MIRTAZAPIN Mepha Teva cpr pell 45 mg (ec 03/26)

Principi attivi

Mirtazapina.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film da 15 mg:

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato (101,8 mg), amido di mais pregelatinizzato, silice colloidale anidra, croscarmellosa sodica (contiene un massimo di 0,26 mg di sodio), magnesio stearato.

Film di rivestimento: ipromellosa, titanio diossido (E171), macrogol 8000, ossido di ferro giallo e rosso (E172).

Compresse rivestite con film da 30 mg:

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato (203,6 mg), amido di mais pregelatinizzato, silice colloidale anidra, croscarmellosa sodica (contiene un massimo di 0,52 mg di sodio), magnesio stearato.

Film di rivestimento: ipromellosa, titanio diossido (E171), macrogol 8000, ossido di ferro giallo e rosso (E172).

Compresse rivestite con film da 45 mg:

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato (305,4 mg), amido di mais pregelatinizzato, silice colloidale anidra, croscarmellosa sodica (contiene un massimo di 0,78 mg di sodio), magnesio stearato.

Film di rivestimento: ipromellosa, titanio diossido (E171), macrogol 8000.

Compresse rivestite con film da 15 mg e 30 mg (divisibili) o 45 mg di mirtazapina.

Mirtazapin-Mepha Teva è indicato:

• per il trattamento acuto dell'episodio depressivo unipolare;
• per la terapia di mantenimento per 4‑6 mesi dopo remissione di un episodio depressivo unipolare in seguito a terapia acuta con Mirtazapin-Mepha Teva conformemente alle attuali raccomandazioni terapeutiche per la depressione. Il rapporto beneficio/rischio deve essere rivalutato regolarmente.

Nel disturbo depressivo unipolare recidivante con risposta iniziale alla terapia con mirtazapina è stata osservata un'efficacia prolungata con una terapia con mirtazapina fino a un anno. Si deve rivalutare regolarmente il rapporto beneficio/rischio e prendere in considerazione il fatto che esistono anche altre possibilità di profilassi delle recidive in caso di episodi depressivi unipolari.

Adulti

La dose giornaliera efficace è normalmente compresa tra 15 e 45 mg. La dose iniziale è di 15 o 30 mg. La mirtazapina inizia di solito a fare effetto dopo 1‑2 settimane di trattamento. Il trattamento con una dose adeguata dovrebbe indurre una risposta positiva dopo 2‑4 settimane. In caso di risposta insufficiente si può aumentare fino alla dose massima. Se non si rileva alcuna risposta entro altre 2‑4 settimane, il trattamento deve essere interrotto.

Il trattamento dovrebbe essere continuato preferibilmente fino a quando il paziente risulta completamente privo di sintomi per 6 mesi. Successivamente si può interrompere gradualmente il trattamento.

Pazienti anziani

La posologia raccomandata è la stessa degli adulti. Nei pazienti anziani, l'incremento della dose deve essere monitorato attentamente per garantire una risposta soddisfacente e sicura.

Bambini e adolescenti (di età inferiore a 18 anni)

Mirtazapin-Mepha Teva non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»), poiché in due studi clinici a breve termine non è stata dimostrata la sua efficacia e sono stati rilevati problemi di sicurezza (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).

Pazienti con insufficienza renale

La clearance della mirtazapina può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina <40 ml/min). Questo deve essere preso in considerazione quando si prescrive Mirtazapin-Mepha Teva (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con insufficienza epatica

La clearance della mirtazapina può essere ridotta nei pazienti con insufficienza epatica. Questo deve essere preso in considerazione quando si prescrive Mirtazapin-Mepha Teva, specialmente in pazienti con insufficienza epatica grave, poiché questi pazienti non sono stati esaminati (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

La mirtazapina ha un'emivita di eliminazione di 20‑40 ore ed è quindi adatta per la somministrazione in dose singola. Mirtazapin-Mepha Teva deve essere assunto di preferenza la sera prima di coricarsi. Mirtazapin-Mepha Teva può essere somministrato anche in due dosi separate (mattina e sera; la dose più elevata deve essere assunta la sera).

