ZYNYZ conc perf 500 mg/20ml (ec 10/25)

Principi attivi

Retifanlimab (immunoglobulina G4 (IgG4) monoclonale umanizzata diretta contro il ligando della morte cellulare programmata 1 (PD-1) e prodotta mediante tecnica di DNA ricombinante in coltura in sospensione di cellule ovariche di criceto cinese).

Sostanze ausiliarie

Acetato di sodio triidrato (per la regolazione del pH) (E262); acido acetico (E260); saccarosio; Polisorbato 80 (E433); acqua per preparazioni iniettabili.

Ogni flacone di 20 ml contiene meno di 23 mg di sodio.

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile). Soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido, con pH 5,1 e osmolalità compresa tra 275 e 355 mOsm/kg.

Un mL di concentrato contiene 25 mg di retifanlimab. Un flacone da 20 ml di concentrato contiene 500 mg di retifanlimab.

Carcinoma a cellule squamose del canale anale (SCAC)

Zynyz è indicato, in associazione a carboplatino e paclitaxel, per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule squamose del canale anale (SCAC) metastatico o non operabile e localmente recidivato (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

Carcinoma a cellule di Merkel (MCC)

ZYNYZ è indicato in monoterapia per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule di Merkel (MCC) metastatico o recidivato localmente avanzato, non candidabile a chirurgia curativa, né a radioterapia.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento del cancro. Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Dose abituale

Adulti

Carcinoma a cellule squamose del canale anale (SCAC)

La dose raccomandata è di 500 mg di retifanlimab ogni 4 settimane, somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti, in associazione a carboplatino e paclitaxel per 6 cicli, seguiti da 500 mg di retifanlimab in monoterapia ogni 4 settimane per tutti i cicli successivi.

Per la posologia e le modalità di somministrazione di carboplatino e paclitaxel, incluse le raccomandazioni relative alla gestione dei pazienti, consultare le rispettive informazioni professionali dei prodotti.

Carcinoma a cellule di Merkel (MCC)

La dose raccomandata è 500 mg di retifanlimab ogni 4 settimane, somministrati mediante infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti.

Durata del trattamento

Carcinoma a cellule squamose del canale anale (SCAC)

Il trattamento deve proseguire fino a progressione della malattia o comparsa di tossicità inaccettabile, per un periodo massimo di 1 anno.

Carcinoma a cellule di Merkel (MCC)

Il trattamento deve proseguire fino a progressione della malattia o comparsa di tossicità inaccettabile, per un periodo massimo di 2 anni.

Modifiche della posologia

Non sono indicati aumenti o riduzioni della dose di retifanlimab.

Le modifiche della posologia raccomandate per la gestione di effetti indesiderati immuno-correlati sono riportate nella Tabella 1 (cfr. anche le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Tabella 1: Modifiche della posologia raccomandate per ZYNYZ

AST = aspartato aminotransferasi; ALT = alanina aminotransferasi; LSN = limite superiore di normalità; BT = bilirubina totale; SSJ = sindrome di Stevens‑Johnson; TEN = necrolisi epidermica tossica.

^a I gradi di tossicità seguono i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), versione 5.

^b Interrompere il trattamento definitivamente solo in caso di coinvolgimento diretto di retifanlimab nella tossicità renale.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni (cfr. le rubriche «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Non ci sono dati sufficienti per i pazienti con insufficienza renale severa (clearance della creatinina <30 ml/min) e non esistono dati disponibili per i pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale; pertanto, non possono essere fatte raccomandazioni posologiche (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con insufficienza epatica lieve. Non ci sono dati sufficienti per i pazienti con insufficienza epatica moderata e non esistono dati disponibili per i pazienti con insufficienza epatica severa; pertanto, non possono essere fatte raccomandazioni posologiche (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

ZYNYZ non è approvato per l'uso nella popolazione pediatrica.

Modo di somministrazione

ZYNYZ è somministrato per via endovenosa. Deve essere diluito e somministrato per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti.

ZYNYZ non deve essere somministrato mediante iniezione rapida o in bolo.

ZYNYZ deve essere somministrato esclusivamente tramite una linea endovenosa dotata di filtro integrato o aggiuntivo in polietersulfone, fluoruro di polivinilidene o acetato di cellulosa, sterile, apirogeno, a basso legame proteico, da 0,2 a 5 micron, oppure a maglia da 15 micron. Nessun altro medicamento deve essere co-somministrato nella stessa linea di infusione.

Ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliari elencati alla rubrica «Composizione».

Effetti indesiderati immuno-correlati

Nei pazienti trattati con retifanlimab possono verificarsi effetti indesiderati immuno-correlati che potrebbero essere severi o fatali. Gli effetti indesiderati immuno-correlati possono verificarsi in qualsiasi organo o tessuto e potrebbero interessare contemporaneamente più apparati dell'organismo. Gli effetti indesiderati immuno-correlati si verificano di solito durante il trattamento, ma i sintomi possono manifestarsi anche dopo l'interruzione del trattamento. L'elenco degli effetti indesiderati immuno-correlati importanti riportato in questa rubrica non include tutti i possibili effetti immuno-correlati.

L'identificazione e la gestione precoci degli effetti indesiderati immuno-correlati sono essenziali per garantire l'uso sicuro di retifanlimab. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali sintomi e segni di effetti indesiderati immuno-correlati. All'inizio del trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento devono essere valutati i risultati delle analisi biochimiche nel sangue, in particolare dei parametri della funzione epatica e della funzione tiroidea. In caso di sospetti effetti indesiderati immuno-correlati è necessario assicurare una valutazione adeguata, che preveda dei consulti specialistici, per confermare l'eziologia o escludere altre cause.

In base al grado di severità dell'effetto indesiderato, il trattamento con retifanlimab deve essere sospeso o interrotto definitivamente ed è necessario somministrare corticosteroidi (da 1 a 2 mg/kg/die di prednisone o equivalenti) o altro trattamento appropriato. In caso di miglioramento a un grado ≤1, è possibile iniziare a ridurre gradualmente la dose di corticosteroidi e continuare il trattamento per almeno 1 mese (cfr. Tabella 1).

Polmonite immuno-correlata

Nei pazienti che hanno ricevuto retifanlimab sono stati segnalati casi di polmonite immuno-correlata (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per eventuali segni e sintomi di polmonite. Il sospetto di polmonite deve essere confermato da immagini radiografiche e devono essere escluse altre cause. La gestione dei pazienti deve prevedere modifiche al trattamento con retifanlimab e la somministrazione di corticosteroidi (cfr. Tabella 1).

Colite immuno-correlata

Nei pazienti che hanno ricevuto retifanlimab sono stati segnalati casi di colite immuno-correlata (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di colite e gestiti con modifiche al trattamento con retifanlimab e la somministrazione di agenti antidiarroici e corticosteroidi (cfr. Tabella 1).

