MEKTOVI cpr pell 45 mg

Principi attivi

Binimetinib

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa:

Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina (E460i), silice colloidale anidra (E551), croscarmellosa sodica (E468), magnesio stearato (E470b).

Rivestimento:

Mektovi 15 mg

Alcool polivinilico (E1203), macrogol 3350 (E1521), titanio diossido (E171), talco (E533b), ossido di ferro giallo (E172) e ossido di ferro nero (E172).

Mektovi 45 mg

Alcool polivinilico (E1203), macrogol 4000 (E1521), calcio carbonato (E170), talco (E533b).

Ogni compressa rivestita con film di Mektovi 15 mg contiene 133,5 mg di lattosio monoidrato e max. 0,43 mg di sodio.

Ogni compressa rivestita con film di Mektovi 45 mg contiene 234,9 mg di lattosio monoidrato e max. 0,81 mg di sodio.

Compressa rivestita con film.

Mektovi 15 mg:

Ogni compressa rivestita con film contiene 15 mg di binimetinib.

Aspetto: compresse rivestite con film di colore da giallo a giallo scuro, biconvesse, ovaloidi, non divisibili di circa 12 mm di lunghezza e 5 mm di larghezza, con il logo «A» impresso su un lato della compressa e «15» sull'altro lato.

Mektovi 45 mg:

Ogni compressa rivestita con film contiene 45 mg di binimetinib.

Aspetto: compresse rivestite con film, di colore da bianco a crema, biconvesse, ovali, non divisibili, di circa 15 mm di lunghezza e 6 mm di larghezza, con impresso «45» su un lato.

Melanoma

Binimetinib in associazione con encorafenib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-small cell lung cancer, NSCLC)

Binimetinib in associazione con encorafenib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600.

Il trattamento con binimetinib in associazione con encorafenib deve essere avviato e monitorato da un medico esperto nell'uso di medicamenti antineoplastici.

Determinazione dello stato di mutazione BRAF

Prima di assumere binimetinib in associazione con encorafenib, i pazienti devono ottenere la conferma della mutazione BRAF V600E mediante un dispositivo diagnostico in vitro (IVD) marcato CE con la destinazione d'uso appropriata. Se il dispositivo diagnostico in vitro con marcatura CE non è disponibile, è necessario utilizzare un test alternativo convalidato.

L'efficacia e la sicurezza di binimetinib in associazione con encorafenib sono state dimostrate solo in pazienti con melanomi positivi alle mutazioni BRAF V600E e V600K o in pazienti con NSCLC positivi alla mutazione BRAF V600E. Binimetinib in associazione con encorafenib non deve essere utilizzato in pazienti con melanoma maligno BRAF wild-type o NSCLC BRAF wild-type.

Posologia

La dose raccomandata di binimetinib è 45 mg due volte al giorno, corrispondenti a una dose giornaliera totale di 90 mg, a circa 12 ore di distanza.

Modo di somministrazione

Mektovi è destinato all'uso orale.

Le compresse devono essere ingerite intere con acqua. Binimetinib può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Durata del trattamento

Il trattamento deve essere proseguito fino a quando il paziente non ne trae più beneficio o fino alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

Dimenticanza di dosi

Se si dimentica una dose di binimetinib, questa deve essere assunta solo se mancano più di 6 ore alla dose successiva prevista.

Vomito

In caso di vomito dopo l'assunzione di binimetinib, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma deve assumere la dose successiva come previsto.

Adeguamento della dose

In caso di comparsa di effetti collaterali, può essere necessario ridurre la dose, sospendere o interrompere definitivamente il trattamento (cfr. sotto e Tabella 1).

Per i pazienti che ricevono 45 mg di binimetinib due volte al giorno, la dose ridotta raccomandata di binimetinib è di 30 mg due volte al giorno. Non è raccomandata una riduzione della dose inferiore a 30 mg due volte al giorno. Il trattamento deve essere interrotto definitivamente se il paziente non è in grado di tollerare 30 mg per via orale due volte al giorno.

Se l'effetto colletarale che ha comportato una riduzione della dose è controllato in modo efficace, può essere preso in considerazione l'aumento della dose nuovamente a 45 mg due volte al giorno. Non è raccomandato l'aumento della dose nuovamente a 45 mg due volte al giorno, se la riduzione della dose è dovuta a disfunzione del ventricolo sinistro (LVD) o a un qualsiasi effetto collaterale di grado 4 per il quale è raccomandata l'interruzione definitiva di binimetinib (cfr. Tabella 1).

Le raccomandazioni relative agli adeguamenti della dose in caso di effetti collaterali sono riportate di seguito e nelle Tabelle 1 e 2.

Se si manifestano tossicità correlate al trattamento quando binimetinib è usato in associazione con encorafenib, è necessario ridurre contemporaneamente la dose di entrambi i medicamenti oppure sospendere o interrompere entrambi i trattamenti. Le eccezioni in cui sono necessari adeguamenti della dose solo per encorafenib (effetti collaterali principalmente correlati a encorafenib) sono: eritrodisestesia palmo-plantare (PPES, palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome), uveite compresa irite e iridociclite e QTc dell'elettrocardiogramma prolungato.

Se il trattamento con binimetinib viene interrotto a causa di tossicità attribuibili all'inibitore MEK (cioè distacco dell'epitelio pigmentato retinico (RPED), occlusione della vena retinica (RVO), malattia polmonare interstiziale/polmonite, disfunzione cardiaca, creatinfosfochinasi aumentata (CK), rabdomiolisi o tromboembolia venosa (TEV); vedere anche le sezioni successive di questo capitolo), il trattamento con encorafenib può essere continuato in questo periodo; tuttavia, è necessaria una riduzione a 300 mg di encorafenib una volta al giorno (cfr. Tabella 1), poiché encorafenib come singolo principio attivo alla dose di 450 mg una volta al giorno non è ben tollerato. Se binimetinib è interrotto definitivamente, anche encorafenib deve essere interrotto definitivamente.

Se il trattamento con encorafenib viene sospeso temporaneamente (cfr. «Posologia/impiego» nell'Informazione professionale di encorafenib), anche il trattamento con binimetinib deve essere sospeso temporaneamente. Se encorafenib è interrotto definitivamente, anche binimetinib deve essere interrotto definitivamente.

Per informazioni sulla posologia e sugli adeguamenti della dose raccomandati per encorafenib, consultare l'Informazione professioneale di encorafenib.

Tabella 1: Adeguamenti della dose raccomandati per binimetinib (in associazione con encorafenib) in caso di effetti collaterali

^a Criteri terminologici comuni per gli effetti collaterali (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institute (NCI CTCAE), versione 4.03.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Per i pazienti anziani (di età superiore ai 65 anni) non è necessario alcun adeguamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con lieve distrubo della funzionalità epatica (Child-Pugh classe A) non è necessario alcun adeguamento della dose.

Poiché encorafenib non è raccomandato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato (Child-Pugh classe B) o severo (Child-Pugh classe C), la somministrazione di binimetinib non è raccomandata in questi pazienti (cfr. «Posologia/impiego» dell'Informazione professionale di encorafenib).

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con lieve disturbo della funzionalità renale non è raccomandato alcun adeguamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»). Occorre tuttavia notare che encorafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con severo disturbo della funzionalità renale (cfr. «Posologia/impiego» nell'Informazione professionale di encorafenib).

Pazienti di origine non caucasica

Per i pazienti di origine non caucasica sono disponibili solo dati limitati.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di binimetinib nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) non sono state ancora dimostrate. Non sono disponibili dati.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie elencate nella composizione.

Se binimetinib viene somministrato in associazione con encorafenib, prima di iniziare il trattamento combinato è necessario consultare l'Informazione professionale di encorafenib. Per ulteriori informazioni sulle avvertenze e le misure precauzionali sul trattamento con encorafenib, consultare l'Informazione professionale di encorafenib.

