ITRACONAZOLE Spirig HC 4 caps 100 mg (nc 09/25)

Principi attivi

Itraconazolum.

Sostanze ausiliarie

Sacchari spherae (Saccharum, Maydis amylum) corresp. Saccharum 180 mg, Hypromellosum, Sorbitani stearas, Silica colloidalis hydrica, Ferri oxidum rubrum (E 172), Titanii dioxidum (E 171), Gelatina

1 capsula rigida contiene 100 mg di itraconazolo.

Itraconazolo Spirig HC capsule

• Dermatomicosi (Tinea corporis, T. manus, T. cruris, T. pedis)
• Onicomicosi
• Candidosi del cavo orofaringeo
• Pitiriasi versicolor, se non è possibile il trattamento topico o se questo non si è rivelato sufficientemente efficace
• Candidosi vulvovaginale
• Micosi invasive:
  È disponibile solo un numero limitato di dati sull'efficacia e sulla sicurezza di itraconazolo nelle micosi invasive menzionate qui di seguito. Per i rispettivi agenti patogeni, tuttavia, è stato possibile dimostrare sensibilità nei confronti di itraconazolo in vitro (cfr. «Proprietà/Effetti»).
  • Blastomicosi
  • Cromoblastomicosi (in precedenza cromomicosi)
  • Istoplasmosi non meningea
  • Paracoccidiomicosi
  • Aspergillosi, in caso di intolleranza alla terapia standard o se questa non si è rivelata sufficientemente efficace
  • Sporotricosi linfocutanea e cutanea
  • È disponibile un numero estremamente limitato di dati sull'uso di itraconazolo nella sporotricosi extracutanea o disseminata. Per l'impiego in questa indicazione si raccomanda di consultare le linee guida delle società specialistiche di infettivologia in vigore

Si raccomanda di seguire le raccomandazioni ufficiali riguardo all'impiego appropriato degli anitinfettivi, in particolare le raccomandazioni d'uso per impedire l'aumento della comparsa di resistenza.

Per raggiungere il massimo assorbimento di principio attivo, le capsule Itraconazolo Spirig HC vanno assunte sempre immediatamente dopo un pasto completo.

Le capsule vanno ingerite intere.

La durata del trattamento dipende dal grado di severità della malattia, nonché dalla risposta clinica e micologica.

Itraconazolo Spirig HC capsule

Posologia abituale

Dermatomicosi

Tinea corporis, Tinea cruris: 1 capsula 1 volta al giorno; durata del trattamento: 2 settimane.

Tinea pedis, Tinea manus: 1 capsula 1 volta al giorno; durata del trattamento: 4 settimane.

Cromoblastomicosi (in precedenza cromomicosi): terapia intermittente o continuativa.

Terapia intermittente: 2 capsule 2 volte al giorno per 1 settimana, seguita da 3 settimane senza trattamento. Per le micosi delle unghie delle mani si raccomanda di effettuare 2 cicli di terapia intermittente, per le micosi delle dita dei piedi 3 cicli di terapia intermittente.

Terapia continuativa: coinvolgimento delle unghie dei piedi con o senza coinvolgimento delle unghie delle mani: 2 compresse 1 volta al giorno; durata del trattamento: 3 mesi.

L'itraconazolo viene eliminato più lentamente dalla cute e dalle unghie che dal plasma. Per questo motivo, il risultato clinico e micologico può migliorare ulteriormente dopo la fine del trattamento, vale a dire fino a 2-4 settimane dopo la fine della terapia per le dermatomicosi, e fino a 6-9 mesi dopo la fine della terapia per le onicomicosi.

Candidosi del cavo orofaringeo: 1 capsula 1 volta al giorno; durata del trattamento: 2 settimane.

Pitiriasi versicolor: 2 compresse 1 volta al giorno; durata del trattamento: 5-7 giorni.

Micosi invasive

Nel trattamento delle micosi infettive, le concentrazioni di itraconazolo nel plasma devono essere inferiori a ≥0,5 µg/ml.

Blastomicosi: da 1 capsula 1 volta al giorno a 2 capsule 2 volte al giorno (mattino e sera); durata del trattamento: 6 mesi.

Cromomicosi: 2 capsule 1 volta al giorno; in caso di infezione estesa o risposta insufficiente è possibile aumentare la dose a 2 capsule 2 volte al giorno; durata del trattamento: almeno 6 mesi.

Istoplasmosi (non meningea): da 2 capsule 1 volta al giorno a 2 capsule 2 volte al giorno (mattino e sera); durata del trattamento: 8 mesi.

Paracoccidiomicosi: 1 capsula 1 volta al giorno; durata del trattamento: 6 mesi. Non sono disponibili dati relativi all'efficacia di questo dosaggio per le paracoccidioidomicosi nei pazienti affetti da AIDS.

Aspergillosi: 2 capsule 1 volta al giorno. In caso di malattia invasiva o disseminata aumentare la dose a 2 capsule 2 volte al giorno (mattino e sera); durata del trattamento: 2-5 mesi.

Sporotricosi cutanea e linfocutanea: 1-2 capsule 1 volta al giorno; in caso di risposta insufficiente è possibile aumentare la dose a 2 capsule 2 volte al giorno; durata del trattamento: fino a 2-4 settimane dopo la guarigione delle lesioni, in generale 3-6 mesi.

Non è disponibile un numero di dati relativi al trattamento della sporotricosi extracutanea o disseminata sufficiente a consentire di fare raccomandazioni posologiche concrete. Devono essere applicate le linee guida delle società specialistiche di infettivologia in vigore.

Candidosi vulvovaginale

Posologia abituale

Il giorno della visita: 2 capsule dopo il pasto successivo.

Il giorno seguente: 2 capsule dopo il primo pasto.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

È disponibile un numero esiguo di dati relativi all'impiego di itraconazolo nei pazienti con funzionalità epatica limitata. Questo medicamento va utilizzato con prudenza in questa popolazione di pazienti (cfr. la sezione «Cinetica di gruppi di pazienti speciali» nella rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

È disponibile un numero esiguo di dati relativi all'impiego di itraconazolo orale nei pazienti con funzionalità renale limitata. L'esposizione all'itraconazolo può risultare ridotta in alcuni pazienti con insufficienza renale. Il medicamento va utilizzato con prudenza in questo gruppo di pazienti, ed eventualmente può essere preso in considerazione un aggiustamento della dose (cfr. la sezione «Cinetica di gruppi di pazienti speciali» nella rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Dal momento che esiste solo un numero limitato di dati clinici relativi all'impiego di Itraconazolo Spirig HC nei pazienti anziani, si raccomanda di utilizzare le capsule Itraconazolo Spirig HC in questi pazienti solo se i vantaggi previsti con il trattamento superano i possibili rischi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

I dati clinici sull'impiego di Itraconazolo Spirig HC in bambini e adolescenti sono limitati. Le capsule Itraconazolo Spirig HC non sono indicate per i bambini. Negli adolescenti le capsule Itraconazolo Spirig HC G vanno utilizzate soltanto se il potenziale beneficio supera il possibile rischio.

