LYNKUET caps moll 60 mg (ec 03/26)

Principi attivi

Elinzanetantum.

Sostanze ausiliarie

All-rac-alpha-tocopherolum, macrogolglyceridorum caprylocaprates, glyceroli monocaprylocapras, glyceroli mono-oleas, polysorbatum 80 (E 433).

Involucro della capsula: Gelatina, sorbitolum 75 mg (E 420) et glycerolum (e422), ferri oxidum rubrum, ferri oxidum flavum, titanii dioxidum (E 171).

Inchiostro di stampa: Ammoniae solutio concentrata, alcohol isopropylicus, macrogolum 400, polyvinylis acetas phthalas, propylenglycolum (E 1520), aqua purificata, ethanolum, ethylis acetas, titanii dioxidum (E 171).

Capsula molle da 60 mg di elinzanetant.

Aspetto

Capsula molle oblunga di colore rosso opaco, con impresso «EZN60» in bianco.

Trattamento dei sintomi vasomotori (VMS) da moderati a gravi

• in pazienti in postmenopausa.
• che sono causati da una terapia endocrina adiuvante correlata al carcinoma mammario in pazienti adulte.

La dose giornaliera raccomandata è 120 mg di elinzanetant (due capsule da 60 mg) una volta al giorno prima di coricarsi.

Finora non sono disponibili dati su una terapia di durata superiore a 12 mesi. Pertanto, dopo il primo anno di trattamento, occorre valutare regolarmente il rapporto rischio-beneficio.

Assunzione dimenticata

Se è stata dimenticata un'assunzione, la dose successiva deve essere presa come al solito il giorno successivo prima di coricarsi. Non si devono assumere due dosi nello stesso giorno per compensare quella dimenticata.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Le capsule devono essere deglutite intere con acqua. Non devono essere masticate, schiacciate né frantumate.

Le capsule possono essere assunte con o senza cibo.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziane

La sicurezza e l'efficacia di elinzanetant in donne di età superiore ai 65 anni non sono state dimostrate. Per questo gruppo di pazienti non si può formulare alcuna raccomandazione sulla dose.

Bambine e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di elinzanetant nelle bambine e nelle adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state esaminate. Lynkuet non trova indicazione in questo gruppo di età.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono necessari adeguamenti della dose in pazienti con disturbo lieve della funzionalità epatica (Child-Pugh A).

L'uso di elinzanetant in pazienti con insufficienza epatica cronica moderata (Child-Pugh B) non è consigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica», paragrafo «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Elinzanetant è controindicato in pazienti con insufficienza epatica grave (Child Pugh C).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari adeguamenti della dose in pazienti con disturbo lieve o moderato della funzionalità renale (eGFR 30-89 ml/min/1,73 m²).

L'uso di elinzanetant in pazienti con insufficienza renale grave (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) non è consigliato (cfr. «Farmacocinetica», paragrafo «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Co-somministrazione con inibitori del CYP3A4

L'uso concomitante di elinzanetant con potenti inibitori del CYP3A4 è controindicato.

Con l'uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A4, la dose giornaliera raccomandata è di 60 mg di elinzanetant (1 capsula da 60 mg), da assumere una volta al giorno alla sera prima di coricarsi (cfr. «Interazioni»). Una volta interrotto l'inibitore moderato e trascorse 3-5 emivite dell'inibitore, Lynkuet può essere utilizzato nuovamente alla dose abituale di 120 mg una volta al giorno. Questo adeguamento della dose è basato su modellazioni e non è stato esaminato nell'ambito di studi clinici.

L'uso concomitante con deboli inibitori del CYP3A4 non richiede adeguamenti della dose.

• Insufficienza epatica grave
• Uso concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»)
• Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»)
• Gravidanza nota o sospetta

Crisi convulsive

Negli studi clinici e dopo l'immissione in commercio sono state segnalate crisi convulsive in pazienti trattate con elinzanetant (cfr. «Effetti indesiderati»).

Le pazienti devono essere informate del rischio potenziale di crisi convulsive. Nelle pazienti con crisi convulsive all'anamnesi o con condizioni cliniche che possono abbassare la soglia convulsiva, inclusi i relativi trattamenti concomitanti, il trattamento con elinzanetant richiede una valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio.

Effetti sul sistema nervoso centrale

Le pazienti devono essere avvisate che durante il trattamento con elinzanetant possono verificarsi effetti sul sistema nervoso centrale, tra cui stanchezza, sonnolenza e capogiro (cfr. «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine» ed «Effetti indesiderati»).

Le pazienti con VMS causati dalla terapia endocrina adiuvante devono essere avvisate che il trattamento con elinzanetant può portare a umore depresso e depressione (cfr. «Effetti indesiderati»).