Binimetinib in associazione con encorafenib in pazienti con progressione della malattia durante il trattamento con un inibitore BRAF

Sono disponibili solo dati limitati sull'uso della combinazione di binimetinib ed encorafenib in pazienti con tumori avanzati trattati in precedenza con un inibitore BRAF per il trattamento del melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600. Questi dati dimostrano che l'efficacia della combinazione è inferiore in questi pazienti.

Disfunzione ventricolare sinistra (LVD)

Durante l'uso di binimetinib può insorgere disfunzione ventricolare sinistra (LVD), definita come una riduzione sintomatica o asintomatica della frazione di eiezione.

La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) deve essere monitorata mediante ecocardiogramma o scansione MUGA (Multigated Acquisition) prima di iniziare il trattamento con binimetinib, un mese dopo l'inizio del trattamento e successivamente durante il trattamento a intervalli di circa 3 mesi o più frequentemente se clinicamente indicato. Le misure da adottare in caso di riduzione della LVEF sono la sospensione del trattamento, la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento (cfr. «Posologia/impiego»).

La sicurezza di binimetinib nei pazienti con un valore iniziale della LVEF inferiore al 50% o al di sotto del limite inferiore della norma non è stata dimostrata. Pertanto, binimetinib deve essere usato con cautela in questi pazienti. I pazienti con fattori di rischio cardiovascolare devono essere monitorati attentamente durante il trattamento con binimetinib. In caso di LVD sintomatica, LVEF di grado 3-4 o calo assoluto della LVEF ≥10% rispetto al valore basale, binimetinib deve essere sospeso e la LVEF deve essere monitorata ogni 2 settimane fino al recupero del valore basale.

Tromboembolia venosa (TEV)

Durante il trattamento con binimetinib può verificarsi TEV (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con rischio di TEV o con anamnesi di TEV, binimetinib deve essere usato con cautela.

Le misure da adottare in caso di TEV o embolia polmonare durante il trattamento sono la sospensione del trattamento, la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento (cfr. Tabella 1 in «Posologia/impiego»).

Polmonite/malattia polmonare interstiziale (ILD)

Durante il trattamento con binimetinib può insorgere polmonite/ILD. Il trattamento con binimetinib deve essere evitato nei pazienti con sospetta polmonite o ILD, compresi i pazienti con sintomi polmonari di nuova insorgenza o progressivi o con segni quali tosse, dispnea, ipossia, opacità reticolari o infiltrati polmonari (cfr. Tabella 1 in «Posologia/impiego»). Nei pazienti con polmonite o ILD correlata al trattamento, il trattamento con binimetinib deve essere definitivamente interrotto.

Emorragie

Durante il trattamento con binimetinib possono verificarsi emorragie, anche gravi (cfr. «Effetti indesiderati»). L'uso concomitante di anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici può aumentare il rischio di emorragia. Gli eventi emorragici di grado ≥3 devono essere trattati sospendendo il trattamento, riducendo la dose o interrompendo il trattamento e dopo aver valutato l'indicazione clinica (cfr. Tabella 1 in «Posologia/impiego»).

Effetti collaterali oculari

Durante il trattamento con binimetinib possono verificarsi effetti collaterali oculari (tra cui distacco dell'epitelio pigmentato retinico (RPED) e occlusione della vena retinica (RVO)). Nei pazienti trattati con binimetinib in associazione con encorafenib si sono verificati casi di uveite, tra cui iridociclite e irite (cfr. «Effetti indesiderati»).

L'uso di binimetinib nei pazienti con anamnesi di RVO non è raccomandato. La sicurezza di binimetinib nei pazienti con fattori di rischio per RVO (glaucoma non controllato, aumento della pressione intraoculare, diabete mellito non controllato o sindrome da iperviscosità o ipercoagulabilità nell'anamnesi) non è stata dimostrata. Pertanto, binimetinib deve essere usato con cautela in questi pazienti.

I pazienti devono essere esaminati ad ogni visita per verificare la presenza di sintomi di disturbi della vista nuovi o in peggioramento.

Se durante il trattamento con binimetinib si manifestano sintomi di disturbi della vista nuovi o in peggioramento, tra cui restringimento del campo visivo centrale, visione annebbiata o perdita della vista, si raccomanda di sottoporsi immediatamente a una visita oculistica.

In caso di comparsa di RVO, binimetinib deve essere definitivamente interrotto (cfr. Tabella 1 in «Posologia/impiego»).

Le misure da adottare in caso di comparsa di RPED sintomatico sono la sospensione del trattamento, la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento (cfr. Tabella 1 in «Posologia/impiego»).

Se durante il trattamento si manifesta uveite, consultare l'Informazione professionale di encorafenib.

Aumento della creatinchinasi e rabdomiolisi

Nei pazienti trattati con binimetinib è stato osservato un aumento asintomatico della creatinchinasi (CK) (cfr. «Effetti indesiderati»). La rabdomiolisi è stata segnalata come effetto collaterale non comune. Particolare attenzione è richiesta nell'uso di binimetinib in pazienti con malattie neuromuscolari e associati aumenti della CK e rabdomiolisi.

I valori di CK e creatinina devono essere monitorati mensilmente durante i primi 6 mesi di trattamento e in base alle indicazioni cliniche. I pazienti devono essere informati della necessità di assumere sempre una quantità sufficiente di liquidi durante il trattamento. A seconda della gravità dei sintomi e del grado di aumento della CK o della creatinina, può essere necessario ridurre la dose, sospendere o interrompere definitivamente il trattamento con binimetinib (cfr. Tabella 1 in «Posologia/impiego»).

Ipertensione

Durante il trattamento con binimetinib può insorgere ipertensione o l'aggravamento di un'ipertensione preesistente. La pressione arteriosa deve essere misurata all'inizio del trattamento, monitorata durante il decorso del trattamento e, se necessario, controllata con una terapia antipertensiva standard. In caso di grave ipertensione, si raccomanda di sospendere il trattamento con binimetinib fino a quando l'ipertensione non sarà sotto controllo (cfr. Tabella 1 in «Posologia/impiego»).

Nuovi tumori maligni primari

Nei pazienti trattati con inibitori BRAF sono state descritti nuovi tumori maligni primari cutanei e non cutanei; questi possono manifestarsi anche durante il trattamento con binimetinib in associazione con encorafenib.

Tumori maligni cutanei

Durante l'uso di binimetinib in associazione con encorafenib è stata osservata l'insorgenza di tumori maligni cutanei quali il carcinoma a cellule squamose della cute (cuSCC), compreso il cheratoacantoma.

Prima di iniziare il trattamento con binimetinib in associazione con encorafenib, è necessario effettuare un esame dermatologico, che dovrà essere ripetuto ogni 2 mesi durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo l'interruzione della combinazione. Lesioni cutanee sospette devono essere trattate mediante escissione dermatologica con valutazione dermatopatologica. I pazienti devono essere istruiti a informare immediatamente il medico in caso di comparsa di nuove lesioni cutanee. Il trattamento con encorafenib e binimetinib deve essere proseguito senza adeguamento della dose.

Tumori maligni non cutanei

A causa del suo meccanismo d'azione, encorafenib può favorire lo sviluppo di tumori maligni associati all'attivazione del gene RAS tramite mutazione o altri meccanismi. Nei pazienti trattati con binimetinib in associazione con encorafenib, prima dell'inizio, durante e alla fine del trattamento, devono essere eseguiti, in base all'indicazione clinica, esami della regione testa-collo, TAC (tomografia assiale computerizzata) del torace/addome, esami della regione anale e (nelle donne) della regione pelvica, nonché esami emocromocitometrici completi. Nei pazienti che sviluppano tumori maligni non cutanei con mutazione RAS, occorre valutare l'interruzione definitiva del trattamento con binimetinib ed encorafenib. Nei pazienti con tumori precedenti o in atto con mutazione RAS, occorre valutare attentamente i benefici e i rischi prima di somministrare binimetinib in associazione con encorafenib.