Epatite immuno-correlata

Nei pazienti che hanno ricevuto retifanlimab sono stati segnalati casi di epatite immuno-correlata (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per rilevare anomalie dei parametri epatici all'inizio del trattamento, a intervalli regolari durante il trattamento e in base alla valutazione clinica, e gestiti con modifiche al trattamento con retifanlimab e la somministrazione di corticosteroidi (cfr. Tabella 1). In caso di epatite di grado 1, la frequenza di monitoraggio dei parametri epatici deve essere aumentata a due volte a settimana, fino a quando i valori di questi esami non tornano ai valori di riferimento.

Endocrinopatie immuno-correlate

Nei pazienti che ricevono retifanlimab sono state segnalate endocrinopatie immuno-correlate, tra cui ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica, ipofisite e chetoacidosi diabetica (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali anomalie nei parametri della funzionalità tiroidea prima del trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento, e per verificare i livelli di cortisolo in base ai sintomi e/o alla riduzione dell'ormone tireostimolante.

Ipotiroidismo e ipertiroidismo

Nei pazienti che hanno ricevuto retifanlimab sono stati segnalati casi di ipotiroidismo e ipertiroidismo immuno-correlati (inclusa la tiroidite). La gestione dei casi di ipotiroidismo e ipertiroidismo immuno-correlati (inclusa la tiroidite) deve prevedere modifiche al trattamento con retifanlimab, secondo le raccomandazioni riportate nella Tabella 1.

Ipofisite

Nei pazienti che hanno ricevuto retifanlimab sono stati segnalati casi di ipofisite immuno-correlata (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di ipofisite e gestiti con modifiche al trattamento con retifanlimab e la somministrazione di corticosteroidi e terapia ormonale sostitutiva, secondo le indicazioni cliniche (cfr. Tabella 1).

Insufficienza surrenalica

Nei pazienti che hanno ricevuto retifanlimab sono stati segnalati casi di insufficienza surrenalica immuno-correlata. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di insufficienza surrenalica e gestiti con la somministrazione di corticosteroidi e terapia ormonale sostitutiva, secondo le indicazioni cliniche (cfr.Tabella 1).

Diabete di tipo 1

Nei pazienti trattati con inibitori di PD-1 sono stati osservati casi di diabete di tipo 1 immuno-correlato (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per rilevare un'eventuale iperglicemia e segni e sintomi di diabete, come indicato in base alla valutazione clinica, e gestiti con la somministrazione di anti iperglicemizzanti orali o insulina e modifiche al trattamento con retifanlimab (cfr. Tabella 1).

Nefrite immuno-correlata

Nei pazienti che hanno ricevuto retifanlimab sono stati segnalati casi di nefrite immuno-correlata (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali alterazioni della funzione renale e gestiti con modifiche al trattamento con retifanlimab e la somministrazione di corticosteroidi (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Eruzioni cutanee immumo-correlate

Nei pazienti che hanno ricevuto retifanlimab sono state segnalate reazioni cutanee immuno-correlate, come necrolisi epidermica tossica (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Nei pazienti trattati con inibitori di PD-1 sono stati segnalati casi di sindrome di Stevens-Johnson. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di reazioni cutanee. La gestione delle reazioni cutanee immuno-correlate deve avvenire secondo le raccomandazioni riportate nella Tabella 1.

Esercitare cautela quando si prende in considerazione l'uso di retifanlimab in un paziente che abbia manifestato in passato una reazione cutanea avversa severa o potenzialmente letale durante un precedente trattamento con altri inibitori dei checkpoint.

Altri effetti indesiderati immuno-correlati

I seguenti eventi avversi immuno-correlati clinicamente significativi, compresi casi gravi o fatali, si sono verificati in pazienti che hanno ricevuto ZYNYZ (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»), o sono stati segnalati con l'uso di altri anticorpi bloccanti PD-1/PD-L1.

Cardiaci/vascolari: miocardite, pericardite, vasculite

Gastrointestinali: pancreatite, incluse amilasi ematica aumentata e lipasi ematica aumentata, gastrite, duodenite, celiachia, insufficienza pancreatica esocrina, stomatite.

Epatobiliari: angiocolite

Muscolo-scheletrici: miosite/polimiosite, rabdomiolisi (e sequele associate, inclusa l'insufficienza renale), artrite, pseudopoliartrite reumatica, fascite eosinofila

Neurologici: meningite, encefalite, mielite e demielinizzazione, sindrome miastenica/miastenia grave (comprese le esacerbazioni), sindrome di Guillain-Barré, paresi nervosa, neuropatia autoimmune, polineuropatia, radicolopatia, paralisi delle corde vocali

Oculari: uveite, irite, cheratite e altre tossicità infiammatorie oculari. Alcuni casi possono essere associati a distacco retinico. Possono verificarsi diversi gradi di compromissione della vista, compresa la cecità. Se l'uveite è associata ad altri effetti indesiderati immuno-mediati, è necessario considerare una sindrome di tipo Vogt Koyanagi-Harada, poiché questa può richiedere un trattamento con corticosteroidi sistemici per ridurre il rischio di perdita permanente della vista.

Endocrini: ipoparatiroidismo

Altri (ematologici/immunitari): anemia emolitica, anemia aplastica, linfoistiocitosi emofagocitica, sindrome da risposta infiammatoria sistemica, linfoadenite istiocitica necrotizzante (linfoadenite di Kikuchi), sarcoidosi, porpora trombocitopenica autoimmune, rigetto di organo solido trapiantato.

I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di effetti indesiderati immuno-correlati e gestiti con modifiche al trattamento con retifanlimab, come descritto nella rubrica «Posologia/impiego».

Pazienti con malattia autoimmune preesistente

Dagli studi clinici di valutazione di retifanlimab sono stati esclusi i pazienti con malattia autoimmune preesistente. I dati degli studi osservazionali sugli inibitori del checkpoint immunitario indicano un aumento del rischio di effetti indesiderati immuno-correlati nei pazienti con malattia autoimmune preesistente rispetto ai pazienti senza malattia autoimmune preesistente. Inoltre, sebbene siano state osservate frequentemente delle riacutizzazioni della malattia autoimmune preesistente, queste erano per lo più lievi e facili da trattare.

Reazioni correlate all'infusione

Come per tutte le proteine terapeutiche, retifanlimab può provocare reazioni correlate all'infusione, alcune delle quali potrebbero essere severe. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di reazioni correlate all'infusione. Il trattamento con retifanlimab deve essere interrotto o la velocità di infusione deve essere ridotta oppure il trattamento deve essere interrotto definitivamente in base al grado di severità della reazione e alla risposta al trattamento (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). Per i pazienti che in precedenza hanno manifestato reazioni clinicamente significative a infusioni precedenti di proteine terapeutiche deve essere presa in considerazione una premedicazione con un antipiretico e/o un antistaminico (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati correlati a trapianto

Rigetto di organo solido trapiantato

Sono stati segnalati casi post-commercializzazione di rigetto di organo solido trapiantato tra pazienti trattati con inibitori di PD-1. Il trattamento con retifanlimab può aumentare il rischio di rigetto nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi. In questi pazienti deve essere preso in considerazione il beneficio del trattamento con retifanlimab a fronte del rischio di rigetto d'organo.