I pazienti con depressione devono essere trattati per un periodo di tempo sufficientemente lungo di almeno 6 mesi per garantire l'eliminazione dei sintomi.

Si raccomanda di interrompere gradualmente il trattamento con mirtazapina per evitare sintomi da astinenza (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nota sulle assunzioni dimenticate di compresse rivestite con film

• In caso di una singola dose giornaliera serale: la dose dimenticata deve essere omessa a causa della possibile insorgenza di stanchezza con l'assunzione mattutina. La sera successiva deve essere assunta la dose normale.
• In caso di assunzione due volte al giorno: la dose serale dimenticata non deve essere assunta insieme alla dose mattutina. Tuttavia, la dose mattutina dimenticata va assunta insieme alla dose serale successiva. Se vengono dimenticate entrambe le dosi di una giornata, devono essere omesse e il giorno successivo devono essere assunte le dosi normali.

Modalità di assunzione corretta

Le compresse rivestite con film devono essere deglutite con un po' di liquido, senza masticarle.

Ipersensibilità al principio attivo mirtazapina o a una delle sostanze ausiliarie.

La mirtazapina non deve essere usata né in concomitanza con inibitori delle MAO (incluso il linezolid, un antibiotico e inibitore reversibile non selettivo delle monoaminossidasi), né entro le prime due settimane dopo la sospensione della loro somministrazione. Inoltre, gli inibitori delle MAO devono essere somministrati al più presto due settimane dopo la conclusione del trattamento con mirtazapina (cfr. anche «Interazioni»).

Uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni

I bambini e gli adolescenti di età inferiore a 18 anni non devono essere trattati con Mirtazapin-Mepha Teva. In studi clinici sono stati osservati comportamenti suicidari (tentativo di suicidio e ideazione suicidaria) e ostilità (prevalentemente aggressività, comportamento oppositivo ed eccessi di rabbia) con maggiore frequenza nei bambini e negli adolescenti trattati con antidepressivi rispetto al placebo. Qualora, per esigenze mediche, debba essere comunque presa la decisione di somministrare Mirtazapin-Mepha Teva, il paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare l'eventuale insorgenza di sintomi suicidari. Inoltre, non sono disponibili dati sulla sicurezza a lungo termine riguardanti crescita, maturazione e sviluppo cognitivo e comportamentale nei bambini e negli adolescenti.

Suicidio/ideazione suicidaria o peggioramento clinico

La depressione è associata a un rischio elevato di ideazione suicidaria, autolesionismo e suicidio (eventi assimilabili al suicidio). Questo rischio persiste fino al conseguimento di una remissione significativa. Poiché nelle prime settimane di trattamento può non verificarsi alcun miglioramento delle condizioni, i pazienti devono essere attentamente monitorati fino a quando non subentra un miglioramento. L'esperienza clinica generale dimostra che il rischio di suicidio è maggiore nelle prime fasi della guarigione.

È noto che i pazienti con precedenti eventi assimilabili al suicidio o quelli con marcata ideazione suicidaria prima dell'inizio del trattamento presentano un maggior rischio di ideazione suicidaria o tentativi di suicidio e pertanto devono essere monitorati attentamente durante il trattamento. Una metanalisi di studi clinici controllati con placebo sugli antidepressivi in pazienti adulti con disturbi psichiatrici ha evidenziato un aumento del rischio di comportamento suicidario con gli antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore a 25 anni.

Pertanto, la terapia con antidepressivi deve essere sempre accompagnata da un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio e specialmente nelle prime fasi del trattamento e in caso di variazioni della dose. I pazienti (e coloro che li assistono) devono essere informati della necessità di monitorare la comparsa di qualsiasi peggioramento clinico, comportamento suicidario o ideazione suicidaria e cambiamenti comportamentali insoliti, nonché di rivolgersi immediatamente al medico qualora dovessero presentarsi questi sintomi.

