CANDESARTAN Cheplapharm cpr 32 mg (ec 02/26)

Principi attivi

Candesartan cilexetil

Sostanze ausiliarie

Compressa da 4 mg:

Calcio carmelloso, iprolosio, magnesio stearato, amido di mais, macrogol 8000

1 compressa da 4 mg contiene 93.4 mg di lattosio monoidrato.

Compresse da 8, 16 e 32 mg:

Calcio carmelloso, iprolosio, magnesio stearato, amido di mais, macrogol 8000, ossido di ferro (E172)

1 compressa da 8 mg contiene 89.4 mg di lattosio monoidrato.

1 compressa da 16 mg contiene 81.3 mg di lattosio monoidrato.

1 compressa da 32 mg contiene 162.7 mg di lattosio monoidrato.

Compresse con 4 mg, 8 mg, 16 mg e 32 mg di candesartan cilexetil.

Le compresse sono divisibili lungo l'apposita scanalatura di frattura per somministrare un dosaggio parziale.

Adulti

Ipertonia essenziale.

Insufficienza cardiaca con una frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤40% quando gli ACE-inibitori non sono tollerati o come terapia coadiuvante degli ACE-inibitori in pazienti affetti da insufficienza cardiaca sintomatica nonostante la terapia ottimale, in caso di intolleranza degli antagonisti del recettore dei mineralocorticoidi. Gli effetti collaterali risultanti dalla terapia con ACE-inibitori dovuti all'influenza generale sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (per esempio insufficienza renale progressiva, iperkaliemia) non rappresentano un'indicazione per CANDESARTAN CHEPLAPHARM.

Bambini e adolescenti 1-17 anni

Ipertonia nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 1 e 17 anni.

Assumere CANDESARTAN CHEPLAPHARM una volta al giorno con o senza pasti.

*Nei pazienti con insufficiente abbassamento della pressione sanguigna con CANDESARTAN CHEPLAPHARM si raccomanda la combinazione con un diuretico tiazidico.

**Titolare a intervalli di almeno 2 settimane raddoppiando la rispettiva dose fino al raggiungimento della dose target di 32 mg o fino alla massima dose tollerata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Medicamenti concomitanti

CANDESARTAN CHEPLAPHARM può essere assunto insieme ad altri antipertensivi e ad altri medicamenti per il trattamento dell'insufficienza cardiaca, compresi gli ACE-inibitori, i beta bloccanti, i diuretici e la digitalina o una combinazione di questi medicamenti. La combinazione di un ACE-inibitore, un diuretico risparmiatore di potassio e CANDESARTAN CHEPLAPHARM non è raccomandata e deve essere considerata solo dopo un'attenta valutazione dei possibili benefici e rischi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Indicazioni di dosaggio speciali:

Uso in pazienti anziani

Non è necessario adeguare la dose iniziale nei pazienti anziani.

Uso in pazienti affetti da insufficienza renale

Nei pazienti con un'insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30-89 ml/min/1.73 m² di superficie corporea) non è necessario adeguare la dosa iniziale. L'esperienza clinica è limitata nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min/1.73 m² di superficie corporea). La dose iniziale deve essere di 4 mg (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

CANDESARTAN CHEPLAPHARM non è stato testato nei bambini con una velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml/min/1.73 m².

Uso in pazienti affetti da insufficienza epatica

Nei pazienti con patologie epatiche croniche da lievi a moderate si raccomanda una titolazione della dose. Si raccomanda una dose iniziale bassa di 4 mg. CANDESARTAN CHEPLAPHARM non deve essere somministrato a pazienti con grave insufficienza epatica e/o colestasi (vedere «Controindicazioni»).

Uso nei bambini e negli adolescenti

L'uso di CANDESARTAN CHEPLAPHARM è controindicato nei bambini di età inferiore a 1 anno (vedere «Controindicazioni»). La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti con insufficienza cardiaca non sono state studiate.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi delle sostanze ausiliarie

Grave insufficienza epatica e/o colestasi

Gravidanza e allattamento

Bambini di età inferiore a 1 anno

Il candesartan è controindicato nei pazienti con angioedema ereditario o in cui l'edema angioneurotico si è sviluppato durante un precedente trattamento con un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Combinazione di CANDESARTAN CHEPLAPHARM con aliskiren in pazienti affetti da diabete mellito (di tipo 1 e di tipo 2) e in pazienti con funzione renale compromessa (GFR <60ml/min/1.73m² (vedere «Interazioni»).