Complicanze dopo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (TCSE)

Si possono verificare complicanze fatali e altre complicanze gravi nei pazienti che ricevono un trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (TCSE) prima o dopo il trattamento con anticorpi anti-PD-1/PD-L1. Le complicanze correlate al trapianto includono malattia iperacuta del trapianto contro l'ospite (GvHD), GvHD acuta, GvHD cronica, malattia veno-occlusiva epatica dopo condizionamento a intensità ridotta e sindrome febbrile che richiede la somministrazione di corticosteroidi (senza identificazione di una causa infettiva). Queste complicanze possono manifestarsi nonostante la somministrazione di un trattamento nel periodo che intercorre tra il blocco di PD-1/PD-L1 e l'TCSE allogenico. I pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali segni di complicanze correlate al trapianto e potrebbe essere necessario un intervento immediato. Valutare i benefici rispetto ai rischi di un trattamento con un anticorpo anti-PD-1/PD-L1 prima o dopo un trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.

Pazienti esclusi dal programma clinico

Sono stati esclusi dal programma clinico i pazienti che presentavano le seguenti condizioni: punteggio funzionale secondo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2 al basale; metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale; pregressa immunoterapia o malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico con agenti immunosoppressori; anamnesi di altri tumori maligni negli ultimi 3 anni; trapianto d'organo o infezione attiva da virus dell'epatite. Sono stati esclusi i pazienti con infezione da HIV non controllata (conta CD4+ < 300 cellule/μL, carica virale rilevabile o che non ricevono una terapia antiretrovirale altamente attiva).

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente «senza sodio».

Non sono stati effettuati studi formali d'interazione farmacocinetica con retifanlimab. Dal momento che retifanlimab viene eliminato dalla circolazione per via catabolica, non si prevedono interazioni farmacologiche di tipo metabolico.

Prima del trattamento con retifanlimab deve essere evitato l'uso di corticosteroidi o immunosoppressori per via sistemica, ad eccezione di dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici (≤10 mg/die di prednisone o equivalenti), a causa delle potenziali interferenze con l'attività farmacodinamica e l'efficacia di retifanlimab. Tuttavia, i corticosteroidi per via sistemica o altri immunosoppressori possono essere impiegati dopo l'inizio della terapia con retifanlimab per il trattamento di effetti indesiderati immuno-correlati (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non si prevede che Retifanlimab subisca o induca interazioni farmacologiche che coinvolgono i trasportatori di medicamenti o gli enzimi CYP.

Donne in età fertile/Misure contraccettive

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con retifanlimab e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di retifanlimab.

Gravidanza

Non esistono dati relativi all'uso di retifanlimab in donne in gravidanza. Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione animale con retifanlimab. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che l'inibizione della via PD-1/PD-L1 può comportare un aumento del rischio di rigetto immuno-mediato del feto in via di sviluppo, con conseguente morte fetale. Pertanto, in base al suo meccanismo d'azione, retifanlimab può provocare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza. È noto che le immunoglobuline IgG4 umane attraversano la placenta; pertanto retifanlimab potrebbe potenzialmente essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo. ZYNYZ non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Allattamento

Non è noto se retifanlimab sia escreto nel latte materno. Le informazioni relative all'escrezione di retifanlimab nel latte di animali sono insufficienti.

È noto che le IgG umane sono escrete nel latte materno; di conseguenza, non è possibile escludere un rischio per il lattante. A causa del rischio di gravi reazioni avverse nei lattanti, si consiglia alle donne di non allattare durante il trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose di ZYNYZ.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sugli eventuali effetti di retifanlimab sulla fertilità. Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione animale per valutare l'effetto di retifanlimab sulla fertilità.

ZYNYZ ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. A causa di potenziali effetti indesiderati come stanchezza (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»), i pazienti devono essere avvisati di prestare attenzione durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari fino a quando non avranno la certezza che retifanlimab non causa loro effetti negativi.

Riassunto del profilo di sicurezza

Con retifanlimab si sono verificati effetti indesiderati immuno-correlati. La maggior parte di questi effetti, inclusi quelli di grado severo, si è risolta dopo l'avvio di un trattamento medico adeguato o l'interruzione del trattamento con retifanlimab (cfr. la rubrica «Descrizione di effetti indesiderati selezionati» più avanti).

Il profilo di sicurezza nell'impiego di retifanlimab in monoterapia si basa sui dati aggregati di 653 pazienti affetti da tumori solidi maligni in stadio avanzato che hanno ricevuto almeno una dose di retifanlimab in monoterapia, tra cui 107 pazienti con MCC metastatico o localmente avanzato recidivato. La durata mediana del trattamento è stata di 3,7 mesi (intervallo: 1 giorno-28,6 mesi). Gli effetti indesiderati più comuni sono: stanchezza (32.8%), eruzioni cutanee (17%), diarrea (16,8%), anemia (15,9%), prurito (13,8%), artralgia (11,6%), stipsi (11,6%), nausea (13,8%), piressia (12,3%) e appetito ridotto (11,3%). Gli effetti indesiderati sono stati gravi nell'11% dei pazienti; gli effetti indesiderati più gravi sono stati effetti indesiderati immuno-correlati. ZYNYZ è stato interrotto definitivamente a causa di eventi avversi nel 6,7% dei pazienti; la maggior parte di questi erano immuno-correlati.

Il profilo di sicurezza nell'impiego di retifanlimab in associazione a carboplatino e paclitaxel è stato valutato in 154 pazienti con SCAC metastatico o non operabile e localmente recidivato. La durata mediana del trattamento con retifanlimab è stata di 7,4 mesi (intervallo: 1 giorno-14,6 mesi). Gli effetti indesiderati più frequenti sono stati neutropenia (70,1%), diarrea (48,7%), prurito (24%), eruzione cutanea (23,4%), linfopenia (14,3%), ipotiroidismo (14,3%) e aumento della alanina aminotransferasi (10,4%). Gli effetti indesiderati sono stati gravi nel 13,6% dei pazienti; gli effetti indesiderati più gravi sono stati di origine immunologica. ZYNYZ è stato interrotto definitivamente a causa di effetti indesiderati nel 5,8% dei pazienti; la maggior parte di essi è stata di origine immunologica.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati nei dati aggregati dei pazienti trattati con ZYNYZ in monoterapia (N = 653) e in associazione a carboplatino e paclitaxel (N = 154) sono presentati nella Tabella 2. Le frequenze indicate di seguito si basano su tutti gli effetti indesiderati segnalati, indipendentemente dalla valutazione di causalità effettuata dallo sperimentatore.