Considerato il rischio di suicidio, specie all'inizio del trattamento, si deve fornire al paziente solo la minima quantità di Mirtazapin-Mepha Teva compresse rivestite con film, al fine di ridurre il rischio di sovradosaggio conformemente a una buona gestione del paziente.

Depressione midollare

Durante il trattamento con mirtazapina è stata segnalata depressione midollare, che di solito si manifesta sotto forma di granulocitopenia o agranulocitosi. In studi clinici con mirtazapina sono stati riportati casi rari di agranulocitosi reversibile. Nel periodo successivo all'immissione in commercio sono stati riferiti casi molto rari di agranulocitosi, per lo più reversibili, ma in alcuni casi fatali. I casi fatali hanno colpito finora prevalentemente pazienti di età superiore a 65 anni. Il medico curante deve prestare attenzione a sintomi quali febbre alta improvvisa, infiammazione della gola, stomatite o altri segni di infezione; al loro manifestarsi si deve interrompere la terapia ed eseguire un esame emocromocitometrico.

Ittero

Se compare ittero, si deve interrompere la terapia.

Affezioni che rendono necessario un monitoraggio

È necessario impostare accuratamente la dose e porre sotto monitoraggio regolare e attento i pazienti con le seguenti affezioni.

• Epilessia e sindrome cerebrale organica: benché l'esperienza clinica evidenzi che raramente si verificano crisi epilettiche nei pazienti trattati con mirtazapina, così come con altri antidepressivi, il trattamento con Mirtazapin-Mepha Teva deve essere iniziato con cautela nei pazienti con anamnesi di crisi epilettiche. Il trattamento deve essere interrotto in tutti i pazienti che sviluppano crisi epilettiche o nei quali aumenta la frequenza delle crisi.
• Insufficienza epatica: dopo somministrazione di una singola dose da 15 mg di mirtazapina, la clearance è risultata ridotta del 35% circa nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti con funzionalità epatica nella norma. La concentrazione plasmatica media della mirtazapina è aumentata del 55% circa.
• Insufficienza renale: dopo somministrazione di una singola dose da 15 mg di mirtazapina, nei pazienti con insufficienza renale moderata (10 ml/min ≤ clearance della creatinina < 40 ml/min) e grave (clearance della creatinina < 10 ml/min) la clearance della mirtazapina è risultata ridotta rispettivamente del 30% e del 50% rispetto ai soggetti con funzionalità renale nella norma. La concentrazione plasmatica media della mirtazapina è aumentata rispettivamente del 55% e del 115% circa. Rispetto al gruppo di controllo non sono state riscontrate differenze significative nei pazienti con insufficienza renale lieve (40 ml/min ≤ clearance della creatinina < 80 ml/min).
• Affezioni cardiache come disturbi della conduzione, angina pectoris e infarto miocardico recente. In questi casi devono essere adottate le misure precauzionali abituali e qualsiasi terapia concomitante deve essere dosata con cautela.
• Ipotensione.
• Diabete mellito: nei pazienti con diabete, gli antidepressivi possono alterare il controllo glicemico. Potrebbe essere necessario adeguare la posologia dell'insulina e/o degli antidiabetici orali. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio.

Come per altri antidepressivi, si deve tenere conto dei seguenti punti.