Ipersensibilità/angioedema

In casi molto rari, nei pazienti trattati con candesartan è stato riscontrato un edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. In questi casi, la somministrazione di CANDESARTAN CHEPLAPHARM deve essere interrotta immediatamente e il paziente deve essere attentamente monitorato fino alla scomparsa del gonfiore. I pazienti con anamnesi di angioedema non associata alla terapia antipertensiva hanno un rischio maggiore di sviluppare un angioedema associato alla terapia con CANDESARTAN CHEPLAPHARM (vedere «Controindicazioni»).

Angioedema intestinale

Nei pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II, ivi compreso candesartan cilexetil, sono stati segnalati casi di angioedema intestinale (cfr. «Effetti indesiderati»). Tali pazienti hanno manifestato dolori addominali, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi una volta interrotto il trattamento con gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Qualora venga diagnosticato un angioedema intestinale, è necessario sospendere il trattamento con candesartan cilexetil e avviare un adeguato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Generalità

In pazienti il cui tono vascolare e la funzione renale dipendono principalmente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con grave insufficienza o scompenso cardiaco o patologie renali, inclusa la stenosi dell'arteria renale), sono stati osservati cambiamenti come ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, in rari casi, insufficienza renale acuta durante il trattamento concomitante con medicamenti che agiscono su questo sistema.

Nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca, il trattamento con CANDESARTAN CHEPLAPHARM può comportare il rischio di ipotensione. Come descritto per altre sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, nei pazienti con ipovolemia sussiste il rischio di ipotensione. L'ipovolemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia e l'inizio del trattamento deve avvenire sotto stretto controllo medico.

Come con tutti gli agenti antipertensivi, una riduzione eccessiva della pressione sanguigna può portare a infarto miocardico o ictus in pazienti con malattia cardiaca ischemica o malattia cerebro-vascolare arteriosclerotica.

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Vedere «Interazioni»

Pazienti con stenosi dell'arteria renale

Altri medicamenti che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, come gli ACE-inibitori, possono aumentare i livelli di urea nel sangue e di creatinina nel siero in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un singolo rene. Questo potrebbe verificarsi anche con gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Insufficienza renale

Come con altre sostanze che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono prevedibili cambiamenti nella funzione renale in pazienti suscettibili che assumono CANDESARTAN CHEPLAPHARM.

Il monitoraggio periodico dei livelli di potassio e creatinina deve essere considerato nei pazienti ipertesi con grave insufficienza renale trattati con CANDESARTAN CHEPLAPHARM. Sono necessari adeguamenti della dose nei pazienti affetti da grave insufficienza renale (vedere «Posologia/impiego»). L'esperienza in pazienti con insufficienza renale molto grave o insufficienza renale allo stadio terminale è limitata (ad esempio clearance della creatinina <15 ml/min/1.73 m² BSA).

La funzione renale nei pazienti con insufficienza cardiaca deve essere controllata periodicamente. Durante la titolazione della dose, si raccomanda di tenere sotto osservazione il livello della creatinina sierica e del potassio.

Pazienti pediatrici con insufficienza renale: CANDESARTAN CHEPLAPHARM non è stato testato nei bambini con una velocità di filtrazione glomerulare inferiore a

30 ml/min/1.73m².

Trapianto renale

L'esperienza clinica sull'uso di CANDESARTAN CHEPLAPHARM in pazienti che si sono sottoposti a un trapianto renale risulta limitata.

Stenosi della valvola aortica e mitrale o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per l'uso di altri vasodilatatori, particolare cautela deve essere prestata nei pazienti con stenosi della valvola aortica o mitrale emodinamicamente rilevante o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Iperkaliemia

Sulla base dell'esperienza con altri medicamenti che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, i diuretici risparmiatori di potassio, i medicamenti contenenti potassio (per l'integrazione o la sostituzione del sale di potassio) e altre sostanze che aumentano le concentrazioni di potassio (per esempio eparina, cotrimoxazolo) somministrati in concomitanza con CANDESARTAN CHEPLAPHARM possono comportare un aumento dei livelli di potassio nel siero di pazienti ipertesi.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca trattati con CANDESARTAN CHEPLAPHARM sussiste il rischio di iperkaliemia. Si raccomanda di controllare periodicamente il potassio sierico nei pazienti con insufficienza cardiaca durante il trattamento con CANDESARTAN CHEPLAPHARM, specialmente se vengono assunti in concomitanza ACE-inibitori e diuretici risparmiatori di potassio come lo spironolattone.

