RIAMET Baby cpr disp 2.5/30 mg (ec 04/26)

Principi attivi

Artemetherum, Lumefantrinum.

Sostanze ausiliarie

Riamet Dispersible

Cellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Silica colloidalis anhydrica, Polysorbatum 80, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas, Crospovidonum, Saccharinum natricum, Aromatica (ciliegia, contiene Ethylis benzoas), Maltodextrinum.

Contenuto totale di sodio per compressa: 1.59 mg.

Riamet Baby

Cellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Silica colloidalis anhydrica, Polysorbatum 80, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas, Crospovidonum, Saccharinum natricum, Aromatica (ciliegia; contiene Ethylis benzoas), Maltodextrinum.

Contenuto totale di sodio per compressa: 0.44 mg

Riamet Dispersible

Compresse dispersibili contenenti 20 mg di artemetere e 120 mg di lumefantrina.

Riamet Baby

Compresse dispersibili contenenti 2.5 mg di artemetere e 30 mg di lumefantrina.

Riamet Dispersible è indicato per il trattamento di bambini e lattanti (peso corporeo ≥5 kg) affetti da infezioni acute e non complicate da Plasmodium falciparum o da infezioni miste che includano il P. falciparum.

Riamet Baby è indicato per il trattamento di neonati e lattanti di peso corporeo compreso tra 2 kg e meno di 5 kg affetti da infezioni acute e non complicate da Plasmodium falciparum o da infezioni miste che includano il P. falciparum.

Riamet Dispersible può essere impiegato come medicamento di emergenza (trattamento di «stand‑by‑emergency») per l'automedicazione, nei casi in cui, in presenza di infezione malarica sospetta, non sia reperibile alcun medico nell'arco di 24 ore o il medicamento non sia disponibile sul posto.

Data la loro efficacia nelle forme sensibili e resistenti di P. falciparum, Riamet Dispersible e Riamet Baby vengono inoltre raccomandati per le infezioni malariche acquisite in aree in cui i parassiti possono essere resistenti ad altri antimalarici.

Le linee guida ufficiali così come le raccomandazioni locali sulla prevalenza di resistenza contro gli agenti antimalarici dovrebbero essere prese in considerazione. Le linee guida ufficiali sono quelle emesse dall'OMS e dalle autorità sanitarie.

Riamet Dispersible

Compresse dispersibili per somministrazione orale. Mescolare la/le compressa/e dispersibile/i che compone/compongono una dose in poca acqua (circa 10 ml per compressa) affinché il principio attivo si distribuisca meglio prima di bere la sospensione. Mescolare delicatamente e somministrare immediatamente al paziente. Versare ancora un po' d'acqua (circa 10 ml) nel bicchiere e somministrare immediatamente al paziente.

Sebbene i pazienti con malaria acuta mostrino spesso una certa riluttanza a nutrirsi, devono assumere cibi contenenti grassi o bevande come il latte in associazione alla dose. A tal fine, l'apporto adeguato è di 30–60 g di grassi al giorno o di latte materno.

I pazienti devono essere incoraggiati a riprendere un'alimentazione normale il più presto possibile in quanto ciò migliorerà l'assorbimento di artemetere e lumefantrina.

In caso di vomito entro un'ora dall'assunzione del medicamento, la dose deve essere nuovamente assunta. Riamet Dispersible, compresse dispersibili sono indicate esclusivamente per i bambini e i lattanti con peso corporeo ≥5 kg. Riamet Baby, compresse dispersibili sono indicate per i neonati e i lattanti con peso corporeo tra 2 kg e meno di 5 kg. Riamet compresse sono indicate per gli adolescenti e gli adulti.

La terapia deve essere somministrata al momento della diagnosi iniziale o alla comparsa dei sintomi.

Posologia per il trattamento abituale e per il trattamento di emergenza

In linea di principio, si raccomanda un ciclo di trattamento di 3 giorni con un totale di 6 dosi come riportato di seguito:

Posologia in lattanti e bambini con peso corporeo compreso tra 5 e < 35 kg fino a un'età di 12 anni:

Peso corporeo tra 5 e < 15 kg: 1 compressa dispersibile al momento della diagnosi o subito alla comparsa dei sintomi, ancora 1 compressa dispersibile dopo 8 ore, poi 1 compressa dispersibile due volte al giorno (mattino e sera) in ciascuno dei due giorni seguenti (il ciclo completo comprende 6 compresse dispersibili).

Peso corporeo tra 15 e < 25 kg: 2 compresse dispersibili in dose unica al momento della diagnosi o subito alla comparsa dei sintomi, ancora 2 compresse dispersibili dopo 8 ore, poi 2 compresse dispersibili due volte al giorno (mattino e sera) in ciascuno dei due giorni seguenti (il ciclo completo comprende 12 compresse dispersibili).

Peso corporeo tra 25 e < 35 kg: 3 compresse dispersibili in dose unica al momento della diagnosi o subito alla comparsa dei sintomi, ancora 3 compresse dispersibili dopo 8 ore, poi 3 compresse dispersibili due volte al giorno (mattino e sera) in ciascuno dei due giorni seguenti (il ciclo completo comprende 18 compresse dispersibili).

Se il vomito si manifesta entro un'ora dall'assunzione del medicamento, la dose deve essere assunta nuovamente.

Riamet Baby

Compresse dispersibili per assunzione orale. Due compresse dispersibili che costituiscono una dose devono essere completamente disperse in una piccola quantità di acqua (circa 3 ml) in un bicchierino o in una siringa. Mescolare con cura e somministrare immediatamente al paziente, utilizzando lo stesso bicchierino o la stessa siringa. Aggiungere altra acqua (circa 3 ml) nel bicchierino o nella siringa e somministrare immediatamente al paziente.

Il bambino deve essere allattato al seno o con latte artificiale subito dopo la somministrazione di Riamet Baby. I pazienti con malaria acuta spesso mostrano un'avversione al cibo. Se il cibo non può essere ingerito, la dose deve essere comunque somministrata e i genitori o i caregiver devono essere incoraggiati a tornare alla normale routine di alimentazione il prima possibile, quando il bambino sarà in grado di tollerare il cibo, in quanto ciò migliorerà l'assorbimento di artemetere e lumefantrina.

Se il vomito si manifesta entro un'ora dall'

assunzione del medicamento, la dose deve essere assunta nuovamente e il trattamento con Riamet deve essere iniziato non appena viene fatta la diagnosi o compaiono i sintomi.

Posologia per il trattamento:

Riamet Baby è destinato esclusivamente all'uso nei neonati e nei lattanti con peso corporeo compreso tra 2 kg e meno di 5 kg. Riamet Baby non è stato studiato nei neonati e nei lattanti con peso inferiore a 2 kg, pertanto non è possibile fornire raccomandazioni posologiche (cfr. «Proprietà/effetti»). Il trattamento standard con Riamet Baby di 3 giorni comprende un totale di 6 dosi da somministrare come segue: due Riamet Baby compresse dispersibili in dose unica al momento della diagnosi, 2 compresse dispersibili dopo 8 ore, poi 2 compresse dispersibili due volte al giorno (a distanza di 12 ore, ad es. mattino e sera) in ciascuno dei due giorni seguenti (il trattamento comprende un totale di 12 compresse dispersibili).

Riamet Baby non deve essere usato negli adulti e nei bambini con peso corporeo pari o superiore a 5 kg. Per gli adulti e i bambini con peso corporeo superiore a 5 kg, sono disponibili Riamet compresse e Riamet compresse dispersibili separate.

Posologia di gruppi di pazienti speciali

Funzionalità renale limitata

Non sono stati effettuati studi specifici in questa popolazione di pazienti. Tuttavia, negli studi condotti sull'uomo non è stata rilevata un'escrezione renale significativa di lumefantrina, artemetere o dei loro metaboliti (ad es. diidroartemisinina [DHA]); pertanto, non si raccomanda alcun aggiustamento della dose durante l'impiego di Riamet Dispersible e Riamet Baby in pazienti con disturbi della funzionalità renale (per i pazienti con insufficienza renale grave cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Funzionalità epatica limitata

Non sono stati effettuati studi specifici in questa popolazione di pazienti. Non è possibile raccomandare particolari aggiustamenti della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica (per i pazienti con insufficienza epatica grave cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

La maggior parte dei pazienti con malaria acuta presenta un determinato grado di compromissione della funzionalità epatica. Durante gli studi clinici, il profilo degli effetti collaterali non differiva tra i pazienti con e senza compromissione epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inoltre, in seguito al trattamento con Riamet, le deviazioni dai valori basali nei test di funzionalità epatica sono migliorate in quasi tutti i pazienti.