Queste reazioni vengono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite nel modo seguente:

«molto comune» (≥1/10),

«comune» (≥1/100, <1/10),

«non comune» (≥1/1000, <1/100),

«raro» (≥1/10'000, <1/1000),

«molto raro» (<1/10'000).

All'interno di ciascun raggruppamento di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di incidenza.

Tabella 2: Effetti indesiderati nei pazienti trattati con retifanlimab

^a Include anemia, anemia sideropenica, anemia da malattia maligna e anemia da carenza di vitamina B12

^b Include linfopenia e conta dei linfociti diminuita.

^c Include neutropenia e conta dei neutrofili diminuita.

^d Include tiroidite e tiroidite autoimmune

^e Include chetoacidosi diabetica

^f Include polineuropatia e polineuropatia demielinizzante

^g Include uveite e irite

^h Include polmonite, malattia polmonare interstiziale, polmonite organizzativa e infiltrazione polmonare

ⁱ Include colite ed enterocolite immuno-mediata

^j Include colite, enterocolite immuno-mediata e diarrea immuno-mediata.

^k Include epatite ed epatite autoimmune

^l Include aumento delle transaminasi, aumento della alanina aminotransferasi e aumento della asparto aminotransferasi

^m Include epatite ed epatite immuno-mediata.

ⁿ Include eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, esantema eritematoso, eruzione cutanea pruriginosa, dermatite, psoriasi, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea papulare, cheratosi lichenoide, esantema pustoloso, dermatite bollosa, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, necrolisi epidermica tossica ed eruzione cutanea tossica

^o Include eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculo-papulare ed eruzione cutanea pruriginosa.

^p Include artrite e poliartrite

^q Include astenia e stanchezza

^r Include ipersensibilità al farmaco e reazione correlata all'infusione

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Gli effetti indesiderati selezionati descritti di seguito sono basati sulla sicurezza nell'impiego di retifanlimab in monoterapia in una popolazione di 653 pazienti con tumori maligni solidi avanzati, inclusi pazienti con MCC metastatico o recidivato localmente avanzato, e sulla sicurezza nell'impiego del retifanlimab in associazione a carboplatino e paclitaxel in 154 pazienti con SCAC metastatico o inoperabile e recidivato localmente. Le linee guida per la gestione di questi effetti indesiderati sono descritte nella rubrica «Posologia/impiego».

Effetti indesiderati immuno-correlati (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)

Polmonite immuno-correlata

Casi di polmonite immuno-correlata si sono manifestati nel 2,5% dei pazienti che hanno ricevuto retifanlimab in monoterapia, compresi lo 0,9% dei pazienti con grado 2, lo 0,9% dei pazienti con grado 3 e lo 0,2% dei pazienti con grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza di polmonite è stato di 126 giorni (intervallo: 43-673 giorni). La polmonite ha portato all'interruzione di retifanlimab nello 0,3% dei pazienti. Tra i pazienti con polmonite, il 75% ha ricevuto corticosteroidi per via sistemica e il 6,3% ha ricevuto un altro immunosoppressore (infliximab). La polmonite si è risolta nell'81,3% dei pazienti, con un tempo alla risoluzione di 39 giorni (intervallo: 9-213 giorni).

Colite immuno-correlata

Casi di colite immuno-correlata si sono manifestati nel 3,1% dei pazienti che hanno ricevuto retifanlimab in monoterapia, compresi l'1,2% dei pazienti con grado 2, lo 0,8% dei pazienti con grado 3 e lo 0,3% dei pazienti con grado 4. Il tempo mediano all'insorgenza di colite è stato di 79 giorni (intervallo: 2-749 giorni). La colite ha portato all'interruzione di retifanlimab nello 1,4% dei pazienti. Tra i pazienti con colite, l'85% ha ricevuto corticosteroidi per via sistemica e il 10% ha ricevuto un altro immunosoppressore (infliximab). La colite si è risolta nel 60% dei pazienti, con un tempo alla risoluzione di 77 giorni (intervallo: 6-675 giorni).

Nei pazienti affetti da SCAC trattati con retifanlimab in associazione a carboplatino e paclitaxel si è verificata una colite immuno-mediata nel 10,4% dei pazienti, di cui il 3,2% di grado 2, il 2,6% di grado 3 e lo 0,6% di grado 4. Il tempo mediano all'insorgenza della colite è stato di 83,5 giorni (intervallo: 3-271 giorni). La colite ha comportato l'interruzione definitiva di retifanlimab nell'1,3% dei pazienti. Tra i pazienti con colite, il 93,8% ha ricevuto corticosteroidi sistemici e il 6,3% ha ricevuto un altro immunosoppressore (infliximab). La colite si è risolta nel 93,8% dei pazienti, con un tempo mediano alla risoluzione di 27 giorni (intervallo: 1-102 giorni).

Nefrite immuno-correlata

Casi di nefrite immuno-correlata si sono manifestati nel 1,7% dei pazienti che hanno ricevuto retifanlimab in monoterapia, compresi lo 0,5% dei pazienti con grado 2, lo 0,9% dei pazienti con grado 3 e lo 0,3% dei pazienti con grado 4. Il tempo mediano all'insorgenza di nefrite è stato di 170 giorni (intervallo: 15-515 giorni). La nefrite ha portato all'interruzione di retifanlimab nello 0,9% dei pazienti. Tra i pazienti con nefrite, il 72,7% ha ricevuto corticosteroidi per via sistemica. La nefrite si è risolta nel 36,4% dei pazienti, con un tempo alla risoluzione di 22,5 giorni (intervallo: 9-136 giorni).

Endocrinopatie immuno-correlate

Casi di ipotiroidismo si sono manifestati nel 10,1% dei pazienti che hanno ricevuto retifanlimab in monoterapia, compresi il 4,9% dei pazienti con grado 2 e 0,2% dei pazienti con grado 3. Il tempo mediano all' insorgenza di ipotiroidismo è stato di 85 giorni (intervallo: 1-577 giorni). Nessuno di questi eventi ha portato all'interruzione di retifanlimab. L'ipotiroidismo si è risolto nel 27,3% dei pazienti, con un tempo alla risoluzione di 56,5 giorni (intervallo: 2-224 giorni).

Nei pazienti affetti da SCAC trattati con retifanlimab in associazione a carboplatino e paclitaxel si è verificato ipotiroidismo nel 14,3% dei pazienti, di cui il 9,1% di grado 2 e lo 0,6% di grado 4. Il tempo mediano all'insorgenza dell'ipotiroidismo è stato di 138,5 giorni (intervallo: 55-390 giorni). L'ipotiroidismo ha comportato l'interruzione di retifanlimab in 1 paziente. L'ipotiroidismo si è risolto nel 27,3% dei pazienti, con un tempo mediano alla risoluzione di 114 giorni (intervallo: 57-212 giorni).