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

La comparsa di TLS, che può essere fatale, è stata associata all'uso di binimetinib in associazione con encorafenib (cfr. «Effetti indesiderati»). I fattori di rischio per la TLS includono un elevato carico tumorale, insufficienza renale cronica pregressa, oliguria, disidratazione, ipotensione e urine acide. Questi pazienti devono essere strettamente monitorati e trattati immediatamente in base alle indicazioni cliniche; inoltre, è opportuno prendere in considerazione una somministrazione profilattica di liquidi.

Alterazione delle prove di funzionalità epatica

Durante il trattamento con binimetinib possono verificarsi valori epatici anomali (incluso aumento di AST e ALT) (cfr. «Effetti indesiderati»). I valori epatici devono essere monitorati mensilmente o più frequentemente nei primi 6 mesi di trattamento con binimetinib ed encorafenib e successivamente, se clinicamente indicato. Le misure da adottare in caso di alterazione delle prove di funzionalità epatica sono la riduzione della dose e la sospensione o l'interruzione del trattamento (cfr. Tabella 1 in «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità epatica

La via primaria di metabolizzazione e di eliminazione di binimetinib è il fegato, mediante glucuronidazione (cfr. «Farmacocinetica»). Poiché encorafenib non deve essere somministrato a pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato (Child-Pugh classe B) e severo (Child-Pugh classe C), l'uso di binimetinib non è raccomandato per questi pazienti (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Intolleranza al lattosio

Mektovi contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Effetto di altri medicamenti su binimetinib

Binimetinib viene metabolizzato principalmente attraverso glucuronidazione mediata da UGT1A1 (cfr. «Farmacocinetica»). Tuttavia, poiché l'influsso degli inibitori o degli induttori di UGT1A1 non è stato studiato in uno studio clinico formale, gli inibitori di UGT1A1 (ad es. indinavir, atazanavir e sorafenib) e gli induttori (ad es. rifampicina e fenobarbital) devono essere utilizzati con cautela.

Sebbene encorafenib sia un inibitore reversibile relativamente potente di UGT1A1, non sono state rilevate differenze cliniche nell'esposizione a binimetinib quando quest'ultimo è stato somministrato in associazione con encorafenib.

Effetto degli enzimi CYP su binimetinib:

In vitro, CYP1A2 e CYP2C19 catalizzano la formazione del metabolita attivo AR00426032 (M3) attraverso la N-demetilazione ossidativa.

Effetto dei sistemi di trasporto su binimetinib:

Esperimenti in vitro indicano che binimetinib è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP). Sono improbabili interazioni clinicamente rilevanti dovute all'inibizione della P-gp o della BCRP, poiché binimetinib dispone di una permeabilità passiva da moderata ad alta.

In vitro, binimetinib non è un substrato dei polipeptidi trasportatori degli anioni organici (OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1) né del trasportatore di cationi organici 1 (OCT1).

Gli induttori degli enzimi CYP1A2 (ad es. carbamazepina e rifampicina) e gli induttori del sistema di trasporto P-gp (ad es. iperico o fenitoina) possono ridurre l'esposizione a binimetinib, con conseguente riduzione dell'efficacia.

Effetti di binimetinib su altri medicamenti

Effetto di binimetinib sui substrati CYP:

In vitro, binimetinib inibisce in modo reversibile il CYP2B6; in vivo, si prevede tuttavia solo una lieve inibizione. Binimetinib è un inibitore debole e reversibile di CYP1A2 e CYP2C9. Binimetinib non è considerato un inibitore tempo-dipendente di CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4/5.

In vitro è stata inoltre osservata l'induzione di CYP3A da parte di binimetinib; tuttavia, in uno studio sulle interazioni farmacologiche condotto su soggetti sani, binimetinib non ha modificato l'esposizione al midazolam, indicando che tale induzione non è clinicamente rilevante.

Binimetinib è un potenziale induttore di CYP1A2; pertanto, è richiesta cautela quando viene utilizzato con substrati sensibili (ad es. duloxetina o teofillina).

Effetto di binimetinib sui sistemi di trasporto:

Binimetinib è un debole inibitore di OAT3; pertanto, è richiesta cautela quando viene utilizzato con substrati sensibili (ad es. pravastatina o ciprofloxacina).

Non sono previste ulteriori interazioni clinicamente rilevanti dovute all'inibizione di altri trasportatori (BCRP, P-gp, OCT1, BSEP, MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B2, OAT1 e OCT2) da parte di binimetinib.

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con binimetinib e per almeno 1 mese dopo l'assunzione dell'ultima dose. Le donne in età fertile che assumono binimetinib in associazione con encorafenib devono essere informate che encorafenib, il principio attivo associato, può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, le pazienti devono essere istruite a utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo o alternativo (come un metodo di barriera, ad es. il preservativo) durante il trattamento con la combinazione e per almeno un mese dopo l'ultima dose.

Gravidanza

Finora non sono disponibili esperienze relative all'uso di binimetinib in donne in gravidanza. Studi sperimentali condotti su animali hanno evidenziato tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Binimetinib non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario. Se binimetinib è usato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza mentre sta assumendo binimetinib, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se binimetinib o i suoi metaboliti passino nel latte materno umano o animale. Pertanto, non è possibile escludere un rischio per i neonati/lattanti. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia con binimetinib tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Finora non sono disponibili dati sull'effetto di binimetinib sulla fertilità nell'uomo.

Binimetinib non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Negli studi clinici, alcuni pazienti trattati con binimetinib hanno manifestato disturbi della vista. I pazienti devono essere avvertiti di non guidare veicoli o utilizzare macchine se manifestano disturbi della vista o altri effetti collaterali che potrebbero compromettere la loro capacità di svolgere tali attività (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di binimetinib (45 mg per via orale due volte al giorno) in associazione con encorafenib (450 mg per via orale una volta al giorno) è stata valutata nella popolazione di sicurezza integrata (ISP) di 372 pazienti,

tra cui pazienti con melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600 e NSCLC metastatico con mutazione BRAF V600E (di seguito denominati

ISP Combo 450). Nell'ambito della ISP Combo 450, 274 pazienti hanno ricevuto la combinazione per il trattamento del melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600 (in due studi di Fase II (CMEK162X2110 e CLGX818X2109) e uno studio di Fase III (CMEK162B2301, parte 1) e 98 pazienti hanno ricevuto la combinazione per il trattamento del NSCLC metastatico con mutazione BRAF V600E (in uno studio di Fase II (ARRAY-818-202) (cfr. «Proprietà/Effetti»).

Gli effetti collaterali più comuni (≥25%) nei pazienti con melanoma non resecabile o metastatico trattati con binimetinib in associazione con encorafenib sono: stanchezza, nausea, diarrea, vomito, dolore addominale, miopatia/disturbi muscolari e artralgia.

Gli effetti collaterali sono elencati di seguito secondo la classificazione sistemica organica MedDRA.

La classificazione della frequenza si basa sulla seguente convenzione:

«Molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro» (≥1/10 000, < 1/1000) «molto raro» (< 1/10 000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti collaterali sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Comune: carcinoma cutaneo a cellule squamose^a, papilloma della cute*

Non comune: carcinoma basocellulare*

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia (tutti i gradi: 19,7%; grado 3-4: 4,7%)

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità^b

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non nota: sindrome da lisi tumorale

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: neuropatia* (tutti i gradi: 13,1%; grado 3-4: 1,1%), capogiro* (tutti i gradi: 15,3%; grado 3-4: 2,6%), cefalea* (tutti i gradi: 21,5%; grado 3-4: 1,5%)

Comune: disturbo del gusto*

Non comune: paralisi facciale^c

Patologie dell'occhio

Molto comune: disturbo della vista* (tutti i gradi: 21,5%; grado 3-4: 0,4%), distacco dell'epitelio pigmentato retinico* (RPED; tutti i gradi: 29,6%; grado 3-4: 1,8%)

Comune: uveite*

Patologie cardiache

Comune: disfunzione ventricolare sinistra (LVD)^d, prolungamento dell'intervallo QT*

Patologie vascolari

Molto comune: emorragie^e (tutti i gradi: 17,9%; grado 3-4: 3,3%), ipertensione* (tutti i gradi: 11,7%; grado 3-4: 5,5%)