Riamet Dispersible e Riamet Baby

• Ipersensibilità a uno dei principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
• Grave insufficienza epatica e renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Pazienti con malaria grave secondo la definizione dell'OMS.
• Pazienti con prolungamento congenito dell'intervallo QTc o morte improvvisa nell'anamnesi familiare o con un'altra causa clinica che provoca un prolungamento dell'intervallo QTc, come pazienti con aritmia cardiaca sintomatica, bradicardia clinicamente rilevante o grave patologia cardiaca nell'anamnesi.
• Pazienti che assumono medicamenti che prolungano l'intervallo QTc, come ad es. antiaritmici di classe IA e III, neurolettici, antidepressivi, alcuni antibiotici, inclusi alcuni principi attivi delle classi seguenti: macrolidi, fluorochinoloni, imidazoli e triazoli, agenti antifungini, alcuni antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo), cisapride.
• Pazienti con disturbi noti dell'equilibrio elettrolitico come ad es. ipokaliemia o ipomagnesiemia.
• Pazienti che assumono medicamenti metabolizzati dal citocromo CYP2D6 (ad es. flecainide, metoprololo, imipramina, amitriptilina, clomipramina).
• Pazienti che assumono medicamenti come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), che sono forti induttori del CYP3A4.

Riamet Dispersible e Riamet Baby non sono stati studiati per la profilassi e non sono quindi indicati in tale applicazione.

Riamet Dispersible e Riamet Baby non sono stati valutati per il trattamento della malaria cerebrale o di altre gravi manifestazioni di malaria grave, inclusi edema polmonare o insufficienza nella funzione renale.

Malaria grave: oltre alla mancanza di esperienza clinica, l'utilizzo di Riamet Dispersible o Riamet Baby è inoltre controindicato in tale caso sulla base di ragioni farmacocinetiche (la biodisponibilità dell'artemetere, e in particolare quella della lumefantrina, sono incerte in caso di elevata parassitemia e di assunzione di cibo inadeguata o insufficiente).

Riamet Dispersible e Riamet Baby non sono stati valutati e non sono indicati per il trattamento della malaria causata da P. vivax, P. malariae o P. ovale, sebbene durante gli studi clinici alcuni pazienti abbiano mostrato un'infezione basale mista da P. falciparum e P. vivax. Riamet Dispersible e Riamet Baby sono attivi contro le forme ematiche di P. vivax, ma non contro i suoi ipnozoiti (= forma/stadio dormiente negli epatociti).

Riamet Dispersible non deve essere somministrato durante il 1º trimestre di gravidanza se sono disponibili altri medicamenti antimalarici idonei ed efficaci (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Come altri antimalarici (ad es. alofantrina, chinina, chinidina), Riamet Dispersible e Riamet Baby possono prolungare l'intervallo QTc (cfr. «Farmacologia clinica» e «Prolungamento del QT/QTc»).

Data l'assenza di dati da studi sull'efficacia e la sicurezza di Riamet Dispersible e Riamet Baby in pazienti con grave insufficienza epatica o renale, non è possibile formulare raccomandazioni per questi gruppi di pazienti (cfr. «Controindicazioni»).

I pazienti che rimangono riluttanti a nutrirsi durante la terapia devono essere attentamente monitorati. Il rischio di recrudescenza della malattia può aumentare.

Se le condizioni di un paziente peggiorano durante l'assunzione di Riamet Dispersible o Riamet Baby, è necessario avviare immediatamente un trattamento alternativo contro la malaria. In tali casi, si raccomanda di monitorare l'ECG e di adottare misure per correggere eventuali squilibri elettrolitici.

In seguito al trattamento delle infezioni miste, che includono il P. vivax, occorre un trattamento secondario per eradicare le forme esoeritrocitiche di P. vivax.

Non sono disponibili informazioni sull'effetto di Riamet sulla fertilità umana: al contrario, gli animali hanno presentato una riduzione della fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Prudenza in presenza di terapia concomitante medicamentosa

Con altri agenti antimalarici: poiché i dati sulla sicurezza e sull'efficacia sono limitati, Riamet Dispersible e Riamet Baby non devono essere somministrati in concomitanza con altri agenti antimalarici tranne nel caso in cui non esistano altre opzioni terapeutiche. La lunga emivita di eliminazione della lumefantrina deve essere presa in considerazione se la chinina viene somministrata a pazienti precedentemente trattati con Riamet Dispersible o Riamet Baby. Sia che Riamet Dispersible o Riamet Baby venga somministrato in questo ordine sia che venga somministrato dopo la terapia con chinina, occorre effettuare un attento monitoraggio dell'ECG a causa di possibili ulteriori prolungamenti dell'intervallo QTc, i quali sono stati inoltre dimostrati in soggetti sani.

Pazienti precedentemente trattati con altri agenti antimalarici: se Riamet Dispersible o Riamet Baby vengono somministrati in seguito a meflochina, l'assunzione della dose in concomitanza con il cibo è particolarmente importante e deve essere garantita, poiché in caso contrario sono possibili livelli insufficienti di lumefantrina.

Nei pazienti precedentemente trattati con alofantrina, Riamet Dispersible o Riamet Baby deve essere somministrato almeno 1 mese dopo l'ultima dose di alofantrina (cfr. «Interazioni/Interazioni con preparati antimalarici»).

Con altri medicamenti: Riamet Dispersible o Riamet Baby non deve essere impiegato in concomitanza con medicamenti che vengono metabolizzati dal CYP2D6 (cfr. «Controindicazioni»). Occorre inoltre usare cautela quando si utilizza Riamet Dispersible e Riamet Baby in concomitanza con substrati, inibitori o induttori del CYP3A4 poiché l'effetto terapeutico di alcuni medicamenti potrebbe essere alterato (cfr. «Interazioni» e «Farmacocinetica»).

Con contraccettivi ormonali

Riamet Dispersible può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Le pazienti che usano contraccettivi ormonali sistemici orali, transdermici o di altro tipo dovrebbero pertanto essere incoraggiate ad usare un metodo contraccettivo non ormonale (cfr. «Interazioni» e «Gravidanza, allattamento»).

In caso di insufficienza renale ed epatica grave

Un aumento clinicamente rilevante dell'esposizione ad artemetere e lumefantrina e/o ai loro metaboliti non può essere escluso nei pazienti con grave compromissione epatica. Pertanto, nei pazienti con grave compromissione epatica occorre prestare cautela durante la somministrazione del medicamento (cfr. «Farmacologia clinica»).

Principi attivi di particolare interesse

L'aroma contenuto in Riamet Dispersible e Riamet Baby contiene etilbenzoato. Un aumento della concentrazione di bilirubina nel sangue a seguito del suo distacco dall'albumina può aumentare l'ittero neonatale e condurre a un ittero nucleare (depositi di bilirubina non coniugata nel tessuto cerebrale). Riamet Dispersible e Riamet Baby contengono meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè sono essenzialmente «senza sodio».

A oggi, non sono noti tutti i meccanismi di interazione farmacologica o farmacocinetica.

Riamet Dispersible e Riamet Baby sono controindicati nell'uso concomitante con medicamenti che possono causare prolungamenti dell'intervallo QTc e torsioni di punta, come antiaritmici di classe IA e III, neurolettici e antidepressivi, alcuni antibiotici inclusi alcuni principi attivi delle classi macrolidi, fluorochinoloni, imidazoli e antimicotici triazoli, alcuni antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo) e cisapride (cfr. «Controindicazioni»).

L'artemetere e la lumefantrina sono substrati del CYP3A4. Pertanto, la somministrazione di induttori o inibitori del CYP3A4 può rispettivamente comportare un aumento o una riduzione dell'esposizione a lumefantrina e artemetere.