Anestesia e interventi chirurgici

Nei pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II sussiste il rischio di ipotensione a causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina durante l'anestesia e le procedure chirurgiche.Molto raramente, l'ipotensione può essere grave a tal punto da giustificare la somministrazione endovenosa di liquidi e/o di un vasopressore.

Lattosio

Questo medicamento contiene lattosio monoidrato. L'uso di questo medicamento è sconsigliato in pazienti affetti da rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o incapacità di assorbimento normale del glucosio-galattosio.

Studi di interazione in vitro indicano che CYP2C9 e CYP3A4 non sono inibiti dal candesartan.

Sulla base dei dati in vitro, non sono previste interazioni in vivo con medicamenti il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4.

Gli agenti che sono stati studiati in studi farmacocinetici con candesartan cilexetil in clinica includono idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (ad esempio etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide, nifedipina ed enalapril. In questi studi non sono state riscontrate interazioni di rilevanza clinica.

Poiché gli enzimi coinvolti nel metabolismo di acenocumarolo e fenprocumone sono in gran parte sconosciuti e l'interazione con candesartan cilexetil non è stata studiata, si consiglia di prestare cautela qualora candesartan cilexetil venga assunto in concomitanza con i suddetti anticoagulanti. Un attento monitoraggio della coagulazione (tempo di protrombina) è essenziale almeno all'inizio del trattamento, nonché in caso di interruzioni della terapia e di cambio del dosaggio.

Con assunzione concomitante di ACE-inibitori e litio è stato riportato un aumento reversibile della concentrazione di litio nel siero con eventi tossici. Un effetto simile potrebbe verificarsi anche con antagonisti del recettore dell'angiotensina II come CANDESARTAN CHEPLAPHARM. Pertanto, la concentrazione di litio nel siero deve essere attentamente monitorata quando si assumono altri medicamenti insieme a CANDESARTAN CHEPLAPHARM.

Quando gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II incluso CANDESARTAN CHEPLAPHARM sono co-somministrati con medicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS) inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico o altri FANS non selettivi, può verificarsi un abbassamento della pressione sanguigna.

La combinazione di ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II con FANS non steroidei può portare a un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, compresa l'insufficienza renale acuta. Si può anche verificare un aumento dei livelli di potassio nel siero, specialmente in pazienti già affetti da insufficienza renale. Occorre prestare cautela nella suddetta combinazione di medicamenti, specialmente nei pazienti più anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e la funzione renale deve essere monitorata periodicamente all'inizio e durante il trattamento.

L'effetto antipertensivo di CANDESARTAN CHEPLAPHARM può essere aumentato da altri medicamenti antipertensivi somministrati in concomitanza.

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Alcune prove attestano che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e una diminuzione della funzione renale (compresa l'insufficienza renale acuta). Il doppio blocco del RAAS mediante l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è quindi raccomandato. Se la terapia a doppio blocco è ritenuta assolutamente necessaria, questa deve essere fatta solo sotto la supervisione di uno specialista e con un attento monitoraggio della funzione renale, dei livelli elettrolitici e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Si sconsiglia l'assunzione concomitante di CANDESARTAN CHEPLAPHARM con aliskiren. Questa combinazione è controindicata in determinati pazienti (vedere «Controindicazioni»).

Si sconsiglia una tripla combinazione di un ACE-inibitore, un antagonista del recettore dei corticoidi minerali e candesartan. Tali combinazioni sono consentite solo sotto la supervisione di uno specialista e con un attento monitoraggio della funzione renale, dei livelli elettrolitici e della pressione sanguigna.

La biodisponibilità del candesartan non è influenzata dall'alimentazione.

Non sono stati condotti studi di interazione nei bambini e negli adolescenti (1-17 anni).

L'uso di CANDESARTAN CHEPLAPHARM è controindicato durante la gravidanza (vedere «Controindicazioni»). Le pazienti trattate farmacologicamente con CANDESARTAN CHEPLAPHARM devono essere avvisate in merito prima di considerare un'eventuale gravidanza, in modo da poter valutare le opzioni più adeguate insieme al medico curante. Se viene constatata una gravidanza, il trattamento con CANDESARTAN CHEPLAPHARM deve essere interrotto immediatamente e occorre avviare una terapia alternativa, se necessario. Gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II sono noti per indurre effetti tossici nei feti umani (insufficienza renale, oligoidramnios, ossificazione cranica ritardata) e nel neonato (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia).

