dei pazienti trattati rispettivamente con dapagliflozin 10 mg e placebo. La maggior parte delle infezioni è stata di grado da lieve a moderato, causando in rari casi l'interruzione del trattamento con dapagliflozin, e i pazienti hanno risposto a un primo trattamento con una terapia standard. Queste infezioni sono state più frequenti nelle donne (8,4% e 1,2% rispettivamente per dapagliflozin e placebo). Nei pazienti con anamnesi corrispondente è risultata più probabile un'infezione ricorrente.

Nei dati aggregati dei 12 studi di breve durata controllati con placebo, vulvovaginite, balanite e altre infezioni genitali sono state riferite nello 0,9% dei pazienti trattati con placebo, nel 5,7% dei pazienti trattati con dapagliflozin 5 mg e nel 4,8% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg.

Nei pazienti con anamnesi corrispondente di infezioni genitali, è risultata più probabile un'infezione ricorrente.

Infezioni urinarie

Infezioni urinarie sono state riportate più frequentemente con dapagliflozin 10 mg rispetto a placebo (4,7% versus 3,5%). La maggior parte delle infezioni è stata di grado da lieve a moderato, causando in rari casi l'interruzione del trattamento con dapagliflozin. Queste infezioni sono state più frequenti nelle donne, nei pazienti con anamnesi corrispondente è risultata più probabile un'infezione ricorrente. Occasionalmente è stata osservata una pielonefrite, che si è manifestata con frequenza simile a quella del trattamento di controllo.

Nei dati aggregati dei 12 studi di breve durata controllati con placebo, infezioni urinarie sono state riportate nel 3,7% dei pazienti trattati con placebo, nel 5,7% dei pazienti trattati con dapagliflozin 5 mg e nel 4,3% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg.

Effetti indesiderati renali

L'analisi dei 13 studi aggregati, controllati con placebo, di breve durata ha evidenziato un minimo aumento provvisorio della creatinina sierica nel gruppo trattato con dapagliflozin rispetto a placebo (differenza media dal basale alla settimana 1 e alla settimana 24: 0,041 mg/dl versus 0,008 mg/dl e 0,019 mg/dl versus 0,008 mg/dl).

Esami di laboratorio

Ematocrito aumentato

Nei dati aggregati dei 13 studi controllati con placebo è stato osservato, nei pazienti che assumevano dapagliflozin, un aumento dell'ematocrito medio rispetto al basale, a partire dalla settimana 1 e fino alla settimana 16, in cui è stata rilevata la differenza media massima rispetto al basale. Alla settimana 24, la variazione media dell'ematocrito rispetto al basale è stata del 2,30% per dapagliflozin 10 mg versus -0,33% per placebo. Alla settimana 24 sono stati riportati valori di ematocrito >55% nell'1,3% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo.

Valore aumentato del fosfato sierico inorganico

Alla settimana 24, nei dati aggregati dei 13 studi controllati con placebo, è stato osservato, nei pazienti trattati con dapagliflozin rispetto a placebo, un aumento del valore medio del fosfato sierico rispetto al basale (aumento medio 0,13 mg/dl versus -0,04 mg/dl). Alla settimana 24, l'1,7% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg ha presentato un'iperfosfatemia (≥5,6 mg/dl nel gruppo di età 17-65 anni e ≥5,1 mg/dl nel gruppo di età ≥66 anni) versus lo 0,9% dei pazienti trattati con placebo.

Effetti sui lipidi

Alla settimana 24, nei dati aggregati dei 13 studi controllati con placebo, la variazione percentuale media rispetto al basale per dapagliflozin 10 mg e per placebo è risultata essere la seguente: colesterolo totale 2,5% versus 0,0%; colesterolo HDL 6,0% versus 2,7%; colesterolo LDL 2,9% versus -1,0%; trigliceridi -2,7% versus -0,7%.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Dopo singole dosi orali fino a 500 mg (50 volte superiori alla dose massima raccomandata nell'essere umano), dapagliflozin non ha mostrato alcuna tossicità. In questi soggetti è stata documentata, in maniera dose-dipendente, una glicosuria di differente durata (almeno per 5 giorni nel caso della dose da 500 mg) in assenza di disidratazione, ipotensione o variazioni degli elettroliti e di effetti clinicamente significativi sull'intervallo QTc. Nei pazienti, l'incidenza di ipoglicemia con dapagliflozin è risultata comparabile a placebo. Negli studi clinici in cui per 2 settimane sono state utilizzate, in soggetti sani e in pazienti con diabete mellito di tipo 2, dosi fino a 100 mg una volta al giorno (corrispondenti a 10 volte la dose massima raccomandata nell'essere umano), l'incidenza di ipoglicemia è risultata di poco più elevata rispetto a placebo e non dose-dipendente. La frequenza degli eventi indesiderati, comprese disidratazione o ipotensione, è risultata simile a quella con placebo e non vi sono state alterazioni dose-dipendenti, clinicamente significative, dei valori di laboratorio, inclusi elettroliti sierici e biomarker della funzionalità renale.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, a seconda dello stato clinico del paziente dovrebbe essere avviato un trattamento di supporto appropriato. L'eliminazione di dapagliflozin mediante emodialisi non è stata esaminata.