Acidità gastrica ridotta (ad es. in caso di utilizzo concomitante di antiacidi)

In caso di produzione ridotta di acidi gastrici l'assorbimento di itraconazolo contenuto in Itraconazolo Spirig HC risulta compromesso (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni» nonché la sezione «Assorbimento» nella rubrica «Farmacocinetica»). Ciò vale sia per i pazienti che soffrono di acloridria sia in caso di assunzione concomitante di medicamenti che riducono la secrezione di acidi gastrici (ad es. antiacidi, antagonisti dei recettori H2 o inibitori della pompa protonica).

Si raccomanda in questi casi di somministrare itraconazolo insieme a una bevanda con un pH < 3,0 (ad es. Coca-Cola non dietetica). Bisogna prestare attenzione al fatto che il pH dei prodotti di Coca-Cola dietetica è più elevato (cioè paragonabile a quello di altre limonate) e tali prodotti sono quindi meno adatti. I medicamenti che neutralizzano gli acidi (ad es. alluminio idrossido) andrebbero somministrati almeno 1 ora prima o al più presto 2 ore dopo l'assunzione delle capsule Itraconazolo Spirig HC.

• Le capsule Itraconazolo Spirig HC non andrebbero usate nei pazienti con segni di disfunzione ventricolare come insufficienza cardiaca scompensata o anamnesi di insufficienza cardiaca scompensata, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali o altre infezioni gravi, se al contempo non possono essere usate alternative (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Il trattamento concomitante con le capsule Itraconazolo Spirig HC e una serie di substrati dell'enzima CYP3A4 nonché dei trasportatori di glicoproteina p (P-gp) e breast cancer resistance protein (BCRP) è controindicato (cfr. «Interazioni»). In caso di uso concomitante di itraconazolo, a causa dell'aumento dei livelli plasmatici di questo medicamento, vi è un rischio accresciuto di effetti collaterali (anche letali), come ad esempio torsione di punta (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali») o rabdomiolisi.
• Gravidanza (salvo in situazioni potenzialmente letali) (cfr. «Gravidanza, allattamento» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Ipersensibilità nota a itraconazolo o a una delle sostanze ausiliarie.

L'itraconazolo è risultato teratogeno negli esperimenti sugli animali. Non può essere esclusa teratogenicità o embriotossicità anche nell'uomo (cfr. «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»). Itraconazolo Spirig HC può pertanto essere utilizzato in donne in età fertile solo previa introduzione di un contraccettivo affidabile (che preveda cioè l'uso di almeno 1 metodo contraccettivo non dipendente dall'utilizzatore o la combinazione di 2 metodi contraccettivi dipendenti dall'utilizzatore) in condizioni non potenzialmente letali, cioè tali per cui non è necessario un inizio tempestivo del trattamento. Le misure contraccettive devono essere applicate per tutta la durata della terapia nonché fino a 2 mesi dopo il termine del trattamento.

Se è necessario l'avvio immediato di una terapia antimicotica sistemica e la paziente non ha adoperato in precedenza alcun metodo contraccettivo affidabile, andrebbe data la precedenza a principi attivi con basso potenziale teratogeno.

Effetti cardiaci

In studi su soggetti sani è stata registrata una riduzione asintomatica temporanea della frazione di eiezione ventricolare sinistra in seguito alla somministrazione di itraconazolo. Questa è rientrata nella norma prima dell'infusione successiva. Non è nota la rilevanza clinica di questo referto per quanto riguarda le formulazioni orali.

L'itraconazolo esercita un effetto inotropo negativo ed è stato messo in relazione con segnalazioni di insufficienza cardiaca. Nell'ambito delle segnalazioni spontanee, l'insufficienza cardiaca è stata segnalata più spesso in associazione a dosi giornaliere di itraconazolo da 400 mg che a dosi giornaliere più basse. Ciò lascia presupporre che il rischio di insufficienza cardiaca potrebbe aumentare con l'aumentare della dose di itraconazolo.

Itraconazolo Spirig HC non può essere somministrato a pazienti con insufficienza cardiaca in atto o in anamnesi, a meno che il beneficio sia decisamente superiore al rischio.

Per la valutazione del rapporto rischio-beneficio individuale vanno presi in considerazione fattori quali il grado di severità della malattia per la quale viene impiegato Itraconazolo Spirig HC, lo schema posologico (ad es. la dose giornaliera) e i fattori di rischio individuali di insufficienza cardiaca. Tali fattori di rischio sono: cardiopatie (come cardiopatie coronariche o valvolari), sofferenza polmonare significativa (come broncopneumopatia cronica ostruttiva), insufficienza renale e altre patologie che possono provocare la formazione edemi. I pazienti con tali fattori di rischio devono essere informati sui possibili sintomi di insufficienza cardiaca e devono essere trattati con prudenza. Durante il trattamento devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni di insufficienza cardiaca. Se tali sintomi dovessero presentarsi nel corso del trattamento, Itraconazolo Spirig HC va sospeso.

I calcio-antagonisti possono esercitare un effetto inotropo negativo, che può andare a potenziare quello dell'itraconazolo. Inoltre, l'itraconazolo può interferire con il metabolismo dei calcio-antagonisti. È pertanto richiesta prudenza se si somministrano contemporaneamente itraconazolo e calcio-antagonisti, a causa del rischio accresciuto di insufficienza cardiaca.

Intervallo QT

L'associazione di itraconazolo e medicamenti metabolizzati mediante CYP3A4, che notoriamente prolungano l'intervallo QT, può provocare tachiaritmie ventricolari ad esito potenzialmente letale, inclusa la torsione di punta, un'aritmia ad esito potenzialmente letale. Un tale trattamento concomitante è pertanto controindicato.

Effetti epatici

In relazione all'utilizzo di Itraconazolo Spirig HC sono stati associati casi molto rari di tossicità epatica grave, inclusi singoli casi di insufficienza epatica acuta letale. Per lo più ne erano colpiti pazienti che presentavano una patologia epatica preesistente, che erano stati trattati per un'indicazione sistemica o che soffrivano di altri disturbi gravi e/o assumevano altri medicamenti epatotossici. Alcuni pazienti non presentavano fattori di rischio evidenti per malattie epatiche. Alcuni di questi casi sono stati osservati nel corso del primo mese di trattamento, altri durante la prima settimana. Il monitoraggio della funzionalità epatica va preso in considerazione nei pazienti che ricevono Itraconazolo Spirig HC. I pazienti vanno sollecitati a comunicare tempestivamente al proprio medico tutti i sintomi che facciano pensare ad epatite, come ad esempio mancanza d'appetito, nausea, vomito, stanchezza, dolori addominali o urine di colore scuro. In questi pazienti il trattamento va interrotto immediatamente e va controllata la funzionalità epatica.