Interazioni clinicamente rilevanti

Gli inibitori del citocromo P450 isoforma 3A4 (CYP3A4) riducono la clearance di elinzanetant, con conseguente aumento dell'esposizione. L'uso concomitante di elinzanetant con potenti inibitori del CYP3A4 è controindicato. In caso di uso concomitante con un inibitore moderato del CYP3A4, la dose di elinzanetant deve essere adeguata (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Gli induttori potenti o moderati del CYP3A4 riducono l'esposizione a elinzanetant. In caso di uso concomitante con un induttore potente o moderato del CYP3A4, la paziente deve essere informata che l'efficacia di elinzanetant può essere ridotta. Non sono disponibili dati per un eventuale adeguamento della dose. Tale adeguamento della dose è sconsigliato, in parte perché elinzanetant presenta una cinetica di assorbimento non lineare (cfr. «Farmacocinetica»).

Sicurezza epatica

Studi clinici con elinzanetant finora non hanno fornito chiare evidenze di epatotossicità, come è stata osservata con un altro antagonista dei recettori NK-3. Sono però stati segnalati aumenti delle transaminasi associati al trattamento con elinzanetant (cfr. «Effetti indesiderati»). Tuttavia, a causa del numero limitato di pazienti trattate finora con elinzanetant nell'ambito di studi clinici, non è possibile escludere completamente la possibilità di rare reazioni avverse a carico del fegato.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

L'uso in pazienti con insufficienza epatica moderata non è consigliato. Se tuttavia il trattamento con Lynkuet fosse necessario per queste pazienti, occorre uno stretto monitoraggio dei valori epatici (cfr. «Posologia/impiego»).

Terapia ormonale sostitutiva (TOS)

L'uso concomitante di elinzanetant con una TOS non è stato esaminato. Pertanto l'uso concomitante di Lynkuet con una TOS sistemica non è consigliato.

Elinzanetant in combinazione con altri trattamenti per il carcinoma mammario

L'uso di elinzanetant è stato esaminato in combinazione con una AET (terapia endocrina adiuvante) costituita da inibitori dell'aromatasi o tamoxifene, con o senza agonisti del GnRH. La decisione di trattare con elinzanetant donne che ricevono medicamenti diversi da quelli esaminati negli studi clinici deve basarsi su una valutazione individuale del rapporto beneficio-rischio.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Questo medicamento contiene 75 mg di sorbitolo (E 420) per capsula molle. L'effetto additivo della co-somministrazione di medicamenti contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato. Il contenuto di sorbitolo in medicamenti per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicamenti per uso orale co-somministrati.

Interazioni farmacocinetiche

Influsso di altri medicamenti sulla farmacocinetica di elinzanetant

Elinzanetant viene metabolizzato principalmente attraverso il citocromo P450 isoforma 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato della proteina di trasporto glicoproteina P (P-gp). Pertanto, i medicamenti che sono induttori o inibitori del CYP3A possono influenzare la clearance di elinzanetant.

Nelle pazienti che assumono inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. eritromicina, ciprofloxacina, fluconazolo, verapamil), la dose giornaliera raccomandata di Lynkuet è 60 mg (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'uso concomitante di Lynkuet e succo di pompelmo non è consigliato.

Date l'elevata permeabilità alle membrane di elinzanetant e la sua principale eliminazione attraverso il metabolismo, non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti con inibitori della P-gp.

Nella Tabella 1 è riportato il rapporto delle medie geometriche («geometric mean ratio» (GMR)) dei parametri farmacocinetici di elinzanetant in caso di assunzione con/senza trattamenti concomitanti, con intervalli di confidenza (IC) al 90%.

Tabella 1: Interazioni tra elinzanetant e altri medicamenti relativamente all'influsso di altri medicamenti sulla farmacocinetica di elinzanetant

Influsso di elinzanetant sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Elinzanetant è in vitro sia un inibitore che un induttore del CYP3A4 umano ed è anche un inibitore dei trasportatori di BCRP, P-gp e OATP1B3. Pertanto, elinzanetant può influenzare l'esposizione a medicamenti che vengono eliminati principalmente attraverso il CYP3A4 o i trasportatori BCRP, P-gp e OATP1B3. Studi clinici d'interazione con midazolam, un substrato sensibile del CYP3A4, hanno mostrato che elinzanetant alla dose terapeutica umana è un debole inibitore del CYP3A4. Questo aspetto non è clinicamente rilevante.

Con la somministrazione concomitante di elinzanetant e il substrato di BCRP e OATP rosuvastatina è stato osservato un lieve aumento dell'esposizione, che tuttavia non è clinicamente rilevante.