Codice ATC

A10BK01

Meccanismo d'azione

Dapagliflozin è un inibitore selettivo e reversibile del cotrasportatore del sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2). Dapagliflozin riduce il riassorbimento renale del glucosio, con conseguente escrezione di glucosio nelle urine (glicosuria).

SGLT2 è espresso selettivamente nei reni. In altri 70 tessuti, ad es. fegato, muscolatura scheletrica, tessuto adiposo, mammella, vescica e cervello, non è stata osservata l'espressione di SGLT2. SGLT2 è il trasportatore principale del riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare nella circolazione ematica.

Dapagliflozin migliora i livelli plasmatici di glucosio a digiuno e postprandiali tramite la riduzione del riassorbimento renale di glucosio e la conseguente escrezione di glucosio nelle urine. L'escrezione renale di glucosio si osserva già dopo la prima dose, si mantiene durante l'intervallo di dosaggio di 24 ore e prosegue per l'intera durata del trattamento.

La quantità di glucosio escreta per via renale grazie a questo meccanismo dipende dalla glicemia e dalla GFR. Pertanto, nei soggetti sani con glicemia normale, dapagliflozin presenta solo un basso potenziale di induzione di ipoglicemia. L'effetto di dapagliflozin è indipendente dalla secrezione di insulina e dall'effetto dell'insulina.

L'inibizione del cotrasporto del sodio-glucosio da parte di dapagliflozin è associata a una lieve diuresi e a natriuresi transitoria.

Dapagliflozin non inibisce altri trasportatori del glucosio responsabili del trasporto del glucosio nei tessuti periferici.

Dapagliflozin ha una selettività 1 400 volte maggiore per SGLT2 rispetto a SGLT1, il principale trasportatore intestinale del glucosio.

Farmacodinamica

In soggetti sani e in pazienti con diabete mellito di tipo 2, dopo somministrazione di dapagliflozin è stato osservato un aumento della quantità di glucosio escreto nelle urine. In pazienti con diabete mellito di tipo 2, dopo 12 settimane di trattamento con dapagliflozin 10 mg al giorno, l'escrezione renale di glucosio è stata di 70 g al giorno. Il tasso massimo di eliminazione del glucosio è stato osservato a una dose di 20 mg/giorno di dapagliflozin. In pazienti con diabete mellito di tipo 2 che avevano ricevuto 10 mg di dapagliflozin al giorno per un periodo fino a 2 anni è emersa una glicosuria persistente.

Allo steady state, l'escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore è risultata dipendente in larga misura dalla funzionalità renale: Rispettivamente 85, 52, 18 o 11 g di glucosio al giorno sono stati escreti da pazienti con diabete mellito di tipo 2 e con funzionalità renale normale o disturbo della funzionalità renale di grado lieve, moderato o severo.

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, la glicosuria indotta da dapagliflozin causa anche una diuresi osmotica e un volume urinario aumentato. L'aumento del volume urinario è risultato di circa 375 ml/giorno dopo un trattamento con 10 mg al giorno per 12 settimane. L'aumento del volume urinario è risultato associato a un aumento minimo e temporaneo dell'escrezione renale di sodio, che tuttavia non è stato accompagnato da variazioni della concentrazione sierica di sodio.

Anche l'escrezione renale di acido urico è risultata temporaneamente (per 3-7 giorni) aumentata e accompagnata da una persistente riduzione dei livelli sierici di acido urico. Dopo 24 settimane, la riduzione dei livelli sierici di acido urico era compresa tra -18,3 e -48,3 µmol/l (da -0,33 a -0,87 mg/dl).

Efficacia clinica

Diabete mellito

Per la valutazione dell'efficacia e della sicurezza di dapagliflozin, sono stati condotti 22 studi clinici in doppio cieco, randomizzati, controllati, su un totale di oltre 28 000 pazienti con diabete di tipo 2; in questi studi, oltre 15 000 pazienti sono stati trattati con dapagliflozin. Nella maggior parte degli studi, la durata del trattamento è stata di 24 settimane; nelle successive estensioni in aperto, i pazienti sono stati trattati per un periodo fino a 156 settimane.

L'effetto di dapagliflozin sugli eventi cardiovascolari in pazienti con diabete mellito di tipo 2 con o senza malattia cardiovascolare manifesta è stato esaminato in un ampio studio di esiti CV (DECLARE).