Funzionalità epatica limitata

È disponibile solo un numero limitato di dati relativi all'utilizzo di itraconazolo orale in pazienti con funzionalità epatica limitata (cfr. la sezione «Cinetica di gruppi di pazienti speciali» nella rubrica «Farmacocinetica»). Nei pazienti con livelli degli enzimi epatici elevati o malattie epatiche attive, nonché in quelli in cui si è sviluppata una reazione epatotossica nei confronti di altri medicamenti, si sconsiglia vivamente di intraprendere un trattamento con Itraconazolo Spirig HC, salvo in situazioni gravi o potenzialmente letali, per cui il beneficio atteso è chiaramente superiore ai rischi. In tali casi è necessario un monitoraggio particolarmente accurato della funzionalità epatica.

Nei pazienti con anamnesi di disfunzioni epatiche di altro tipo, il medicamento va usato esclusivamente sotto stretto monitoraggio.

Funzionalità renale limitata

È disponibile solo un numero limitato di dati sull'utilizzo di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con funzionalità renale limitata. L'esposizione all'itraconazolo può risultare ridotta in alcuni pazienti con insufficienza renale. In questo gruppo di pazienti il medicamento deve essere utilizzato con prudenza.

Pazienti immunosoppressi

Nei pazienti immunosoppressi (ad es. in caso di neutropenia, AIDS o post-trapianto d'organo) la biodisponibilità dell'itraconazolo orale può risultare ridotta. In questi pazienti la risposta va pertanto sorvegliata accuratamente e può essere opportuno un aggiustamento della dose.

Pazienti affetti da AIDS

Nei pazienti affetti da AIDS che hanno ricevuto un trattamento per una micosi sistemica come sporotricosi, blastomicosi, istoplasmosi o criptococcosi e per i quali vi è il rischio di recidiva, deve essere presa in considerazione la necessità di una terapia di mantenimento.

Pazienti con infezioni sistemiche potenzialmente letali a breve termine

In ragione delle proprietà farmacocinetiche dell'itraconazolo orale, questo non si addice all'introduzione di una terapia in pazienti con micosi sistemiche potenzialmente letali a breve termine.

Neuropatia

Se la comparsa di neutropenia può essere ricondotta a Itraconazolo Spirig HC, la terapia va interrotta.

Perdita dell'udito

Sono stati segnalati casi di perdita dell'udito transitoria o permanente sotto itraconazolo. Molti di questi pazienti erano stati trattati contemporaneamente con chinidina, la cui associazione con itraconazolo è controindicata. La perdita dell'udito scompare di norma con l'interruzione del trattamento, ma può persistere in alcuni pazienti.

Fibrosi cistica

Nei pazienti con fibrosi cistica vi è una maggiore variabilità quanto all'esposizione all'itraconazolo dopo somministrazione orale, e non in tutti i casi viene raggiunto il livello terapeutico di principio attivo. Ciò vale specialmente per bambini e adolescenti. Le capsule Itraconazolo Spirig HC non sono quindi adatte per l'uso in adolescenti di età inferiore ai 16 anni affetti da fibrosi cistica. Negli adulti, se il paziente non risponde al trattamento con le capsule Itraconazolo Spirig HC va presa in considerazione la possibilità di passare a una terapia antimicotica alternativa.

Riduzione della produzione di acidi gastrici

In caso di ridotta produzione di acidi gastrici (acloridria) risulta compromesso l'assorbimento da Itraconazolo Spirig HC (cfr. «Farmacocinetica»). In modo analogo, l'assorbimento dell'itraconazolo è pregiudicato anche da medicamenti che riducono l'acidità gastrica, come ad esempio antiacidi, antagonisti dei recettori H2 o inibitori della pompa protonica (cfr. «Interazioni»). Si raccomanda quindi di utilizzare con prudenza tali medicamenti se contemporaneamente vengono somministrate anche capsule di itraconazolo. Inoltre, le capsule Itraconazolo Spirig HC vanno assunte insieme a una bevanda contenente acidi (possibilmente con pH < 3,0) in caso di acloridria o trattamento concomitante con medicamenti che riducono l'acidità gastrica.

Nei pazienti affetti da acloridria, nonché durante un tale trattamento concomitante, il decorso andrebbe monitorato in modo particolarmente accurato e in caso di indizi di efficacia insufficiente va scelta una terapia antimicotica alternativa.

Potenziale di interazione (cfr. «Interazioni»)

La somministrazione concomitante di determinati medicamenti e itraconazolo può modificare l'efficacia dell'itraconazolo e/o del medicamento somministrato contemporaneamente ad esso e/o provocare effetti collaterali potenzialmente letali fino a casi di morte improvvisa. I medicamenti che sono controindicati in combinazione con itraconazolo o per il cui utilizzo è richiesta prudenza sono elencati nelle rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni».

Combinazione con corticosteroidi inalatori

La combinazione di itraconazolo e corticosteroidi inalatori come, ad esempio, fluticasone o budesonide può portare a insufficienza surrenalica o alla comparsa della sindrome di Cushing, specialmente se vengono somministrati contemporaneamente anche corticosteroidi, quali ad esempio prednisone. I pazienti vanno monitorati clinicamente per quanto riguardo questo aspetto ed eventualmente va aggiustato il dosaggio del corticosteroide.

Reazioni crociate

È disponibile solo un numero limitato di informazioni sulle reazioni crociate dell'itraconazolo con altri antimicotici azolici. Pertanto, Itraconazolo Spirig HC va prescritto con prudenza nei pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.

Resistenza crociata

Se in caso di candidosi sistemica si sospetta la presenza di ceppi di Candida resistenti al fluconazolo, non si può dedurne che questi ceppi saranno sensibili all'itraconazolo. Si raccomanda quindi di effettuare un test di sensibilità prima dell'inizio della terapia.

Popolazione pediatrica

Dal momento che è disponibile solo un numero limitato di dati clinici sull'utilizzo delle capsule Itraconazolo Spirig HC in bambini e adolescenti, si sconsiglia l'uso delle capsule Itraconazolo Spirig HC in questa fascia di età, a meno che il beneficio atteso dal trattamento superi i possibili rischi.

Pazienti anziani

Dal momento che è disponibile solo un numero limitato di dati clinici sull'utilizzo delle capsule Itraconazolo Spirig HC in pazienti anziani, si raccomanda l'uso delle capsule Itraconazolo Spirig HC in questi pazienti soltanto se il beneficio atteso dal trattamento supera i possibili rischi. La possibile riduzione delle funzionalità epatiche, renali e cardiache con l'avanzare dell'età, nonché eventuali trattamenti concomitanti, vanno presi in considerazione nel prendere decisioni sulla terapia e nella scelta della dose.