Non sono emersi effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione al substrato della P-gp dabigatran a seguito della somministrazione concomitante con elinzanetant.

Nella Tabella 2 è riportato il rapporto delle medie geometriche («geometric mean ratio» (GMR)) dei parametri farmacocinetici dei trattamenti concomitanti in caso di assunzione con/senza elinzanetant, con intervalli di confidenza (IC) al 90%.

Tabella 2: Interazioni tra elinzanetant e altri medicamenti relativamente all'influsso di elinzanetant su altri medicamenti

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di elinzanetant in gravidanza. Se durante il trattamento con Lynkuet si instaura una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Lynkuet è controindicato durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni»). Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nelle 2 settimane successive al termine del trattamento. Per questo gruppo di pazienti si raccomandano contraccettivi non ormonali.

Allattamento

Non sono disponibili dati sull'uomo relativamente al possibile passaggio di elinzanetant o dei suoi metaboliti nel latte materno e non è noto se elinzanetant possa avere un effetto sulla produzione di latte o sul neonato allattato con latte materno.

Negli animali elinzanetant e i suoi metaboliti vengono escreti nel latte (cfr. «Dati preclinici»). Le concentrazioni di elinzanetant nel latte sono risultate più elevate che nel plasma. L'uso di Lynkuet durante l'allattamento non è consigliato.

Fertilità

Non sono disponibili dati per l'uomo sul possibile effetto di elinzanetant sulla fertilità.

In femmine di ratto è stata osservata una compromissione della fertilità a seguito di esposizioni significativamente superiori a quella associata alla dose terapeutica umana (cfr. «Dati preclinici»).

La capacità di guidare dopo somministrazione di elinzanetant è stata valutata in uno studio clinico utilizzando una simulazione di guida computerizzata. Rispetto al placebo è stata osservata una lieve riduzione della capacità di guida dopo la prima dose, ma non dopo dosi ripetute. Tuttavia, non è stato superato il valore soglia predefinito e validato che indica una compromissione della capacità di guida.

Alle utilizzatrici va tuttavia consigliata cautela durante la guida di un veicolo o l'uso di macchine, qualora durante il trattamento con Lynkuet manifestino stanchezza, capogiro o sonnolenza (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).

Trattamento dei VMS da moderati a gravi in pazienti in postmenopausa

Le informazioni sul profilo di sicurezza si basano sui dati di 4 studi di fase II e III (SWITCH-1, OASIS 1/2/3), in cui complessivamente n=1113 pazienti in postmenopausa con VMS hanno ricevuto almeno una dose di elinzanetant 120 mg, oltre che sui dati della fase post-marketing. Gli effetti indesiderati osservati più comunemente (≥5%) con l'uso di elinzanetant sono stati cefalea e stanchezza.

Trattamento dei VMS da moderati a gravi causati dalla terapia endocrina adiuvante

Le informazioni sul profilo di sicurezza si basano sui dati di uno studio di fase III (OASIS 4), nel quale n=465 pazienti con VMS causati dalla terapia endocrina adiuvante hanno ricevuto almeno una dose di elinzanetant da 120 mg, oltre che sui dati della fase post-marketing.

Gli effetti indesiderati osservati più comunemente (≥5%) con l'uso di elinzanetant sono stati stanchezza, sonnolenza, diarrea, depressione e crampi muscolari.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati osservati nell'ambito degli studi clinici, indicati secondo la classificazione sistemico-organica (MedDRA) e per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune: ≥1/10, comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1000, <1/100, raro: ≥1/10'000, <1/1000; molto raro: <1/10'000.

Tabella 3: Effetti indesiderati osservati durante l'uso di elinzanetant

* cfr. «Descrizione di specifici effetti indesiderati»

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Crisi convulsiva

Nell'ambito degli studi clinici sono state trattate con elinzanetant solo poche pazienti con crisi convulsive all'anamnesi. In una di queste pazienti con malattia convulsiva preesistente, dopo diversi anni di assenza di crisi convulsive si è manifestata una crisi convulsiva dopo l'inizio del trattamento con elinzanetant. Dopo l'immissione in commercio sono state segnalate crisi convulsive in pazienti di cui alcune avevano crisi convulsive all'anamnesi e/o ricevevano terapie concomitanti in grado di abbassare la soglia convulsiva.

Reazione di fotosensibilità

Nei dati di sicurezza aggregati (SWITCH-1, OASIS 1/2/3) fino a 52 settimane, sono state segnalate reazioni di fotosensibilità nello 0,4% delle pazienti trattate con elinzanetant e nello 0,1% delle pazienti trattate con placebo.