Allattamento: non è noto se il candesartan viene escreto nel latte materno negli esseri umani. Nei ratti, il candesartan è stato ritrovato nel latte. Non somministrare CANDESARTAN CHEPLAPHARM durante l'allattamento. Per escludere potenziali effetti avversi sul bambino che viene allattato, si raccomanda di interrompere l'allattamento al seno se il trattamento con CANDESARTAN CHEPLAPHARM è essenziale (vedere «Controindicazioni»).

Non ci sono studi sull'effetto di CANDESARTAN CHEPLAPHARM sulla capacità di reazione nel traffico stradale o quando si usano macchinari. A causa dei possibili effetti collaterali (vertigini, stanchezza), si consiglia di prestare cautela durante la guida di veicoli e l'uso di macchinari.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo le classi di organi del sistema MedDRA. La frequenza elencata è definita secondo i seguenti criteri:

Molto comune (≥1/10); comune (<1/10, ≥1/100); non comune (<1/100, ≥1/1'000); raro (<1/1'000, ≥1/10'000); molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Trattamento dell'ipertonia

Studi clinici controllati hanno dimostrato che CANDESARTAN CHEPLAPHARM ha un profilo di effetti collaterali comparabile al placebo. In generale, gli effetti collaterali sono stati lievi e transitori. L'insorgenza di effetti collaterali non è associata al dosaggio, all'età o al sesso. L'interruzione del trattamento a causa di effetti avversi è stata approssimativamente la stessa per il candesartan cilexetil (2.4%) e il placebo (2.6%).

Bambini e adolescenti 1-17 anni

Gli studi sugli effetti avversi nei bambini e negli adolescenti con ipertensione hanno mostrato risultati comparabili agli studi sugli adulti. I dati sull'uso nei bambini e negli adolescenti sono limitati.

Trattamento dell'insufficienza cardiaca

Il profilo degli effetti avversi di CANDESARTAN CHEPLAPHARM nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca era coerente con la farmacologia del medicamento e lo stato di salute dei pazienti. Nel programma di studi clinici CHARM che ha confrontato CANDESARTAN CHEPLAPHARM a dosi fino a 32 mg (n=3803) con il placebo (n=3796), il 21% del gruppo candesartan cilexetil e il 16.1% del gruppo placebo hanno interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati.

Infezioni e infestazioni

Comune: infezioni delle vie respiratorie

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: leucopenia, neutropenia, agranulocitosi

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: iperkaliemia*, iponatremia

Patologie del sistema nervoso

Comune: sonnolenza/vertigini, cefalea

Molto raro: vertigini*

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non nota: acufeni (tinnito)

Patologie vascolari

Comune (comuni solo nei pazienti con insufficienza cardiaca): ipotensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto raro: tosse*

Patologie gastrointestinali

Molto raro: nausea, angioedema intestinale

Patologie epatobiliari

Molto raro: livelli elevati di enzimi epatici, funzione epatica anomala o epatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: angioedema, rash, orticaria, prurito

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mal di schiena

Molto raro: artralgia, mialgia

Patologie renali e urinarie

Molto raro: insufficienza renale*, inclusa l'insufficienza renale nei pazienti suscettibili (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

Esami diagnostici

Molto raro: aumento dei livelli di creatinina, urea e potassio*

*Questi effetti indesiderati sono stati osservati molto raramente nei pazienti ipertesi dopo l'introduzione sul mercato, ma frequentemente negli studi clinici in pazienti con insufficienza cardiaca.

Altri effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici sull'ipertensione includono (non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)): dolore al petto, albuminuria, febbre, parestesia, tachicardia, palpitazioni, aumento dei livelli di creatina fosfochinasi, iperglicemia, ipertrigliceridemia, iperuricemia, epistassi, ansia, depressione, dispnea, ematuria, angina pectoris, edema e infarto miocardico. Le relazioni causali di questi effetti avversi con il candesartan cilexetil non sono chiare.

Laboratorio

In generale, CANDESARTAN CHEPLAPHARM non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sui valori di laboratorio determinati di routine. Come con altri inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, è stata constatata una lieve diminuzione dell'emoglobina. Sono stati osservati aumenti di creatinina, urea o potassio e una diminuzione del sodio.