Commutabilità

Si sconsiglia di sostituire le capsule Itraconazolo Spirig HC con una soluzione orale itraconazolo (disponibile con altri nomi commerciali) a o viceversa, poiché l'esposizione alla soluzione somministrata per via orale è più elevata di quella ottenuta con la somministrazione in capsule al medesimo dosaggio.

Sostanze ausiliarie:

Le capsule Itraconazolo Spirig HC contengono saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio/galattosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da deficit di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni farmacocinetiche

L'itraconazolo è un potente inibitore dell'enzima epatico CYP3A4 come pure un inibitore dei trasportatori di medicamenti P-gp e BCRP. Inoltre, l'itraconazolo è un substrato di CYP3A4. In ragione di queste proprietà, il principio attivo presenta un notevole potenziale d'interazione e non è possibile elencare qui uno per uno tutti i possibili partner di interazione. In caso di uso concomitante di altri medicamenti si rimanda quindi sostanzialmente alle rispettive informazioni professionali per informarsi sulle loro vie metaboliche e le potenziali interazioni, nonché sui rischi potenziali che ne derivano e gli aggiustamenti posologici (o altre misure) che potrebbero essere necessari.

Questo vale in particolar modo per i pazienti che assumono numerosi medicamenti concomitanti come pure per quelli che al tempo stesso presentano funzionalità epatiche o renali ridotte.

Effetto dell'itraconazolo sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Substrati di CYP3A4, glicoproteina p (P-gp) e/o breast cancer resistance protein (BCRP)

L'itraconazolo e il suo principale metabolita idrossi-itraconazolo sono potenti inibitori di CYP3A4. L'itraconazolo inoltre è un inibitore dei trasportatori di medicamenti P-gp e BCRP. Il metabolismo dei medicamenti che vengono trasformati con il coinvolgimento di CYP3A4 può quindi risultare notevolmente ritardato in presenza di un utilizzo concomitante di itraconazolo. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di questi principi attivi possono essere elevate e i loro effetti indesiderati risultarne potenziati o protratti. Gli effetti che ne conseguono sono dipendenti dal principio attivo usato e dalla rispettiva finestra terapeutica. Anche mediante inibizione dei trasportatori menzionati si può giungere a un aumento corrispondente delle concentrazioni plasmatiche.

In particolar modo, i substrati di CYP3A4 o della P-gp e/o BCRP, che potenzialmente hanno la capacità di prolungare l'intervallo QT, comportano il rischio di tachiaritmie ventricolari, inclusa la torsione di punta, se somministrati insieme a itraconazolo. La somministrazione concomitante di itraconazolo e di tali medicamenti può quindi essere controindicata (cfr. anche «Controindicazioni»).

È pure da notare che nel caso di medicamenti il cui principio attivo è somministrato sotto forma di un profarmaco che viene poi metabolizzato nel rispettivo composto attivo con coinvolgimento significativo di CYP3A, l'utilizzo concomitante di inibitori enzimatici come l'itraconazolo può portare a una riduzione clinicamente rilevante delle concentrazioni plasmatiche del principio attivo e quindi a una riduzione dell'efficacia (ciò vale ad es. per la carbamazepina).

Dopo la fine del trattamento le concentrazioni plasmatiche dell'itraconazolo si abbassano a livelli praticamente al di sotto della soglia di rilevamento nel giro di 7-14 giorni, a seconda della dose e della durata del trattamento. Di conseguenza, si abbassano progressivamente anche i livelli plasmatici dei substrati di CYP3A4 somministrati in concomitanza. Se vengono somministrate contemporaneamente sostanze caratterizzate da uno stretto intervallo terapeutico (come ad es. la ciclosporina), anche i loro livelli plasmatici andrebbero tenuti sotto controllo dopo la sospensione dell'itraconazolo, ed eventualmente il loro dosaggio andrebbe aggiustato.

Nei pazienti affetti da cirrosi epatica o nei pazienti che ricevono ulteriori inibitori di CYP3A4, il ripristino delle concentrazioni plasmatiche può richiedere ancora più tempo. Bisogna prestare attenzione a ciò quando si introduce una terapia con medicamenti il cui metabolismo è influenzato dall'itraconazolo.

Di seguito sono elencati degli esempi di medicamenti il cui metabolismo può essere influenzato dall'itraconazolo. Tali esempi sono assegnati a tre diverse categorie di raccomandazione («controindicato», «sconsigliato» e «usare con prudenza»).

Dal momento che questo elenco non intende essere completo, in caso di utilizzo concomitante di altri medicamenti, sostanzialmente si deve far riferimento anche alla rispettiva informazione professionale.

• «Controindicato»: substrati di CYP3A4, P-gp e/o BCRP con effetti indesiderati potenzialmente gravi e in alcuni casi irreversibili (come ad es. torsione di punta, rabdomiolisi ecc.). Il medicamento non deve essere somministrato in nessun caso insieme a itraconazolo (cfr. «Controindicazioni»).
  Esempi:
  Dabigatran
  Domperidone
  Dronedarone
  Alcaloidi dell'Ergot (come diidroergotamina e metilergometrina)
  Felodipina
  Ivabradin
  Lercanidipina
  Metadone
  Midazolam orale
  Mobocertinib
  Quetiapina
  Ranolazina
  Sertindolo
  Sildenafil nell'indicazione dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH)
  Simvastatina
  Ticagrelor
  Triazolam
  Venetoclax nei pazienti con leucemia linfatica cronica all'inizio della terapia e durante la fase di titolazione
  Voclosporina
• «Sconsigliato»: substrati di CYP3A4, P-gp e/o BCRP per i quali concentrazioni plasmatiche elevate o ridotte si accompagnano a un rischio chiaramente più alto di effetti indesiderati clinicamente rilevanti o per i quali una riduzione dell'efficacia costituirebbe un rischio rilevante per il paziente. L'utilizzo del medicamento durante il trattamento con itraconazolo o nel corso delle prime 2 settimane dopo la sua sospensione sarebbe da evitare, a meno che il beneficio superi il potenziale aumento dei rischi. Se a causa della mancanza di alternative o di intolleranza nei confronti dei principi attivi alternativi non è possibile evitare la somministrazione concomitante, il paziente va monitorato in modo stretto ed accurato ed eventualmente bisogna aggiustare la dose del medicamento somministrato in concomitanza. Per i principi attivi per cui si devono raggiungere determinate concentrazioni target, si raccomanda di sorvegliare le concentrazioni plasmatiche.
  Esempi:
  Numerosi agenti antineoplastici (ad es. docetaxel, entrectinib, ibrutinib, nilotinib, talazoparib, trabectedina, venetoclax)
  Determinati immunosoppressori (everolimus, sirolimus)
  Cumarine
  Edoxaban
  Fentanyl
  Riociguat
  Rivaroxaban
  Salmeterolo
  Tadalafil nell'indicazione PAH
  Vardenafil nell'indicazione della disfuzione erettile
• «Usare con prudenza»: substrati di CYP3A4, P-gp e/o BCRP per i quali concentrazioni plasmatiche elevate o ridotte potrebbero rappresentare un rischio clinicamente rilevante. Se il medicamento viene utilizzato insieme a itraconazolo, si raccomanda un attento monitoraggio. Per i principi attivi per cui si devono raggiungere determinate concentrazioni target, si raccomanda di sorvegliare le concentrazioni plasmatiche. Eventualmente bisogna aggiustare la dose del medicamento somministrato in concomitanza.
  Esempi:
  Diversi immunosoprressivi (ciclosporina, tacrolimus, alcuni glucocorticoidi come il metilprednisolone)
  Numerosi agenti antivirali
  Alcuni agenti antineoplastici (ad es. geftinib, imatinib, ponatinib)
  Alfentanil
  Apixaban
  Aprepitant
  Aripiprazolo
  Atorvastatina
  Digossina
  Galantamina
  Aloperidolo
  Steroidi per inalazione (budesonide, fluticasone)
  Loperamide
  Repaglinide
  Venlafaxina
  Zopiclone