Casi di ipertiroidismo si sono manifestati nel 6,1% dei pazienti che hanno ricevuto retifanlimab in monoterapia, compresi il 2,1% dei pazienti con grado 2. Il tempo mediano all'insorgenza di ipertiroidismo è stato di 56 giorni (intervallo: 8-575 giorni). Nessuno di questi eventi ha portato all'interruzione di retifanlimab. L'ipertiroidismo si è risolto nel 60% dei pazienti, con un tempo alla risoluzione di 55,5 giorni (intervallo: 14-295 giorni).

Nei pazienti affetti da SCAC trattati con retifanlimab in associazione a carboplatino e paclitaxel si è verificato ipertiroidismo nell'8,4% dei pazienti, di cui il 3,2% di grado 2 e lo 0,6% di grado 3. Il tempo mediano all'insorgenza dell'ipertiroidismo è stato di 82 giorni (intervallo: 8-278 giorni). Nessuno degli eventi ha comportato l'interruzione di retifanlimab. L'ipertiroidismo si è risolto nel 76,9% dei pazienti, con un tempo mediano alla risoluzione di 29 giorni (intervallo: 8-130 giorni).

Casi di ipofisite si sono manifestati nello 0,5% dei pazienti che hanno ricevuto retifanlimab in monoterapia, compresi lo 0,3% dei pazienti con grado 2 e lo 0,2% dei pazienti con grado 3. Il tempo mediano all'insorgenza di ipofisite è stato di 308 giorni (intervallo: 266-377 giorni). L'ipofisite ha portato all'interruzione di retifanlimab nello 0,2% dei pazienti. L'ipofisite si è risolta nel 33,3% dei pazienti, con un tempo mediano alla risoluzione di 6 giorni.

Nei pazienti affetti da SCAC trattati con retifanlimab in associazione a carboplatino e paclitaxel si è verificata ipofisite in 2 pazienti (1,3%; entrambi di grado 2). Il tempo mediano all'insorgenza dell'ipofisite è stato di 192 giorni (intervallo: 90-294 giorni). Nessuno degli eventi ha comportato l'interruzione del trattamento di retifanlimab. L'ipofisite si è risolta in 1 dei 2 pazienti, con un tempo alla risoluzione di 8 giorni.

Casi di insufficienza surrenalica si sono manifestati nello 0,8% dei pazienti che hanno ricevuto retifanlimab in monoterapia, compresi lo 0,5% dei pazienti con grado 2 e lo 0,3% dei pazienti con grado 3. Il tempo mediano all'insorgenza di insufficienza surrenalica è stato di 197 giorni (intervallo: 146-275 giorni). Nessuno di questi eventi ha portato all'interruzione di retifanlimab. L'insufficienza surrenalica si è risolta nel 20% dei pazienti, con un tempo mediano alla risoluzione di 12 giorni.

Nei pazienti affetti da SCAC trattati con retifanlimab in associazione a carboplatino e paclitaxel si è verificata insufficienza surrenalica nel 5,8% dei pazienti, di cui l'1,9% di grado 2 e l'1,9% di grado 3. Il tempo mediano all'insorgenza dell'insufficienza surrenalica è stato di 197 giorni (intervallo: 63-302 giorni). Un evento ha comportato l'interruzione del trattamento di retifanlimab. L'insufficienza surrenalica si è risolta nel 44,4% dei pazienti, con un tempo alla risoluzione di 13,5 giorni.

Il diabete tipo 1 (grado 3) si è manifestato nello 0,3% dei pazienti che hanno ricevuto retifanlimab in monoterapia. Il tempo mediano all'insorgenza di diabete tipo 1 è stato di 156,5 giorni (intervallo: 29-284 giorni). Il diabete tipo 1 ha portato all'interruzione di retifanlimab nello 0,2% dei pazienti. Il diabete tipo 1 si è risolto in tutti i pazienti, con un tempo alla risoluzione di 6 giorni.

Epatite immuno-correlata

Casi di epatite immuno-correlata si sono manifestati nel 3,4% dei pazienti che hanno ricevuto retifanlimab in monoterapia, compresi lo 1,1% dei pazienti con grado 2, lo 2,1% dei pazienti con grado 3 e lo 0,2% dei pazienti con grado 4. Il tempo mediano all'insorgenza di epatite è stato di 53,5 giorni (intervallo: 8-580 giorni). L'epatite ha portato all'interruzione di retifanlimab nello 1,2% dei pazienti. Tra i pazienti con epatite, l'81,8% ha ricevuto corticosteroidi per via sistemica e il 4,5% ha ricevuto un altro immunosoppressore (micofenolato mofetile). L'epatite si è risolta nel 45,5% dei pazienti, con un tempo alla risoluzione di 23 giorni (intervallo: 6-104 giorni).

Nei pazienti affetti da SCAC trattati con retifanlimab in associazione a carboplatino e paclitaxel si è verificata un'epatite immuno-mediata in 2 pazienti (1,3%; entrambi di grado 3). Il tempo mediano all'insorgenza dell'epatite è stato di 195,5 giorni (intervallo: 140-251 giorni). L'epatite ha comportato l'interruzione del trattamento di retifanlimab in 1 paziente. Entrambi i pazienti con epatite hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e un altro immunosoppressore (micofenolato mofetile). L'epatite si è risolta in entrambi i pazienti, con un tempo mediano alla risoluzione di 58,5 giorni (intervallo: 57-60 giorni).

Eruzioni cutanee immuno-correlate

Casi di reazioni cutanee si sono manifestati nell'8% dei pazienti che hanno ricevuto retifanlimab in monoterapia, compresi lo 6,4% dei pazienti con grado 2, lo 1,2% dei pazienti con grado 3 e lo 0,2% dei pazienti con grado 4. Il tempo mediano all'insorgenza di reazioni cutanee è stato di 85,5 giorni (intervallo: 2-628 giorni). Le reazioni cutanee hanno portato all'interruzione di retifanlimab nello 0,5% dei pazienti. Tra i pazienti con reazioni cutanee, il 34,6% ha ricevuto corticosteroidi per via sistemica. Le reazioni cutanee si sono risolte nel 71,2% dei pazienti, con un tempo alla risoluzione di 40 giorni (intervallo: 3-470 giorni).