• Durante il trattamento con antidepressivi possono peggiorare i sintomi psicotici nei pazienti con schizofrenia o con altri disturbi psicotici; i pensieri paranoidi possono essere intensificati.
• I pazienti devono essere attentamente monitorati per il possibile rischio di «switch» (passaggio alla sintomatologia maniacale). Se la malattia entra nella fase maniacale, il trattamento con mirtazapina deve essere interrotto.
• Sebbene la mirtazapina non abbia alcun potenziale di dipendenza, l'esperienza successiva alla commercializzazione mostra che l'interruzione brusca del trattamento dopo somministrazione a lungo termine provoca talvolta sintomi da astinenza. Nella maggior parte dei casi le reazioni da astinenza sono deboli e autolimitanti. Tra i sintomi da astinenza riportati, i più comuni sono vertigini, agitazione, sensazioni di ansia, cefalea e nausea. Sebbene questi sintomi siano stati riportati come sintomi da astinenza, va tenuto presente che potrebbero anche essere correlati alla malattia di base. Come già indicato nella rubrica «Posologia/impiego», si raccomanda di interrompere gradualmente il trattamento con mirtazapina.
• I pazienti con disturbi della minzione (ad es. ipertrofia prostatica) e i pazienti con glaucoma ad angolo chiuso acuto e aumento della pressione intraoculare devono essere trattati con cautela (sebbene con la mirtazapina non siano attesi effetti collaterali a causa delle sue proprietà anticolinergiche molto deboli).
• Acatisia/irrequietezza psicomotoria: l'uso di antidepressivi è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da irrequietezza soggettivamente spiacevole o fastidiosa e dal bisogno di muoversi, accompagnato dall'incapacità di stare seduti o fermi. Queste manifestazioni compaiono soprattutto all'inizio del trattamento. Nei pazienti che sviluppano questi sintomi, un aumento della dose potrebbe essere dannoso.
• Dopo l'introduzione sul mercato della mirtazapina sono stati riportati casi di prolungamento dell'intervallo QT, torsione di punta, tachicardia ventricolare e morte improvvisa. La maggior parte delle segnalazioni è stata associata a sovradosaggio o si è verificata in pazienti con altri fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT, incluso l'uso concomitante di altri medicamenti che prolungano l'intervallo QTc (vedere «Interazioni» e «Sovradosaggio»). I pazienti con anamnesi familiare di malattie cardiovascolari o prolungamento dell'intervallo QT devono essere trattati con cautela, anche in caso di somministrazione concomitante di altri medicamenti che prolungano l'intervallo QTc.

Effetti collaterali cutanei gravi

In associazione al trattamento con mirtazapina, sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), incluse la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi tossica epidermica (TEN), la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), la dermatite bollosa e l'eritema multiforme, che possono mettere la vita in pericolo o essere letali. Se si manifestano segni e sintomi indicativi di queste reazioni, la somministrazione di Mirtazapin-Mepha Teva deve essere immediatamente sospesa. Qualora il paziente abbia manifestato una di queste reazioni a causa dell'uso di Mirtazapin-Mepha Teva, il trattamento con Mirtazapin-Mepha Teva non dovrà mai essere ripreso.

Iponatriemia

Sono stati riportati casi molto rari di iponatriemia con l'uso di mirtazapina, probabilmente dovuti all'inadeguata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). Si deve usare cautela soprattutto nei pazienti ad alto rischio, come i pazienti anziani o i pazienti trattati in concomitanza con medicamenti che aumentano il rischio di iponatriemia.

Sindrome serotoninergica

Interazioni con principi attivi serotoninergici: la sindrome serotoninergica può verificarsi quando vengono somministrati inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) in concomitanza con principi attivi serotoninergici (vedere anche «Interazioni»). I possibili sintomi della sindrome serotoninergica sono ipertermia, rigidità, mioclono, instabilità autonomica con possibili fluttuazioni rapide dei segni vitali, alterazioni dello stato mentale tra cui confusione, irritabilità e agitazione estrema con progressione fino a delirio e coma. Quando si combinano questi principi attivi con la mirtazapina, si deve usare cautela e attuare un attento monitoraggio clinico. Se si verificano tali eventi, si deve interrompere il trattamento con Mirtazapin-Mepha Teva e iniziare una terapia sintomatica e di supporto. L'esperienza successiva alla commercializzazione mostra che la sindrome serotoninergica si verifica molto raramente nei pazienti trattati con mirtazapina in monoterapia (vedere anche «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani

I pazienti anziani sono spesso più sensibili, soprattutto per quanto riguarda gli effetti indesiderati degli antidepressivi. Tuttavia, durante gli studi clinici con mirtazapina, la frequenza degli effetti indesiderati riportati nei pazienti anziani non è stata maggiore rispetto alle altre fasce d'età.