Controllo della glicemia

Monoterapia

Per valutare la sicurezza e l'efficacia di una monoterapia con dapagliflozin in pazienti con diabete mellito di tipo 2, è stato condotto uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane (con un periodo di estensione supplementare). Il trattamento con dapagliflozin una volta al giorno ha determinato una riduzione statisticamente significativa della HbA_1c rispetto a placebo (vedere Tabella 1). Nel periodo di estensione, la riduzione della HbA_1c è stata mantenuta fino alla settimana 102 (variazione media aggiustata rispetto al basale di -0,63%, -0,77% e -0,18% rispettivamente per dapagliflozin 10 mg, dapagliflozin 5 mg e placebo).

Tabella 1: Risultati alla settimana 24 (LOCF^a) di uno studio controllato con placebo con dapagliflozin in monoterapia

^a LOCF (last observation carried forward): ultimo valore disponibile per ciascun paziente (per i pazienti sottoposti a terapia di salvataggio, prima di tale terapia)

^b Tutte le persone randomizzate che hanno assunto almeno una dose del trattamento in studio in doppio cieco durante la breve fase in doppio cieco

^c Media dei minimi quadrati (LS), aggiustata in funzione del valore al basale

^* Valore di p<0,0001 versus placebo

Terapia combinata

In uno studio di non inferiorità con controllo attivo, della durata di 52 settimane (con periodo di estensione di 52 settimane), dapagliflozin è stato valutato come terapia add-on alla metformina rispetto a una sulfonilurea (glipizide), come terapia add-on alla metformina, in persone con controllo glicemico insufficiente (HbA_1c >6,5% e ≤10%). I risultati hanno mostrato una simile riduzione media della HbA_1c dal basale alla settimana 52 rispetto a glipizide e confermano così la non-inferiorità (vedere Tabella 2). Alla settimana 104, la variazione media aggiustata della HbA_1c rispetto al basale è stata di -0,32% per dapagliflozin e di -0,14% per glipizide. Entro le settimane 52 e 104, almeno un evento ipoglicemico si è manifestato in una percentuale significativamente più bassa di pazienti del gruppo trattato con dapagliflozin (rispettivamente 3,5% e 4,3%) rispetto al gruppo trattato con glipizide (rispettivamente 40,8% e 47,0%). Alla settimana 104, nello studio erano rimasti ancora il 56,2% dei pazienti del gruppo trattato con dapagliflozin e il 50% dei pazienti del gruppo trattato con glipizide.

Tabella 2: Risultati alla settimana 52 (LOCF^a) di uno studio con controllo attivo che ha confrontato dapagliflozin e glipizide come terapia add-on con metformina

^a LOCF: ultimo valore disponibile per ciascun paziente

^b Persone randomizzate e trattate per le quali era disponibile il valore al basale e con almeno 1 misurazione di efficacia dopo il basale

^c Media dei minimi quadrati (LS), aggiustata in funzione del valore al basale

^d Non inferiore rispetto a glipizide+metformina

^* Valore di p<0,0001

Dapagliflozin come add-on a metformina, glimepiride, sitagliptin (con o senza metformina) o insulina ha determinato riduzioni statisticamente significative della HbA_1c alla settimana 24 (p<0,0001; vedere tabelle da 2 a 5) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo.

In base ai dati a 48 settimane (glimepiride) e ai dati fino a 104 settimane (insulina), la riduzione della HbA_1c osservata alla settimana 24 si è mantenuta negli studi sulla terapia combinata add-on (glimepiride e insulina). Nella terapia add-on con sitagliptin (con o senza metformina), la variazione media aggiustata rispetto al basale alla settimana 48 per dapagliflozin 10 mg e per placebo è stata rispettivamente pari a -0,30% e a 0,38%. La riduzione della HbA_1c nell'ambito dello studio sulla terapia add-on con metformina si è mantenuta fino alla settimana 102 (variazione media aggiustata rispetto al basale, pari rispettivamente a -0,58%, -0,78% e 0,02% per 5 mg, 10 mg e placebo).

Nello studio con insulina (con o senza aggiunta di ipoglicemizzante orale), la variazione media aggiustata della HbA_1c alla settimana 104 rispetto al basale è stata di -0,71% per dapagliflozin 5 mg, -0,71% per dapagliflozin 10 mg e -0,06% per placebo. Nelle persone trattate con dapagliflozin 5 mg o 10 mg, alle settimane 48 e 104, la dose di insulina a una dose media compresa nell'intervallo di 75-79 UI/giorno è rimasta stabile rispetto al basale. Nel gruppo placebo, l'aumento medio rispetto al basale è stato di 10,5 UI/giorno alla settimana 48 e di 18,3 UI/giorno alla settimana 104 (dose media di 84 UI/giorno e 92 UI/giorno). Alla settimana 104, nello studio erano rimasti ancora il 72,4% del gruppo trattato con dapagliflozin e il 54,8% del gruppo trattato con glipizide.