Nei pazienti affetti da SCAC trattati con retifanlimab in associazione a carboplatino e paclitaxel si sono verificate reazioni cutanee immuno-mediate nell'11,7% dei pazienti, di cui il 9,7% di grado 2 e l'1,9% di grado 3. Il tempo mediano di insorgenza delle reazioni cutanee è stato di 46,5 giorni (intervallo: 2-443 giorni). Le reazioni cutanee hanno comportato l'interruzione di retifanlimab in 2 pazienti. Tra i pazienti che hanno manifestato reazioni cutanee, il 33,3% ha ricevuto corticosteroidi sistemici. Le reazioni cutanee si sono risolte nel 72,2% dei pazienti, con un tempo mediano alla risoluzione di 22 giorni (intervallo: 5-385 giorni).

Reazioni correlate all'infusione

Casi di reazioni correlate all'infusione si sono manifestati nello 7,2% dei pazienti che hanno ricevuto retifanlimab in monoterapia, compresi il 2,6% dei pazienti con grado 2 e lo 0,5% dei pazienti con grado 3. Le reazioni correlate all'infusione hanno portato all'interruzione di retifanlimab nello 0,3% dei pazienti.Nei pazienti affetti da SCAC trattati con retifanlimab in associazione a carboplatino e paclitaxel si sono verificate reazioni correlate all'infusione nel 9,7% dei pazienti, di cui l'1,9% di grado 3. Nessuna delle reazioni all'infusione ha comportato l'interruzione di retifanlimab.

Anomalie biologiche

Nei pazienti affetti da SCAC trattati con retifanlimab in associazione a chemioterapia, la percentuale di pazienti che ha presentato una variazione rispetto al valore basale verso un'anomalia di laboratorio di grado 3 o 4, verificatasi in più del 3% di tali pazienti, è stata del 19,5% per anemia, del 43,5% per leucopenia, dell 42,8% per linfopenia, dell 52% per neutropenia, del 5,8% per trombocitopenia, del 5,2% per ipopotassiemia, del 4,5% per iperlipasemia e del 3,9% rispettivamente per l'aumento della alanima aminotransferasi (ALT) e per l'aumento della asparato aminotransferasi (AST).^,

Immunogenicità

104 pazienti con MCC che hanno ricevuto ZYNYZ nell'ambito dello studio POD1UM-201 sono stati sottoposti al test degli anticorpi anti-medicamento (ADA). L'incidenza degli ADA emergenti dal trattamento con retifanlimab è stata del 2,9% (3/104) sulla base di un test di immunoassorbimento enzimatico dopo un tempo di esposizione mediano di 169 giorni. In 2 dei 3 pazienti con ADA emergenti dal trattamento sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti. Non è noto l'effetto di questi anticorpi sulla farmacocinetica, sulla farmacodinamica, sulla sicurezza d'uso e/o sull'efficacia dei prodotti a base di retifanlimab.

Gli AAM sono stati analizzati in 153 pazienti affetti da SCAC che hanno ricevuto ZYNYZ nell'ambito dello studio POD1UM-303. L'incidenza degli AAM insorti durante il trattamento con retifanlimab è stata determinata mediante un saggio immunoenzimatico (ELISA) dopo una durata mediana di esposizione di 226 giorni. Nessun paziente è risultato positivo agli AAM durante il trattamento con retifanlimab.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch .

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito un trattamento sintomatico adeguato.

Codice ATC

L01FF10

Meccanismo d'azione

Retifanlimab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG4 diretto contro il ligando di morte cellulare programmata 1 (PD-1), bloccandone l'interazione con i ligandi PD-L1 e PD-L2. L'associazione di PD-1 con i suoi ligandi PD-L1 e PD-L2, che sono espressi dalle cellule che presentano l'antigene e possono essere espressi dalle cellule tumorali e/o da altre cellule presenti nel microambiente tumorale, determina l'inibizione di funzioni dei linfociti T quali la proliferazione, la secrezione di citochine e l'attività citotossica. Legandosi al recettore di PD-1, retifanlimab blocca l'interazione con i ligandi PD-L1 e PD-L2 e potenzia l'attività dei linfociti T.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

Carcinoma a cellule squamose del canale anale (SCAC)

L'efficacia e la sicurezza nell'impiego di retifanlimab in associazione a carboplatino e paclitaxel sono state valutate nello studio POD1UM-303/InterAACT-2, uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, che ha incluso pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose del canale anale (SCAC) metastatico o non operabile e localmente recidivato, non precedentemente trattati con chemioterapia. Non erano eleggibili i pazienti con malattia autoimmune attiva o con una condizione medica che richiedeva immunosoppressione, insufficienza epatica o renale severa, atologia cardiaca clinicamente significativa, anamnesi di trapianto d'organo, performance status ECOG ≥2, o segni di pneumopatia interstiziale o di pneumopatia non infettiva attiva. Erano eleggibili i pazienti che non avevano ricevuto un precedente trattamento sistemico, ad eccezione di un agente radiosensibilizzante o di una terapia neoadiuvante o adiuvante terminata > 6 mesi prima dell'inclusione nello studio; erano inoltre eleggibili i pazienti positivi all'HIV con carica virale non rilevabile, conta dei linfociti CD4+ ≥200 cellule/µl e in trattamento con terapia antiretrovirale. Lo studio non includeva i pazienti precedentemente trattati con anticorpi anti-PD-1 o anti-PD-L1.
La randomizzazione è stata stratificata in base all'espressione di PD-L1 (< 1% rispetto a ≥1%), alla regione geografica e allo stadio della malattia (recidivata localmente o metastatica). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) per ricevere:

• Retifanlimab 500 mg somministrato per via endovenosa ogni 4 settimane al giorno 1, carboplatino (AUC 5 mg/ml) il giorno 1 e paclitaxel 80 mg/m² ai giorni 1, 8 e 15 per 6 cicli, seguiti da retifanlimab 500 mg per via endovenosa ogni 4 settimane; oppure
• Placebo somministrato per via endovenosa ogni 4 settimane al giorno 1, carboplatino (AUC 5 mg/ml·min) il giorno 1 e paclitaxel 80 mg/m² ai giorni 1, 8 e 15 per 6 cicli, seguiti da placebo 500 mg per via endovenosa ogni 4 settimane.

Il trattamento con retifanlimab è stato proseguito fino a progressione della malattia, comparsa di tossicità inaccettabile, decesso del paziente o ritiro del consenso, per un massimo di 12 mesi. Le valutazioni della risposta tumorale sono state effettuate ogni 8 settimane per tutto il periodo di trattamento. I pazienti che ricevevano placebo in associazione a carboplatino e paclitaxel e che presentavano una progressione della malattia documentata (verificata mediante revisione centralizzata indipendente [BICR]) potevano ricevere retifanlimab 500 mg in monoterapia nell'ambito di un periodo di crossover terapeutico.