Sostanze ausiliarie

Le compresse rivestite con film Mirtazapin-Mepha Teva contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza ereditaria al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono utilizzare questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni farmacocinetiche

• Gli induttori del CYP3A4 come la carbamazepina e la fenitoina aumentano di due volte la clearance della mirtazapina, con il risultato che le concentrazioni plasmatiche di mirtazapina diminuiscono in media rispettivamente del 60% e del 45%. Se la carbamazepina o qualsiasi altro induttore del metabolismo epatico (come la rifampicina) viene aggiunto al trattamento con mirtazapina, deve essere eventualmente aumentata la dose di mirtazapina. Se il trattamento con tali medicamenti viene interrotto, deve essere eventualmente ridotta la dose di mirtazapina.
• La somministrazione concomitante di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, aumenta i livelli plasmatici e l'AUC della mirtazapina rispettivamente del 40% e del 50%.
• Quando si somministra cimetidina (un debole inibitore del CYP1A2, del CYP2D6 e del CYP3A4) in concomitanza con mirtazapina, la concentrazione plasmatica media della mirtazapina può aumentare di oltre il 50%. Quando si somministra la mirtazapina in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4, inibitori della proteasi dell'HIV, antimicotici azolici, eritromicina, cimetidina o nefazodone, si deve usare cautela e si deve eventualmente ridurre la dose.
• Dagli studi di interazione non sono emersi effetti farmacocinetici rilevanti in caso di trattamento concomitante con mirtazapina e paroxetina, amitriptilina, risperidone o litio.

Interazioni farmacodinamiche

• La mirtazapina non deve essere somministrata in concomitanza con inibitori delle MAO (incluso il linezolid, un antibiotico e inibitore reversibile non selettivo delle monoaminossidasi) né entro 2 settimane dall'interruzione di tale terapia. Al contrario, i pazienti che sono stati trattati con mirtazapina non devono essere trattati con inibitori delle MAO fino a due settimane dopo l'interruzione dell'assunzione di mirtazapina (vedere anche «Controindicazioni»).
• Analogamente agli SSRI, la somministrazione concomitante di altri principi attivi serotoninergici (L‑triptofano, triptani, tramadolo, blu di metilene, litio, SSRI, venlafaxina, preparati dell'erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) può portare alla comparsa di effetti associati alla serotonina (vedere sindrome serotoninergica nella rubrica «Effetti indesiderati»).
• La mirtazapina può aumentare l'effetto sedativo delle benzodiazepine o di altri sedativi (inclusa la maggior parte degli antipsicotici, degli antistaminici H1 e degli oppioidi); in caso di somministrazione concomitante con la mirtazapina deve essere usata cautela.
• La mirtazapina può aumentare l'effetto depressivo dell'alcool sul sistema nervoso centrale. I pazienti devono pertanto astenersi dall'assumere bevande alcoliche durante la terapia con mirtazapina.
• Alla dose giornaliera di 30 mg di mirtazapina si osserva un aumento statisticamente significativo del rapporto internazionale normalizzato (INR) nei pazienti trattati in concomitanza con warfarin. Poiché con una dose più elevata di mirtazapina non si può escludere un'intensificazione di questo effetto, in caso di somministrazione concomitante di warfarin e mirtazapina deve essere monitorato l'INR.
• Il rischio di un prolungamento dell'intervallo QT e/o di aritmie ventricolari (ad es. torsione di punta) può essere aumentato con l'uso concomitante di medicamenti che prolungano l'intervallo QTc (ad es. alcuni antipsicotici e antibiotici) o in caso di sovradosaggio di mirtazapina.

Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici controllati con la mirtazapina in donne in gravidanza. Dati limitati sull'uso della mirtazapina in donne in gravidanza non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni clinicamente rilevanti, ma è stata osservata tossicità sullo sviluppo (vedere «Dati preclinici»). Nella prescrizione di mirtazapina a donne in gravidanza si raccomanda cautela. Se Mirtazapin-Mepha Teva viene somministrato fino al parto o poco prima del parto, si raccomanda il monitoraggio postnatale del neonato per tenere conto dei possibili sintomi da astinenza. Durante il trattamento con Mirtazapin-Mepha Teva, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato.