Nello studio OASIS 4 fino a 52 settimane, sono state segnalate reazioni di fotosensibilità nello 0,9% delle pazienti trattate con elinzanetant e nello 0,6% delle pazienti trattate con placebo.

ALT e AST aumentate

Nei dati di sicurezza aggregati (SWITCH-1, OASIS 1/2/3) fino a 52 settimane, l'evento ALT aumentata è stato segnalato nello 0,6% delle pazienti trattate con elinzanetant e nello 0,5% delle pazienti trattate con placebo. L'evento AST aumentata è stato segnalato nello 0,4% delle pazienti trattate con elinzanetant e nello 0,5% delle pazienti trattate con placebo. Nello studio OASIS 4 fino a 52 settimane, l'evento ALT aumentata è stato segnalato nell'1,1% delle pazienti trattate con elinzanetant e nello 0,6% delle pazienti trattate con placebo. L'evento AST aumentata è stato segnalato nello 0,6% delle pazienti trattate con elinzanetant e in nessuna delle pazienti trattate con placebo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati riportati casi di una posologia eccessiva.

Sintomi

In studi clinici condotti con soggetti sani sono state somministrate dosi singole fino a 600 mg di elinzanetant. Gli effetti indesiderati alle dosi più elevate sono risultati comparabili a quelli della dose terapeutica, ma si sono verificati con maggiore frequenza e con intensità moderatamente maggiore. Con dosi giornaliere fino a 240 mg somministrate per 5 giorni non sono emersi effetti indesiderati aggiuntivi. Nell'intervallo di dose esaminato non sono stati osservati effetti tossici limitanti la dose.

Terapia

Non esiste un antidoto specifico.

In caso di posologia eccessiva, la paziente deve sottoposta a stretto monitoraggio. In base alla sintomatologia, è possibile prendere in considerazione un trattamento di supporto.

Codice ATC

G02CX07

Meccanismo d'azione

Elinzanetant è un antagonista non ormonale selettivo dei recettori della neurochinina 1 (NK-1) e della neurochinina 3 (NK-3), che blocca la segnalazione dei recettori NK-1 e NK-3 nei neuroni della kisspeptina/neurochinina B/dinorfina (KNDy), modulando così l'attività neuronale coinvolta nella termoregolazione e nella regolazione del sonno. La diminuzione dei livelli di estrogeno durante la menopausa o il blocco degli effetti degli estrogeni tramite terapia endocrina adiuvante si associano a un'iperattivazione dei neuroni KNDy nell'ipotalamo, che è responsabile di un'alterazione dell'attività del centro deputato alla termoregolazione e alla regolazione del sonno, con conseguente comparsa dei cosiddetti sintomi vasomotori (VMS).

Elinzanetant presenta elevata affinità per i recettori NK-1 umani (valori di pK_i compresi tra 8,7 e 10,2) e per i recettori NK-3 (valori di pK_i compresi tra 8,0 e 8,8), ma non per i recettori NK-2 umani (pK_i solo 6,0). Elinzanetant è oltre 100 volte più selettivo per il recettore NK-3 umano e oltre 300 volte più selettivo per il recettore NK-1 umano rispetto a numerosi altri recettori non-NK e off-target.

Farmacodinamica

Farmacodinamica di sicurezza

Non è stato osservato alcun prolungamento clinicamente rilevante dell'intervallo QTc dopo somministrazione di una singola dose orale di elinzanetant a dosi fino a 5 volte la dose raccomandata.

Efficacia clinica

Trattamento dei sintomi vasomotori (VMS) da moderati a gravi in pazienti in postmenopausa

L'efficacia di elinzanetant è stata esaminata in due studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (OASIS 1 e 2) su un totale di n=796 pazienti in post-menopausa. Sono state incluse pazienti di età compresa tra 40 e 65 anni che durante una fase di screening hanno avuto almeno 50 vampate di calore da moderate a gravi su un periodo di 7 giorni consecutivi. Le pazienti sono state trattate in doppio cieco con 120 mg di elinzanetant o placebo per 12 settimane. In seguito tutte le pazienti hanno ricevuto elinzanetant 120 mg per ulteriori 14 settimane.

Le pazienti incluse avevano un'età media di 54,6 anni ed erano all'80,4% caucasiche, al 17,1% nere o afro-americane e allo 0,5% asiatiche.

La popolazione dello studio comprendeva sia pazienti in menopausa naturale che pazienti sottoposte a isterectomia (39%) o ovariectomia (21%). Il 31% delle pazienti aveva già ricevuto una terapia ormonale sostitutiva (TOS).