Per altri medicamenti, non menzionati, anch'essi metabolizzati con un coinvolgimento importante di CYP3A4 o nella cui farmacocinetica sono coinvolti i trasportatori P-gp e/o BCRP, si devono tenere in considerazione variazioni paragonabili dell'esposizione.

In caso di utilizzo concomitante di combinazioni antivirali (HIV o HCV) si deve prestare attenzione al fatto che l'effetto netto dell'interazione previsto dipende in larga misura dalle proprietà farmacocinetiche dei principi attivi contenuti nella combinazione (substrati di enzimi, induttori enzimatici, inibitori enzimatici).

In particolare nel caso di medicamenti di tipo urologico (ad es. fesoterodina, solifenacina) il tipo di raccomandazione dipende dalla presenza o meno di riduzione della funzionalità epatica o renale. Per questi medicamenti si devono assolutamente consultare le rispettive informazioni professionali.

Per i medicamenti per cui esistono studi di interazione specifici con itraconazolo sono riportati qui di seguito i risultati dettagliati.

Salvo indicazione diversa, si tratta sempre del quoziente tra le medie geometriche o aritmetiche con un intervallo di confidenza al 90% (IC; in singoli casi IC al 95%). Dove invece di un IC completo è indicato un singolo valore, questo rappresenta la deviazione standard o il limite superiore dell'IC. Dove non è disponibile alcun intervallo di confidenza per il quoziente, è indicato nella misura del possibile il range dei valori osservati.

Dove non sono disponibili quozienti a partire dalle medie geometriche, le frecce delle variazioni previste si basano sulle altre informazioni disponibili. Il quoziente è stato classificato come segue:

↑: quoziente < 2; ↑↑: 2 ≤ quoziente < 5; ↑↑↑: quoziente ≥5; ↓: quoziente > 0,6; ↓↓: 0,2< quoziente ≤0,6; ↓↓↓: quoziente ≤0,2; ↔: nessuna variazione rilevante

^a Deviazione standard invece di intervallo di confidenza.

^b Intervallo invece di intervallo di confidenza.

^c Limite superiore dell'intervallo di confidenza.

Interazioni nell'ambito del legame alle proteine plasmatiche

L'itraconazolo non ha avuto ripercussioni in vitro sul legame alle proteine plasmatiche dei seguenti principi attivi: cimetidina, diazepam, imipramina, indometacina, propranololo, sulfametazina, tolbutamide.

Effetto di altri medicamenti sulla farmacocinetica dell'itraconazolo

Il metabolismo dell'itraconazolo può essere influenzato dall'uso concomitante di induttori o inibitori di CYP3A4 nonché da medicamenti che vengono anch'essi metabolizzati da CYP3A4. Di conseguenza la sua efficacia può risultare ridotta oppure il rischio di effetti collaterali può essere più alto.

Bisogna prestare attenzione al fatto che la farmacocinetica di alcuni medicamenti che possono influenzare la farmacocinetica dell'itraconazolo può a sua volta essere influenzata dall'itraconazolo, se questo è somministrato in concomitanza con essi. Consultare quindi anche la sezione «Effetto dell'itraconazolo sulla farmacocinetica di altri medicamenti».

Induttori di CYP3A4

Meccanismo di interazione: accelerazione del metabolismo dell'itraconazolo. L'induzione enzimatica può in questo caso perdurare fino a 4 settimane oltre la sospensione dell'induttore.

Ripercussioni cliniche: in studi clinici di interazione la somministrazione concomitante di itraconazolo e potenti induttori di CYP3A4 ha portato a una riduzione pari a fino al 90% della biodisponibilità dell'itraconazolo e del suo metabolita attivo idrossi-itraconazolo, per cui l'efficacia può essere in gran parte ridotta.

Misure necessarie: la somministrazione contemporanea di induttori di CYP3A4 e itraconazolo è sconsigliata nelle 2 settimane precedenti al trattamento con itraconazolo, o nel corso dello stesso. Se la somministrazione concomitante è inevitabile, si deve monitorare in modo particolarmente accurato il decorso clinico durante la terapia combinata e se si presentano indizi di efficacia insufficiente va scelta una terapia antimicotica alternativa. Se è stato somministrato un potenziale induttore di CYP3A4 nel corso delle 2 settimane precedenti, si raccomanda di utilizzare un antimicotico alternativo, che non sia metabolizzato mediante CYP3A4.

• Esempi di principi attivi il cui utilizzo in associazione con itraconazolo è sconsigliato: carbamazepina, efavirenz, isoniazide, lumacaftor/ivacaftor, nevirapina, fenobarbitale (ed eventualmente anche altri barbiturici), fenitoina, rifabutina e rifampicina nonché preparati che contengono erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Inibitori moderati o potenti di CYP3A4

Meccanismo di interazione: inibizione del metabolismo dell'itraconazolo.

Ripercussioni cliniche: la biodisponibilità dell'itraconazolo e del suo principale metabolita attivo può risultare più alta.

Misure necessarie: è richiesta prudenza con l'utilizzo concomitante di inibitori potenti o moderati di CYP3A4. Nei pazienti nei quali Itraconazolo Spirig HC viene utilizzato in associazione con potenti inibitori di CYP3A4 vanno monitorati in modo stretto i possibili sintomi di potenziamento o prolungamento degli effetti farmacologici dell'itraconazolo; ove opportuno va ridotta la dose di itraconazolo. Eventualmente andrebbero determinate anche le concentrazioni plasmatiche dell'itraconazolo.