Tabella 3: Risultati degli studi controllati con placebo di 24 settimane (LOCF^a) con dapagliflozin come terapia combinata add-on con metformina

¹ Metformina ≥1 500 mg/giorno

^a LOCF: ultimo valore disponibile per ciascun paziente (per i pazienti sottoposti a terapia di salvataggio, prima di tale terapia)

^b Tutte le persone randomizzate che hanno assunto almeno una dose del trattamento in studio in doppio cieco durante la breve fase in doppio cieco

^c Media dei minimi quadrati (LS), aggiustata in funzione del valore al basale

^* Valore di p<0,0001 versus placebo+ipoglicemizzante orale

^** Valore di p<0,05 versus placebo+ipoglicemizzante orale

Tabella 4: Risultati degli studi controllati con placebo di 24 settimane (LOCF^a) con dapagliflozin come terapia combinata add-on con glimepiride

¹ Glimepiride 4 mg/giorno

^a LOCF: ultimo valore disponibile per ciascun paziente (per i pazienti sottoposti a terapia di salvataggio, prima di tale terapia)

^b Tutte le persone randomizzate che hanno assunto almeno una dose del trattamento in studio in doppio cieco durante la breve fase in doppio cieco

^c Media dei minimi quadrati (LS), aggiustata in funzione del valore al basale

^* Valore di p<0,0001 versus placebo+ipoglicemizzante orale

Tabella 5: Risultati degli studi controllati con placebo di 24 settimane (LOCF^a) con dapagliflozin come terapia combinata add-on con sitagliptin (con o senza metformina)

¹ Metformina ≥1 500 mg/giorno

² Sitagliptin 100 mg/giorno

^a LOCF: ultimo valore disponibile per ciascun paziente (per i pazienti sottoposti a terapia di salvataggio, prima di tale terapia)

^b Tutte le persone randomizzate che hanno assunto almeno una dose del trattamento in studio in doppio cieco durante la breve fase in doppio cieco

^c Media dei minimi quadrati (LS), aggiustata in funzione del valore al basale

^* Valore di p<0,0001 versus placebo + ipoglicemizzante orale

Tabella 6: Risultati alla settimana 24 (LOCF^a) di uno studio controllato con placebo con dapagliflozin in combinazione con insulina (da sola o con ipoglicemizzanti orali)

^a LOCF: ultimo valore disponibile per ciascun paziente (prima o il giorno della prima titolazione verso l'alto di insulina, se necessario)

^b Tutte le persone randomizzate che hanno assunto almeno una dose del trattamento in studio in doppio cieco durante la breve fase in doppio cieco

^c Media dei minimi quadrati (LS), aggiustata in funzione del valore al basale e della presenza di un ipoglicemizzante orale

^* Valore di p<0,0001 versus placebo+insulina ± ipoglicemizzante orale

¹ La titolazione verso l'alto del regime di insulina (inclusa insulina rapida, intermedia e basale) era consentita solo se le persone avevano soddisfatto criteri predefiniti di FPG.

² Al basale, il 50% delle persone ha ricevuto insulina in monoterapia; il 50% ha ricevuto 1 o 2 ipoglicemizzanti orali in aggiunta a insulina: in quest'ultimo gruppo, l'80% ha ricevuto metformina da sola, il 12% ha ricevuto una terapia con metformina più sulfonilurea e il resto ha ricevuto altri ipoglicemizzanti orali.

Combinazione di dapagliflozin e dell'agonista del recettore GLP-1 (GLP-1-RA)

Uno studio randomizzato (1:1:1), in doppio cieco, a 3 bracci, della durata di 28 settimane ha esaminato l'effetto ipoglicemizzante della combinazione dapagliflozin (10 mg una volta al giorno) più un GLP-1-RA (exenatide retard 2 mg una volta la settimana) e delle monoterapie con il GLP-1-RA e con dapagliflozin. Lo studio ha incluso 694 pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e insufficiente controllo glicemico (HbA_1c ≥8,0 e ≤12,0%) in precedente monoterapia con metformina (≥1 500 mg/giorno; proseguita senza variazioni durante la fase di trattamento). L'endpoint primario era la variazione della HbA_1c da inizio studio alla settimana 28. La combinazione di dapagliflozin e GLP-1-RA è risultata superiore a entrambe le monoterapie nella riduzione della HbA_1c (vedere Tabella 7).

Tabella 7: Effetto ipoglicemizzante di dapagliflozin in combinazione con exenatide retard, dapagliflozin ed exenatide retard in pazienti trattati con metformina (fase di trattamento di 28 settimane)

QD=una volta al giorno, QW=una volta alla settimana, N=numero di pazienti nel gruppo di trattamento, IC=intervallo di confidenza.