Un aumento dell'ALAT (S-GPT) nel siero è stato osservato leggermente più frequentemente con CANDESARTAN CHEPLAPHARM che con il placebo (1.3% vs. 0.5%). Nessun test di laboratorio di routine è necessario per i pazienti con ipertensione trattati con CANDESARTAN CHEPLAPHARM.

Nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca, si raccomanda di tenere sotto osservazione periodica il livello della creatinina sierica e del potassio (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sintomi

A causa di considerazioni farmacologiche, il sovradosaggio di CANDESARTAN CHEPLAPHARM è probabile che si manifesti sotto forma di ipotensione e vertigini. In singoli casi con candesartan cilexetil in dosi fino a 672 mg, i pazienti si sono ripresi.

Misure

In caso di insorgenza di ipotensione, avviare un trattamento sintomatico e monitorare le funzioni vitali. Il paziente deve essere disposto in posizione supina e le gambe devono essere tenute sollevate. Qualora ciò non risultasse sufficiente, occorre aumentare il volume plasmatico con un'infusione, ad esempio una soluzione salina isotonica. Se tutte queste misure si dimostrano insufficienti, può essere somministrato un simpaticomimetico.

Il candesartan non può essere escreto tramite emodialisi.

Codice ATC

C09CA06

Meccanismo d'azione

L'angiotensina II è il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone e svolge un ruolo importante nella fisiopatologia dell'ipertensione, dell'insufficienza cardiaca e di altre malattie cardiovascolari. Svolge inoltre un ruolo importante nella patogenesi dell'ipertrofia e dei danni a carico degli organi finali. I principali effetti fisiologici dell'angiotensina II, come la vasocostrizione, la stimolazione dell'aldosterone, la regolazione dell'equilibrio di sale e acqua e la stimolazione della crescita cellulare, sono innescati dai recettori di tipo 1 (AT₁).

Il candesartan cilexetil è un prodrug adatto alla somministrazione orale. Viene rapidamente convertito nella sostanza attiva candesartan dall'idrolisi degli esteri durante l'assorbimento nel tratto gastrointestinale. Il candesartan è un antagonista dei recettori dell'angiotensina II, selettivo per i recettori AT₁ e senza attività agonistica. Il candesartan presenta uno stretto legame e una lenta dissociazione dal recettore.

Il candesartan non inibisce l'ACE, che converte l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Poiché non vi è alcun effetto sulla degradazione delle chinine o sul metabolismo di altre sostanze come la sostanza P, è improbabile che gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II siano associati alla tosse. Questo è stato confermato in studi clinici controllati con CANDESARTAN CHEPLAPHARM rispetto agli ACE-inibitori. Il candesartan non lega o blocca altri recettori ormonali o canali ionici che sono importanti per il controllo cardiovascolare.

L'effetto antagonista del recettore dell'angiotensina II (AT₁) provoca un aumento dose-dipendente dei livelli plasmatici di renina, angiotensina I e angiotensina II. La concentrazione plasmatica di aldosterone si abbassa.

Farmacodinamica

In caso di ipertensione, CANDESARTAN CHEPLAPHARM causa una riduzione dose-dipendente e di lunga durata della pressione arteriosa. L'effetto antipertensivo è dovuto a una riduzione della resistenza periferica totale, mentre la frequenza cardiaca, il volume sistolico e la gittata cardiaca non ne sono influenzati. Non ci sono prove di ipotensione grave o eccessiva alla prima dose o di un effetto rebound a seguito dell'interruzione del trattamento.

Dopo la somministrazione di una singola dose, l'effetto antipertensivo si instaura generalmente entro 2 ore. Con un trattamento continuato, la massima riduzione della pressione sanguigna viene raggiunta con ogni dose entro 4 settimane e può essere mantenuta con un trattamento a lungo termine. CANDESARTAN CHEPLAPHARM produce un'efficace riduzione della pressione sanguigna durante l'intervallo di dosaggio di 24 ore con un rapporto trough/peak che conferma la somministrazione una volta al giorno. CANDESARTAN CHEPLAPHARM può essere assunto come monoterapia o, in caso di risposta insufficiente, in combinazione con altri agenti antipertensivi come diuretici tiazidici e calcio antagonisti diidropiridinici. L'efficacia di CANDESARTAN CHEPLAPHARM rimane invariata in tutti i pazienti, indipendentemente dall'età e dal sesso.