Studi sugli animali e dati limitati nell'uomo hanno evidenziato un'escrezione di mirtazapina nel latte materno solo in quantità molto ridotte. Se è necessario un trattamento durante l'allattamento, quest'ultimo deve essere interrotto.

Mirtazapin-Mepha Teva può compromettere la capacità di concentrazione e l'attenzione (specialmente all'inizio del trattamento).

I pazienti in trattamento con antidepressivi devono in ogni caso evitare attività potenzialmente pericolose che richiedono vigilanza e buona concentrazione. Queste attività includono, ad esempio, la guida di veicoli o l'azionamento di macchine.

I pazienti depressi mostrano sintomi correlati alla malattia stessa. Pertanto, talvolta è difficile stabilire quali sintomi siano dovuti alla malattia stessa o al trattamento con mirtazapina.

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati, che si sono verificati in più del 5% di tutti i pazienti trattati con mirtazapina in studi clinici randomizzati e controllati con placebo, sono: sonnolenza, sedazione, bocca secca, aumento di peso, aumento dell'appetito, vertigini e spossatezza.

Sono stati valutati per gli effetti indesiderati tutti gli studi randomizzati e controllati con placebo condotti su pazienti (comprendendo anche altre indicazioni oltre alle malattie depressive). La metanalisi comprende 20 studi, con una durata programmata del trattamento fino a 12 settimane. A questi studi hanno partecipato 1501 pazienti (134 pazienti-anni) trattati con una dose di mirtazapina fino a 60 mg e 850 pazienti (79 pazienti-anni) trattati con placebo. Le estensioni degli studi non sono state considerate, al fine di garantire la comparabilità con il trattamento con placebo.

L'elenco seguente mostra la frequenza degli effetti indesiderati che negli studi clinici si sono manifestati con una frequenza maggiore, statisticamente significativa, durante il trattamento con mirtazapina rispetto al trattamento con placebo, integrati dagli effetti indesiderati tratti da segnalazioni spontanee. La frequenza degli effetti indesiderati provenienti esclusivamente da segnalazioni spontanee e non osservati in studi clinici randomizzati e controllati con placebo è stata classificata come «non nota».

Per gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici sono state utilizzate le seguenti classi di frequenza:

molto comune (≥1/10); comune (<1/10; ≥1/100); non comune (<1/100; ≥1/1000); raro (<1/1000; ≥1/10'000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Frequenza non nota: depressione midollare (granulocitopenia, agranulocitosi, anemia aplastica e trombocitopenia), eosinofilia.

Patologie endocrine

Frequenza non nota: secrezione inadeguata di ADH, iperprolattinemia (e sintomi correlati come galattorrea e ginecomastia).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: aumento di peso¹ (11,6%), aumento dell'appetito¹ (11,1%).

Frequenza non nota: iponatriemia (vedere anche disturbi endocrini, SIADH).

Disturbi psichiatrici

Comune: sogni anomali, confusione, sensazione di ansia^2,5, insonnia^3,5.

Non comune: incubi², mania, agitazione², allucinazioni, irrequietezza psicomotoria (incl. acatisia, ipercinesia).

Raro: aggressività.

Frequenza non nota: ideazione suicidaria⁶, comportamento suicidario⁶, sonnambulismo.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sonnolenza^1,4 (22,8%), sedazione^1,4 (14,3%), cefalea² (13,9%).

Comune: letargia¹, vertigini, tremore, amnesia.

Non comune: parestesia², sindrome delle gambe senza riposo, sincope.

Raro: mioclonia.

Frequenza non nota: convulsioni, sindrome serotoninergica, parestesia orale, disartria.

Patologie cardiache

Raro: infarto miocardico.

Frequenza non nota: aritmie, prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma, torsione di punta⁷.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ortostatica.

Non comune: ipotensione².

Patologie gastrointestinali

Molto comune: bocca secca (15,5%).

Comune: nausea³, diarrea², vomito², stipsi¹.