^a La modellazione delle medie aggiustate dei minimi quadrati (medie LS) e la(e) differenza(e) tra i gruppi di trattamento per la variazione dal basale alla settimana 28 si basano su un modello misto a misure ripetute (MMRM; mixed model with repeated measures) con trattamento, regione, stratificazione di HbA_1c al basale (<9,0% o ≥9,0%), settimana e interazione trattamento x settimana come fattori fissi e con il valore al basale come covariata.

^b Categorie ricavate da misurazioni continue. Per tutti i pazienti con dati sugli endpoint mancanti, imputazione come non-responder. Confronto dei trattamenti mediante test di Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) stratificato secondo il valore di HbA_1c al basale (<9,0% o ≥9,0%). Valori di p secondo la statistica associativa generale.

^c Pazienti che hanno ricevuto almeno una volta il trattamento in studio e per i quali è disponibile almeno una misurazione di HbA_1c post-basale.

^* p<0,001.

^§ p<0,01.

Tutti i valori di p sono aggiustati per la molteplicità.

Dalle analisi sono state escluse le misurazioni dopo terapia di salvataggio e dopo interruzione anticipata del trattamento in studio.

Terapia combinata iniziale con metformina

In due studi controllati a 3 bracci di 24 settimane l'efficacia e la sicurezza di un trattamento con metformina XR, dapagliflozin, metformina XR più dapagliflozin sono state esaminate in un totale di 1 236 pazienti naive alla terapia con diabete mellito di tipo 2 non sufficientemente controllato (HbA_1c ≥7,5% e ≤12%). La dose di metformina XR è stata di 2 000 mg in entrambi gli studi. La dose di dapagliflozin è stata di 5 mg e di 10 mg nei rispettivi studi. In tutti i tre bracci di trattamento di entrambi gli studi è stata osservata una riduzione significativa della HbA_1c; la terapia combinata (metformina XR più dapagliflozin) in entrambi gli studi è risultata superiore alle monoterapie con metformina XR o con dapagliflozin (Tabella 8).

Tabella 8: Risultati di due studi controllati con dapagliflozin nell'ambito di una terapia combinata iniziale con metformina XR (fase di trattamento di 24 settimane)

^* LOCF: last observation carried forward: Per la valutazione finale è stato impiegato l'ultimo (prima dell'eventuale terapia di salvataggio) valore disponibile per ciascun paziente.

^† Tutti i pazienti randomizzati che hanno assunto almeno una dose di trattamento in studio in doppio cieco durante la breve fase in doppio cieco.

^‡ Media dei minimi quadrati aggiustata per il valore al basale.

^§ Valore di p<0,0001.

^¶ Non inferiore versus metformina XR.

^# Valore di p<0,05.

Glucosio plasmatico a digiuno (fasting plasma glucose, FPG)

Il trattamento con dapagliflozin 5 mg o 10 mg in monoterapia o come terapia add-on con metformina, glimepiride o sitagliptin (con o senza metformina) ha determinato una riduzione statisticamente significativa del glucosio plasmatico a digiuno (da -1,90 a -1,18 mmol/l) rispetto a placebo (da -0,33 a 0,21 mmol/l). Questo effetto è stato osservato alla settimana 1 di trattamento e si è mantenuto negli studi condotti fino alla settimana 102.

Glucosio post-prandiale

Il trattamento con dapagliflozin 10 mg come terapia add-on con glimepiride ha determinato fino alla settimana 24 una riduzione statisticamente significativa del glucosio post-prandiale (2 ore dopo il pasto) che si è mantenuta fino alla settimana 48.

Il trattamento con dapagliflozin 10 mg come terapia add-on con sitagliptin (con o senza metformina) ha determinato fino alla settimana 24 una riduzione del glucosio post-prandiale (2 ore dopo il pasto), che si è mantenuta fino alla settimana 48.

Pressione arteriosa

Secondo l'analisi dei dati aggregati di 13 studi controllati con placebo, alla settimana 24 il trattamento con dapagliflozin 10 mg ha evidenziato una variazione della pressione arteriosa sistolica di -3,7 mmHg rispetto al basale e della pressione diastolica di -1.8 mmHg, versus -0,5 mmHg della sistolica e -0,5 mmHg della diastolica nel gruppo placebo. Questo effetto si è mantenuto fino alla settimana 104. Nei dati aggregati dei 12 studi di breve durata controllati con placebo, il trattamento con dapagliflozin 5 mg ha causato una variazione della pressione arteriosa sistolica di -3,5 mmHg rispetto al basale e della pressione diastolica di -2,1 mmHg.