Gli endpoint primari per ciascuno di questi studi erano quattro, ovvero la variazione media della frequenza e della gravità dei VMS moderati o gravi dal basale alle settimane 4 e 12, tenendo conto dei VMS nelle ore sia diurne che notturne. La registrazione delle vampate di calore è stata effettuata in un diario elettronico. I principali endpoint secondari erano la variazione media della frequenza delle vampate di calore da moderate a gravi dal basale alla settimana 1 in base ai dati registrati nel diario, la variazione media dell'autovalutazione effettuata dalle pazienti (Patient-reported Outcome, PRO) sulla base del punteggio T totale al questionario PROMIS SD SF 8b per valutare i disturbi del sonno e del punteggio totale MENQOL per valutare la qualità di vita correlata alla menopausa dal basale alla settimana 12.

In entrambi gli studi, per tutti i quattro endpoint primari è stata dimostrata una superiorità statisticamente significativa di elinzanetant rispetto a placebo. Nei dati aggregati dei due studi, fino alla settimana 12 il numero giornaliero di VMS da moderati a gravi con elinzanetant è diminuito dal valore basale di 14,0 a 9,2. Con il placebo, dato un valore basale di 15,2, la diminuzione nello stesso periodo è stata di 6,0. Dopo sole 4 settimane è stata riscontrata una differenza significativa e clinicamente rilevante tra elinzanetant (diminuzione di 8,05 per i VMS giornalieri) e placebo (diminuzione di 4,9).

Il punteggio di gravità al basale per entrambi i gruppi di trattamento era di circa 2,5. Fino alla settimana 12 è diminuito di 0,9 con elinzanetant e di 0,6 con placebo. Anche in questo caso, già dopo 4 settimane è emersa una differenza significativa tra i due gruppi. I risultati per gli esiti secondari esaminati (tra cui il punteggio T totale al questionario PROMIS SD SF 8b per valutare i disturbi del sonno e il punteggio totale MENQOL per valutare la qualità di vita correlata alla menopausa) risultano coerenti.

Già durante la prima settimana di trattamento si è osservata una diminuzione clinicamente rilevante della frequenza e della gravità dei VMS da moderati a gravi. L'efficacia si è mantenuta per l'intero periodo di trattamento di 26 settimane.

In un ulteriore studio multicentrico di fase III, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco (OASIS 3) su n=628 donne in postmenopausa, l'efficacia di elinzanetant è stata valutata su un periodo di massimo 12 mesi. L'efficacia di elinzanetant si è mantenuta fino al termine della terapia.

Trattamento dei sintomi vasomotori (VMS) da moderati a gravi causati dalla terapia endocrina adiuvante

L'efficacia di elinzanetant è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (OASIS 4), in pazienti con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali. Complessivamente, n=474 pazienti sono state randomizzate in un rapporto di 2:1 a ricevere elinzanetant o placebo una volta al giorno prima di coricarsi per 12 settimane, seguito da elinzanetant per 40 settimane, per una durata totale massima del trattamento di 52 settimane. Nello studio OASIS 4 sono state arruolate pazienti che manifestavano almeno 35 vampate di calore da moderate a gravi a settimana, incluse le vampate notturne. Tutte le pazienti ricevevano in concomitanza una terapia endocrina adiuvante a base di tamoxifene (56% in totale, di cui il 27% riceveva contemporaneamente GnRH) o inibitori dell'aromatasi (44% in totale, di cui il 31% riceveva contemporaneamente GnRH).

L'età media delle pazienti incluse nello studio era di 51 anni (intervallo: 28-70 anni). L'88,2% delle pazienti era di etnia bianca, l'1,5% di etnia nera o afroamericana, lo 0,4% di etnia asiatica e il 2,5% di origine ispanica o latinoamericana. La popolazione dello studio comprendeva pazienti con pregressa isterectomia (12,4%) o pregressa ovariectomia mono/bilaterale (12,2%).

L'endpoint primario era la variazione media della frequenza di vampate di calore da moderate a gravi dal basale alle settimane 4 e 12, incluse le vampate diurne e notturne, misurate tramite un diario elettronico.

Importanti endpoint secondari erano la variazione media dell'autovalutazione delle pazienti (patient-reported outcome, PRO) tramite punteggio T totale PROMIS SD SF 8b per la valutazione dei disturbi del sonno e il punteggio totale MENQOL per la valutazione della qualità di vita correlata alla menopausa dal basale alla settimana 12.

Nel gruppo di trattamento con elinzanetant è stata osservata una riduzione statisticamente significativa della frequenza di vampate di calore da moderate a gravi dal basale alle settimane 4 e 12 rispetto al placebo.