Ulteriori interazioni con isoenzimi del CYP450

È stato rilevato che la lumefantrina inibisce il CYP2D6 in vitro. Ciò potrebbe essere di particolare rilevanza clinica per le sostanze con indice terapeutico ristretto. La somministrazione concomitante di Riamet Dispersible o Riamet Baby con medicamenti noti per essere metabolizzati da tale isoenzima (come ad es. neurolettici e antidepressivi triciclici) è controindicata (cfr. «Controindicazioni»).

Induzione degli enzimi del CYP450

Sebbene gli studi in vitro con artemetere a concentrazioni terapeutiche non abbiano mostrato alcuna inibizione significativa degli enzimi del CYP450, è stato riportato un lieve effetto induttivo sull'attività del CYP3A4 per l'artemetere e la diidroartemisinina (DHA). Nonostante tali alterazioni siano state generalmente lievi e non debbano costituire un problema nella popolazione generale dei pazienti, è possibile che l'induzione del CYP3A4 possa modificare l'effetto terapeutico dei medicamenti che vengono principalmente metabolizzati da tale classe di enzimi.

Sono stati condotti tre studi specifici di interazione farmacocinetica e farmacodinamica in volontari sani con ketoconazolo (forte inibitore del CYP3A4), meflochina e chinina.

Interazioni con preparati antimalarici

I pazienti trattati con Riamet Dispersible o Riamet Baby potrebbero essere stati precedentemente trattati con altri antimalarici. Pertanto, le interazioni con meflochina e chinina sono state valutate in uno studio condotto su volontari sani.

Quando Riamet Dispersible o Riamet Baby viene assunto in seguito alla somministrazione di meflochina o chinina, si raccomanda un attento monitoraggio dell'assunzione di cibo (per la meflochina) e dell'ECG (per la chinina). La lunga emivita di eliminazione della lumefantrina deve essere presa in considerazione quando si somministra la chinina. Nei pazienti precedentemente trattati con alofantrina, Riamet Dispersible o Riamet Baby non deve essere somministrato fino a un mese dopo l'ultima dose di alofantrina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione orale sequenziale di meflochina prima di Riamet Dispersible o Riamet Baby non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di artemetere o sul rapporto artemetere/DHA. Tuttavia, è stata osservata una riduzione significativa (circa dal 30 al 40%) dei livelli plasmatici di lumefantrina (C_max e AUC) dovuta al minor assorbimento, presumibilmente come conseguenza di un calo della produzione biliare indotta dalla meflochina.

Pertanto, la somministrazione combinata di Riamet Dispersible o Riamet Baby e meflochina deve essere generalmente evitata.

In uno studio di interazione farmacologica condotto su volontari sani, la somministrazione di Riamet in monoterapia in 14 volontari non ha avuto alcun effetto sull'intervallo QTc, mentre l'infusione EV della chinina in monoterapia in altri 14 volontari ha causato un prolungamento temporaneo dell'intervallo QTc, che è compatibile con la cardiotossicità nota della chinina. In altri 14 soggetti, tale effetto è stato leggermente ma significativamente più marcato quando la chinina veniva infusa dopo Riamet. Pertanto, il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc associato alla somministrazione endovenosa della chinina sembra essere aumentato dalla somministrazione precedente di Riamet.

La somministrazione EV concomitante della chinina (10 mg/kg di peso corporeo) con Riamet non ha avuto alcun effetto sulla concentrazione plasmatica della lumefantrina o della chinina. La concentrazione plasmatica di artemetere e DHA sembra essere più bassa.

In uno studio clinico (condotto in Thailandia), alcuni pazienti adulti che non avevano risposto né alla meflochina né alla chinina hanno ricevuto Riamet. 121 pazienti hanno ricevuto Riamet senza precedente trattamento per la malaria e i livelli ematici di chinina e meflochina erano rilevabili in 34 e 9 pazienti, rispettivamente, al basale. Questi pazienti hanno mostrato profili di sicurezza e farmacocinetici per Riamet simili a quelli senza livelli rilevabili di altri preparati per la malaria.

Interazione con inibitori del CYP3A4

Sia l'artemetere sia la lumefantrina vengono principalmente metabolizzati tramite il CYP3A4 e non inibiscono questo enzima a concentrazioni terapeutiche. La somministrazione orale concomitante di ketoconazolo con Riamet provoca un aumento massimo di 2.4 volte l'esposizione in soggetti adulti sani: artemetere (aumento di un fattore +2.39 per l'AUC e aumento di un fattore 2.24 per la C_max), DHA (aumento rispettivamente di un fattore +1.66 e 1.40) e lumefantrina (aumento rispettivamente di un fattore +1.65 e 1.26). Tale aumento dell'esposizione alla combinazione di antimalarici non è stato accompagnato dagli effetti indesiderati più frequenti o da alterazioni dei parametri elettrocardiografici. Sulla base di questo studio, l'aggiustamento della dose di Riamet Dispersible o Riamet Baby nei pazienti con malaria da P. falciparum è considerato superfluo quando viene somministrato in concomitanza a ketoconazolo o altri forti inibitori del CYP3A4.

Tuttavia, a causa del possibile aumento della concentrazione di lumefantrina, che può causare un prolungamento dell'intervallo QT, Riamet Dispersible e Riamet Baby devono essere usati con cautela durante l'assunzione di medicamenti che inibiscono il CYP3A4.

Interazione con forti induttori del CYP3A4 come rifampicina

La somministrazione orale concomitante di rifampicina (600 mg al giorno), un forte induttore del CYP3A4, e compresse di Riamet (regime di trattamento con 6 dosi in tre giorni) in sei adulti coinfetti con HIV‑1 e tubercolosi senza malaria, ha comportato forti riduzioni dell'esposizione ad artemetere (-89%), DHA (-85%) e lumefantrina (-68%) rispetto ai tassi di esposizione dopo l'assunzione di Riamet Dispersible in monoterapia. L'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 come rifampicina, carbamazepina, fenitoina o iperico e Riamet Dispersible o Riamet Baby è controindicato (cfr. «Controindicazioni»).

Interazione con medicamenti antiretrovirali

Sia l'artemetere che la lumefantrina vengono metabolizzati dal CYP3A4. È noto che i medicamenti antiretrovirali come gli inibitori della proteasi e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa presentano modelli variabili di inibizione, induzione o competizione per CYP3A4. In uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione di lopinavir/ritonavir ha ridotto l'esposizione sistemica all'artemetere e alla DHA di circa il 40%, ma ha aumentato l'esposizione alla lumefantrina di circa 2.3 volte, mentre efavirenz ha ridotto l'esposizione all'artemetere di circa il 50%, alla DHA di circa il 45% e alla lumefantrina di circa il 20%. L'esposizione a lopinavir/ritonavir ed efavirenz non è stata significativamente influenzata dall'uso concomitante di Riamet. Studi clinici pubblicati per analizzare l'interazione con trattamenti antiretrovirali basati sulla nevirapina mostrano che l'uso concomitante può portare a una riduzione fino al 70% dell'esposizione all'artemetere nonché a una riduzione fino al 37% dell'esposizione alla DHA. In questi studi è stata riportata una riduzione o un aumento dell'esposizione alla lumefantrina fino a circa il 50%.

Riamet Dispersible o Riamet Baby deve essere usato con cautela nei pazienti trattati con medicamenti antiretrovirali, poiché una riduzione delle concentrazioni di artemetere, DHA e/o lumefantrina può determinare una riduzione dell'efficacia antimalarica di Riamet Dispersible o Riamet Baby e un aumento delle concentrazioni di lumefantrina può causare un prolungamento del QT.

Cfr. inoltre la sezione «Avvertenze e misure precauzionali».

