NINTEDANIB Mepha caps moll 150 mg (ec 12/25)

Principi attivi

Nintedanib (come nintedanib esilato).

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula: trigliceridi a catena media, grasso solido, poligliceril-3 dioleato.

Capsula: gelatina, glicerolo (85%), titanio diossido (E171), ferro ossido giallo (E172), ferro ossido rosso (E172), acqua depurata.

Inchiostro di stampa: gomma lacca, glicole propilenico (E1520), solo per le capsule molli da 100 mg: carminio (E120), simeticone, solo per le capsule molli da 150 mg: ossido di ferro nero (E172).

Capsule molli da 100 mg e 150 mg di nintedanib (equivalenti a 120,40 mg e 180,60 mg di nintedanib esilato)

Nintedanib-Mepha è indicato negli adulti per il trattamento:

• della fibrosi polmonare idiopatica (IPF)
• di malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti croniche con fenotipo progressivo (vedere la rubrica «Efficacia clinica»)
• della malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica (SSc-ILD)

Il trattamento deve essere iniziato da medici esperti nella diagnosi e nella terapia delle malattie per cui Nintedanib-Mepha è indicato.

La dose raccomandata di Nintedanib-Mepha è di 150 mg 2 volte al giorno ad intervalli di circa 12 ore.

Le capsule di Nintedanib-Mepha devono essere assunte durante i pasti e deglutite intere con acqua. Non devono essere masticate.

Se viene dimenticata una dose di Nintedanib-Mepha, è necessario proseguire il trattamento con la successiva dose raccomandata all'orario previsto. Se viene saltata una dose, il paziente non deve prendere una dose aggiuntiva. La dose massima giornaliera raccomandata di 300 mg non deve essere superata.

Le capsule non devono essere aperte né frantumate. In caso di contatto con il contenuto di una capsula, si lavi immediatamente e accuratamente le mani.

Aggiustamento della dose

La gestione degli effetti indesiderati (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati») di Nintedanib-Mepha include, oltre ad una terapia sintomatica (se indicata), una riduzione della dose o una sospensione temporanea del trattamento finché l'effetto collaterale non scompare o non ritorna a livelli che consentano il proseguimento della terapia. Il trattamento con Nintedanib-Mepha può essere ripreso alla dose intera (150 mg due volte al giorno) o a una dose ridotta (100 mg due volte al giorno). Se il paziente non tollera la dose di 100 mg, il trattamento con Nintedanib-Mepha deve essere interrotto.

In caso di sospensione del trattamento dovuta ad un aumento delle transaminasi (AST o ALT) superiore a 3 volte il limite superiore del valore normale (ULN), dopo che i valori delle transaminasi si sono normalizzati è possibile riprendere il trattamento con Nintedanib-Mepha a una dose ridotta (100 mg due volte al giorno) e, successivamente, aumentarla alla dose intera (150 mg due volte al giorno). In caso di aumento di AST o ALT superiore a 5 volte l'ULN oppure di aumento superiore a 3 volte l'ULN e di contemporanei riscontri o sintomi di una compromissione epatica severa, è necessario interrompere Nintedanib-Mepha (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Meno dell'1% di una dose singola di nintedanib è escreto attraverso i reni (vedere la rubrica «Farmacocinetica»). Non è necessario l'aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. La sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione renale severa (CrCL <30 ml/min).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nintedanib viene eliminato prevalentemente per escrezione biliare/fecale (> 90%; vedere la rubrica «Farmacocinetica»). L'esposizione è aumentata nei pazienti con compromissione epatica (classe Child-Pugh A, classe Child-Pugh B). Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe Child-Pugh A) la dose raccomandata di Nintedanib-Mepha è di 100 mg due volte al giorno, a circa 12 ore di distanza. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe Child-Pugh A) deve essere presa in considerazione la sospensione temporanea o l'interruzione del trattamento per la gestione delle reazioni avverse.

La sicurezza e l'efficacia di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica di classe Child Pugh B o C. L'uso di Nintedanib-Mepha nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe Child Pugh B) o severa (classe Child Pugh C) non è raccomandato (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Nintedanib non deve essere assunto da bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Pazienti anziani (≥65 anni)

Nei pazienti anziani non sono state osservate differenze nella sicurezza ed efficacia generale rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in funzione dell'età del paziente (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Nintedanib-Mepha è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a nintedanib o ad uno qualsiasi degli altri componenti.