Con elinzanetant, il numero giornaliero di VMS da moderati a gravi è diminuito di 7,5 da un valore basale di 11,4 fino alla settimana 12. Con il placebo, la diminuzione in questo periodo è stata di 4,2 da un valore basale di 11,5. Dopo 4 settimane, è stata osservata una differenza significativa tra elinzanetant (diminuzione di 6,5 VMS al giorno) e il placebo (diminuzione di 3). Nelle pazienti sottoposte a terapia endocrina adiuvante con tamoxifene o inibitori dell'aromatasi, la diminuzione del numero medio giornaliero di VMS da moderati a gravi fino alla settimana 12 rispetto al basale è stata, in media (deviazione standard), la seguente:

• Sottogruppo del tamoxifene:-8,07 (7,15) nel braccio con elinzanetant [N=160] vs -3,01 (4,90) nel braccio con placebo [N=85];
• Sottogruppo degli inibitori dell'aromatasi: -7,39 (4,72) [N=132] nel braccio con elinzanetant vs -5,84 (7,07) [N=62] nel braccio con placebo.

Con elinzanetant è stata dimostrata una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo per gli endpoint secondari principali del miglioramento del punteggio T totale PROMIS SD SF 8b (disturbi del sonno) e del punteggio totale MENQOL per la qualità di vita in menopausa dalla misurazione al basale fino alla settimana 12.

Il punteggio PROMIS SD SF 8b al basale era di circa 60,6 e 60,5, rispettivamente, per il gruppo con elinzanetant e il gruppo con placebo. Fino alla settimana 12, è diminuito di 10 con elinzanetant e di 3,9 con il placebo. Il punteggio MENQOL totale al basale era di circa 4,8 per il gruppo con elinzanetant e il gruppo con placebo. Fino alla settimana 12, è diminuito di 1,2 con elinzanetant e di 0,55 con il placebo.

Sicurezza endometriale

La sicurezza endometriale di elinzanetant è stata esaminata negli studi OASIS 1 e 2 (ciascuno della durata di 6 mesi) e OASIS 3 (della durata di 12 mesi) mediante ecografia transvaginale e biopsie endometriali. Dopo 12 mesi di trattamento con elinzanetant erano disponibili le biopsie valutabili di 116 pazienti. L'ecografia transvaginale non ha fornito indicazioni di un aumento dello spessore dell'endometrio. Nelle biopsie endometriali non sono emersi casi di iperplasia endometriale o di malignità dell'endometrio.

Sicurezza ossea

Nello studio OASIS 3, un sottogruppo di n=343 pazienti è stato sottoposto a scansioni DEXA per misurare la densità minerale ossea (BMD) al basale e dopo 12 mesi di trattamento. Le variazioni percentuali medie della BMD con elinzanetant rispetto al basale erano comparabili a quelle osservate con il placebo e rientravano nelle variazioni annuali attese in base all'età.

Le variabili di esposizione allo stato stazionario per elinzanetant nelle donne con VMS che assumono 120 mg di elinzanetant al giorno sono le seguenti: L'AUC_(0-24)ss è di 8572,0 h∙µg/l, con un coefficiente geometrico di variazione (CV) del 46,7%. La concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario (C_max,ss) è di 1422,7 µg/l, con un CV geometrico del 34,8%.

Elinzanetant è praticamente insolubile in acqua e facilmente solubile in condizioni acide.

Assorbimento

La C_max e l'AUC di elinzanetant sono aumentate in misura sovraproporzionale nell'intervallo di dose da 40 a 160 mg una volta al giorno.

Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di elinzanetant sono state raggiunte da 5 a 7 giorni dopo l'assunzione giornaliera, con accumulo moderato (<2 volte).

Il tempo mediano al raggiungimento della C_max di elinzanetant è stato pari a 1,0 (1-4) ore. La biodisponibilità assoluta di elinzanetant è del 52%.

Dopo assunzione di cibo sono stati osservati un prolungamento del T_max a 2,5-3,5 ore dall'assunzione della dose e una riduzione della C_max di circa il 70% e dell'AUC del 30-40%. La concentrazione plasmatica minima C_trough è rimasta invariata, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (V _SS) di elinzanetant era pari a 137 l, il che indica un'estesa distribuzione extravascolare. Il legame con le proteine plasmatiche di elinzanetant è elevato (99,7%) ed è influenzato dalle fluttuazioni circadiane. Il rapporto sangue-plasma è compreso tra 0,6 e 0,7.

L'esposizione a elinzanetant nel cervello umano è stata dimostrata in studi clinici basati su tomografia ad emissione di positroni (PET).