Interazione con contraccettivi ormonali

Il metabolismo di etinilestradiolo e levonorgestrel non è stato indotto in vitro da artemetere, DHA o lumefantrina. Tuttavia, è stato riportato che l'artemetere è un debole induttore dell'attività di CYP2C19, CYP2B6 e CYP3A nell'uomo. Per questo motivo, Riamet Dispersible può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Le pazienti che usano contraccettivi ormonali sistemici orali, transdermici o di altro tipo dovrebbero essere incoraggiate ad usare un metodo contraccettivo non ormonale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

Interazioni con generi alimentari/bevande

I pazienti devono essere informati in modo particolare di assumere Riamet Dispersible insieme ad un pasto, poiché ciò migliora notevolmente l'assorbimento di artemetere e lumefantrina, compensando così la diminuzione della biodisponibilità.

Il bambino deve essere allattato al seno o con latte artificiale subito dopo la somministrazione di Riamet Baby, per migliore l'assorbimento di artemetere e lumefantrina.

La somministrazione di artemetere insieme a succo di pompelmo a doppia concentrazione a volontari adulti sani ha comportato un aumento dell'esposizione sistemica di circa due volte rispetto alla sostanza originale. Il succo di pompelmo deve essere evitato durante il trattamento con Riamet.

Gravidanza

Non esistono studi clinici controllati sull'uso sicuro di Riamet Dispersible durante la gravidanza.

I dati provenienti da studi sugli animali suggeriscono che la somministrazione di Riamet Dispersible durante il 1º trimestre di gravidanza può causare gravi difetti congeniti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici»).

Gli studi di tossicità riproduttiva condotti sugli animali con artemetere hanno mostrato prove di perdita post-impianto e teratogenicità.

Altri derivati dell'artemisinina hanno inoltre mostrato un potenziale teratogeno con rischio crescente durante la fase iniziale della gravidanza (cfr. «Dati preclinici»).

In una meta-analisi di studi osservazionali con oltre 500 donne che hanno ricevuto Riamet durante il primo trimestre di gravidanza, sono stati analizzati esiti sfavorevoli per la gravidanza. I dati hanno mostrato che rispetto alla chinina, il trattamento con artemisinina, inclusa la combinazione artemetere/lumefantrina, non era associato ad un aumento del rischio di aborti spontanei, nati morti o malformazioni congenite. Tuttavia, a causa delle limitazioni di tali studi, il rischio di esiti sfavorevoli per la gravidanza non può essere escluso.

I dati sulla sicurezza ottenuti da studi osservazionali e studi in aperto, condotti durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza in più di 1 200 donne trattate con artemetere/lumefantrina, non hanno mostrato alcun aumento degli esiti sfavorevoli per la gravidanza o degli effetti teratogeni rispetto ad altri preparati antimalarici.

Riamet Dispersible non deve essere somministrato durante il 1º trimestre di gravidanza se sono disponibili altri medicamenti antimalarici idonei ed efficaci. Tuttavia, Riamet Dispersible non deve essere vietato in situazioni potenzialmente letali in cui non sono disponibili altri medicamenti antimalarici efficaci (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Durante il 2º e 3º trimestre, il preparato deve essere preso in considerazione solo se il beneficio atteso per la madre (o la donna incinta) supera il rischio per il feto.

Donne in età fertile

Poiché Riamet Dispersible non deve essere utilizzato durante il 1º trimestre di gravidanza in situazioni in cui sono disponibili altri medicamenti antimalarici idonei ed efficaci, le donne non devono intraprendere gravidanze durante il trattamento antimalarico con Riamet Dispersible. Ciò include le donne a cui Riamet Dispersible è stato prescritto come trattamento di emergenza per la malaria durante un viaggio nel caso in cui dovessero aver bisogno di cure per la malaria.

Le donne in età fertile devono essere incoraggiate ad usare misure contraccettive se portano con sé Riamet Dispersible come trattamento di emergenza durante un viaggio, durante l'assunzione di Riamet Dispersible e fino al successivo periodo mestruale dopo il trattamento con Riamet. Le donne che usano contraccettivi ormonali (orali, transdermici o sistemici di altro tipo) dovrebbero essere incoraggiate ad usare un metodo contraccettivo non ormonale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Allattamento

I dati sugli animali indicano che Riamet Dispersible passa nel latte materno, mentre non sono disponibili dati in merito sull'uomo. Le donne che allattano non dovrebbero assumere Riamet Dispersible. A causa della lunga emivita di eliminazione della lumefantrina (da 4 a 6 giorni), si raccomanda di non riprendere l'allattamento al seno prima del giorno 28 a meno che i potenziali benefici per la madre e il bambino superino i rischi del trattamento con Riamet Dispersible.

I pazienti a cui viene somministrato Riamet Dispersible devono essere informati sulla possibile insorgenza di vertigini o stanchezza/astenia e sulla possibilità che la loro capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine possa essere limitata.

La maggior parte degli eventi riportati erano di gravità da lieve a moderata con una durata da breve a media. Tali eventi erano probabilmente maggiormente correlati alla malaria sottostante e/o a una risposta insufficiente al trattamento rispetto al trattamento con Riamet, sebbene in alcuni casi segnalati non si possa escludere una relazione causale con l'uso di Riamet. Altre segnalazioni suggerivano altri fattori (ad es. terapia farmacologica concomitante, infezioni concomitanti) come probabili cause degli eventi o le informazioni disponibili erano troppo scarse per consentire di trarre conclusioni.

Definizione delle classi di frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1 000); molto raro (<1/10'000), compresi casi isolati.

L'elenco 1 riassume i risultati di un'analisi di sicurezza aggregata di 4 studi condotti su lattanti e bambini di età ≤12 anni e con peso corporeo da ≥5 a < 35 kg, ai quali sono state somministrate 6 dosi di Riamet o Riamet Dispersible.

Elenco 1:

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anoressia, appetito ridotto.

Disturbi psichiatrici

Non comune: disturbi del sonno.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, vertigine.

Non comune: sonnolenza, clono.

Patologie cardiache

Comune: QT dell'elettrocardiogramma prolungato (inclusi prolungamenti del QTc > 60 ms e/o valore assoluto del QTc > 500 ms).

Non comune: palpitazioni

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse (23.5%).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: vomito (17.5%).

Comune: mal di pancia, diarrea, nausea.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei parametri della funzionalità epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Non comune: prurito, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore articolare, dolore muscolare.

Patologie generali

Comune: debolezza, stanchezza.

In questa analisi di sicurezza aggregata, sono stati riportati sbalzi d'umore in meno dell'1.2% dei pazienti pediatrici trattati con Riamet, che, tuttavia, non erano correlati ai medicamenti secondo i medici dello studio.

Effetti indesiderati riscontrati in regimi di trattamento non raccomandati che non sono inclusi in questa analisi di sicurezza aggregata: parestesia (3% di adolescenti e adulti, nessun caso nei bambini); disturbi della personalità non specifici riportati nell'1.1% dei bambini di età inferiore ai 5 anni trattati con Riamet negli studi clinici. Tale frequenza è da 2 a 3 volte inferiore rispetto a quella nei bambini della stessa età che sono stati trattati con gli agenti antimalarici di riferimento (meflochina/artesunato, chinina o solfadossina/pirimetamina) impiegati in questi studi.

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati con frequenza non comune negli adulti, ma non nei lattanti o nei bambini: ipoestesia, atassia, disturbi dell'andatura.

Lattanti e neonati di peso inferiore a 5 kg

La sicurezza di Riamet Baby (artemetere:lumefantrina [2.5 mg: 30 mg]) è stata analizzata in uno studio in aperto che ha coinvolto 28 neonati e lattanti di peso compreso tra 2 kg e meno di 5 kg con malaria acuta non complicata causata da P. falciparum. Dati limitati mostrano che Riamet Baby compresse dispersibili sono state ben tollerate (cfr. «Proprietà/effetti»). Il profilo di sicurezza per i neonati e i lattanti di peso compreso tra 2 kg e meno di 5 kg è risultato paragonabile a quello dei neonati e dei bambini di peso pari o superiore a 5 kg (elenco 1). Ulteriori studi condotti dalla Shoklo Malaria Research Unit (SMRU) su bambini di un anno di età non hanno evidenziato effetti negativi sullo stato di sviluppo neurologico di neonati e lattanti di peso inferiore a 5 kg.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

I seguenti effetti indesiderati aggiuntivi sono stati determinati sulla base di segnalazioni spontanee nella fase successiva all'introduzione sul mercato. Poiché tali effetti sono segnalati su base volontaria da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimarne in modo affidabile la frequenza.