Comune: tromboembolia venosa (TEV) ^f

Patologie gastrointestinali

Molto comune: dolore addominale* (tutti i gradi: 27,4%; grado 3-4: 2,6%), diarrea* (tutti i gradi: 38,0%; grado 3-4: 3,3%), vomito* (tutti i gradi: 28,1%; grado 3-4: 2,2%), nausea (tutti i gradi: 41,6%; grado 3-4: 2,6%), stipsi (tutti i gradi: 24,1%; grado 3-4: 0%)

Comune: colite^g, aumento della lipasi ematica, aumento dell'amilasi ematica

Non comune: pancreatite*

Patologie epatobiliari

Molto comune: transaminasi aumentate* (tutti i gradi: 15,7%; grado 3-4: 5,5%), gamma-glutamiltransferasi aumentata* (tutti i gradi: 14,6%; grado 3-4: 8,4%)

Comune: fosfatasi alcalina ematica aumentata

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea* (tutti i gradi: 19,7%; grado 3-4: 0,7%), prurito* (tutti i gradi: 11,7%; grado 3-4: 0,4%), alopecia* (tutti i gradi: 14,6%; grado 3-4: 0%), ipercheratosi* (tutti i gradi: 20,8%; grado 3-4: 0,4%), cute secca* (tutti i gradi: 14,6%; grado 3-4: 0%)

Comune: fotosensibilità*; dermatite acneiforme*; sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (PPES); eritema*; pannicolite*

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia* (tutti i gradi: 27,0%; grado 3-4: 0,7%), miopatia/disturbi muscolari^h (tutti i gradi: 25,9%; grado 3-4: 0,7%), dolore agli arti (tutti i gradi: 10,6%; grado 3-4: 1,5%), dolore dorsale (tutti i gradi: 10,9%; grado 3-4: 0,7%), creatinfosfochinasi ematica aumentata (tutti i gradi: 27,0%; grado 3-4: 5,8%)

Non comune: rabdomiolisi

Patologie renali e urinarie

Comune: insufficienza renale*, creatinina ematica aumentata*

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: febbre* (tutti i gradi: 17,2%; grado 3-4: 2,9%), edema perifericoⁱ (tutti i gradi: 15,3%; grado 3-4: 1,1%), stanchezza* (tutti i gradi: 43,8%; grado 3-4: 2,9%)

* Termini compositi comprendenti più di un termine preferito (preferred term)

^a Include: cheratoacantoma, carcinoma a cellule squamose e carcinoma a cellule squamose della cute

^b Include, ma non è limitato a: orticaria, angioedema, ipersensibilità a farmaci, ipersensibilità e vasculite da ipersensibilità

^c Include: malattia del nervo facciale, paralisi facciale, paralisi del nervo facciale e paralisi di Bell

^d Include: disfunzione ventricolare sinistra, frazione di eiezione ridotta, insufficienza cardiaca e frazione di eiezione anormale

^e Include: emorragie in varie sedi, incluse, ma non limitate a: emorragia intracranica, emorragia vaginale, flusso mestruale abbondante, emorragie intermestruali,

ematochezia, emottisi, emotorace, emorragia rettale, emorragia cerebrale, emorragia gastrointestinale ed ematuria.

^f Include, ma non si limita a: embolia polmonare, trombosi venosa profonda della gamba, embolia, tromboflebite, tromboflebite superficiale, trombosi, flebite, sindrome della vena cava superiore,

trombosi venosa mesenterica e trombosi della vena cava

^g Include: colite, colite ulcerosa, enterocolite e proctite

^h Include: mialgia, debolezza muscolare, crampi muscolari, lesioni muscolari, miopatia e miosite

ⁱ Include: ritenzione di liquidi, edema periferico, edema localizzato, edema generalizzato e tumefazione

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Carcinoma a cellule squamose della cute (cuSCC)

Nella popolazione aggregata Combo 450 mg, il cuSCC, compreso il cheratoacantoma, si è verificato nel 3,3% dei pazienti (9/274). Il tempo mediano all'insorgenza del primo evento cuSCC (tutti i gradi) è stato di 6,5 mesi (intervallo: da 1,0 a 22,8 mesi).

Eventi oculari

Nella ISP Combo 450, il 22,3% dei pazienti (83/372) ha manifestato un distacco dell'epitelio pigmentato retinico (RPED). RPED è stato riportato nel 15,6% (58/372) dei pazienti di grado 1 (asintomatico), nel 5,1% (19/372) di grado 2 e nell'1,6% (6/372) di grado 3. La maggior parte di questi eventi è stata descritta come retinopatia (9,5%, 26/274), distacco retinico (6,6%, 18/274), fluido subretinico (6,2%, 17/274), edema maculare (5,1%, 14/274) e corioretinopatia sierosa centrale (3,3%, 9/274) e ha portato alla sospensione del trattamento o ad adeguamenti della dose nel 3,8% dei pazienti (14/372). In generale, il RPED è risultato reversibile. Il tempo mediano all'insorgenza del primo evento RPED (tutti i gradi) è stato di 1,4 mesi (intervallo: da 0,0 a 17,5 mesi).

L'uveite è stata descritta nel 4,4% dei pazienti (12/274) e riportata nello 0,4% (1/274) di grado 1, nel 3,6% (10/274) di grado 2 e nello 0,4% (1/274) di grado 3. Disturbi della vista, tra cui visione annebbiata e acuità visiva ridotta, si sono manifestati nel 23,1% dei pazienti (86/372). L'uveite e i disturbi della vista sono risultati generalmente reversibili.

Disfunzione ventricolare sinistra (LVD)

Nella ISP Combo 450, il 9,4% dei pazienti (35/372) ha manifestato LVD. Eventi di grado 3 si sono manifestati nell'1,3% dei pazienti (5/372). Nel 6,6% dei pazienti (18/274) una LVD ha comportato la sospensione del trattamento o una riduzione della dose; nello 0,8% (3/372) una LVD ha comportato l'interruzione del trattamento.

Nei pazienti in cui la LVEF è scesa al di sotto del 50%, il tempo mediano alla prima insorgenza di LVD (tutti i gradi) è stato di 5,2 mesi (intervallo: da 0,0 a 25,7 mesi). Il valore medio della LVEF è diminuito del 5,3% nella popolazione Combo 450 (da una media del 63,3% al basale al 58,0%). La LVD è risultata generalmente reversibile dopo una riduzione della dose o la sospensione del trattamento.

Emorragie

Nella ISP Combo 450 sono stati registrati eventi emorragici nel 16,7% dei pazienti (62/372). La maggior parte degli eventi era di grado 1 o 2 (13,2% [49/372]) e il 3,5% (13/372) era di grado 3. In pochi pazienti (2,4% o 9/372) è stata necessaria una sospensione del trattamento o una riduzione della dose. Nello 0,8% dei pazienti (3/372) gli eventi emorragici hanno portato all'interruzione definitiva del trattamento. Gli eventi emorragici più comuni sono stati ematuria nel 2,7% dei pazienti (10/372), emorragia rettale nel 2,9% (8/274), sangue nelle feci nel 2,7% (10/372) ed emorragia rettale nel 2,2% (8/372). In un paziente si è verificata un'emorragia letale da ulcera gastrica con insufficienza multiorgano come causa concomitante di morte. L'1,3% dei pazienti (5/372) ha riportato un'emorragia cerebrale/emorragia intracranica, con esito letale in 4 pazienti. Gli ultimi eventi citati si sono verificati in presenza di metastasi cerebrali nuove o in progressione.

Ipertensione

Nuova insorgenza di pressione arteriosa aumentata o peggioramento dell'ipertensione preesistente sono stati riportati nell'11,0% (41/372) dei pazienti nella ISP Combo 450. Gli eventi indesiderati di ipertensione sono stati riportati come di grado 3 nel 5,1% (19/372) dei pazienti, compresa crisi ipertensiva [0,3% (1/372)]. L'ipertensione ha portato a sospensione del trattamento o adeguamento della dose nel 2,2% dei pazienti. Gli effetti collaterali correlati all'ipertensione hanno richiesto una terapia aggiuntiva nel 7,5% (28/372) dei pazienti.