Metabolismo

Elinzanetant viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4 in tre metaboliti attivi. Questi metaboliti hanno lo stesso effetto parimenti forte di elinzanetant sui recettori NK-1 e NK-3 umani.

Allo stato stazionario, la media geometrica dell'AUC_ss nel plasma per i tre metaboliti principali era del 53%, 29% e 27% dell'AUC_ss del composto progenitore (sulla base del modello PopPK).

Eliminazione

La clearance di elinzanetant dopo una singola dose endovenosa è risultato di circa 8,77 l/h.

Dopo somministrazione orale di elinzanetant, circa il 90% della dose viene escreto per via fecale (principalmente sotto forma di metaboliti) e in percentuale inferiore all'1% per via urinaria. L'emivita di elinzanetant in donne con sintomi vasomotori è stata di circa 45 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con disturbo cronico della funzionalità epatica di classe Child-Pugh A (lieve) è stato osservato un aumento di 1,2 volte della C_max e un aumento di 1,5 volte dell'AUC_(0-24) dopo somministrazione di dosi multiple di 120 mg di elinzanetant rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale. In pazienti con disturbo cronico della funzionalità epatica di classe Child-Pugh B (moderata), la C_max media e l'AUC_(0-24) di elinzanetant sono aumentate di 2,3 volte.

Elinzanetant non è stato esaminato in pazienti con disturbo cronico della funzionalità epatica di classe Child-Pugh C (grave).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado moderato (eGFR da 30 a 59 ml/min/1,73 m²), dopo somministrazione di una dose singola di 120 mg di elinzanetant è stato osservato un aumento di 2,3 volte della C_max,unbound e un aumento di 2,2 volte dell'AUC_unbound. In pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado severo (eGFR inferiore a 30 ml/min/1,73 m²), è stato osservato un aumento di 1,9 volte della C_max,unbound e dell'AUC_unbound.

In pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve o moderato, le analisi farmacocinetiche di popolazione dei dati degli studi clinici hanno mostrato per elinzanetant un'esposizione (AUC) e una concentrazione plasmatica massima (C_max) simili a quelle delle pazienti con funzionalità renale normale.

Elinzanetant non è stato esaminato in pazienti con insufficienza renale terminale (eGFR <15 ml/min/1,73 m²).

L'età, l'IMC, l'origine (caucasica, nera o afroamericana) e l'etnia non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di elinzanetant.

Tossicità sistemica

Sono stati effettuati studi di tossicità con somministrazione ripetuta su ratti e scimmie Cynomolgus. In femmine di ratto, la somministrazione giornaliera di elinzanetant per 4 settimane a dosi di 100 mg/kg (40 volte l'AUC_(0-24) alla dose terapeutica umana) ha evidenziato una presenza di muco nell'epitelio vaginale, atrofia uterina e corpi lutei persistenti.

In uno studio di 13 settimane sui ratti con somministrazione due volte al giorno, il trattamento con elinzanetant a dosi ≥50 mg/kg/giorno nei maschi e ≥20 mg/kg/giorno nelle femmine (rispettivamente 4 e 7 volte l'AUC_{(0-24 h)} rispetto alla dose terapeutica umana) ha causato tremore e contrazioni muscolari (osservati per la prima volta il giorno 24) e crampi (a partire dal giorno 34) in 10 animali su 106.

Nello stesso studio, la somministrazione giornaliera di elinzanetant a dosi a partire da 100 mg/kg/giorno (16 volte l'AUC_(0-24) alla dose terapeutica umana) ha evidenziato degenerazione e necrosi muscolo-scheletriche. La comparsa di crampi è stata osservata anche in uno studio di 2 anni sui ratti con dosi a partire da 60 mg/kg/giorno (20 volte l'AUC_(0-24) alla dose terapeutica umana).

Nelle scimmie Cynomolgus, la somministrazione giornaliera di elinzanetant per 39 settimane a dosi a partire da 60 mg/kg/giorno due volte al giorno ha provocato una riduzione dell'attività del ciclo ovarico.

Inoltre, è stata osservata diarrea nelle femmine alla dose di 80 mg/kg/giorno e nei maschi sia a 30 mg/kg/giorno che a 80 mg/kg/giorno. L'esposizione (AUC_(0-24h)) a queste dosi era paragonabile a quella della dose raccomandata nell'uomo.

Tossicità riproduttiva

Negli studi sullo sviluppo embriofetale con elinzanetant non sono emerse evidenze di letalità embriofetale o teratogenicità a dosi elevate fino a 100 mg/kg/giorno nei ratti e fino a 140 mg/kg/giorno nei conigli (rispettivamente 23 volte e 1 volta l'AUC_(0-24) alla dose terapeutica umana).