Reazioni di ipersensibilità inclusi orticaria e angioedema.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio‑beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di sospetta posologia eccessiva, occorre avviare una terapia sintomatica e di supporto in base al quadro clinico. Occorre inoltre monitorare l'ECG e gli elettroliti (ad es. il potassio).

Codice ATC

P01BF01

Meccanismo d'azione

Riamet Dispersible contiene una combinazione fissa di artemetere e lumefantrina in un rapporto 1:6, che agisce come agente antimalarico contro gli schizonti. Riamet Baby contiene una combinazione fissa di artemetere e lumefantrina in un rapporto 1:12, che agisce come agente antimalarico contro gli schizonti. L'artemetere è un derivato acetalico chirale semisintetico di artemisinina che viene isolato dalla pianta di Artemisia annua. La lumefantrina è una miscela racemica di un derivato sintetico del fluoro. Come altri medicamenti antimalarici (chinina, meflochina, alofantrina), la lumefantrina appartiene alla famiglia degli alcoli aril-amminici.

Farmacodinamica

Il sito dell'effetto antiparassitario di entrambi i componenti è il vacuolo alimentare del parassita della malaria. Si ritiene che la lumefantrina interferisca con il processo di polimerizzazione che provoca la conversione dell'emina, un composto intermedio tossico della degradazione dell'emoglobina, in emozina, un pigmento malarico non tossico. L'artemetere, d'altra parte, può produrre metaboliti tossici e reattivi come risultato dell'interazione del proprio ponte endoperossido e del ferro eme. Sia l'artemetere sia la lumefantrina hanno un effetto inibitorio secondario sulla sintesi degli acidi nucleici e delle proteine. È stato segnalato che Riamet Dispersible presenta un'attività nella rimozione dei gametociti.

Efficacia clinica

I dati provenienti da studi in vitro e in vivo finora mostrano che Riamet non ha indotto alcuna resistenza.

Dal 2015, nel sud‑est asiatico sono stati riportati casi di resistenza all'artemisinina. Gli studi condotti con Riamet in questa regione hanno mostrato una clearance parassitaria ritardata (riconoscibile da una proporzione più elevata di pazienti con parassitemia il giorno 3 dopo l'inizio del trattamento), sebbene l'efficacia complessiva determinata durante la misurazione dei tassi di guarigione dopo 28 giorni fosse ancora elevata (OMS 2014). In Africa sono stati segnalati solo casi isolati di clearance parassitaria ritardata e non è stata rilevata una chiara tendenza allo sviluppo della resistenza.

Trattamento della malaria acuta, non complicata, causata da P. falciparum

L'efficacia di Riamet compresse è stata valutata nell'ambito del trattamento della malaria acuta, non complicata causata da P. falciparum. La malaria non complicata è definita come la malaria sintomatica correlata a P. falciparum senza segni e sintomi di malaria grave o indicazioni di disfunzione degli organi vitali. Nella maggior parte dei pazienti, la densità del parassita all'inizio dello studio era compresa tra 500/µl e 200 000/µl (parassitemia dallo 0.01% allo 0.4%). Gli studi sono stati condotti su adulti e bambini (≥5 kg di peso corporeo) parzialmente immuni e non immuni con malaria non complicata in Thailandia, Africa subsahariana, Europa e America del Sud. I pazienti con segni clinici di grave malaria o grave insufficienza cardiaca, renale o epatica sono stati esclusi.

Sono stati condotti cinque studi utilizzando lo schema a sei dosi e uno studio che metteva a confronto lo schema a sei dosi con uno schema a quattro dosi.

Riamet compresse è stato somministrato a 0, 8, 24, 36, 48 e 60 ore nel regime a sei dosi e a 0, 8, 24 e 48 ore nel regime a quattro dosi. Gli endpoint di efficacia comprendevano:

• tasso di guarigione a 28 giorni, definito come la proporzione di pazienti con clearance dei parassiti asessuati (stadio eritrocitario) entro 7 giorni senza ricomparsa fino al giorno 28;
• tempo di clearance del parassita (PCT), definito come il tempo che intercorre tra l'assunzione della prima dose e la prima scomparsa completa del parassita asessuato, che persiste per le successive 48 ore;
• tempo di clearance della febbre (FCT), definito come il tempo che intercorre tra l'assunzione della prima dose e il primo calo della temperatura corporea al di sotto di 37.5 °C, che persiste almeno per 48 ore (solo in pazienti con temperatura iniziale > 37.5 °C).

La popolazione intent-to-treat modificata (mITT) comprende tutti i pazienti con diagnosi di malaria confermata che hanno ricevuto almeno una dose del medicamento in studio. I pazienti valutabili sono sostanzialmente tutti i pazienti sottoposti a un esame parassitologico nei giorni 7 e 28 o che hanno presentato un fallimento della terapia il giorno 28.

Tabella 1: Riassunto degli studi di efficacia clinica

Tabella 2: Risultati di efficacia clinica

¹ Efficacia secondo il tasso di guarigione, in base all'esame microscopico degli strisci ematici. In alcuni studi, l'efficacia del trattamento è stata valutata in base al tasso di guarigione a 29 giorni, 28 giorni dopo il trattamento.

² Popolazione mITT (mITT: Modified-Intent-to-Treat) (Gruppo complessivo nel B2307)

³ Per i pazienti che presentano una temperatura corporea > 37.5 °C solo al basale

⁴ Sono presentati solo i dati di gruppo dello schema a 6 dosi per 60 ore. *Sono stati inclusi nello studio solo pazienti con peso corporeo compreso tra 2 kg e meno di 5 kg.

^CT Riamet compresse somministrato in forma frantumata

^DT Riamet compresse dispersibili

Tabella 3: Studi di efficacia clinica in funzione del peso corporeo di pazienti pediatrici

¹ Popolazione mITT (mITT: Modified-Intent-to-Treat) In alcuni studi, l'efficacia del trattamento è stata valutata in base al tasso di guarigione a 29 giorni, 28 giorni dopo il trattamento.

² Efficacia secondo il tasso di guarigione, in base all'esame microscopico degli strisci ematici

^CT Riamet compresse somministrato in forma frantumata

^DT Riamet compresse dispersibili

Lo studio A025 era uno studio randomizzato, in doppio cieco condotto in due centri in Thailandia su adulti e bambini (≥2 anni), che ha confrontato lo schema a quattro dosi di Riamet compresse (somministrato per un periodo di 48 ore) con uno schema a sei dosi (somministrato per un periodo di 60 ore). Il tasso di guarigione a 28 giorni corretto dalla PCR dei pazienti valutabili era del 96.9% (93/96) nel braccio trattato con Riamet compresse secondo lo schema a sei dosi e dell'83.3% (85/102) nel braccio trattato secondo lo schema a quattro dosi.

Studi A026, A028, A2401, A2403 e B2303: in questi studi, Riamet compresse è stato somministrato secondo lo schema a sei dosi.

Nello studio A026, un totale di 150 fra adulti e bambini di età ≥2 anni ha ricevuto Riamet compresse. Nello studio A028, un totale di 164 fra adulti e bambini di età ≥12 anni ha ricevuto Riamet compresse. Entrambi gli studi sono stati eseguiti in Thailandia.

Lo studio A2401 era uno studio condotto su 165 adulti non immuni, che vivevano in regioni in cui la malaria non è endemica (Europa e Colombia) che avevano contratto la malaria da P. falciparum acuta, non complicata.

Lo studio A2403 è stato condotto in Africa su 310 fra neonati e bambini di età dai 2 mesi ai 9 anni con peso corporeo da 5 a 25 kg e temperatura corporea ascellare ≥37.5 °C.

Lo studio B2303 è stato condotto in Africa su 899 fra neonati e bambini di età dai 3 mesi ai 12 anni con peso corporeo da 5 a < 35 kg con febbre (≥37.5 °C per via ascellare o ≥38 °C per via rettale) o che avevano avuto la febbre nelle ultime 24 ore. L'obiettivo primario era quello di dimostrare la non inferiorità delle compresse dispersibili rispetto alle compresse (somministrate frantumate) in termini di tasso di guarigione parassitologica a 28 giorni corretto dalla PCR.