Nintedanib-Mepha è controindicato in gravidanza (vedere le rubriche «Gravidanza/allattamento» e «Dati preclinici»).

Patologie gastrointestinali

Diarrea

Negli studi clinici (vedere la rubrica «Efficacia clinica») la diarrea è stata la reazione avversa gastrointestinale più frequente.

Nella maggior parte dei pazienti la diarrea è stata di intensità da lieve a moderata e si è manifestata entro i primi 3 mesi di trattamento.

Negli studi INPULSIS (pazienti con IPF) la diarrea è stata riportata nel 62,4% dei pazienti trattati con nintedanib capsule molli rispetto al 18,4% dei pazienti trattati con placebo. La diarrea ha causato la riduzione della dose di nintedanib nel 10,7% dei pazienti rispetto a nessuno dei pazienti trattati con placebo e l'interruzione del trattamento con nintedanib nel 4,4% dei pazienti rispetto allo 0,2% dei pazienti trattati con placebo.

Nello studio INBUILD (pazienti con ILD fibrosanti progressive) la diarrea è stata riportata nel 66,9% dei pazienti trattati con nintedanib capsule molli rispetto al 23,9% dei pazienti trattati con placebo. La diarrea ha determinato la riduzione della dose di nintedanib nel 16,0% dei pazienti rispetto allo 0,9% dei pazienti trattati con placebo e l'interruzione del trattamento con Nintedanib-Mepha nel 5,7% dei pazienti rispetto allo 0,3% dei pazienti trattati con placebo.

Nello studio SENSCIS (pazienti con SSc-ILD) la diarrea è stata riportata nel 75,7% dei pazienti trattati con nintedanib capsule molli rispetto al 31,6% dei pazienti trattati con placebo.

La diarrea ha determinato la riduzione della dose di nintedanib nel 22,2% dei pazienti rispetto all'1,0% dei pazienti trattati con placebo e l'interruzione del trattamento nel 6,9% dei pazienti rispetto allo 0,3% dei pazienti trattati con placebo (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

La diarrea può portare a disidratazione associata o meno a disturbi elettrolitici, con conseguenti possibili disturbi della funzionalità renale.

Alla comparsa dei primi segni di diarrea, i pazienti devono essere trattati con un'adeguata terapia reidratante e con la somministrazione di antidiarroici, ad esempio loperamide. Ciò può richiedere, se necessario, la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento. Il trattamento con Nintedanib-Mepha può essere ripreso a una dose ridotta (100 mg due volte al giorno) o alla dose intera (150 mg due volte al giorno). In caso di diarrea severa persistente nonostante la terapia sintomatica, il trattamento con Nintedanib-Mepha deve essere interrotto.

Nausea e vomito

Nausea e vomito sono eventi avversi segnalati di frequente (vedere la rubrica «Effetti indesiderati») e per lo più con intensità da lieve a moderata.

Negli studi INPULSIS (pazienti con IPF) la nausea è stata riportata nel 24,5% dei pazienti trattati con nintedanib capsule molli rispetto al 6,6% dei pazienti trattati con placebo. La nausea ha determinato la riduzione della dose di nintedanib nell'1,7% dei pazienti rispetto a nessuno dei pazienti trattati con placebo e ha causato l'interruzione del trattamento con nintedanib nel 2,0% dei pazienti rispetto a nessuno dei pazienti trattati con placebo.

Nello studio INBUILD (pazienti con ILD fibrosanti progressive) la nausea è stata riportata nel 28,9% dei pazienti trattati con nintedanib capsule molli rispetto al 9,4% dei pazienti trattati con placebo. La nausea ha determinato la riduzione della dose di nintedanib nel 3,3% dei pazienti rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo e l'interruzione del trattamento con nintedanib nello 0,3% dei pazienti rispetto allo 0,3% dei pazienti trattati con placebo.

Nello studio SENSCIS (pazienti con SSc-ILD) la nausea è stata riportata nel 31,6% dei pazienti trattati con nintedanib capsule molli rispetto al 13,5% dei pazienti trattati con placebo. La nausea ha determinato la riduzione della dose di nintedanib nel 2,1% dei pazienti rispetto a nessuno dei pazienti trattati con placebo e l'interruzione del trattamento con nintedanib nel 2,1% dei pazienti rispetto a nessuno dei pazienti trattati con placebo.