CANDESARTAN CHEPLAPHARM ha effetti emodinamici nel rene. Aumenta il flusso sanguigno renale e mantiene o aumenta la velocità di filtrazione glomerulare riducendo invece la resistenza vascolare renale e la frazione di filtrazione.

Efficacia clinica

Ipertonia

Adulti

Nei pazienti ipertesi con diabete mellito di tipo II, 12 settimane di trattamento con CANDESARTAN CHEPLAPHARM da 8 mg a 16 mg non mostrano alcun effetto sulla glicemia o sul profilo lipidico.

Lo studio SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) ha valutato gli effetti del trattamento antipertensivo con candesartan cilexetil in merito a morbilità e mortalità cardiovascolare, funzione cognitiva e qualità della vita in 4937 pazienti anziani (età 70-89 anni) affetti da ipertensione (pressione sistolica 160-179 mmHg e/o pressione diastolica 90-99 mmHg).

La tabella mostra i risultati dello studio per l'endpoint primario (eventi cardiovascolari gravi) e i suoi componenti. Entrambi i regimi di trattamento sono stati efficaci nell'abbassare la pressione sanguigna sistolica e diastolica e sono stati generalmente ben tollerati. Entrambi i bracci dello studio hanno rivelato un buon mantenimento della funzione cognitiva e della qualità della vita.

*Qualsiasi trattamento antipertensivo precedente è stato standardizzato a idroclorotiazide 12.5 mg una volta al giorno prima della randomizzazione. Se i valori della pressione sistolica >160 mmHg e/o i valori della pressione diastolica >90 mmHg persistevano, è stata somministrata un'altra terapia antipertensiva oltre al medicamento dello studio in doppio cieco (candesartan cilexetil 8-16 mg o placebo una volta al giorno). Questo trattamento aggiuntivo è stato ricevuto rispettivamente dal 49% dei pazienti nel gruppo con candesartan cilexetil e dal 66% dei pazienti nel gruppo di controllo.

Bambini e adolescenti

L'effetto antipertensivo di CANDESARTAN CHEPLAPHARM è stato valutato in bambini e adolescenti ipertesi (1-6 anni e 6-17 anni) in due studi randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, di quattro settimane.

93 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, il 74% dei quali era affetto da una malattia renale, sono stati randomizzati a una dose di candesartan cilexetil (sospensione) a 0.05, 0.20 o 0.40 mg/kg per via orale una volta al giorno. Questo studio ha esaminato il cambiamento della pressione sanguigna sistolica in funzione della dose. Poiché non c'era un gruppo placebo, la differenza dal basale rispetto all'effettiva riduzione della pressione sanguigna è stata probabilmente sovrastimata. Tuttavia, la pressione sanguigna sistolica e la pressione diastolica sono state ridotte da 6.0/5.2 a 12.0/11.1 mmHg rispetto al basale (su tutta la gamma di dosi di candesartan).

In un secondo studio, 240 bambini di età compresa tra 6 e 17 anni sono stati randomizzati a placebo, una dose bassa, una dose media o una dose alta di CANDESARTAN CHEPLAPHARM in un rapporto 1:2:2:2. I bambini con peso corporeo inferiore a 50 kg (PC) hanno ricevuto una dose giornaliera di CANDESARTAN CHEPLAPHARM da 2, 8 o 16 mg. I bambini con peso corporeo superiore a 50 kg hanno ricevuto una dose giornaliera di CANDESARTAN CHEPLAPHARM da 4, 16 o 32 mg. Il 47% dei bambini era di colore, il 29% di sesso femminile. L'età media era di 12.9 anni.

L'effetto placebo corretto della rispettiva pressione sanguigna sistolica/diastolica misurata in posizione seduta variava da 4.9/3.0 a 7.5/7.2 mmHg alle diverse dosi.

Nei bambini tra i 6 e i 17 anni di età, un effetto minore sulla pressione sanguigna è stato osservato nei pazienti di colore rispetto agli altri pazienti. Questa affermazione non può essere confermata nel gruppo di età da 1 a 6 anni perché allo studio ha partecipato un numero insufficiente di bambini appartenente a questo gruppo di età.

Insufficienza cardiaca

In uno studio emodinamico condotto su 174 pazienti affetti da insufficienza cardiaca cronica (CHF) e ridotta funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra LVEF ≤40%), CANDESARTAN CHEPLAPHARM ha ridotto la resistenza vascolare sistemica e la pressione capillare polmonare.