I risultati del tasso di guarigione a 28 giorni corretto dalla PCR, il tempo mediano di clearance del parassita (PCT) e il tempo di clearance della febbre (FCT) sono riportati nella Tabella 3.

Lo studio B2307 (CALINA) era uno studio multicentrico, aperto, a braccio singolo, condotto nei Paesi subsahariani, in regioni in cui la malaria è endemica. Lo studio ha valutato la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia della combinazione di artemetere e lumefantrina (5 mg: 60 mg), somministrata sotto forma di due compresse dispersibili (risp. 2.5 mg: 30 mg) nel trattamento di neonati e lattanti con peso corporeo compreso tra 2 kg e meno di 5 kg affetti da malaria acuta non complicata causata da P. falciparum. Due Riamet Baby compresse dispersibili sono state somministrate due volte al giorno per 3 giorni, durante o dopo i pasti. In totale, 28 pazienti sono stati trattati con artemetere: lumefantrina 5 mg: 60 mg e seguiti per 43 giorni. All'età di 12 mesi è stata inoltre effettuata una valutazione dello sviluppo neurologico ad opera della Shoklo Malaria Research Unit (SMRU).

La concentrazione massima osservata (C_max) di artemetere nei neonati e nei lattanti (con peso corporeo compreso tra 2 kg e meno di 5 kg) trattati con una dose di 5 mg/60 mg (cioè 2 Riamet Baby compresse per soggetti di < 5 kg), era compresa nell'intervallo considerato sicuro ed efficace nei pazienti pediatrici con peso compreso tra 5 kg e meno di 15 kg. Questo gruppo di pazienti ha ricevuto una dose di 20 mg/120 mg (cfr. «Farmacocinetica»). Anche i principali endpoint secondari della concentrazione di lumefantrina al giorno 8 (C168 h), associati al tasso di guarigione a 29 giorni, e la C_max della lumefantrina rientravano negli intervalli target predefiniti. Nel gruppo complessivo, il tasso di guarigione corretto dalla PCR per la coorte aggregata al giorno 29 e al giorno 43 era rispettivamente del 96.4% (IC al 95%: 81.65, 99.91) e del 92.9% (IC al 95%: 76.5, 99.12) (Tabella 2). Il tempo medio di clearance parassitaria (PCT) per la coorte aggregata è stato di 35 ore, paragonabile al tempo di clearance nei bambini più grandi (≥5 kg e < 15 kg) trattati con artemetere: lumefantrina 20 mg/120 mg. Dati limitati indicano che non vi erano differenze nel tasso di risposta in base all'età al momento dell'arruolamento nello studio (Tabella 2). Le compresse Riamet Baby dispersibili sono state ben tollerate e il profilo di sicurezza era in linea con le aspettative delle Riamet compresse dispersibili (cfr. «Effetti indesiderati»).

Riamet Dispersible e Riamet Baby sono attivi contro le forme ematiche di P. vivax, ma non contro i suoi ipnozoiti.

Prolungamento del QT/QTc

In uno studio parallelo condotto su adulti sani, che includeva un gruppo di controllo placebo e un gruppo di controllo moxifloxacina (n = 42 per gruppo), la somministrazione di Riamet nello schema a 6 dosi è stata associata a un prolungamento del QTcF. La deviazione media dal basale era di 7.45, 7.29, 6.12 e 6.84 ms rispettivamente dopo 68, 72, 96 e 108 ore dalla prima dose. A 156 e 168 ore dalla prima dose, la deviazione dal valore iniziale per il QTcF era quasi nulla. Nessun partecipante presentava una deviazione verso l'alto dal basale > 30 ms e nessun partecipante presentava un valore assoluto > 500 ms. Rispetto al placebo, il gruppo di controllo moxifloxacina è stato associato a un prolungamento del QTcF con un intervallo di 12 ore dopo la dose singola, mentre la variazione massima di 1 ora dopo l'assunzione della dose era di 14.1 ms.

In studi clinici condotti su bambini con lo schema a 6 dosi nessun paziente ha riportato un intervallo QTcF > 500 ms post-basale, mentre il 29.4% dei pazienti mostrava un aumento dell'intervallo QTcF > 30 ms e il 5.1% un aumento > 60 ms rispetto al basale. In studi clinici condotti su adulti e adolescenti con lo schema a 6 dosi, lo 0.2% dei pazienti ha riportato un prolungamento del QTcF > 500 ms, mentre l'intervallo del QTcF era aumentato dal basale a > 30 ms nel 33.9% dei pazienti e a > 60 ms nel 6.2% dei pazienti.

La caratterizzazione farmacocinetica di Riamet Dispersible o Riamet Baby è limitata dalla mancanza di una forma di somministrazione endovenosa e dall'altissima variabilità inter- e intra-individuale delle concentrazioni plasmatiche di artemetere e lumefantrina e dai parametri farmacocinetici (AUC e/o C_max) da essi derivati.

39. Assorbimento

L'artemetere viene assorbito piuttosto rapidamente, con la massima concentrazione plasmatica raggiunta circa 2 ore dopo l'assunzione. L'assorbimento della lumefantrina, componente altamente lipofilo, inizia dopo un periodo di latenza di massimo di 2 ore e la concentrazione plasmatica non viene raggiunta prima di circa 6–8 ore dall'assunzione. L'assunzione di cibo aumenta l'assorbimento sia dell'artemetere sia della lumefantrina. In volontari sani, la biodisponibilità relativa dell'artemetere in seguito a un pasto ad elevato contenuto di grassi era superiore di oltre 2 volte e quella della lumefantrina era superiore di 16 volte rispetto a quella in condizioni di digiuno. È stato inoltre dimostrato che il cibo aumenta l'assorbimento della lumefantrina nei pazienti affetti da malaria, anche se in misura minore (di circa 2 volte). Ciò si spiega probabilmente nella minore concentrazione di grassi nella dieta dei pazienti con malattia acuta. I dati sulle interazioni con gli alimenti suggeriscono che l'assorbimento della lumefantrina durante il digiuno è molto debole, probabilmente inferiore al 10% della dose. I pazienti devono pertanto essere fortemente incoraggiati ad assumere il medicamento con un pasto normale non appena sono in grado di tollerare il cibo.

In volontari sani (adulti), le compresse dispersibili e frantumate hanno comportato esposizioni sistemiche simili all'artemetere, al suo metabolita diidroartemisinina (DHA) e alla lumefantrina (cfr. Tabella 4).

Tabella 4: Parametri farmacocinetici dopo una dose singola (4 compresse) di 80 mg di artemetere/480 mg di lumefantrina, somministrati sotto forma di compresse dispersibili o frantumate

Distribuzione

In vitro, l'artemetere e la lumefantrina sono altamente legate alle proteine sieriche umane (rispettivamente per il 95.4% e il 99.7%).

Anche la DHA è legata alle proteine sieriche umane (dal 47% al 76%). Il legame proteico alle proteine plasmatiche umane è lineare.

Metabolismo

L'artemetere viene metabolizzato rapidamente e in ampia misura (per effetto di un esteso metabolismo di primo passaggio). I dati in vitro mostrano che i microsomi epatici umani metabolizzano l'artemetere, essenzialmente mediante la partecipazione del CYP3A4/5, in metaboliti principali biologicamente attivi della DHA (demetilazione).

La farmacocinetica di questo metabolita è stata descritta in vivo anche nell'uomo.

Il rapporto AUC di artemetere/DHA è 1.2 dopo una dose singola e 0.3 dopo l'ultima delle 6 dosi somministrate nell'arco di 3 giorni. Secondo alcune segnalazioni, l'artemetere e la DHA hanno mostrato un lieve effetto induttivo sull'attività del CYP3A4, che non dovrebbe costituire un problema nella popolazione generale dei pazienti. La glucuronidazione della diidroartemisinina è principalmente catalizzata da UGT1A9 e UGT2B7.