Su 308 pazienti inclusi, l'età mediana era di 62 anni (intervallo: 29-86 anni), di cui 31 pazienti (10,1%) di età pari o superiore a 75 anni; il 27,9% dei pazienti era di sesso maschile, l'87,3% dei pazienti era di etnia bianca e il performance status ECOG era 0 (54,5%) o 1 (45,1%). Il 71% dei pazienti aveva ricevuto una precedente radioterapia e il 34,7% era stato sottoposto a un precedente intervento chirurgico. Il 4% dei pazienti era positivo all'HIV. All'inclusione, l'83% dei pazienti presentava una malattia metastatica. Un'espressione di PD-L1 ≥1% era presente nel 91% delle neoplasie.^{, ,}

Il criterio principale di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata mediante BICR in bas ai criteri RECIST v1.1,il principale criterio secondario era la sopravvivenza globale (OS). I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 3, nella Figura 1 e nella Figura 2.

Tabella 3: Risultati di efficacia dello studio POD1UM-303/InterAACT-2 nei pazienti affetti da SCAC metastatico o non operabile e localmente recidivato ^{, , ,}

IC = intervallo di confidenza.

^a Durata mediana del follow-up per la PFS: ZYNYZ in associazione a carboplatino e paclitaxel = 7,4 mesi (intervallo: 0-46,3 mesi); placebo in associazione a carboplatino e paclitaxel = 7,2 mesi (intervalle: 0-39,2 mesi).

^b Valore p a due code basato sul test log-rank stratificato.

^c La OS non ha raggiunto il limite prefissato per la significatività statistica.

Nei pazienti con espressione di PD-L1< 1% o non nota l'hazard ratio (HR) per la PFS è stato pari a 0,53 (IC al 95%: 0,21-1,36), mentre l'HR per l'OS è stato pari a 1,49 (IC al 95%: 0,60-3,71). Nei pazienti con malattia localmente recidivante, l'HR per la PFS è stato pari a 0,78 (IC al 95%: 0,36-1,73) e l'HR per l'OS è stato pari a 1,23 (IC al 95%: 0,62-2,45).

Carcinoma a cellule di Merkel (MCC)

L'efficacia di retifanlimab è stata oggetto di indagine nello studio POD1UM-201, uno studio multiregionale in aperto, a braccio singolo condotto su pazienti con MCC metastatico o recidivato localmente avanzato che non avevano ricevuto in precedenza alcun trattamento sistemico per la loro malattia in stadio avanzato. Non erano eleggibili pazienti con malattie autoimmuni attive o patologie con necessità di immunosoppressione, insufficienza epatica o renale severa, cardiopatie clinicamente significative, storia di trapianto d'organo o punteggio funzionale secondo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2. Erano eleggibili pazienti HIV-positivi con carica virale non rilevabile, conta CD4+ ≥300 cellule/microlitro e in terapia antiretrovirale.

I pazienti hanno ricevuto retifanlimab 500 mg ogni 4 settimane, fino a progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile, per un periodo massimo di 2 anni. È stata eseguita una valutazione dell'efficacia ogni 8 settimane per il primo anno di trattamento e successivamente ogni 12 settimane. Gli endpoint primari di efficacia, ovvero il tasso di risposta oggettiva confermata e la durata della risposta, sono stati valutati da un comitato di revisione centrale indipendente in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1. Tutte le risposte in corso sono state seguite per un minimo di 12 mesi.

La valutazione dell'efficacia è stata condotta su un totale di 101 pazienti. L'età mediana dei pazienti arruolati era 71,0 anni (intervallo: 38-90 anni), con 39 (38,6%) di età pari o superiore a 75 anni; il 67,3% era di sesso maschile, tutti i pazienti, ad eccezione di uno, erano di razza caucasica e lo stato funzionale secondo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) era 0 (73,3%) o 1 (26,7%). Il 37% dei pazienti aveva già ricevuto una radioterapia e il 68,3% era stato sottoposto a un precedente intervento chirurgico. Il 90% dei pazienti presentava una malattia metastatica e il 10% dei pazienti presentava una malattia localmente avanzata. Un paziente era sieropositivo. La maggioranza dei campioni tumorali analizzati (72,3%) era positiva al poliomavirus delle cellule di Merkel (MCPyV).

I risultati relativi all'efficacia sono riassunti nella Tabella 4. La durata mediana del trattamento è stata di 10,3 mesi (intervallo: 1 giorno-24,8 mesi).

Tabella 4: Risultati di efficacia dello studio POD1UM-201 per i pazienti con MCC metastatico o recidivato localmente avanzato

IC = intervallo di confidenza; NS = non stimabile; + indica una risposta in corso.

Sulla base dell'analisi finale, con una durata mediana del follow-up di 22,2 mesi (intervallo: 1,1-55,3 mesi).

Efficacia e stato PD-L1/MCPyV

Il tasso di risposta obiettiva (ORR) nei pazienti con MCC con espressione di PD-L1 ≥1% (n = 83) è stato del 59,0% (47,7; 69,7), mentre nei pazienti con MCC con espressione di PD-L1< 1% o con dati mancanti (n = 18) è stato del 33,3% (13,3; 59,0).

Il tasso di ORR nei pazienti con MCC con stato positivo al poliomavirus delle cellule di Merkel (MCPyV) (n = 73) è stato del 53,4% (41,4; 65,2) e nei pazienti con stato MCPyV negativo o con dati mancanti (n = 28) è stato del 57,1% (37,2; 75,5).

Pazienti anziani

Carcinoma a cellule squamose del canale anale (SCAC)

Tra i 154 pazienti trattati con retifanlimab in associazione a carboplatino e paclitaxel nello studio POD1UM-303/InterAACT-2, il 37,7% (58/154) aveva un'età pari o superiore a 65 anni e il 9,1% (14/154) aveva un'età pari o superiore a 75 anni. Non sono state osservate differenze in termini di efficacia tra i pazienti anziani e i pazienti più giovani trattati con retifanlimab in associazione a carboplatino e paclitaxel.

Carcinoma a cellule di Merkel (MCC)

Dei 101 pazienti trattati con retifanlimab nella popolazione di efficacia dello studio POD1UM-201, il 76,2% (77/101) aveva almeno 65 anni e il 38,6% (39/101) aveva almeno 75 anni. I tassi di risposta oggettiva in questi gruppi di età sono stati rispettivamente del 57,1% (IC al 95%: 45,4-68,4) e del 51,3% (IC al 95%: 34,8-67,6).

Le caratteristiche farmacocinetiche (PK) di retifanlimab sono state definite mediante un'analisi farmacocinetica di popolazione con dati di concentrazione acquisiti da 788 pazienti con varie neoplasie che hanno ricevuto dosi di retifanlimab pari a 1, 3, 10 mg/kg ogni 2 settimane, 375 mg ogni 3 settimane oppure 3 mg/kg, 10 mg/kg, 500 mg e 750 mg ogni 4 settimane. L'AUC risultava proporzionale alla dose negli intervalli di dosaggio oggetto di studio. La media geometrica (CV%) di Cmax e AUC allo stato stazionario per la dose raccomandata di 500 mg ogni 4 settimane è stata di 197 mg/L (25,4%) e 2 270 mg/L (35,1%) al giorno*.