Non comune: ipoestesia orale.

Raro: pancreatite.

Frequenza non nota: edema orale, salivazione aumentata.

Patologie epatobiliari

Raro: transaminasi aumentate.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea².

Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson, dermatite bollosa, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, mialgia, mal di schiena¹.

Frequenza non nota: rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie

Frequenza non nota: ritenzione urinaria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Frequenza non nota: aumento di volume mammario, ginecomastia, priapismo.

Patologie sistemiche

Comune: edema periferico¹, spossatezza.

Frequenza non nota: edema generalizzato, edema localizzato.

Esami diagnostici

Frequenza non nota: creatinchinasi aumentata.

¹ Negli studi clinici, questi eventi si sono verificati con una frequenza maggiore, statisticamente significativa, nel corso del trattamento con mirtazapina rispetto al placebo.

² Negli studi clinici, questi eventi si sono verificati con una frequenza maggiore, ma non statisticamente significativa, nel corso del trattamento con mirtazapina rispetto al placebo.

³ Negli studi clinici, questi eventi si sono verificati con una frequenza maggiore, statisticamente significativa, nel corso del trattamento con placebo rispetto alla mirtazapina.

⁴ La riduzione della dose generalmente non determina una minore sonnolenza/sedazione, ma può compromettere l'efficacia antidepressiva.

⁵ Il trattamento con antidepressivi in genere può causare l'insorgenza o il peggioramento di sensazioni di ansia e insonnia (eventualmente anche sintomi della depressione). Nel corso del trattamento con mirtazapina sono stati riportati casi di sviluppo o peggioramento di sensazioni di ansia e insonnia.

⁶ Sono stati segnalati casi di ideazione suicidaria e comportamento suicida durante la terapia con mirtazapina o subito dopo l'interruzione del trattamento (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

⁷ La maggior parte di queste segnalazioni è stata associata a sovradosaggio o si è verificata in pazienti con altri fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT o la torsione di punta, come l'assunzione concomitante di medicamenti che prolungano l'intervallo QTc o malattie cardiovascolari preesistenti (vedere rubriche «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni» e «Posologia eccessiva»).

Nelle analisi di laboratorio eseguite negli studi clinici sono stati osservati innalzamenti transitori delle transaminasi e delle gamma-glutamiltransferasi (tuttavia, gli effetti indesiderati correlati non sono stati riportati con una frequenza maggiore, statisticamente significativa, con mirtazapina rispetto al placebo).

Bambini e adolescenti

Complessivamente, il profilo di effetti collaterali della mirtazapina nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 7 e 18 anni è stato simile a quello degli adulti. Negli studi clinici nei bambini sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati molto comuni o comuni: aumento di peso (48,8% con mirtazapina vs 5,7% con il placebo), orticaria (11,8% con mirtazapina vs 6,8% con il placebo) e ipertrigliceridemia (2,9% con mirtazapina vs 0% con il placebo).

Per ulteriori effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti, quali suicidalità e ostilità, vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

L'esperienza attuale relativa al sovradosaggio di mirtazapina in monoterapia indica che i sintomi sono di solito lievi. È stata riportata depressione del sistema nervoso centrale con disorientamento e sedazione prolungata, insieme a tachicardia e lieve ipertensione o ipotensione.

Tuttavia, esiste la possibilità di conseguenze anche più gravi (inclusi decessi) a dosi molto più elevate rispetto alle dosi terapeutiche (soprattutto con sovradosaggi misti). In questi casi sono stati riportati anche prolungamento dell'intervallo QT e torsione di punta. In caso di sovradosaggio deve essere eseguita una gastrolusi con una terapia sintomatica a supporto delle funzioni vitali. Si deve inoltre condurre un monitoraggio ECG. Si può prendere in considerazione la somministrazione di carbone attivo.