Tromboembolia venosa (TEV)

Nella ISP Combo 450, TEV si è verificata nel 4,8% (18/372) dei pazienti, incluso 1,9% (7/372) dei pazienti che ha sviluppato embolia polmonare. La TEV è stata riportata come di grado 1 o 2 nel 4,0% (15/372) dei pazienti e come di grado 3 o 4 nello 0,8% (3/372) dei pazienti. La TEV ha portato a sospensione del trattamento o adeguamenti della dose nel 1,1% (4/372) dei pazienti e a una terapia aggiuntiva nel 4,6% (17/372) dei pazienti.

Pancreatite

Nella ISP Combo 450 è stato riportato un aumento, per lo più asintomatico, degli enzimi pancreatici. Nel 4,0% dei pazienti (15/372) e nel 7,8% (29/372) è stato riscontrato un aumento dei valori di amilasi e lipasi. Sono stati descritti eventi indesiderati correlati alla pancreatite nello 0,8% dei pazienti (3/372). In tutti e tre i pazienti si sono verificati eventi di grado 3. La pancreatite ha causato la sospensione del trattamento o l'adeguamento della dose nello 0,3% dei pazienti (1/372).

Reazioni dermatologiche

Eruzione cutanea

Nella ISP Combo 450, eruzioni cutanee si sono verificate nel 20,4% (76/372) dei pazienti. La maggior parte degli eventi era di natura lieve, con eventi di grado 3 o 4 riportati nello 1,1% (4/372) dei pazienti. L'eruzione cutanea ha portato all'interruzione del trattamento nello 0,8% (3/372) dei pazienti e a sospensione del trattamento o adeguamento della dose nel 2,4% (9/372) dei pazienti.

Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (PPES)

Nella ISP Combo 450, PPES si è verificata nel 5,1% dei pazienti (19/372). Tutti gli eventi indesiderati associati a PPES sono stati classificati di grado 1 (2,7%) o grado 2 (2,4%). Nell'1,1% dei pazienti (4/372) il trattamento è stato sospeso o è stato effettuato un adeguamento della dose.

Dermatite acneiforme

Nella ISP Combo 450, dermatite acneiforme si è verificata nel 4,0% (15/372) dei pazienti. È stata riportata dermatite acneiforme di grado 1 e 2 nel 3,8% (14/372) dei pazienti e di grado 3 nello 0,3% (1/372) dei pazienti. Nessun evento ha portato all'interruzione del trattamento. L'adeguamento della dose è stato riportato nello 0,5% (2/372) dei pazienti.

Fotosensibilità

Nella ISP Combo 450, fotosensibilità è stata osservata nel 4,3% (16/372) dei pazienti. La maggior parte degli eventi è stata di grado 1-2, con eventi di grado 3 riportati nello 0,3% (1/372) dei pazienti e nessun evento ha portato all'interruzione definitiva del trattamento. La sospensione del trattamento o l'adeguamento della dose sono stati riportati nello 0,3% (1/372) dei pazienti.

Paralisi facciale

Nella ISP Combo 450, lo 0,8% (3/372) dei pazienti ha manifestato paralisi facciale, compreso il grado 3 nello 0,3% (1/372) dei pazienti. Gli eventi sono risultati reversibili e nessuno di essi ha comportato l'interruzione del trattamento. Nello 0,3% (1/372) dei pazienti è stata riportata una sospensione del trattamento o un adeguamento della dose.

Aumento della creatinfosfochinasi (CPK) ematica e rabdomiolisi

Nella ISP Combo 450, aumento della CPK ematica per lo più lieve e asintomatico è stato segnalato nel 23,9% (89/372) dei pazienti. La frequenza degli eventi indesiderati di grado 3 o 4 è stata del 5,1% (19/372). Il tempo mediano all'insorgenza del primo evento è stato di 2,8 mesi (intervallo: da 0,5 a 26 mesi).

La rabdomiolisi si è manifestata nello 0,4% (1/274) dei pazienti trattati con encorafenib in associazione a binimetinib. In questo paziente è stata osservata rabdomiolisi con concomitante aumento sintomatico della CPK di grado 4.

Disturbo della funzione renale

Nella ISP Combo 450 è stato riscontrato un aumento dei livelli di creatinina ematica, per lo più di grado 1, nel 9,4% (35/372) dei pazienti. La frequenza degli aumenti di grado 3-4 è stata dello 0,8% (3/372). Insufficienza renale, compresa lesione renale acuta e insufficienza renale, è stata descritta nel 3,5% dei pazienti (13/372) trattati con encorafenib e binimetinib; eventi di grado 3 o 4 sono stati osservati nell'1,9% dei pazienti (7/372). I casi di insufficienza renale nel braccio trattato con Combo 450 mg erano generalmente associati a vomito e disidratazione, sebbene in alcuni casi fossero presenti ulteriori fattori aggiuntivi quali diabete, ipertensione e rabdomiolisi. L'insufficienza renale è risultata generalmente reversibile dopo sospensione del trattamento, reidratazione e applicazione di altre misure di supporto generale.

Alterazione delle prove di funzionalità epatica

Nella ISP Combo 450 il 16,4% (61/372) dei pazienti ha manifestato un aumento delle transaminasi, di cui il 6,5% (24/372) di grado 3-4. Nell'11,3% (42/372) dei pazienti si è verificato un aumento della gamma-glutamiltransferasi, di cui il 6,7% (25/372) di grado 3-4.

Malattie dell'apparato gastrointestinale

Nella ISP Combo 450 è stata riscontrata diarrea nel 41,7% (155/372) dei pazienti. Nel 3,8% (14/372) di questi pazienti si è verificato un evento di grado 3-4. Nello 0,8% dei pazienti la diarrea ha portato all'interruzione del trattamento, nell'8,1% a una sospensione del trattamento o a un adeguamento della dose. La stipsi si è manifestata nel 24,7% (92/372) dei pazienti ed è stata riportata di grado 1 o 2. Il dolore addominale è stato osservato nel 28,5% (106/372) dei pazienti. Nel 2,2% dei casi (8/372) si è verificato un evento di grado 3. La nausea si è manifestata nel 46,0% (171/372) dei pazienti ed è stata classificata di grado 3 o 4 nel 3,0% (11/372) dei casi. Il vomito si è manifestato nel 31,2% (116/372) dei pazienti ed è stato classificato di grado 3 o 4 nell'1,9% (7/372) dei casi.

Anemia

Nella ISP Combo 450, è stata riscontrata anemia nel 23,1% (86/372) dei pazienti; il 7,0% (26/372) dei pazienti ha presentato eventi di grado 3 o 4. Nessun paziente ha interrotto definitivamente il trattamento a causa dell'anemia; il 3,2% (12/372) ha richiesto la sospensione del trattamento o l'adeguamento della dose.

Cefalea

Nella ISP Combo 450 si è manifestata cefalea nel 18,8% (70/372) dei pazienti, di cui di grado 3 nel 1,1% (4/372) dei pazienti.

Stanchezza

Nella ISP Combo 450, il 48,1% (179/372) dei pazienti ha manifestato stanchezza; il 4,3% (16/372) dei pazienti ha presentato un evento di grado 3.

Nello studio CMEK162B2301, parte 2, nel braccio Combo 300, è stata osservata stanchezza nel 33,5% (86/257) dei pazienti;

l'1,6% (4/257) dei pazienti ha presentato eventi di grado 3-4.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Nella popolazione dei pazienti trattati con Combo 450 (n = 372), 230 pazienti (61,8%) erano di età inferiore a 65 anni, 107 pazienti (28,8%) erano di età compresa tra 65 e 74 anni e 35 pazienti (9,4%) erano di età superiore a 75 anni. Complessivamente non sono state osservate differenze relativamente a sicurezza o efficacia tra i pazienti anziani (≥65) e i pazienti più giovani ad eccezione della diarrea e del prurito, che sono stati segnalati più comunemente nei pazienti più anziani.