Pazienti con disturbo della funzione renale

Disturbo della funzionalità renale di grado moderato (eGFR ≥45 fino a <60 ml/min/1,73 m²)

Uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, ha esaminato l'efficacia di dapagliflozin su un totale di 321 pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e una eGFR compresa tra ≥45 e <60 ml/min/1,73 m² (cioè con disturbo della funzionalità renale di grado moderato corrispondente a CKD 3A) e insufficiente controllo glicemico con il trattamento corrente. I pazienti sono stati trattati con 10 mg di dapagliflozin (N=159) o con placebo (N=161). A inizio studio, l'HbA_1c dei pazienti inclusi era mediamente pari allo 8,2%. Nell'endpoint primario della variazione dell'HbA_1c rispetto al basale, alla settimana 24 dapagliflozin 10 mg ha evidenziato una superiorità statisticamente significativa rispetto a placebo. La variazione media della HbA_1c rispetto al basale è stata di -0,37% per dapagliflozin e di -0,03% per placebo, corrispondente a una differenza tra le terapie di -0,34% (IC 95% -0,53, -0,15).

Il profilo di sicurezza di dapagliflozin è risultato in linea con quello di precedenti studi sulla popolazione generale di pazienti con diabete mellito di tipo 2. All'inizio del trattamento, la eGFR media è diminuita nel gruppo dapagliflozin (dapagliflozin: -3,39 ml/min/1,73 m², placebo: -0,90 ml/min/1,73 m²) ed è rimasta stabile durante le successive 24 settimane della fase di trattamento. A tre settimane dall'interruzione di dapagliflozin non si rilevavano più differenze rilevanti nella eGFR tra il gruppo con controllo attivo e il gruppo placebo.

In un precedente studio su complessivamente N=252 diabetici sono stati inoltre inclusi anche pazienti con eGFR compresa tra 30 e <45 ml/min/1,73 m² (eGFR media in questo studio 45 ml/min/1,73 m²). Questo studio non ha potuto evidenziare un'efficacia per dapagliflozin né alla dose di 5 mg né alla dose di 10 mg (vedere «Posologia/impiego»).

Pazienti con HbA1c ≥9% al basale

In pazienti con HbA_1c ≥9,0% al basale, il trattamento con dapagliflozin 10 mg ha determinato una riduzione statisticamente significativa della HbA_1c alla settimana 24 sia in monoterapia (variazione media aggiustata rispetto al basale: -2,04% e 0,19% rispettivamente per dapagliflozin 10 mg e placebo) sia nel trattamento add-on con metformina (variazione media aggiustata rispetto al basale: -1,32% e -0,53% rispettivamente per dapagliflozin e placebo).

Studio sugli esiticardiovascolari (DECLARE)

L'effetto di un trattamento con dapagliflozin sugli eventi cardiovascolari è stato monitorato per un periodo di osservazione medio di 4,2 anni nell'ambito di uno studio internazionale, multicentrico, in doppio cieco che ha esaminato gli esiti cardiovascolari (DECLARE), nel quale i pazienti con diabete di tipo 2 (durata media della malattia 11,9 anni) sono stati randomizzati al trattamento con dapagliflozin (N=8 582) o placebo (N=8 578) in aggiunta alla terapia in atto. Nel corso dello studio è stato possibile aggiustare la terapia farmacologica del diabete e di altre comorbidità in base allo «standard of care (SoC)».

La media dell'HbA_1c o dell'IMC a inizio studio è stata rispettivamente pari all'8,3% e a 32,1 kg/m². La popolazione di studio, con età media pari a 63,9 anni, era costituita al 59,4% da pazienti senza malattia CV pregressa con i seguenti fattori di rischio: età ≥55 (uomini) o ≥60 anni (donne) e dislipidemia, ipertensione o fumo. Il restante 40,6% dei pazienti presentava già a inizio studio una malattia CV manifesta. Nel 10,0% dei pazienti è stata riscontrata un'insufficienza cardiaca in anamnesi. La eGFR media è risultata pari a 85,2 ml/min/1,73 m² (solo il 7,4% dei pazienti presentava una eGFR <60 ml/min/1,73 m²) mentre il 30,3% dei pazienti presentava albuminuria.

A inizio studio, l'82,0% dei pazienti ha ricevuto metformina per abbassare il glucosio ematico; altri trattamenti ipoglicemizzanti comprendevano insulina (40,9%), sulfoniluree (42,7%), inibitori della DPP4 (16,8%) e GLP-1-agonisti (4,4%). Per il trattamento delle comorbidità CV, i pazienti hanno ricevuto ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II (81,3%), statine (75,0%), inibitori dell'aggregazione piastrinica (61,1%), acido acetilsalicilico (55,5%), beta-bloccanti (52,6%), calcio-antagonisti (34,9%), diuretici tiazidici (22,0%) e diuretici dell'ansa (10,5%).

I risultati dell'analisi primaria sono riportati nella tabella 9.