Negli studi INPULSIS (pazienti con IPF) il vomito è stato riportato nell'11,6% dei pazienti trattati con nintedanib capsule molli rispetto al 2,6% dei pazienti trattati con placebo. Il vomito ha determinato la riduzione della dose di nintedanib nell'1,1% dei pazienti rispetto a nessuno dei pazienti trattati con placebo e l'interruzione del trattamento con nintedanib nello 0,8% dei pazienti rispetto a nessuno dei pazienti trattati con placebo.

Nello studio INBUILD (pazienti con ILD fibrosanti progressive) il vomito è stato riportato nel 18,4% dei pazienti trattati con nintedanib capsule molli rispetto al 5,1% dei pazienti trattati con placebo. Il vomito ha determinato la riduzione della dose di nintedanib nel 2,4% dei pazienti rispetto allo 0,9% dei pazienti trattati con placebo e l'interruzione del trattamento con nintedanib nello 0,9% dei pazienti rispetto a nessuno dei pazienti trattati con placebo.

Nello studio SENSCIS (pazienti con SSc-ILD) il vomito è stato riportato nel 24,7% dei pazienti trattati con Nintedanib-Mepha rispetto al 10,4% dei pazienti trattati con placebo. Il vomito ha determinato la riduzione della dose di Nintedanib-Mepha nel 2,1% dei pazienti rispetto a nessuno dei pazienti trattati con placebo e l'interruzione del trattamento con Nintedanib-Mepha nell'1,4% dei pazienti rispetto allo 0,3% dei pazienti trattati con placebo.

Il vomito può portare a disidratazione associata o meno a disturbi elettrolitici, con conseguenti possibili disturbi della funzionalità renale.

Se i sintomi persistono nonostante una terapia di supporto appropriata (inclusa la terapia antiemetica), può essere necessario ridurre la dose o interrompere il trattamento. Il trattamento può essere ripreso a una dose ridotta (100 mg due volte al giorno) o alla dose intera (150 mg due volte al giorno). In caso di sintomi severi e persistenti il trattamento con Nintedanib-Mepha deve essere interrotto.

Funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe Child-Pugh B) o severa (classe Child-Pugh C). Pertanto l'uso di Nintedanib-Mepha non è raccomandato in questi pazienti.

A causa dell'esposizione aumentata, il rischio di eventi avversi può essere aumentato nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe Child-Pugh A). I pazienti con compromissione epatica lieve (classe Child Pugh A) devono essere trattati con una dose ridotta di nintedanib (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Nei pazienti trattati con nintedanib sono stati osservati casi di danno epatico indotto da medicamenti. Durante l'osservazione post-marketing sono stati osservati sia casi non gravi che casi gravi di danno epatico indotto da medicamenti, anche con esito fatale.

Nella maggior parte dei casi, gli eventi avversi epatici si sono verificati entro i primi tre mesi di trattamento. Pertanto, i livelli epatici di transaminasi e bilirubina devono essere misurati prima dell'inizio del trattamento con Nintedanib-Mepha, ad intervalli regolari durante i primi tre mesi di trattamento e successivamente a cadenza periodica (ad es. ad ogni visita del paziente) oppure secondo indicazione clinica.

Nella maggior parte dei casi, gli aumenti dei valori degli enzimi epatici (ALT, AST, ALKP, gamma-glutamil transferasi (GGT)) e della bilirubina erano reversibili a seguito di riduzione della dose o interruzione del trattamento. Valori ALT e/o AST elevati, che sono aumentati di almeno 3 volte il limite superiore del valore normale (ULN), sono stati osservati fino al 5,0%, al 7,8% o al 4,9% dei pazienti trattati con nintedanib capsule molli negli studi INPULSIS (pazienti con IPF), INBUILD (pazienti con ILD fibrosanti progressive) o SENSCIS (pazienti con SSc-ILD), mentre complessivamente in meno del 2% dei pazienti trattati con placebo.