Esempi di principi attivi che vanno utilizzati con prudenza insieme all'itraconazolo:

• Inibitori potenti di CYP3A4: claritromicina, cobicistat, ritonavir, darunavir (boostato), elvitegravir, idelalisib
• Inibitori moderati di CYP3A4: eritromicina, ciprofloxacina, diltiazem, verapamil

Effetti sull'assorbimento dell'itraconazolo

Meccanismo di interazione: riduzione dell'assorbimento dell'itraconazolo in caso di acidità gastrica ridotta (cfr. «Farmacocinetica»).

Ripercussioni cliniche: l'assorbimento dell'itraconazolo può essere ridotto da medicamenti che riducono l'acidità gastrica, come i medicamenti neutralizzanti gli acidi o gli inibitori della secrezione di acidi.

Misure necessarie: i medicamenti che riducono l'acidità gastrica vanno assunti solo con prudenza insieme alle capsule Itraconazolo Spirig HC. Eventualmente l'assunzione sarebbe da accompagnare a una bevanda contenente sostanze acide (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esempi: alluminio idrossido e altri antiacidi, ranitidina e altri antagonisti dei recettori H2, inibitori della pompa protonica.

Interazioni farmacodinamiche

In caso di somministrazione concomitante di itraconazolo e calcio-antagonisti è richiesta prudenza per via del rischio elevato di insufficienza cardiaca. In aggiunta alle possibili interazioni farmacocinetiche in cui è coinvolto l'enzima metabolizzante CYP3A4, i calcio-antagonisti possono presentare un effetto inotropico negativo, che può potenziare quello dell'itraconazolo.

Donne in età fertile

L'itraconazolo è risultato teratogeno negli esperimenti sugli animali. Non può essere esclusa teratogenicità o embriotossicità anche nell'uomo (cfr. «Dati preclinici»). Nelle donne in età fertile in condizioni non potenzialmente letali, cioè tali per cui non sia necessario un inizio tempestivo del trattamento, Itraconazolo Spirig HC va utilizzato solo dopo aver introdotto un metodo contraccettivo affidabile. Questo comporta l'utilizzo di almeno 1 metodo contraccettivo non dipendente dall'utilizzatore o la combinazione di 2 metodi dipendenti dall'utilizzatore. Le misure contraccettive devono essere applicate per tutta la durata della terapia nonché fino a 2 mesi dopo il termine del trattamento.

Se è necessario l'avvio immediato di una terapia antimicotica sistemica e la paziente non ha adoperato in precedenza alcun metodo contraccettivo affidabile, andrebbe data la precedenza a principi attivi con basso potenziale teratogeno.

Gravidanza

Itraconazolo Spirig HC non deve essere assunto in gravidanza, salvo in situazioni potenzialmente letali per le quali esso sia assolutamente necessario.

Negli studi sugli animali l'itraconazolo ha attraversato la barriera placentare ed è risultato teratogeno ed embriotossico (cfr. «Dati preclinici»).

I dati sull'uso di Itraconazolo Spirig HC durante la gravidanza nell'uomo sono limitati. Durante la fase post-marketing vi sono state segnalazioni di casi di anomalie congenite. In questi casi si trattava di malformazioni scheletriche, del tratto urogenitale, di tipo cardiovascolare e oftalmico, nonché malformazioni cromosomiali e multiple.

Allattamento

L'itraconazolo passa in piccole quantità nel latte materno. Il beneficio atteso dal trattamento con Itraconazolo Spirig HC va quindi soppesato con i possibili rischi legati all'allattamento. In caso di dubbio si deve rinunciare ad allattare durante il trattamento con Itraconazolo Spirig HC.

Fertilità

Vi sono indizi di un effetto primario del trattamento con itraconazolo sulla fertilità (cfr. anche «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. Sotto trattamento con itraconazolo, vi sono state segnalazioni di effetti indesiderati come capogiro, disturbi visivi e uditivi, che potrebbero limitare la capacità di condurre veicoli e utilizzare macchine (cfr. «Effetti indesiderati»).

Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente con Itraconazolo Spirig HC negli studi clinici e durante la fase di sorveglianza post-marketing sono stati: cefalea, dolori addominali e nausea. Gli effetti indesiderati più gravi sono stati: gravi reazioni allergiche, scompenso cardiaco/insufficienza cardiaca/edema polmonare, pancreatite, grave epatotossicità (inclusi casi di insufficienza epatica acuta letale) e gravi reazioni cutanee.

Qui di seguito sono elencati gli effetti indesiderati che sono stati osservati sotto trattamento con itraconazolo (in diverse forme farmaceutiche, anche per via e.v.) negli studi clinici e/o durante la fase di sorveglianza del mercato, classificati secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza.

Definizione delle categorie di frequenza: molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, < 1/10; non comune: ≥1/1000, < 1/100; raro: ≥1/10'000, < 1/1000; molto raro: < 1/10'000.

Infezioni ed infestazioni

Non comune: infezioni delle vie respiratorie superiori.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: granulocitopenia.

Non comune: trombocitopenia.

Raro: leucopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni anafilattoidi.

Non comune: reazioni di ipersensibilità.

Raro: reazioni anafilattiche, edema angioneurotico, malattia da siero.

Patologie endocrine

Molto raro: pseudoiperaldosteronismo (cfr. «Descrizione di specifici effetti indesiderati»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipomagnesiemia, iperglicemia.

Non comune: ipokaliemia (cfr. anche «Descrizione di specifici effetti indesiderati» più avanti), iperkaliemia.

Raro: ipertrigliceridemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: stati confusionali.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, sonnolenza.

Non comune: capogiro, neuropatia periferica.

Raro: parestesie, disgeusia, ipoestesie, tremore.

Patologie dell'occhio

Raro: disturbi visivi (incl. diplopia e visone offuscata).

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: tinnito, perdita dell'udito transitoria o permanente.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia.

Raro: insufficienza cardiaca, in singoli casi fino all'arresto cardiaco, bradicardia.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione (cfr. anche «Descrizione di specifici effetti indesiderati» più avanti), ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse.

Comune: edema polmonare.

Non comune: disfonia.

Raro: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, dolori addominali.

Non comune: dispepsia, diarrea, stipsi, flatulenza, vomito.

Raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Comune: ittero, epatite.

Non comune: indici di funzionalità epatica anomali.

Raro: iperbilirubinemia, grave epatotossicità (inclusa insufficienza epatica con esito letale).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: iperidrosi.

Non comune: prurito, esantema, orticaria.

Raro: alopecia, fotosensibilità, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, vasculite da immunocomplessi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgie.

Non comune: artralgie.

Raro: aumento dei livelli ematici di creatinfosfochinasi.

Patologie renali e urinarie

Comune: funzionalità renale limitata, incontinenza urinaria.

Raro: pollachiuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disturbi del ciclo mestruale.

Raro: disfunzione erettile.

Patologie generali

Comune: spossatezza, dolore (ad es. nella regione toracica), piressia, brividi.