L'effetto del candesartan sulla mortalità e la morbilità è stato valutato in due studi multinazionali, controllati con placebo e in doppio cieco in pazienti con insufficienza cardiaca (classe NYHA II-IV e LVEF ≤40%) trattati con candesartan (n=2028) o una combinazione di candesartan e ACE-inibitore (n=2548). I pazienti con una terapia di base ottimale sono stati randomizzati a placebo o CANDESARTAN CHEPLAPHARM (titolato da 4 mg o 8 mg una volta al giorno a 32 mg una volta al giorno o la più alta dose tollerata, 23 mg in media) e seguiti per una media di 40 mesi. Dopo 6 mesi di trattamento, il 60% dei pazienti che assumeva ancora candesartan cilexetil (89%) ha ricevuto la dose target di 32 mg.

L'endpoint combinato di mortalità cardiovascolare o di prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca cronica è stato significativamente ridotto con candesartan (hazard ratio [HR] 0.77, 95% CI 0.67-0.89, p<0.001) e con candesartan in combinazione con un ACE-inibitore (HR 0.85, 95% CI 0.75-0.96, p=0.011). Ciò corrisponde a una riduzione del rischio relativo rispettivamente del 23% e del 15%.

Anche l'endpoint combinato di mortalità per tutte le cause o di prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca cronica è stato significativamente ridotto con candesartan (HR 0.80, 95% CI 0.70-0.92, p=0.001) e con candesartan in combinazione con un ACE-inibitore (HR 0.87, 95% CI 0.78-0.98, p=0.021).

La mortalità per tutte le cause nell'analisi combinata di entrambi gli studi si è attestata a HR 0.88, 95% CI 0.79-0.98, p=0.018.

Il trattamento con CANDESARTAN CHEPLAPHARM ha portato a un miglioramento della classe funzionale NYHA in entrambi gli studi (p=0.008, p=0.020, rispettivamente).

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, il candesartan cilexetil viene convertito nel principio attivo candesartan. La biodisponibilità assoluta media di candesartan dopo la somministrazione orale di una soluzione di candesartan cilexetil è pari al 40% circa. La biodisponibilità relativa della formulazione in compresse rispetto alla soluzione è di circa il 34% con una variabilità molto ridotta.

Il picco medio della concentrazione sierica (C_max) viene raggiunto da 3 a 4 ore dopo l'assunzione della compressa. La concentrazione sierica del candesartan aumenta linearmente con l'aumento del dosaggio nell'intervallo di dosaggio terapeutico. Non sono state osservate differenze in funzione del sesso nella farmacocinetica del candesartan. L'area sottesa alla curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) del candesartan non è significativamente influenzata dall'alimentazione.

Distribuzione

Il candesartan è legato alle proteine plasmatiche per più del 99%. Il volume apparente di distribuzione è di 0.1 l/kg.

Metabolismo

Il candesartan è escreto principalmente invariato attraverso le urine e la bile e viene espulso solo in piccola misura dalla metabolizzazione epatica (CYP2C9). L'emivita terminale del candesartan è di circa 9 ore. Non si constata alcun accumulo dopo una somministrazione multipla.

Eliminazione

La clearance plasmatica totale del candesartan è di circa 0.37 ml/min/kg, con una clearance renale di circa 0.19 ml/min/kg. L'espulsione per via renale avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva.

Dopo la somministrazione orale del candesartan cilexetil marcato con ¹⁴C, circa il 26% della dose viene escreto nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo. Circa il 56% della dose somministrata si trova nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti con insufficienza renale

Adulti: nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, sono stati osservati un aumento di circa il 50% della C_max e di circa il 70% dell'AUC del candesartan con somministrazioni ripetute rispetto ai pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, l'emivita terminale non era aumentata.

Nei pazienti con insufficienza renale grave sono stati osservati un aumento di circa il 50% della C_max e di circa il 110% dell'AUC. L'emivita terminale era praticamente raddoppiata in questi pazienti.

Nei pazienti in emodialisi, la farmacocinetica si comporta in modo simile a quella dei pazienti con funzione renale gravemente compromessa (vedere «Posologia/impiego»).

Bambini e adolescenti 1-17 anni: la farmacocinetica di CANDESARTAN CHEPLAPHARM non è stata determinata nei bambini e negli adolescenti con insufficienza renale.

Pazienti con insufficienza epatica

Adulti: nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Child-Pugh Score 6-9), è stato osservato un aumento medio della C_max del 64% e un aumento dell'AUC del 78%.