In caso di aumento delle transaminasi (AST o ALT) superiore a 3 volte il limite superiore del valore normale (ULN), si raccomanda di ridurre la dose a 100 mg due volte al giorno o di interrompere il trattamento con Nintedanib-Mepha. Inoltre, il paziente deve essere monitorato scrupolosamente e devono essere ricercate eventuali cause alternative dell'aumento degli enzimi epatici. Dopo la normalizzazione dei valori delle transaminasi, il trattamento con Nintedanib-Mepha può essere ripreso a una dose ridotta (100 mg due volte al giorno) che, successivamente, può essere aumentata alla dose intera (150 mg due volte al giorno). Se l'aumento dei valori epatici è associato a segni clinici di danno epatico, ad es. ittero, oppure se le transaminasi (AST o ALT) aumentano più di 5 volte l'ULN, il trattamento con Nintedanib-Mepha deve essere interrotto in modo permanente (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

I pazienti con basso peso corporeo (< 65 kg), di etnia asiatica e di sesso femminile sono esposti a un rischio più elevato di aumento degli enzimi epatici.

L'esposizione a nintedanib aumenta in modo lineare con l'età del paziente. Ciò potrebbe causare anche un maggiore rischio di aumento degli enzimi epatici (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Si raccomanda un monitoraggio scrupoloso dei pazienti che presentano questi fattori di rischio.

Funzionalità renale

Con l'uso di nintedanib sono stati segnalati casi di compromissione o insufficienza renale, alcuni dei quali con esito fatale (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

Durante la terapia con nintedanib si raccomanda di monitorare i pazienti, in particolare quelli che presentano fattori di rischio di compromissione o insufficienza renale. In caso di compromissione o insufficienza renale deve essere preso in considerazione un aggiustamento della terapia (vedere la rubrica «Aggiustamento della dose»).

Sanguinamenti

Dato il suo meccanismo d'azione (inibizione del recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR), Nintedanib-Mepha può essere associato ad aumento del rischio di sanguinamento.

Negli studi clinici con nintedanib capsule molli, la frequenza degli eventi emorragici è risultata leggermente superiore nei pazienti trattati con nintedanib e/o simile tra i gruppi di trattamento (Nintedanib-Mepha 10,3% rispetto a placebo 7,8% negli studi INPULSIS (pazienti con IPF); Nintedanib-Mepha 11,1% rispetto a placebo 12,7% nello studio INBUILD (pazienti con ILD fibrosanti progressive); Nintedanib-Mepha 11,1% rispetto a placebo 8,3% nello studio SENSCIS (pazienti con SSc-ILD)).

L'evento emorragico più frequente è stato epistassi non grave.

La frequenza degli eventi emorragici gravi è stata ridotta in entrambi i gruppi di trattamento (nintedanib capsule molli 1,3% rispetto a placebo 1,4% nello studio INPULSIS (pazienti con IPF); nintedanib capsule molli 0,9% rispetto a placebo 1,5% nello studio INBUILD (pazienti con ILD fibrosanti progressive); nintedanib capsule molli 1,4% rispetto a placebo 0,7% nello studio SENSCIS (pazienti con SSc-ILD)).

Non sono stati inclusi negli studi clinici pazienti con rischio noto di sanguinamento, ad esempio pazienti con predisposizione ereditaria al sanguinamento, né pazienti in trattamento con una dose intera di anticoagulante. Nel periodo post-marketing sono stati riportati eventi emorragici, alcuni dei quali gravi e fatali (inclusi pazienti sottoposti o meno a terapia anticoagulante oppure trattati con altri medicamenti che possono provocare sanguinamento). Pertanto, i pazienti con fattori di rischio supplementari devono essere trattati con Nintedanib-Mepha solo se i benefici attesi superano il rischio potenziale.

Eventi tromboembolici arteriosi

I pazienti con storia recente di infarto miocardico o ictus sono stati esclusi dagli studi clinici.