Durante la somministrazione ripetuta di Riamet, le concentrazioni plasmatiche dell'artemetere sono diminuite significativamente mentre le concentrazioni del metabolita attivo (DHA) sono aumentate, sebbene tale aumento non fosse statisticamente significativo. Ciò conferma che c'è stata un'induzione dell'enzima responsabile del metabolismo dell'artemetere. L'evidenza clinica dell'induzione è coerente con i dati in vitro riportati nella rubrica «Interazioni».

La lumefantrina viene N‑debutilata in vitro nei microsomi epatici umani, principalmente dal CYP3A4. In vivo, negli animali (cani e ratti), la glucuronidazione della lumefantrina ha luogo direttamente e dopo biotrasformazione ossidativa. Nell'uomo, l'esposizione sistemica al metabolita desbutil‑lumefantrina, il cui effetto antiparassitario in vitro è da 5 a 8 volte superiore a quello della lumefantrina, è stata inferiore all'1% dell'esposizione alla sostanza progenitrice.

In vitro, la lumefantrina inibisce significativamente l'attività del CYP2D6 a concentrazioni plasmatiche terapeutiche (cfr. inoltre “Avvertenze e misure precauzionali”, «Interazioni» e «Controindicazioni»).

Eliminazione

L'artemetere e la DHA vengono rapidamente eliminati dal plasma con un'emivita di eliminazione di circa 2 ore. La lumefantrina viene eliminata molto lentamente con un'emivita terminale compresa tra 2 e 6 giorni. Caratteristiche demografiche come sesso e peso non sembrano avere un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di Riamet.

In seguito alla somministrazione in volontari sani, né la lumefantrina né l'artemetere sono stati rilevati nelle urine dopo la somministrazione di Riamet e l'escrezione urinaria della DHA è stata inferiore allo 0.01% della dose di artemetere.

Negli animali (ratti e cani) l'artemetere non è stato rilevato in forma immodificata nelle feci e nelle urine a causa del suo rapido ed esteso metabolismo di primo passaggio. La lumefantrina è stata escreta in forma immodificata nelle feci e solo in tracce nelle urine. I metaboliti nei componenti di entrambi i medicamenti sono stati eliminati nella bile/nelle feci e nell'urina.

Proporzionalità alla dose

Non sono stati condotti studi specifici sulla proporzionalità alla dose. Dati limitati indicano un aumento dose-proporzionale dell'esposizione sistemica alla lumefantrina in seguito al raddoppiamento della dose di Riamet. Non sono disponibili dati significativi per l'artemetere.

Studi di biodisponibilità/bioequivalenza

Negli adulti sani, l'esposizione sistemica a lumefantrina, artemetere e diidroartemisinina in seguito alla somministrazione di Riamet sotto forma di compresse dispersibili è stata paragonabile a quella della somministrazione sotto forma di compresse frantumate.

Negli adulti sani, l'esposizione sistemica alla lumefantrina in seguito alla somministrazione di Riamet sotto forma di compresse dispersibili è stata paragonabile a quella della somministrazione sotto forma di compresse intatte. Tuttavia, l'esposizione all'artemetere e alla diidroartemisinina è stata significativamente più bassa (del 20–35%) dopo la somministrazione delle compresse dispersibili rispetto a quella dopo la somministrazione delle compresse intatte. Queste osservazioni non sono considerate clinicamente rilevanti per l'uso delle compresse dispersibili in bambini e adolescenti, poiché è stato dimostrato che le compresse dispersibili di Riamet presentano un'efficacia sufficiente in questa popolazione. L'uso delle compresse dispersibili non è raccomandato negli adulti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono stati condotti studi cinetici specifici in pazienti con insufficienza epatica e renale.

Disturbi della funzionalità epatica

Il metabolismo è il principale meccanismo di eliminazione dell'artemetere e della lumefantrina e può essere alterato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Un aumento clinicamente significativo dell'esposizione ad artemetere e lumefantrina e/o ai loro metaboliti non può essere escluso nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Pertanto, occorre prestare cautela durante la somministrazione in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità renale

Sulla base dei dati di farmacocinetica in volontari sani, che indicano un'escrezione renale assente o non significativa di lumefantrina, artemetere e DHA, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose se Riamet Dispersible o Riamet Baby viene usato in pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Bambini (peso corporeo da ≥5 a < 35 kg)

L'esposizione sistemica all'artemetere, alla DHA e alla lumefantrina a una dose in mg/kg di peso corporeo nei pazienti pediatrici affetti da malaria (con peso corporeo da ≥5 a < 35 kg) è paragonabile a quella misurata con il regime posologico raccomandato per i pazienti adulti affetti da malaria.

Lattanti e neonati con peso corporeo da 2 kg a meno di 5 kg

Lo studio B2306, uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo, è stato condotto in Africa su 20 neonati/lattanti. Questo studio ha dimostrato che l'esposizione ad artemetere e DHA in neonati/lattanti con peso corporeo < 5 kg e di età superiore a 28 giorni con malaria da P. falciparum non complicata, che hanno ricevuto 1 compressa dispersibile (20 mg di artemetere/120 mg di lumefantrina) due volte al giorno per 3 giorni, è stata in media da 2 a 3 volte superiore rispetto a quella dei pazienti pediatrici con peso corporeo ≥5 kg, trattati con la stessa dose di Riamet (ovvero 1 compressa dispersibile da 20 mg/120 mg per dose). Queste esposizioni sono superiori alle esposizioni associate alla neurotossicità nei cani. La rilevanza di tali esposizioni nell'uomo non è nota (cfr. «Dati preclinici»). L'esposizione alla lumefantrina era simile a quella dei pazienti pediatrici con peso corporeo ≥5 kg.

I risultati dello studio B2307 hanno dimostrato che il trattamento di neonati e lattanti (di peso corporeo compreso tra 2 kg e meno di 5 kg) affetti da malaria acuta, non complicata, causata da P. falciparum con una dose di 5 mg/60 mg di artemetere/lumefantrina (cioè 2 compresse di Riamet Baby) due volte al giorno per 3 giorni porta a un'esposizione sistemica che rientra nei livelli di concentrazione considerati sicuri ed efficaci. Questi intervalli di concentrazione sono già stati osservati in pazienti pediatrici (peso corporeo ≥5 kg e < 15 kg) trattati con una dose di 20 mg/120 mg (Tabella 5) (cfr. «Proprietà/Effetti»).

Tabella 5: Valori geometrici medi (IC al 90%) per neonati e lattanti con peso corporeo < 5 kg trattati con 5 mg/60 mg di artemetere/lumefantrina due volte al giorno per 3 giorni nell'ambito dello studio B2307.

Appartenenza etnica

La farmacocinetica di artemetere, DHA e lumefantrina nella popolazione giapponese è risultata correlata a quella di altre popolazioni.

Neurotossicità

Studi condotti su cani e ratti hanno dimostrato che le iniezioni intramuscolari di artemetere hanno provocato lesioni cerebrali. Le principali lesioni osservate nei nuclei del tronco encefalico includevano cromatolisi, granulazione citoplasmatica eosinofila, sferoidi, apoptosi e neuroni scuri. I ratti trattati con 25 mg/kg di artemetere per 7 o 14 giorni e i cani trattati con 20 mg/kg per almeno 8 giorni hanno riportato lesioni. Tuttavia, non sono state osservate lesioni dopo la somministrazione a breve termine del medicamento così come dopo la somministrazione orale. L'AUC a 24 ore stimata dell'artemetere, dopo sette giorni di somministrazione al livello senza effetto osservabile (10 mg/kg/die somministrati per via intramuscolare), è circa sette volte l'AUC a 24 ore stimata dell'artemetere nell'uomo al giorno 1 dello schema terapeutico standard orale di tre giorni; l'esposizione orale nell'uomo diminuisce nei giorni seguenti, aumentando il margine di esposizione (Margin of Exposure). Cani che hanno ricevuto 143 mg/kg per via orale di artemetere hanno mostrato un effetto statisticamente rilevabile sulla soglia uditiva a 20 dB.