Nello studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce in femmine di ratto, la dose di 100 mg/kg/giorno (16 volte l'AUC_(0-24) alla dose terapeutica umana) ha provocato un aumento percentuale delle perdite embrionali pre-impianto e post-impianto, con conseguente riduzione delle dimensioni della cucciolata e del peso corporeo del feto. Questi effetti non sono stati osservati a seguito della somministrazione di dosi di 25 mg/kg/giorno (4 volte l'AUC_(0-24) alla dose terapeutica umana).

Negli studi sullo sviluppo pre- e postnatale nei ratti, a dosi di 100 mg/kg/giorno (23 volte l'AUC_(0-24) alla dose terapeutica umana) sono state osservate perdite post-impianto , gestazione prolungata, parto ritardato e distocia in femmine F₀ e riduzione del peso dei cuccioli. Nell'intervallo di esposizione terapeutica umana, sono stati osservati un aumento della perdita totale della cucciolata e una corrispondente diminuzione della vitalità dei cuccioli al giorno postnatale 5.

Dopo somministrazione di elinzanetant radiomarcato a femmine di ratto in allattamento, circa il 6% della dose di elinzanetant è stato escreto nel latte.

Genotossicità

Elinzanetant non ha mostrato alcun potenziale genotossico in una serie di test di genotossicità in vitro e in vivo, tra cui il test di mutazione batterica (test di Ames), il test del linfoma di topo e il test del micronucleo nel midollo osseo in vivo nei ratti. Inoltre, per quanto riguarda la genotossicità in vitro dei principali metaboliti umani di elinzanetant, il test di Ames e il test del micronucleo hanno restituito esito negativo.

Cancerogenicità

In uno studio di cancerogenicità della durata di 2 anni con elinzanetant nei ratti è stato riportato un aumento delle neoplasie uterine e dei linfomi. Questi rilievi sono emersi a partire da una dose di 60 mg/kg/giorno, corrispondente almeno a 29 volte l'AUC_(0-24) totale alla dose terapeutica umana e pertanto non sono considerati clinicamente rilevanti. Questi effetti non sono stati osservati a seguito della somministrazione di una dose corrispondente a 7 volte l'AUC_(0-24) alla dose terapeutica umana. L'aumentata incidenza di neoplasie uterine in esemplari anziani di ratto in senescenza riproduttiva con marcata perdita di peso corporeo è simile agli effetti osservati negli studi con restrizione dell'alimentazione nei ratti nonché nell'ipoprolattinemia cronica indotta da farmaci, un meccanismo d'azione specifico dei ratti che non è rilevante per l'uomo.

Nello studio di cancerogenicità di 26 settimane con elinzanetant in topi transgenici, non sono state osservate neoplasie indotte dal medicamento fino alla dose massima di 85 e 70 mg/kg/giorno in animali maschi e femmine (3 o 2 volte l'AUC_(0-24) alla dose terapeutica umana).

Farmacologia di sicurezza

I dati preclinici degli studi convenzionali di farmacodinamica secondaria, farmacologia di sicurezza e potenziale d'abuso non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

In una batteria centrale di studi di farmacologia di sicurezza, elinzanetant a dosi fino a 100 mg/kg non ha causato effetti acuti respiratori o neurologico-comportamentali nei ratti; a questa dose, la C_{max unbound} media allo stato stazionario era 28 volte superiore alla C_max umana di 1423 ng/ml (=7,1 nM libera) con la dose di 120 mg/giorno. Uno studio cardiovascolare sulle scimmie ha evidenziato un lieve aumento reversibile della frequenza cardiaca (fino al 15%) e una minima diminuzione della temperatura corporea (fino a 0,63 °C) con la somministrazione di dosi singole di 20 e 60 mg/kg; nessuna variazione è stata osservata alla dose bassa di 6 mg/kg. Le concentrazioni plasmatiche massime unbound medie del principio attivo con la somministrazione di 6 mg/kg erano paragonabili alle concentrazioni osservate dopo la dose terapeutica di 120 mg/giorno nelle pazienti e con la somministrazione di 60 mg/kg risultavano fino a 15 volte superiori allo stato stazionario.

Elinzanetant non possiede un potenziale proaritmico in vitro a concentrazioni fino a 1,91 micromol (corrispondenti a 300 volte la dose terapeutica umana sulla base della C_{max, unbound}) né in vivo (scimmia) alla dose di 60 mg/kg (corrispondenti a 15 volte la dose terapeutica umana sulla base della C_{max, unbound}).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Non congelare.

Conservare nella confezione originale.

69917 (Swissmedic).

Bayer (Schweiz) AG, Zurigo.

Giugno 2026