Negli studi clinici gli eventi tromboembolici arteriosi sono stati segnalati con una frequenza ridotta (nintedanib capsule molli 2,5% rispetto a placebo 0,7% negli studi INPULSIS (pazienti con IPF); nintedanib capsule molli 0,9% rispetto a placebo 0,9% nello studio INBUILD (pazienti con ILD fibrosanti progressive); nintedanib capsule molli 0,7% rispetto a placebo 0,7% nello studio SENSCIS (pazienti con SSc-ILD)). Negli studi INPULSIS sono stati segnalati casi di infarto miocardico con una frequenza maggiore nei pazienti del gruppo nintedanib (1,6%) rispetto ai pazienti del gruppo placebo (0,5%), mentre eventi avversi riconducibili a patologia cardiaca ischemica si sono verificati con frequenza simile nei gruppi nintedanib e placebo.

Nello studio INBUILD e SENSCIS è stata osservata una bassa frequenza di infarto miocardico: Nintedanib-Mepha 0,9% rispetto a placebo 0,9% nello studio INBUILD; Nintedanib-Mepha 0% rispetto a placebo 0,7% nello studio SENSCIS.

È richiesta cautela nel trattamento di pazienti con aumentato rischio cardiovascolare, ad esempio in quelli con patologie coronariche note. Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di ischemia miocardica acuta deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento.

Aneurismi e dissezioni arteriose

L'uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare il trattamento con Nintedanib-Mepha, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.

Tromboembolismo venoso

Negli studi clinici non è stato osservato un aumento del rischio di tromboembolismo venoso nei pazienti trattati con nintedanib. Dato il meccanismo d'azione di nintedanib, i pazienti possono essere esposti a un maggiore rischio di eventi tromboembolici.

Perforazioni gastrointestinali e colite ischemica

Dato il meccanismo d'azione di nintedanib, i pazienti trattati con questo medicamento possono presentare un maggiore rischio di perforazione gastrointestinale. Negli studi INPULSIS (pazienti con IPF) i sono state riportate perforazioni gastrointestinali nello 0,3% dei pazienti trattati con nintedanib capsule molli e in nessuno (0) dei pazienti trattati con placebo. Nello studio SENSCIS (pazienti con SSc-ILD) e nello studio INBUILD (pazienti con ILD fibrosanti progressive) non sono stati segnali casi di perforazione gastrointestinale in nessuno dei gruppi di trattamento.

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di perforazioni gastrointestinali e di colite ischemica, alcuni dei quali fatali. È richiesta particolare cautela nel trattamento di pazienti sottoposti a recenti interventi di chirurgia addominale, con recente perforazione di un organo cavo, precedenti anamnestici di ulcera peptica o malattia diverticolare oppure in trattamento concomitante con corticosteroidi o FANS. Il trattamento con Nintedanib-Mepha deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale o colite ischemica.

I pazienti con rischio noto di perforazione gastrointestinale o di colite ischemica possono essere trattati con Nintedanib-Mepha solo se i benefici attesi superano il rischio potenziale.

Proteinuria in ambito nefrosico e microangiopatia trombotica

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati pochissimi casi di proteinuria in ambito nefrosico associata o meno a compromissione della funzionalità renale. In alcuni casi, i referti istologici hanno evidenziato una microangiopatia glomerulare associata o meno a trombosi renale. Dopo la sospensione di nintedanib, i sintomi sono stati reversibili e in alcuni casi è stata osservata una proteinuria persistente. Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di una sindrome nefrosica si raccomanda di considerare un'interruzione del trattamento.

L'uso di inibitori del pathway del VEGF è risultato associato ad una microangiopatia trombotica (TMA), compresi pochissimi casi riportati per nintedanib. Qualora un paziente trattato con nintedanib dovesse evidenziare valori di laboratorio o referti clinici associati ad una TMA, è necessario interrompere il trattamento con nintedanib ed effettuare un'indagine approfondita per accertare la presenza di una TMA.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Nel periodo post-marketing sono stati segnalati pochissimi casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES).

La PRES è una sindrome neurologica, che può essere associata a cefalea, disturbi visivi, convulsioni, letargia, confusione e altri disturbi neurologici.

Può manifestarsi con ipertensione da lieve a grave. È necessaria una risonanza magnetica nucleare per confermare la diagnosi.

In caso di sospetta PRES, il trattamento con nintedanib deve essere sospeso.

Non vi è esperienza su come debba essere valutata la sicurezza in caso di ripresa della terapia con nintedanib in pazienti con pregressa PRES.