Assorbimento

Non applicabile

Distribuzione

Il valore medio geometrico (CV%) del volume di distribuzione allo stato stazionario è pari a 6,1 L (19,8%).

Metabolismo

La via metabolica di retifanlimab non è stata definita. Si presume che retifanlimab sia catabolizzato tramite processi di degradazione proteica.

Eliminazione

La clearance geometrica media (CV%) di retifanlimab dopo la prima dose è stata di 0,301 L/giorno (38,3%) ed è diminuita nel tempo del 22,9%, determinando una clearance allo stato stazionario di 0,232 L/giorno (35,7%). Per la dose raccomandata di 500 mg ogni 4 settimane, l'emivita è di 15,6 giorni (31,5%) dopo la prima dose e di 19,8 giorni (29,9%) allo stato stazionario.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non si prevede che i seguenti fattori abbiano effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica di retifanlimab: età (intervallo: 18-94 anni), peso (33-133 kg), sesso, etnia o entità della carica tumorale.

Insufficienza renale

L'effetto dell'insufficienza renale sulla clearance di retifanlimab è stato valutato mediante analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con insufficienza renale lieve (n = 354) o moderata (n = 151) (eGFR compreso tra 89 e 30 ml/min/1,73 m²; n = 505) rispetto a pazienti con funzionalità renale normale (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²; n = 263). Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative riguardo la clearance di retifanlimab. I dati disponibili su pazienti con insufficienza renale severa sono limitati (n = 4, eGFR minimo pari a 26,0 ml/min/1,73 m²). Retifanlimab non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale in fase terminale.

Insufficienza epatica

L'effetto dell'insufficienza epatica sulla clearance di retifanlimab è stato valutato mediante analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con insufficienza epatica lieve (n = 93; BT > 1,5 volte LSN o AST > LSN) rispetto a pazienti con funzione epatica normale (n = 692; BT e AST ≤ LSN). Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella clearance di retifanlimab. I dati disponibili relativi a pazienti con insufficienza epatica moderata sono limitati (n = 1; BT tra 1,5 e 3,0 volte il LSN e indipendentemente dai valori di AST). Retifanlimab non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica severa (BT tra 3,0 e 10 volte il LSN e indipendentemente dai valori di AST).

I dati preclinici da studi di tossicità a dosi ripetute condotti su macachi cynomolgus trattati per via endovenosa a dosi di 5, 20 o 100 mg/kg una volta alla settimana in uno studio di 13 settimane non hanno rivelato alcun rischio particolare per l'uomo. La dose massima a cui non si osserva alcun effetto indesiderato (NOAEL) è stata di 100 mg/kg, che corrisponde a 20 volte l'esposizione terapeutica nell'uomo.

Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale cancerogeno o genotossico di retifanlimab.

Non sono stati effettuati studi di tossicità riproduttiva e dello sviluppo negli animali con retifanlimab. Una delle funzioni principali della via di PD-1/PD-L1 è quella di proteggere la gravidanza mantenendo la tolleranza immunitaria materna nei confronti del feto. Nei modelli murini di gravidanza, è stato dimostrato che il blocco della segnalazione PD-L1 altera la tolleranza fetale, aumentando la perdita fetale (aborti spontanei e morti in utero); pertanto, tra i rischi potenziali della somministrazione di retifanlimab durante la gravidanza è incluso un aumento dei tassi di aborto spontaneo o di morte in utero. Secondo quanto riportato in letteratura, non sono state osservate malformazioni correlate al blocco della segnalazione PD-1/PD-L1 nella prole di questi animali; tuttavia, si sono verificate patologie immuno-mediate in topi knockout con soppressione genica di PD-1 e PD-L1. In base al meccanismo d'azione, l'esposizione fetale a retifanlimab potrebbe aumentare il rischio di sviluppare disturbi immuno-mediati o di alterare la normale risposta immunitaria.

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti e/o diluenti ad eccezione di quelli menzionati nella rubrica «Indicazioni particolari». Nessun altro medicamento deve essere co-somministrato nella stessa linea di infusione.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo l'apertura

Il concentrato per soluzione non contiene conservanti. Per ragioni microbiologiche, il concentrato per soluzione deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura.

Stabilità dopo la diluizione

Il preparato per infusione diluito non contiene conservanti. La stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore a 2-8 °C e per 8 ore a temperatura ambiente (20-25 ºC). Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso dovrebbe essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la diluizione/ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione e somministrazione

I medicamenti somministrati per via parenterale devono essere sottoposti a ispezione visiva per escludere la presenza di particolato e alterazioni del colore prima della loro somministrazione. Retifanlimab è una soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido, priva di particolato visibile. Smaltire il flacone se la soluzione è torbida, il colore è alterato o è presente particolato visibile.

Non agitare il flacone.

Prelevare 20 mL (500 mg) di retifanlimab concentrato dal flacone e trasferirli in una sacca per infusione endovenosa contenente una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%) in modo da preparare una soluzione diluita con una concentrazione finale compresa tra 1,4 mg/mL e 10 mg/mL. Utilizzare sacche per infusione in cloruro di polivinile (PVC) e bis(2-etilesil) ftalato (DEHP), copolimero di poliolefina, poliolefina con poliammide o etilene vinilacetato.

Capovolgere delicatamente la sacca per mescolare la soluzione, senza agitarla.

Per ragioni microbiologiche, la soluzione diluita preparata deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, la stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata dimostrata:

Per 8 ore a temperatura ambiente (20-25 °C) (inclusa la durata di infusione)

• OPPURE

Per 24 ore in frigorifero (2-8 °C). Se la soluzione diluita viene refrigerata, lasciare che raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione. La soluzione diluita deve essere somministrata entro 4 ore (inclusa la durata di infusione) una volta estratta dal frigorifero. Non congelare.

Eliminare la soluzione diluita se il suo colore è alterato o se contiene particolato estraneo diverso da tracce di particolato da bianco a traslucido.

Somministrare la soluzione di retifanlimab esclusivamente per enfusione endovenosa nell'arco di 30 minuti tramite una linea endovenosa dotata di filtro integrato o aggiuntivo in polietersulfone, fluoruro di polivinilidene o acetato di cellulosa, sterile, apirogeno, a basso legame proteico, da 0,2 a 5 micron, oppure con un filtro integrato o aggiuntivo a maglia di 15 micron.

Nessun altro medicamento deve essere co-somministrato nella stessa linea di infusione.

Smaltimento

Retifanlimab è esclusivamente monouso; smaltire qualsiasi residuo non utilizzato nel flacone.

ll medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

70012 (Swissmedic)

Incyte Biosciences International Sàrl, 1110 Morges

Febbraio 2026