Codice ATC

N06AX11

Meccanismo d'azione

La mirtazapina è un α2-antagonista presinaptico attivo a livello centrale, capace di indurre un aumento della neurotrasmissione noradrenergica e serotoninergica centrale. L'aumento della neurotrasmissione serotoninergica è specificamente mediato dai recettori 5-HT₁, poiché i recettori 5-HT₂ e 5-HT₃ vengono bloccati dalla mirtazapina. Si presume che entrambi gli enantiomeri della mirtazapina contribuiscano al suo effetto antidepressivo: l'enantiomero S(+) attraverso il blocco dei recettori α₂ e 5-HT₂, e l'enantiomero R(-) con il blocco dei recettori 5-HT₃.

L'effetto antagonista della mirtazapina nei confronti dei recettori H1-istaminergici è associato a proprietà sedative.

Farmacodinamica

La mirtazapina non ha praticamente alcuna attività anticolinergica e a dosi terapeutiche ha solo effetti limitati sull'apparato cardiovascolare (ad es. ipotensione ortostatica).

Efficacia clinica

Non specificato.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di mirtazapina compresse rivestite con film, il principio attivo mirtazapina viene assorbito bene e rapidamente. La biodisponibilità assoluta è del 50% e i livelli plasmatici massimi vengono raggiunti entro 2 ore.

L'assunzione di cibo non ha alcun effetto sulla farmacocinetica della mirtazapina.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche è dell'85% circa.

Metabolismo

La mirtazapina è ampiamente metabolizzata. La biotrasformazione avviene principalmente per demetilazione e ossidazione con successiva coniugazione.

Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che gli enzimi CYP2D6 e CYP1A2 del citocromo P450 sono coinvolti nella formazione dell'8-idrossi-metabolita della mirtazapina, mentre l'enzima CYP3A4 è responsabile della formazione dei metaboliti N-demetil e N-ossido.

Il metabolita demetilato è farmacologicamente attivo e sembra avere lo stesso profilo farmacocinetico del composto originario.

Eliminazione

La mirtazapina viene escreta sotto forma di metaboliti nelle urine e nelle feci entro pochi giorni. L'emivita media di eliminazione è di 20-40 ore. Occasionalmente sono state osservate emivite più lunghe, fino a 65 ore, mentre negli uomini più giovani sono state misurate emivite più brevi. L'emivita di eliminazione è sufficiente a giustificare il trattamento con una singola dose giornaliera. Le condizioni di stato stazionario vengono raggiunte dopo 3-4 giorni, dopo i quali la mirtazapina non viene ulteriormente accumulata. La mirtazapina presenta una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosaggio raccomandato.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La clearance della mirtazapina può risultare ridotta in pazienti con insufficienza renale ed epatica e nei pazienti anziani.

I dati preclinici basati su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, studi di tossicità a dosi ripetute, cancerogenicità o genotossicità non hanno evidenziato rischi particolari per l'uomo.

Negli studi di tossicità sulla funzione riproduttiva nel ratto e nel coniglio non sono stati osservati effetti teratogeni. A una dose sistemica doppia rispetto alla dose terapeutica massima abituale nell'uomo sono stati osservati un aumento del numero di aborti spontanei post-impianto, una riduzione del peso alla nascita e una diminuzione del tasso di sopravvivenza dei neonati di ratto nei primi 3 giorni di allattamento.

In una serie di test su mutazioni geniche, danni cromosomici o danni al DNA, la mirtazapina non ha mostrato alcun effetto genotossico. Negli studi di cancerogenicità sono stati osservati tumori della tiroide nel ratto e neoplasie epatiche nel topo. Questi eventi sono specie-specifici o sono risposte non genotossiche al trattamento a lungo termine con induttori di enzimi epatici ad alte dosi.

Nota

Le compresse rivestite con film sono biconvesse, di forma ovale e di colore giallo (15 mg), brunastro (30 mg) o bianco (45 mg). Le compresse rivestite con film sono contrassegnate con il codice «I». Le compresse rivestite con film da 15 mg e 30 mg presentano una linea di frattura e possono essere divise in due metà, se necessario.

Stabilità

Mirtazapin-Mepha Teva compresse rivestite con film non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

61460 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

Giugno 2021.

Numero interno della versione: 7.2