Compromissione della guarigione delle ferite

Negli studi clinici non è stato osservato un aumento dell'incidenza della compromissione della guarigione delle ferite. Dato il suo meccanismo d'azione, nintedanib può compromettere la guarigione delle ferite. Non sono stati condotti studi specifici per indagare l'effetto di nintedanib sulla guarigione delle ferite. Pertanto, il trattamento con Nintedanib-Mepha deve essere iniziato, oppure ripreso in caso di interruzione perioperatoria, in base al giudizio clinico riguardo ad un'adeguata guarigione della ferita.

Sono stati condotti studi su potenziali interazioni esclusivamente in soggetti adulti.

Influenza di altri principi attivi su nintedanib:

Inibitori e induttori della glicoproteina P (P-gp) e del CYP3A4

Nintedanib è un substrato della P-gp (vedere la rubrica «Farmacocinetica») e, in misura ridotta, anche del CYP3A4. La co-somministrazione con ketoconazolo, un potente inibitore della P-gp e un inibitore del CYP3A4, ha aumentato l'AUC di nintedanib di 1,61 volte e la C_max di 1,83 volte.

Se co-somministrati con Nintedanib-Mepha, alcuni potenti inibitori della P-gp (ad es. ketoconazolo o eritromicina) possono aumentare l'esposizione a nintedanib. In questi casi i pazienti devono essere monitorati scrupolosamente per verificare la tollerabilità di nintedanib. La gestione degli effetti indesiderati può richiedere la sospensione, la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con Nintedanib-Mepha (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

La co-somministrazione con rifampicina, un potente induttore della P-gp e del CYP3A4, ha aumentato l'AUC di nintedanib al 50,3% e la C_max al 60,3% rispetto al valore misurato per nintedanib in monoterapia.

I potenti induttori della P-gp (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni) possono diminuire l'esposizione a nintedanib. Deve essere valutata la scelta di un medicamento alternativo da co-somministrare con nintedanib che abbia un potenziale di induzione della P-gp minimo o assente.

Assunzione con cibo

Nintedanib-Mepha deve essere assunto con cibo per aumentarne la biodisponibilità (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

pH

La solubilità di nintedanib dipende notevolmente dal pH e diminuisce in presenza di un pH >3. Negli studi clinici, la co-somministrazione di medicamenti che aumentano il pH gastrico non ha influenzato i valori C_trough di nintedanib in caso di assunzione di nintedanib con cibo. In caso di assunzione a digiuno, la co-somministrazione di medicamenti che aumentano il pH gastrico potrebbe ridurre la biodisponibilità di nintedanib. Si raccomanda pertanto di assumere nintedanib con cibo.

Fumo

Il fumo è correlato ad una ridotta esposizione a nintedanib, quindi potrebbe alterarne l'efficacia. I pazienti dovrebbero essere incoraggiati a smettere di fumare prima di iniziare la terapia con Nintedanib-Mepha o a ridurre il fumo durante la terapia.

Secondo test in vitro, nintedanib non è un substrato di OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2, BCRP o MRP-2. Studi in vitro hanno mostrato che nintedanib è un substrato di OCT-1. Si suppone, tuttavia, che queste osservazioni abbiano rilevanza clinica ridotta.

Influenza di nintedanib su altri principi attivi:

Trasportatori

In vitro è stato osservato un debole potenziale inibitorio su OCT-1, BCRP e P-gp. La relativa rilevanza clinica non è stata studiata, ma viene comunque ritenuta ridotta.

Secondo test in vitro, nintedanib non è un inibitore di OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 o MRP-2.

Il metabolita BIBF 1202 è risultato in vitro un debole inibitore di OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-1 e BCRP. La relativa rilevanza clinica non è stata studiata, ma viene comunque ritenuta ridotta.

Enzimi del citocromo (CYP)

Solo una minima parte della biotrasformazione di nintedanib dipende dagli enzimi del CYP. Negli studi preclinici, nintedanib e i suoi metaboliti, BIBF 1202 con il gruppo funzionale acido libero e il suo glucuronide, non hanno inibito né indotto gli enzimi del CYP (vedere la rubrica «Farmacocinetica»). Si ritiene che la probabilità di interazioni medicamentose con nintedanib sulla base del metabolismo del CYP sia bassa.