Assorbimento

Dapagliflozin è stato assorbito rapidamente e bene dopo somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) di dapagliflozin sono state raggiunte di regola entro 2 ore dalla somministrazione a digiuno. Dopo somministrazione una volta al giorno di dosi di 10 mg, le medie geometriche dei valori della C_max e dell'AUC di dapagliflozin allo steady state sono risultate rispettivamente di 158 ng/ml e di 628 ng•h/ml. La biodisponibilità orale assoluta di dapagliflozin dopo somministrazione di una dose di 10 mg è del 78%. La somministrazione assieme a un pasto ricco di grassi ha ridotto la C_max di dapagliflozin fino al 50% e ha prolungato la t_max di circa 1 ora, ma la AUC è rimasta inalterata rispetto allo stato a digiuno. Queste variazioni non vengono considerate clinicamente significative.

Distribuzione

Dapagliflozin è legato alle proteine per circa il 91%. Il legame con le proteine non è risultato alterato in presenza di diverse malattie (ad es. compromissione della funzionalità renale o epatica). Il volume di distribuzione medio di dapagliflozin allo steady state è stato di 118 l.

Metabolismo

Dapagliflozin viene ampiamente metabolizzato, dando origine principalmente al metabolita inattivo dapagliflozin-3-O-glucuronide. Dapagliflozin-3-O-glucuronide o altri metaboliti non contribuiscono all'effetto ipoglicemizzante. La formazione di dapagliflozin-3-O-glucuronide viene mediata da UGT1A9, un enzima presente nel fegato e nei reni. La metabolizzazione mediata dal CYP è una via di degradazione secondaria nell'essere umano.

Eliminazione

L'emivita terminale media (t_1/2) nel plasma di dapagliflozin è risultata pari a 12,9 ore dopo una singola dose orale di 10 mg in soggetti sani. Dapagliflozin e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente con l'urina, di cui meno del 2% come dapagliflozin immodificato. Dopo somministrazione di una dose di 50 mg di [¹⁴C]-dapagliflozin, è stato ritrovato il 96%: il 75% nell'urina e il 21% nelle feci. Con le feci viene eliminato circa il 15% della dose sotto forma di principio attivo immodificato.

Linearità/non linearità

L'esposizione a dapagliflozin è aumentata in maniera proporzionale all'aumentare della dose di dapagliflozin nell'intervallo da 0,1 a 500 mg, e la farmacocinetica non è cambiata nel tempo in seguito a somministrazione giornaliera ripetuta per un periodo fino a 24 settimane.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nelle persone con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve o moderato (classi Child Pugh A e B), i valori medi della C_max e della AUC di dapagliflozin sono risultati più elevati, con aumento rispettivamente fino al 12% e al 36%, rispetto ai corrispondenti controlli sani. Queste differenze non sono state considerate clinicamente rilevanti. Nelle persone con disturbo della funzionalità epatica di grado severo (classi Child Pugh C), i valori medi della C_max e della AUC di dapagliflozin sono risultati più elevati del 40% e del 67% rispetto ai corrispondenti controlli sani.

Disturbi della funzionalità renale

Allo steady state (20 mg di dapagliflozin una volta al giorno per 7 giorni), i pazienti con diabete mellito di tipo 2 e disturbo della funzionalità renale di grado lieve, moderato o severo (determinata mediante clearance plasmatica dello ioexolo) hanno presentato esposizioni sistemiche medie a dapagliflozin superiori rispettivamente del 32%, 60% e 87% a quella dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e funzionalità renale normale. L'effetto dell'emodialisi sull'esposizione a dapagliflozin non è noto.

Pazienti anziani

Nelle persone fino a un'età di 70 anni non è presente alcun aumento clinicamente significativo dell'esposizione basato unicamente sull'età. Tuttavia, è possibile attendersi un'aumentata esposizione a causa della compromissione della funzionalità renale correlata all'età. Non sono disponibili dati sufficienti per trarre conclusioni relative all'esposizione nei pazienti di età >70 anni.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti non è stata esaminata.

Sesso

In un modello di farmacocinetica di popolazione con dati ricavati da studi su soggetti sani e su pazienti con diabete, la AUC_ss media di dapagliflozin nelle donne (N=619) è stata stimata superiore del 22% circa rispetto a quella degli uomini (N=634; IC al 90%: 117%, 124%).

Peso corporeo

L'esposizione a dapagliflozin diminuisce all'aumentare del peso corporeo. Pertanto è possibile che i pazienti con basso peso corporeo presentino un'esposizione un po' aumentata e i pazienti con peso corporeo elevato un'esposizione un po' ridotta. Tuttavia, le differenze relative all'esposizione non sono state considerate clinicamente significative.

Appartenenza etnica

Non sono emerse differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione sistemica tra gruppi di popolazione caucasica, nera o asiatica.

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno e fertilità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Mutagenicità

Dapagliflozin è risultato negativo al test di mutagenicità di Ames e positivo a una serie di test di clastogenicità in vitro, in presenza di attivazione S9 e a concentrazioni ≥100 µg/ml. Dapagliflozin è risultato negativo per la clastogenicità in una serie di studi in vivo, in cui è stata valutata la riparazione del micronucleo o del DNA nei ratti a esposizioni >2 100 volte superiori alla dose clinica.