L'esperienza in pazienti affetti da una patologia epatica grave (Child-Pugh Score >9) e/o colestasi trattati con CANDESARTAN CHEPLAPHARM è limitata (vedere «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (oltre 65 anni di età), la C_max del candesartan è superiore di circa il 50% e l'AUC di circa l'80% rispetto ai pazienti più giovani. La risposta della pressione sanguigna e l'incidenza degli effetti avversi dopo la somministrazione di CANDESARTAN CHEPLAPHARM sono comparabili nei pazienti più giovani e più anziani.

Pazienti pediatrici

Nei bambini e negli adolescenti (1-17 anni), il livello plasmatico al picco (dopo circa 4 ore) è più che decuplicato rispetto a 24 ore dopo una singola dose.

Nei bambini tra 1 e 6 anni di età che hanno ricevuto 0.2 mg/kg, i livelli plasmatici sono risultati simili a quelli degli adulti che hanno ricevuto 8 mg.

Nei bambini di età superiore ai 6 anni, i livelli plasmatici si sono comportati in modo simile a quelli degli adulti che ricevono la stessa dose.

Sulla base degli studi di dosaggio con candesartan cilexetil, è stata osservata una relazione tra la dose e l'aumento delle concentrazioni plasmatiche del candesartan.

La farmacocinetica (C_max e AUC) è risultata invariata in funzione dell'età, del sesso o del peso corporeo.

La farmacocinetica del candesartan cilexetil non è stata studiata nei bambini sotto 1 anno di età.

Tossicità

In dosi clinicamente rilevanti, non è stata rilevata un'evidenza di tossicità sistemica anomala o di tossicità a carico degli organi bersaglio. In studi preclinici di sicurezza, il candesartan a dosi elevate ha mostrato effetti sui reni e sul conteggio dei globuli rossi in topi, ratti, cani e scimmie. Il candesartan ha portato a una diminuzione dei parametri dipendenti dai globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). Effetti sui reni (come nefrite interstiziale, allargamento dei tubuli, tubuli basofili, aumento delle concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina) sono stati indotti dal candesartan. Questo potrebbe essere un effetto secondario dell'effetto antipertensivo che porta a cambiamenti nel flusso sanguigno renale. Inoltre, il candesartan ha comportato l'iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari. Si pensa che questi cambiamenti siano dovuti all'effetto farmacologico del candesartan. Per le dosi terapeutiche di candesartan nell'uomo, l'iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari renali non sembra essere significativa.

Tossicità riproduttiva

Negli studi condotti su animali con candesartan cilexetil sono stati osservati danni renali neonatali e nelle ultime fasi di sviluppo del feto. Si pensa che il meccanismo sottostante sia mediato farmacologicamente attraverso effetti sul sistema renina-angiotensione-aldosterone.

Potenziale mutageno e tumorale

I dati dei test di mutagenicità in vitro e in vivo indicano che il candesartan non ha effetti mutageni o clastogenici in condizioni cliniche. Non è stata constatata alcuna cancerogenicità.

Il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) svolge un ruolo cruciale nello sviluppo dei reni. Nei topi giovani è stato dimostrato che blocchi nel RAAS portano a uno sviluppo renale anomalo. La somministrazione di medicamenti che hanno un'influenza diretta sul RAAS può avere effetti sul normale sviluppo renale. Pertanto, non è consentito somministrare CANDESARTAN CHEPLAPHARM ai bambini di età inferiore a 1 anno.

Stabilità

Il medicamento deve essere usato solo entro la data indicata come «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a una temperatura superiore ai 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Per i bambini che non possono deglutire le compresse, è possibile sospendere le compresse di CANDESARTAN CHEPLAPHARM.

CANDESARTAN CHEPLAPHARM Sospensione per la somministrazione orale è disponibile in concentrazioni tra 0.1 e 2.0 mg/ml. Solitamente, una concentrazione di 1 mg/ml è sufficiente per la dose prescritta. Tutti i punti di forza delle compresse CANDESARTAN CHEPLAPHARM possono essere utilizzati per preparare la sospensione, a condizione che la somma totale dei principi attivi e il volume del supporto (ad esempio *Ora-Plus^®, *Ora-Sweet SF^® o *Ora-Blend SF^®) siano presi in considerazione per preparare una sospensione con la concentrazione corretta.

62569 (Swissmedic)

CHEPLAPHARM Schweiz GmbH, 4102 Binningen

Aprile 2025