Le esposizioni (AUC_0-24h) di artemetere e diidroartemetere, un metabolita attivo della stessa struttura, sono state rispettivamente 1 294 e 2 253 ng/ml il giorno 1, il che corrisponde complessivamente al doppio dell'esposizione negli adulti (AUC_0-24h = rispettivamente 1 070 e 422 ng.h/ml). L'esposizione delle rispettive sostanze nei cani è diminuita a 52 e 363 ng/ml il giorno 3; sebbene le esposizioni nell'uomo fossero diminuite, erano più alte il giorno 3 rispetto ai cani (640 e 1 208 ng.h/ml per artemetere e diidroartemetere, rispettivamente). Le esposizioni negli animali erano paragonabili alle esposizioni cliniche (giorno 1) o inferiori (giorno 3).

Mutagenicità

Durante test in vitro e in vivo realizzati con la combinazione artemetere/lumefantrina (1:6) non è stata osservata mutagenicità. Nel test del micronucleo, è stata osservata mielotossicità a tutte le dosi di 500, 1 000 e 2 000 mg/kg, sebbene sia stato osservato un recupero quasi completo 48 ore dopo la somministrazione della dose.

Carcinogenicità

A causa del breve tempo di trattamento, non sono stati condotti studi di carcinogenicità con la combinazione artemetere/lumefantrina.

Tossicità riproduttiva

Gli studi di tossicità riproduttiva, condotti somministrando la combinazione artemetere/lumefantrina per via orale nei ratti, hanno mostrato un effetto tossico per la madre e una crescente perdita post‑impianto a dosi ≥50 mg/kg (corrispondenti a circa 7 mg/kg di artemetere). La combinazione artemetere/lumefantrina non è risultata embriotossica nei ratti alla dose di 25 mg/kg (corrispondente a circa 3.6 mg/kg di artemetere). In seguito alla somministrazione orale della combinazione artemetere/lumefantrina nei conigli, sono state osservate tossicità per la madre e aumento della perdita post-impianto alla dose di 175 mg/kg (corrispondente a 25 mg/kg di artemetere), mentre la successiva dose inferiore di 105 mg/kg (corrispondente a 15 mg/kg di artemetere) non ha provocato effetti correlati al trattamento.

L'effetto embriotossico delle artemisinine è noto negli animali. Gli studi di tossicità riproduttiva condotti nei ratti con derivati dell'artemisinina hanno mostrato un aumento della perdita post‑impianto e della teratogenicità (una bassa incidenza di malformazioni cardiovascolari e scheletriche) alla dose di 6 mg/kg di artesunato e 19.4 mg/kg di artemetere. Nei ratti, la dose di 3 mg/kg di artemetere è stata determinata come dose non tossica.

L'artemetere nei conigli ha causato tossicità per la madre e aumentato la perdita post‑impianto alla dose di 30 mg/kg, ma non è stata osservata tossicità materna/embrionale/fetale a dosi fino a 25 mg/kg. L'artesunato, derivato dell'artemisinina, ha causato una bassa incidenza di malformazioni cardiovascolari e scheletriche nei conigli alla dose di 5 mg/kg, ossia la dose più bassa utilizzata.

La dose embriotossica di artemetere, 20 mg/kg/die nel ratto, provoca esposizioni di artemetere e diidroartemisinina simili a quelle rilevate nell'uomo.

Fertilità

A dosi di 1 000 mg/kg/die della combinazione artemetere/lumefantrina, si è verificata una riduzione della fertilità e sono stati inoltre osservati un cambiamento nella motilità degli spermatozoi, una diminuzione del numero di spermatozoi epididimali, un aumento del peso dei testicoli così come embriotossicità e altri effetti sulla riproduzione (diminuzione del numero di impianti ed embrioni vitali, aumento delle perdite pre-impianto). Animali maschi e femmine hanno riportato tossicità generale a dosi ≥300 mg/kg/die. La dose senza effetti osservabili (No-Adverse-Effect-Level) sulla fertilità era di 300 mg/kg/die. La rilevanza di tale osservazione per l'uomo non è nota.

Studi di tossicità negli animali giovani

Uno studio specifico per valutare la neurotossicità di artemetere nei ratti giovani comprendeva la somministrazione orale di artemetere durante quattro diversi intervalli di dosaggio a dosi da 30 o 80 mg/kg/die nei giorni da 7 a 13 dopo il parto e a dosi da 30 o 120 mg/kg/die nei giorni da 14 a 21, da 22 a 28 o da 29 a 36 dopo il parto. La mortalità, i segni clinici e le riduzioni dei parametri del peso corporeo hanno dimostrato di essere gli effetti più marcati durante i primi due intervalli di dosaggio. Nonostante la tossicità sistemica osservata, non sono stati osservati effetti dell'artemetere sui test funzionali e non vi sono prove di un effetto neurotossico diretto dell'artemetere, quando somministrato per via orale, sul cervello dei ratti giovani.

Gli studi condotti sui ratti giovani indicano che gli animali molto giovani (7–21 giorni di età) sono più sensibili all'artemetere rispetto agli animali adulti. Negli animali leggermente più anziani (3–5 settimane di età) non sono state riscontrate differenze di sensibilità in seguito alla somministrazione di artemetere/lumefantrina di 13 settimane.

Farmacologia cardiovascolare

Negli studi di tossicità condotti sui cani, sono state osservate alcune indicazioni di prolungamento dell'intervallo QTc (margine di sicurezza di 1.3–2.2 volte per artemetere con la C_max calcolata in modo indipendente) solo a dosi alle quali le esposizioni non erano molto superiori rispetto al caso dell'uso terapeutico nell'uomo (≥600 mg/kg/die di artemetere).

In uno studio in vitro sui canali HERG espressi in modo permanente da una linea cellulare HEK293, la lumefantrina e il suo principale metabolita desbutil-lumefantrina hanno mostrato un determinato potenziale inibitorio in uno dei canali ionici responsabili della ripolarizzazione cardiaca. Tuttavia, tale inibizione era più debole rispetto a quella osservata con le altre sostanze antimalariche studiate. Analizzando i valori stimati di IC₅₀, si ottiene il seguente ordine di potenza di blocco dei canali HERG: alofantrina (IC₅₀ = 0.04 micromolari) > clorochina (2.5 micromolari) > meflochina (2.6 micromolari) > desbutil‑lumefantrina (5.5 micromolari) > lumefantrina (8.1 micromolari). Ulteriori studi sono stati condotti per valutare gli effetti dell'artemetere e del suo metabolita attivo diidroartemisinina sulla corrente HERG. A concentrazioni che hanno prodotto una significativa inibizione, i margini di sicurezza per artemetere e diidroartemisinina sono maggiori di 100 se stimati utilizzando la concentrazione terapeutica totale alla C_max o maggiori di 1 000 se stimati utilizzando la C_max libera calcolata. Sulla base dei dati preclinici disponibili, il potenziale di prolungamento dell'intervallo QTc nell'uomo non deve essere trascurato.

Stabilità

Riamet Dispersible e Riamet Baby

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Riamet Dispersible e Riamet Baby

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale, al riparo dal calore e dall'umidità.

Manipolazione in bambini e lattanti

Riamet Dispersible

Per il trattamento di bambini e lattanti con peso corporeo superiore a 5 kg è possibile prescrivere la confezione da 12 compresse dispersibili. Il medico o il farmacista deve spiegare ai genitori o ai caregiver come utilizzare il prodotto nel bambino da trattare e deve informarli che sarà necessario un numero variabile di compresse (a seconda del peso corporeo) per l'intero trattamento. A seconda del numero necessario di compresse, potrebbe non essere necessario utilizzare l'intera confezione. Dopo un trattamento efficace, le eventuali compresse rimaste devono essere correttamente smaltite o restituite a una farmacia.

Riamet Baby

Per il trattamento di lattanti e neonati con peso corporeo compreso tra 2 kg e meno di 5 kg viene prescritta la confezione da 12 compresse dispersibili. Il medico o il farmacista deve spiegare ai genitori o ai caregiver del bambino come somministrare il medicamento al bambino da trattare e deve informarli che è necessario che vengano assunte tutte le compresse per l'intero trattamento.

58528, 67664 (Swissmedic).

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Febbraio 2025