Nel sottogruppo di pazienti di età ≥75 anni, gli effetti collaterali di grado ≥3 (62,9% vs 47,5%), gli effetti collaterali (tutti i gradi) che hanno richiesto la modifica della dose di qualsiasi medicamento in studio (60,0% vs 48,1%) o che hanno portato all'interruzione del trattamento (25,7% vs 7,4%) sono stati riportati più comunemente rispetto ai pazienti di età < 75 anni. Gli effetti collaterali più comunemente riportati con una frequenza maggiore nei pazienti di età ≥75 anni rispetto ai pazienti di età < 75 anni comprendevano stanchezza, nausea, diarrea, vomito e anemia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

La dose più elevata di binimetinib valutata come singolo agente negli studi clinici è stata di 80 mg somministrati per via orale due volte al giorno. Era associata a effetti collaterali che interessavano gli occhi (corioretinopatia) e la cute (dermatite acneiforme).

Negli studi clinici condotti su binimetinib in associazione con encorafenib è stato segnalato un caso di posologia eccessiva accidentale. Il paziente aveva assunto una dose eccessiva di 135 mg di binimetinib (9 compresse di binimetinib). Non sono stati segnalati casi di posologia eccessiva di encorafenib né effetti collaterali.

Non esiste un trattamento specifico in caso di posologia eccessiva. In caso di posologia eccessiva, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico, se necessario sotto adeguata sorveglianza.

Poiché binimetinib si lega in misura elevata alle proteine plasmatiche, l'emodialisi non è probabilmente efficace per il trattamento della posologia eccessiva di binimetinib.

Codice ATC

L01EE03

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori della proteinchinasi.

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Binimetinib è un inibitore reversibile e ATP-non competitivo, disponibile per via orale, dell'attività chinasica della chinasi 1 e 2 regolata dal segnale extracellulare attivata da mitogeno (MEK1 e MEK2). In un sistema cell-free, binimetinib inibisce MEK1 e MEK2 con la metà della concentrazione massima inibitoria (IC₅₀) a 12-46 nM. Le proteine MEK sono modulatori a monte della via delle chinasi regolata dal segnale extracellulare (ERK, extracellular signal-related kinase), che promuove la proliferazione cellulare. In vitro binimetinib blocca efficacemente la fosforilazione MEK-dipendente di ERK nelle linee cellulari di melanoma umano con mutazione NRAS e BRAF, inibendo in modo significativo la proliferazione e la vitalità di queste linee cellulari. In vivo l'effetto inibitorio di binimetinib sulla fosforilazione di ERK e sulla crescita tumorale è stato studiato in numerosi modelli di xenotrapianto in topi nudi.

Binimetinib in associazione con encorafenib

Binimetinib ed encorafenib (un inibitore BRAF, cfr. «Meccanismo d'azione/Farmacodinamica» nell'Informazione professionale di encorafenib) inibiscono entrambi la via di segnalazione MAPK determinando una maggiore attività antitumorale, rispetto al trattamento con uno dei due principi attivi da solo.

Elettrofisiologia cardiaca

Nell'analisi di sicurezza degli studi aggregati, l'incidenza di un nuovo prolungamento del QTcF > 500 ms è stata dell'1,1% (4/363) nel gruppo della ISP Combo 450 (n = 372) e del 2,5% (5/203) nel gruppo di pazienti con melanoma in monoterapia con encorafenib. Un prolungamento del QTcF > 60 ms rispetto ai valori pre-trattamento è stato osservato nel 6,0% (22/364) dei pazienti nella ISP Combo 450 e nel 3,4% (7/204) nel gruppo encorafenib più binimetinib e nel 3,4% (7/204) nel gruppo encorafenib in monoterapia.

Attenersi alle avvertenze relative al prolungamento del QTc contenute nell'Informazione professionale di encorafenib.

Efficacia clinica

Melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600

L'efficacia di binimetinib in associazione a encorafenib è stata valutata in uno studio multicentrico di Fase III, randomizzato, con controllo attivo, in aperto, in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600 E o K (Studio CMEK162B2301) determinata utilizzando un test BRAF. I pazienti avevano un melanoma cutaneo confermato istologicamente o un melanoma primario di origine sconosciuta, ma erano esclusi dalla partecipazione allo studio quelli con melanoma uveale o mucosale. Era ammessa una precedente terapia adiuvante e una precedente linea di immunoterapia per il trattamento di una malattia non resecabile, localmente avanzata o metastatica. Non era ammesso un precedente trattamento con inibitori di BRAF/MEK.

I pazienti in studio sono stati randomizzati a ricevere binimetinib 45 mg per via orale due volte al giorno più encorafenib 450 mg per via orale una volta al giorno (Combo 450, n = 192), encorafenib 300 mg per via orale una volta al giorno (Enco 300, n = 194) o vemurafenib 960 mg per via orale due volte al giorno (Vem, n = 191). Il trattamento è stato continuato fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.

L'endpoint primario di valutazione dell'efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival) di Combo 450 rispetto a vemurafenib valutata da un Comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC, blinded independent review committee). La PFS valutata dagli sperimentatori (valutazione dello sperimentatore) è stata un'analisi di supporto. Altri endpoint secondari nell'ambito della sequenza gerarchica di test (vedere sotto) includevano la PFS con Combo 450 rispetto a Enco 300 e la sopravvivenza globale (OS) con Combo 450 rispetto a vemurafenib. Il tasso di risposta obiettiva (ORR, Objective Response Rate) e la durata della risposta (DoR,duration of response) valutati dal BIRC e dai test locali erano endpoint secondari aggiuntivi; tuttavia, questi non facevano parte della sequenza gerarchica dei test.

La randomizzazione è stata stratificata in base allo stadio AJCC (American Joint Committee on Cancer) (IIIB, IIIC, IVM1a o IVM1b vs. IVM1c) e alle condizioni generali secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) (0 vs. 1), nonché a una precedente immunoterapia della malattia non resecabile o metastatica (sì vs. no).

L'età mediana dei pazienti era di 56 anni (intervallo 20-89), il 58% erano di sesso maschile, il 90% erano di origine caucasica e il 72% dei pazienti presentava un performance status ECOG al basale pari a 0. La maggior parte dei pazienti presentava malattia metastatica (95%) ed erano in stadio IVM1c (64%); il 27% dei pazienti presentava al basale un elevato livello sierico di lattato deidrogenasi (LDH, serum lactate dehydrogenase) e il 45% dei pazienti aveva almeno 3 organi con coinvolgimento tumorale al basale e il 3,5% aveva metastasi cerebrali. 27 pazienti (5%) avevano ricevuto in precedenza inibitori dei checkpoint (anti-PD1/PDL1 o ipilimumab); la frequenza era simile tra i tre bracci di studio.

Al momento dell'analisi primaria (data di cut-off: 19 maggio 2016), i risultati di efficacia basati sulla valutazione del BIRC hanno mostrato un'estensione statisticamente significativa della PFS con Combo 450 rispetto a vemurafenib [PFS mediana 14,9 mesi (IC 95% 11,0; 18,5) vs. 7,3 mesi (IC 95% 5,6; 8,2) rispettivamente per i bracci Combo 450 e vemurafenib; HR 0,54 (IC 95% 0,41; 0,71); p-value (test dei ranghi logaritmici stratificato unilaterale) < 0,0001].

I pazienti trattati con Combo 450 hanno evidenziato anche un aumento di altre misure di efficacia rispetto ai pazienti trattati con vemurafenib, tra cui il tasso di risposta globale dopo BIRC [63,0% (IC 95% 55,8; 69,9) vs. 40,3% (IC 95% 33,3; 47,6)] e DoR mediana dopo BIRC di 16,6 mesi [(IC 95% 12,2; 20,4) vs. 12,3 mesi (IC 95 %: 6,9; 16,9)].