Cancerogenicità

Negli studi di cancerogenicità a due anni, a tutte le posologie esaminate, dapagliflozin non ha indotto tumori né nei ratti né nei topi.

Tossicità per la riproduzione

La somministrazione diretta di dapagliflozin a giovani ratti non più allattati e l'esposizione indiretta al termine della gravidanza (periodo corrispondente al secondo e terzo trimestre di gestazione per quanto riguarda la maturità renale umana) e durante l'allattamento sono correlate a un aumento dell'incidenza e/o della severità di dilatazioni della pelvi renale e dei tubuli renali nella progenie.

Queste fasi di esposizione cadono nella finestra critica della maturazione renale nei ratti. Poiché la maturazione funzionale dei reni nell'essere umano continua anche durante i primi 2 anni di vita, le dilatazioni della pelvi e dei tubuli renali associate a dapagliflozin e osservate nei giovani ratti potrebbero rappresentare un possibile rischio per la maturazione dei reni nell'essere umano nei primi 2 anni di vita. Inoltre, gli effetti avversi sull'aumento del peso corporeo, osservati in ratti giovani svezzati dopo esposizione nella fase di allattamento, depongono a favore del fatto che dapagliflozin non deve essere utilizzato nei primi 2 anni di vita.

In uno studio di tossicità con giovani animali, in cui giovani ratti avevano ricevuto direttamente una dose di dapagliflozin nel periodo post-natale dal giorno 21 al giorno 90, sono state riportate dilatazioni della pelvi e dei tubuli renali a tutti gli intervalli di dose; le esposizioni dei cuccioli alla dose più bassa esaminata corrispondevano a ≥15 volte la dose massima raccomandata nell'essere umano. Questi risultati sono stati associati ad aumenti dose-dipendenti del peso dei reni e a un ingrossamento macroscopico dei reni, osservati a tutte le dosi. Le dilatazioni della pelvi e dei tubuli renali osservate nei giovani animali non sono state completamente reversibili nel periodo di recupero di circa 1 mese.

In uno studio separato sullo sviluppo pre- e post-natale, ratte gravide sono state trattate a partire dal giorno 6 di gestazione e fino al giorno 21 post-partum, e i cuccioli sono stati indirettamente esposti alla sostanza in utero e durante l'allattamento. (È stato condotto uno studio satellite, per valutare le esposizioni a dapagliflozin nel latte e nei cuccioli). Un aumento dell'incidenza o della severità delle dilatazioni della pelvi renale è stata osservata nella progenie adulta di madri trattate, tuttavia soltanto alla dose massima testata (le relative esposizioni a dapagliflozin nelle madri e nei cuccioli erano rispettivamente 1 415 volte e 137 volte superiori ai valori umani alla dose massima raccomandata nell'essere umano). Un'ulteriore tossicità per lo sviluppo si è limitata a una riduzione dose-dipendente del peso dei cuccioli ed è stata osservata solo a una dose ≥15 mg/kg/giorno (in associazione con l'esposizione dei cuccioli corrispondente a 29 volte i valori umani alla dose massima raccomandata nell'essere umano). Una tossicità materna è stata evidente solo alla dose massima testata e limitata a riduzioni transitorie del peso corporeo e dell'assunzione di cibo. Il no observed adverse effect level (NOAEL) per la tossicità per lo sviluppo, la dose più bassa testata, è correlato a un multiplo dell'esposizione sistemica materna, che corrisponde a circa 19 volte i valori umani alla dose massima raccomandata nell'essere umano.

In altri studi sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti e nei conigli, dapagliflozin è stato somministrato a intervalli che coincidevano con i periodi principali dell'organogenesi nelle rispettive specie. A tutte le posologie testate, non è stata osservata tossicità materna o per lo sviluppo nel coniglio; la dose massima testata è correlata a un multiplo dell'esposizione sistemica, che corrisponde a circa 1 191 volte la dose massima raccomandata nell'essere umano. Nei ratti, dapagliflozin non è risultato né embrioletale né teratogeno a esposizioni fino a 1 441 volte la dose massima raccomandata nell'essere umano.

Fertilità

In ratti maschi e femmine, dapagliflozin non ha mostrato effetti sulla fertilità a nessuna delle dosi esaminate.

Influenza su metodi diagnostici

Interferenze del medicamento con il dosaggio dell'1,5-anidroglucitolo

Il monitoraggio della glicemia mediante dosaggi dell'1,5-AG non è raccomandato, perché nei pazienti trattati con inibitori di SGLT2, le misurazioni dell'1,5-AG non sono affidabili per la valutazione del controllo glicemico. Per monitorare il controllo glicemico, vanno usati metodi alternativi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

69746 (Swissmedic).

Devatis AG, 6330 Cham.

Aprile 2024.