Raro: edemi.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Dopo l'omologazione sul mercato di itraconazolo e posaconazolo sono stati segnalati casi di pseudoiperaldosteronismo che si sono manifestati soprattutto con valori pressori ipertensivi e ipokaliemia e che sono risultati generalmente reversibili dopo l'interruzione di itraconazolo. L'esatto meccanismo è sconosciuto. Uno studio farmacologico pubblicato ha tuttavia dimostrato che itraconazolo e posaconazolo (non diversamente da altri antimicotici azolici) inibiscono entrambi gli enzimi coinvolti nel metabolismo degli steroidi corticosurrenalici, 11βHSD2 e CYP11B1.

Se un paziente presenta un aumento significativo della pressione arteriosa associato a ipokaliemia durante la terapia con itraconazolo, occorre, se possibile, interrompere il trattamento o ridurre la dose, effettuando un monitoraggio adeguato della pressione arteriosa e del potassio sierico.

Sicurezza nella popolazione pediatrica

È disponibile solo un numero limitato di dati sulla sicurezza dell'itraconazolo nei bambini. Il profilo di sicurezza corrisponde in linea di principio a quello degli adulti, ma l'incidenza degli effetti indesiderati (in particolar modo cefalea, dolori addominali, nausea, vomito e diarrea) è risultata tendenzialmente più alta nei pazienti pediatrici che negli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Gli effetti indesiderati segnalati in caso di sovradosaggio combaciavano a grandi linee con gli effetti collaterali elencati nella rubrica «Effetti indesiderati» (cfr. detta rubrica).

Non è disponibile alcun antidoto specifico, e l'itraconazolo non è dializzabile. In caso di sovradosaggio bisogna ricorrere a misure di supporto.

Codice ATC

J02AC02

Meccanismo d'azione

L'itraconazolo è un antimicotico di sintesi della classe dei triazoli. Agisce contro dermatofiti, lieviti, Aspergillus e diverse altre specie di funghi patogeni.

L'itraconazolo non agisce contro gli zigomiceti (ad es. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. e Scopulariopsis spp.

L'effetto antimicotico di Itraconazolo Spirig HC è prodotto dall'inibizione selettiva della biosintesi dell'ergosterolo nelle membrane cellulari del fungo da cui risulta un'alterazione della permeabilità che porta alla morte delle cellule fungine.

Attività in vitro dell'itraconazolo contro i funghi

La determinazione della MIC è stata effettuata mediante il metodo della diluizione. Come mezzo per Pytosporum ovale è stato usato il terreno di coltura Dixon e per tutti gli altri funghi l'infuso di cuore e cervello. Le colture sono state incubate per 2 settimane a 25 °C (funghi) o 37 °C (lieviti).

(La significatività dell'attività in vitro per predire il successo terapeutico è molto limitata.)

Sensibilità

Valori limite EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Per altri agenti patogeni non sono disponibili dati sufficienti per stabilire il valore limite clinico. Nella tabella seguente sono tuttavia indicati i relativi valori MHK.

Molto sensibile: MIC₉₀ ≤1 µg/ml: ++

Moderatamente sensibile: MIC₉₀ > 1 µg/ml ≤10 µg/ml: +

Non sensibile: MIC₉₀ > 10 µg/ml: o

(1) Cladosporium carrionii, Fonsecaea spp., Phialophora verrucosa.

Sviluppo di resistenza

Sono stati segnalati ceppi di Aspergillus fumigatus resistenti all'itraconazolo.

Le conoscenze relative al meccanismo e allo sviluppo di resistenza agli azoli nonché la proliferazione degli organismi resistenti sono ancora molto incomplete. La resistenza agli azoli sembra svilupparsi lentamente ed è spesso il risultato di più mutazioni genetiche. Sono stati descritti dei meccanismi, come la sovra-espressione del gene ERG11 che codifica per l'enzima bersaglio 14α-demetilasi. Mutazioni puntiformi nel gene ERG11 che portano a una ridotta affinità nei confronti dell'enzima bersaglio e/o a una sovra-espressione del gene del trasportatore risultano in un aumento dell'efflusso. È stata osservata resistenza crociata tra azoli in Candida spp. Tuttavia, la resistenza nei confronti di un antimicotico azolico non significa necessariamente che vi sia resistenza anche nei confronti di altri antimicotici di questo gruppo di principi attivi.

Farmacodinamica

Vedere la rubrica «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Vedere la rubrica «Meccanismo d'azione».

Assorbimento

L'itraconazolo viene assorbito rapidamente dopo la somministrazione delle capsule Itraconazolo Spirig HC. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta da 2 a 5 ore dopo l'assunzione. La farmacocinetica dell'itraconazolo è non lineare.

La biodisponibilità assoluta dell'itraconazolo è di circa il 55%. La biodisponibilità è massima se la capsula viene assunta subito dopo un pasto completo. Con l'assunzione a digiuno la biodisponibilità si riduce della metà.

In seguito a somministrazioni ripetute si giunge ad accumulo nel plasma. Le concentrazioni dello stato stazionario vengono raggiunte nel giro di 15 giorni, con una C_max (concentrazione plasmatica massima) pari rispettivamente a 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml e 2,0 µg/ml dopo la somministrazione orale di 100 mg 1 volta al giorno, 200 mg 1 volta al giorno ovvero 200 mg 2 volte al giorno.

L'assorbimento dell'itraconazolo in capsule è ridotto nei pazienti che presentano acidità gastrica ridotta, ad esempio pazienti che assumono medicamenti che inibiscono la secrezione acida a livello gastrico (ad es. antagonisti dei recettori H2, inibitori della pompa protonica) o pazienti affetti da acloridria conseguente a determinate patologie. In questi pazienti l'assorbimento dell'itraconazolo a digiuno migliora se Itraconazolo Spirig HC viene assunto insieme a una bevanda dal pH < 3,0 (ad es. Coca-Cola non dietetica).

Le capsule Itraconazolo Spirig HC e una soluzione orale non sono bioequivalenti.

L'esposizione all'itraconazolo ottenuta con la somministrazione delle capsule è inferiore a quella ottenuta con la medesima dose sotto forma di soluzione orale.

Distribuzione

Solo lo 0,2% dell'itraconazolo è presente nel plasma in forma libera, il resto è legato a proteine (prevalentemente albumina). Anche il metabolita principale idrossi-itraconazolo è legato a proteine per il 99,6%.

Il volume di distribuzione medio dell'itraconazolo è superiore a 700 l, il che è indice di un'estensiva distribuzione nei tessuti.

L'itraconazolo possiede anche una marcata affinità per i lipidi. Le concentrazioni in polmoni, reni, fegato, ossa, stomaco, milza e muscoli sono risultate da 2 a 3 volte superiori a quelle nel plasma, mentre quelle nei tessuti callosi fino a 4 volte più alte.

Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono notevolmente più basse (≤2 ng/ml) di quelle nel plasma e l'itraconazolo viene escreto in piccole quantità nel latte materno.

Metabolismo

L'itraconazolo è soggetto a un intenso metabolismo epatico, che produce numerosi metaboliti. Studi in vitro hanno dimostrato che CYP3A4 è il principale enzima coinvolto nel metabolismo dell'itraconazolo.

Il metabolita principale è l'idrossi-itraconazolo, la cui attività antimicotica in vitro è paragonabile a quella dell'itraconazolo. I livelli plasmatici dell'idrossi-metabolita sono circa il doppio di quelli dell'itraconazolo.

Eliminazione

L'itraconazolo viene eliminato nel giro di 1 settimana sotto forma di metaboliti inattivi per il 35% con le urine e per il 54% circa con le feci. L'eliminazione renale dell'itraconazolo e del suo metabolita attivo idrossi-itraconazolo è pari a meno dell'1% di una dose endovenosa. Il 3-18% è stato espulso con le feci come sostanza madre non modificata.

La clearance totale in seguito a somministrazione endovenosa è pari a 278 ml/min. La clearance diminuisce con l'aumentare della dose, poiché la metabolizzazione dell'itraconazolo nel fegato è limitata dalla saturazione.

L'emivita terminale dell'itraconazolo in seguito a una singola dose è pari a circa 16-28 ore e aumenta in seguito a somministrazione ripetuta a 34-42 ore.

Dopo la fine del trattamento le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo scendono nel giro di 7-14 giorni a un livello al di sotto della soglia di rilevabilità, in funzione della dose e della durata del trattamento.

La ridistribuzione dell'itraconazolo dai tessuti callosi sembra essere trascurabile, l'eliminazione da questi tessuti avviene nell'ambito della rigenerazione dell'epidermide. La concentrazione nella cute si mantiene per un periodo da 2 a 4 settimane dopo il termine di un trattamento di 4 settimane. Nella cheratina delle unghie delle mani e dei piedi, dove l'itraconazolo è rilevabile già 1 settimana dopo l'inizio del trattamento, la concentrazione si mantiene per almeno 6 settimane oltre la fine di un trattamento della durata di 3 mesi.

Nel tessuto vaginale si sono potute rilevare concentrazioni terapeuticamente efficaci ancora per 3 giorni dopo il termine di una terapia di 24 ore con 2 × 200 mg di Itraconazolo Spirig HC.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati sulla somministrazione ripetuta dell'itraconazolo in pazienti con cirrosi epatica ovvero sul trattamento a lungo termine in tale popolazione.

È stata somministrata una singola dose orale (capsula da 100 mg) a 12 pazienti affetti da cirrosi epatica e a 6 soggetti sani. La C_max media dell'itraconazolo è risultata significativamente ridotta (del 47%) nei pazienti con cirrosi epatica. L'emivita terminale media era più lunga nei pazienti affetti da cirrosi epatica che nei soggetti sani (37 ore contro 16 ore). Complessivamente, l'esposizione a itraconazolo (AUC) tra i pazienti con cirrosi epatica e i soggetti sani era paragonabile.

Disfunzioni renali

È disponibile solo un numero limitato di dati sull'utilizzo di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con funzionalità renale limitata.

Dopo una singola dose endovenosa, l'emivita terminale pari a 48 ore nei pazienti con disfunzione renale di entità lieve (CrCl 50-79 ml/min), moderata (CrCl 20-49 ml/min) e grave (CrCl < 20 ml/min) è risultata analoga a quella registrata nei soggetti sani (intervallo medio: 42-49 ore). L'esposizione complessiva all'itraconazolo (AUC) nei pazienti con disfunzione renale da moderata a grave è risultata inferiore rispettivamente del 30% e del 40% rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.

Non si dispone di dati riguardanti l'uso a lungo termine dell'itraconazolo in pazienti con funzionalità renale limitata.

L'itraconazolo non è dializzabile.

In uno studio su un totale di n = 19 pazienti con insufficienza renale grave né l'emodialisi, né la dialisi peritoneale continua hanno mostrato effetti sulla C_max e sull'AUC dell'itraconazolo. Complessivamente, la farmacocinetica dell'itraconazolo in questi pazienti presenta un'alta variabilità interindividuale.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica dell'itraconazolo in seguito a somministrazione di una singola dose endovenosa da 2,5 mg/kg è stata presa in esame in uno studio farmacocinetico su n = 33 pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 mesi e i 16 anni. Non è stata osservata alcuna dipendenza dall'età dell'AUC o della clearance corporea totale per l'itraconazolo, in compenso però è stata osservata una lieve correlazione tra età e volume di distribuzione, C_max e velocità di eliminazione terminale. La clearance apparente e il volume di distribuzione apparente sembrano essere in relazione con il peso corporeo.

Esiste solo un numero limitato di dati sull'utilizzo dell'itraconazolo in bambini e adolescenti.

Non vi è alcun indizio che l'itraconazolo abbia potenziale mutageno.

Anche se l'itraconazolo nei ratti e nei topi non è un carcinogeno primario, l'incidenza di sarcomi dei tessuti molli nei ratti di sesso maschile si è rivelata più alta con la somministrazione a lungo termine di 25 mg/kg/giorno (il triplo della dose massima raccomandata nell'uomo, MRHD). Ci si spiega questo fatto con l'aumento delle reazioni infiammatorie croniche di tipo non neoplastico dei tessuti connettivi come conseguenza di livelli di colesterolo più alti e del deposito di colesterolo nei tessuti connettivi.

Non vi è alcun indizio di effetti primari dell'itraconazolo sulla fertilità dei ratti di sesso maschile o femminile a dosi fino a 40 mg/kg/giorno (5 volte la MRHD). Dosi più alte di itraconazolo (5-20 volte la MRHD) hanno portato sia nei topi sia nei ratti a embriotossicità e teratogenicità. Quest'ultima si è manifestata nei ratti sotto forma di difetti a carico del tessuto scheletrico e nei topi sotto forma di encefalocele e macroglossia.

La somministrazione orale ripetuta di dosi (embriotossiche) ≥40 mg/kg/giorno di itraconazolo ha portato nei topi a una marcata soppressione della risposta immunitaria sia umorale sia cellulo-mediata.

Nei cani giovani si è osservata una diminuzione della densità minerale ossea a carico dell'intero tessuto scheletrico dopo somministrazione di itraconazolo a lungo termine. In 3 studi di tossicità sui ratti, l'itraconazolo (2,5 volte la MRHD) ha provocato difetti a carico delle ossa con ridotta attività delle ossa piatte, assottigliamento dell'osso compatto delle ossa lunghe e aumento della fragilità.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare le capsule a temperatura ambiente (15-25 °C) nella confezione originale al riparo dall'umidità e fuori dalla portata dei bambini.

57493 (Swissmedic).

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen

Novembre 2024