I pazienti trattati con la Combo 450 presentavano anche una PFS mediana più lunga dopo BIRC rispetto ai pazienti trattati con encorafenib in monoterapia [PFS mediana 14,9 vs. 9,6 mesi; HR 0,75 (IC 95% 0,56; 1,00); p-value (test dei ranghi logaritmici stratificato unilaterale) = 0,0256]. A causa della sequenza gerarchica dei test e poiché il confronto della PFS tra Combo 450 e la monoterapia con encorafenib non ha raggiunto la significatività statistica, tutti i confronti successivi sono di natura descrittiva.

Un'analisi ad interim della OS dello studio CMEK162B2301 (data di cut-off: 07 novembre 2017) ha mostrato un miglioramento della OS per Combo 450 rispetto a vemurafenib con una riduzione stimata del 39% del rischio di morte per i pazienti trattati con Combo 450 rispetto a quelli trattati con vemurafenib [HR 0,61 (IC 95% 0,47; 0,79)], con valori mediani di OS di 33,6 mesi (IC 95% 24,4; 39,2) e 16,9 mesi (IC 95% 14,0; 24,5). Le stime dei tassi di OS a 12 e 24 mesi sono state: 75,5% (IC 95 % 68,8; 81,0) e 57,6% (IC 95% 50,3; 64,3) per Combo 450; 63,1% (IC 95% 55,7; 69,6) e 43,2% (IC 95 % 35,9; 50,2) per vemurafenib.

Una percentuale simile di pazienti in ciascun braccio di trattamento ha ricevuto una terapia di follow-up con inibitori del checkpoint, principalmente pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab (34,4% braccio Combo 450, 36,1% braccio encorafenib, 39,8% braccio vemurafenib).

L'analisi finale della OS dello studio CMEK162B2301 (data di cut-off: 31 marzo 2023) è risultata coerente con i risultati dell'analisi ad interim [HR 0,67 (IC 95%: 0,53; 0,84) con una sopravvivenza globale mediana di 33,6 mesi (IC 95%: 24,4; 39,2) rispetto a 16,9 mesi (IC 95%: 14,0; 24,5)]; il numero di eventi alla data di cut-off era del 72,4% nel braccio Combo 450 e del 77% nel braccio vemurafenib. I pazienti nel braccio encorafenib hanno raggiunto una sopravvivenza globale mediana di 23,5 mesi (IC 95%: 19,6; 33,6) al momento dell'analisi finale della OS; il numero di eventi alla data di cut-off era del 64,4%.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato con mutazione BRAF V600E - Studio ARRAY-818-202

La sicurezza e l'efficacia di binimetinib in associazione a encorafenib sono state studiate in uno studio di Fase II, in aperto, multicentrico, non comparativo (Studio ARRAY-818-202, PHAROS). Era richiesto che i pazienti avessero un carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico istologicamente confermato con mutazione BRAF V600E, ECOG performance status pari a 0 o 1 e malattia misurabile. I pazienti avevano ricevuto 0 o 1 linea precedente di terapia sistemica in ambito metastatico. Non era ammesso l'uso precedente di inibitori di BRAF o MEK.

I pazienti sono stati arruolati in base alla determinazione della mutazione BRAF V600E nel tessuto tumorale o nel sangue (ad es. test genetico sul ctDNA) mediante un'analisi di laboratorio locale. La conferma centrale dello stato di mutazione BRAF V600E (cioè, qualsiasi variante breve con effetto proteico V600E) è stata eseguita su tessuto tumorale d'archivio o fresco raccolto all'arruolamento e ha utilizzato il saggio FoundationOne CDx - F1CDx (tessuto). La sensibilità analitica è stata valutata attraverso lo studio del limite di rilevabilità (Limit of Detection, LoD) per F1CDx utilizzando il metodo del tasso di successo (definito come il livello più basso con rilevamento ≥95%) valutando la frequenza allelica delle varianti (VAF) per le varianti brevi. Per F1CDx, il LoD mediano per le sostituzioni è stato determinato al 3,2% di VAF.

È stato arruolato un totale di 98 pazienti trattati con 45 mg di binimetinib due volte al giorno per via orale e 450 mg di encorafenib per via orale una volta al giorno. Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia o a una tossicità inaccettabile. L'endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta obiettiva (ORR) ed è stato valutato secondo RECIST v1.1 tramite una revisione radiologica indipendente (IRR). Gli endpoint secondari includevano la durata della risposta (DoR), il tasso di controllo della malattia (DCR), la PFS e la OS. I risultati dell'analisi primaria con un tempo di follow-up mediano per la PFS per IRR di 18,2 mesi per i pazienti naïve al trattamento e di 12,8 mesi per quelli precedentemente trattati sono elencati di seguito.

Dei 98 pazienti arruolati in questo studio, 59 (60,2%) erano naïve al trattamento. L'età media dei pazienti era di 70 anni (47-86), il 53% era di sesso femminile, l'88% era bianco e il 30% non aveva mai fumato. Il 74% aveva un ECOG performance status di 1 al basale (un PS pari a 1 al basale era presente nel 67,8% dei partecipanti nella popolazione naïve al trattamento e nell'82,1% nella popolazione precedentemente trattata). Tutti i pazienti presentavano una malattia metastatica, di cui l'8% aveva metastasi cerebrali al basale e il 97% aveva un adenocarcinoma.

Al momento dell'analisi primaria, la durata mediana dell'esposizione era di 15,1 mesi nei pazienti naïve al trattamento e di 5,4 mesi nei pazienti precedentemente trattati. Nella popolazione globale, l'intensità relativa mediana della dose (RDI) era del 95,4% per binimetinib e del 99,2% per encorafenib. Al momento dell'analisi primaria, l'endpoint primario dell'ORR valutato in base all'IRR nella popolazione naïve al trattamento era del 74,6% (IC 95%: 61,6, 85,0), comprese 9 (15,3%) CR (complete response) e 35 (59,3 %) PR (partial response). Il limite inferiore dell'IC al 95% dell'ORR era > 39% e soddisfaceva l'endpoint primario definito nel protocollo.

L'ORR secondo l'IRR nella popolazione precedentemente trattata è stato del 46,2% (IC 95%: 30,1, 62,8), comprese 4 (10,3%) CR e 14 (35,9%) PR.

I risultati aggiornati con un ulteriore follow-up di 10 mesi (durata mediana dell'esposizione di 16,3 mesi nei pazienti naïve al trattamento e di 5,5 mesi nei pazienti precedentemente trattati) sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6: Studio ARRAY-818-202: risultati di efficacia

* I risultati di un'analisi di sensibilità che considera una nuova terapia antitumorale come un evento in aggiunta alla progressione e alla morte indicano 23,1 mesi nei pazienti naïve al trattamento di prima linea (14,8; NE) e 12,0 mesi (6,3; NE) nei pazienti precedentemente trattati.

N = numero di pazienti; ORR = tasso di risposta oggettiva; IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; PR = risposta parziale; DoR = durata della risposta; IRR: revisione radiologica indipendente; NE = non stimabile;

La farmacocinetica di binimetinib è stata studiata in volontari sani e in pazienti con tumori solidi. Dopo somministrazione ripetuta due volte al giorno in associazione ad encorafenib, sono state raggiunte condizioni di stato stazionario per binimetinib entro 15 giorni. L'accumulo è stato di circa 1,5 volte e la variabilità interindividuale (CV%) dell'AUC allo stato stazionario è stata < 40%. La farmacocinetica di binimetinib è approssimativamente dose-lineare nell'intervallo da 30 mg BID a 60 mg BID.

Assorbimento

Dopo l'assunzione, binimetinib viene rapidamente assorbito con una T_max mediana di 1,5 ore. A seguito di una singola dose orale di 45 mg [¹⁴C] di binimetinib in soggetti sani, almeno il 50% della dose di binimetinib è stato assorbito. La somministrazione di una singola dose di 45 mg di binimetinib con un pasto ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto calorico ha comportato una riduzione della concentrazione massima di binimetinib (C_max) del 17%, mentre l'area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC) è rimasta invariata. Uno studio di interazione farmacologica in soggetti sani ha indicato che l'estensione dell'esposizione a binimetinib non è alterata in presenza di un agente gastrico che modifica il pH (rabeprazolo).

Distribuzione

Binimetinib è legato per il 97,2% alle proteine plasmatiche umane in vitro. Binimetinib si distribuisce in misura maggiore nel plasma rispetto al sangue. Nell'uomo, il rapporto sangue-plasma è 0,718. In seguito alla somministrazione di una singola dose di 45 mg di binimetinib [¹⁴C] in soggetti sani, il volume apparente di distribuzione (Vz/F) di binimetinib è 374 l.

Biotrasformazione

In seguito alla somministrazione di una singola dose di 45 mg di binimetinib [¹⁴C] in soggetti sani, le vie di biotrasformazione primarie di binimetinib osservate nell'uomo comprendono glucuronidazione, N-dealchilazione, idrolisi dell'ammide e perdita di etandiolo dalla catena laterale. Il contributo massimo della glucuronidazione diretta alla clearance di binimetinib è stato stimato pari al 61,2%. In seguito alla somministrazione di una singola dose di 45 mg di binimetinib [¹⁴C] in soggetti sani, circa il 60% dell'AUC di radioattività circolante nel plasma era attribuibile a binimetinib. In vitro, CYP1A2 e CYP2C19 catalizzano la formazione del metabolita attivo, che rappresenta < 20% dell'esposizione a binimetinib in fase clinica.

Eliminazione

In seguito alla somministrazione di una singola dose di 45 mg di binimetinib [¹⁴C] in soggetti sani, una media del 62,3% della radioattività è stata eliminata nelle feci mentre il 31,4% è stato eliminato nelle urine. Nelle urine, il 6,5% della radioattività è stato escreto come binimetinib immutato, mentre nelle feci era il 29,8%. La clearance apparente (CL/F) media (CV %) di binimetinib era 28,2 l/h (17,5%). L'emivita (T_1/2) terminale mediana (intervallo) di binimetinib era di 8,66 ore (da 8,10 a 13,6 ore).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, peso corporeo

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, l'età o il peso corporeo non hanno un effetto clinicamente importante sull'esposizione sistemica di binimetinib.

Genere

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, la farmacocinetica di binimetinib era analoga nei soggetti di sesso maschile e femminile.

Appartenenza etnica

Non sono disponibili dati sufficienti per valutare le potenziali differenze nell'esposizione a binimetinib in base all'appartenenza etnica o al gruppo.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di binimetinib non è stata studiata nei bambini e negli adolescenti.

Disturbi della funzionalità epatica

I risultati di uno studio clinico dedicato, con binimetinib da solo, indicano esposizioni simili in pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (Child-Pugh classe A) e soggetti con funzionalità epatica normale. Un aumento di due volte nell'esposizione totale a binimetinib (AUC) è stato osservato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato (Child-Pugh classe B) e severo (Child-Pugh classe C) (cfr. «Posologia/impiego»). Questo aumento incrementa di tre o quattro volte in caso di disturbo della funzionalità epatica moderato o severo quando si considera l'esposizione a binimetinib non legato (cfr. «Posologia/impiego»).

Sindrome di Gilbert

Binimetinib non è stato studiato in pazienti con sindrome di Gilbert. Poiché la principale via di metabolizzazione epatica di binimetinib è la glucuronidazione, la decisione di effettuare il trattamento deve essere presa dal medico curante tenendo conto del rapporto rischio-beneficio per il singolo individuo.

Disturbi della funzionalità renale

Binimetinib è eliminato a livello renale in misura minima. I risultati di uno studio clinico dedicato hanno mostrato che i pazienti con disturbo della funzionalità renale severo (eGFR ≤29 ml/min/1,73 m²), hanno presentato un aumento del 29% nell'esposizione (AUC_inf), un aumento del 21% della C_max e una diminuzione del 22% del CL/F rispetto ai soggetti sani corrispondenti.

Gli effetti di un disturbo della funzionalità renale sulla farmacocinetica di binimetinib in associazione ad encorafenib non sono stati valutati clinicamente.

Pazienti anziani

Sulla base dei risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione di binimetinib in associazione a encorafenib, la farmacocinetica di binimetinib è analoga nei pazienti anziani e in quelli più giovani.

Nei ratti, la somministrazione orale di binimetinib per un periodo fino a 6 mesi (a dosi fino a 100 mg/kg/die per 4 settimane e fino a 10 mg/kg/die per 6 mesi) ha provocato lesioni cutanee, mineralizzazione dei tessuti molli e alterazioni clinico-patologiche reversibili da minime a lievi. L'esposizione plasmatica degli animali a livello del NOAEL (1 mg/kg/die nelle femmine, 3 mg/kg/die nei maschi) era circa 2-3 volte superiore all'esposizione plasmatica nell'uomo alla dose raccomandata. In uno studio di irritazione gastrica a dose singola di 100 mg/kg nei ratti, è stata osservata un'aumentata incidenza di lesioni superficiali della mucosa e di ulcere emorragiche.

Nelle scimmie cynomolgus, la somministrazione orale di binimetinib è stata associata a intolleranza gastrointestinale, moderate alterazioni clinico-patologiche, ipercellularità del midollo osseo e risultati microscopici di infiammazione gastrointestinale, reversibili alle dosi più basse che erano al di sotto delle esposizioni terapeutiche umane.

Il potenziale cancerogeno di binimetinib non è stato valutato. Gli studi di genotossicità standard con binimetinib sono risultati negativi. Tra questi erano inclusi, il test di mutazione inversa batterica, un test di mutazione genica in vitro su cellule di mammifero (test su cellule di linfoma di topo L5178YTK) e un test del micronucleo in vivo nei topi.

I potenziali effetti embrio-fetali di binimetinib sullo sviluppo embriofetale sono stati valutati nei ratti e nei conigli. Nei ratti è stata osservata una significativa diminuzione del peso corporeo nelle madri (dose di 100 mg/kg/die) e nei feti (dose di 30 mg/kg/die). A partire da una dose di 10 mg/kg/die, è stata registrata una riduzione significativa del numero di sternebre fetali ossificate. La dose di 10 mg/kg/die corrisponde a circa 12 volte l'esposizione plasmatica terapeutica umana.

Nei conigli sono stati osservati mortalità, segni fisici di tossicità materna, riduzione del peso gestazionale e aborti a partire da una dose di 10 mg/kg/die. Il numero di feti vitali e il peso corporeo fetale sono diminuiti, mentre è aumentato il numero di perdite post-impianto e di riassorbimenti. A una dose di 20 mg/kg/die, nella prole è stata osservata una maggiore incidenza di malformazioni viscerali, ad es. difetti del setto ventricolare e alterazioni del tronco polmonare. Alla dose più bassa (2 mg/kg/die), alla quale non sono stati riscontrati effetti sulla vitalità e sullo sviluppo dei feti di coniglio, l'esposizione plasmatica delle madri era circa 2 volte l'esposizione terapeutica umana.

Non sono stati condotti studi sulla fertilità con binimetinib. Non ci sono esperienze relative agli effetti di binimetinib sulla fertilità nell'uomo. In studi sulla tossicità a dosi ripetute, l'esame patologico degli organi riproduttivi di ratti e scimmie non ha rivelato alcun rischio per la fertilità. Tuttavia, quasi tutte le scimmie maschio utilizzate nello studio di 9 mesi non erano ancora sessualmente mature alla fine del periodo di trattamento. Non è quindi possibile formulare una conclusione definitiva sugli effetti sulla fertilità per questo modello animale.

Binimetinib è risultato fototossico in vitro nel test 3T3-NRU (Neutral Red Uptake). In vivo, nel topo, è stato dimostrato un rischio minimo di fototossicità/fotosensibilizzazione a una dose orale che fornisce un'esposizione più alta di 3,8 volte rispetto a quella ottenuta con la dose raccomandata nell'uomo.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare il medicamento a una temperatura superiore a 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

66907 (Swissmedic)

Pierre Fabre Pharma AG, Basel

Marzo 2025