Co-somministrazione con altri medicamenti

Terapia concomitante con pirfenidone:

Sulla base dei risultati di uno speciale studio di farmacocinetica (FC), non vi è alcuna evidenza di un'interazione farmacocinetica rilevante tra nintedanib e pirfenidone somministrati in associazione.

Terapia concomitante con bosentan:

In uno studio di farmacocinetica (FC) dedicato è stato valutato il trattamento con nintedanib in concomitanza con bosentan su volontari sani. I partecipanti allo studio hanno ricevuto una dose singola di 150 mg di nintedanib prima e dopo dosi multiple da 125 mg di bosentan due volte al giorno allo stato stazionario. Le percentuali geometriche medie aggiustate (intervallo di confidenza [IC] 90%) erano pari al 103% (86% - 124%) o al 99% (91% - 107%) rispettivamente per la C_max e l'AUC0-tz di nintedanib (n=13), a conferma che la somministrazione di nintedanib in concomitanza con bosentan non ha alterato la farmacocinetica di nintedanib.

Terapia concomitante con contraccettivi ormonali orali

La co-somministrazione di nintedanib con contraccettivi ormonali orali non ha influito in modo apprezzabile sulla farmacocinetica dei contraccettivi ormonali orali.

In uno speciale studio di farmacocinetica, pazienti di sesso femminile con SSc-ILD hanno ricevuto una dose singola di una combinazione di 30 µg di etinilestradiolo e 150 µg di levonorgestrel prima e dopo la somministrazione di 150 mg di nintedanib due volte al giorno per la durata di almeno 10 giorni. I rapporti aggiustati delle medie geometriche (IC 90%) erano del 117% (108%–127%; C_max) e del 101% (93%–111%; AUC_0–tz) per etinilestradiolo e del 101% (90%–113%; C_max) e del 96% (91%–102%; AUC_0–tz) per levonorgestrel (n = 15), suggerendo che la somministrazione concomitante di nintedanib non ha prodotto effetti apprezzabili sui livelli plasmatici di etinilestradiolo e levonorgestrel.

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull'utilizzo di nintedanib in gravidanza, tuttavia studi preclinici sugli animali hanno mostrato una tossicità per la riproduzione di questo medicamento (vedere la rubrica «Dati preclinici»). Nintedanib può causare danni al feto nell'uomo, quindi non deve essere usato durante la gravidanza.

Prima di iniziare il trattamento con Nintedanib-Mepha deve essere effettuato un test di gravidanza, da ripetersi durante il trattamento in caso di necessità.

Le pazienti devono essere invitate ad informare il loro medico o il loro farmacista nel caso in cui avviassero una gravidanza durante il trattamento con Nintedanib-Mepha.

Se una paziente avvia una gravidanza durante il trattamento con Nintedanib-Mepha, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere informata sui potenziali rischi per il feto.

Contraccezione

Nintedanib può causare danni al feto (vedere la rubrica «Dati preclinici»). Le donne in età potenzialmente fertile che vengono trattate con Nintedanib-Mepha devono essere avvisate di non avviare una gravidanza durante il trattamento con Nintedanib-Mepha e di usare metodi contraccettivi altamente efficaci all'inizio, durante tutto il trattamento e per almeno 3 mesi dall'ultima dose di Nintedanib-Mepha. Nintedanib non influenza in modo apprezzabile i livelli plasmatici di etinilestradiolo e levonorgestrel (vedere la rubrica «Interazioni»). L'efficacia dei contraccettivi ormonali orali può ridursi in caso di vomito e/o diarrea, nonché di altre condizioni con compromesso assorbimento. Le donne che utilizzano contraccettivi ormonali orali e che incorrono in una di queste condizioni sono invitate a utilizzare un altro metodo contraccettivo altamente efficace.

Allattamento

Non esistono informazioni sull'escrezione di nintedanib e dei suoi metaboliti nel latte materno.

Gli studi preclinici hanno mostrato che piccole quantità di nintedanib e dei suoi metaboliti (≤0,5% della dose somministrata) sono escrete nel latte delle ratte in allattamento.

Un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Nintedanib-Mepha.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

I pazienti devono essere invitati a osservare cautela nella guida di veicoli o nell'uso di macchine durante il trattamento con Nintedanib-Mepha.

La sicurezza di nintedanib è stata esaminata in studi clinici su più di 1.000 pazienti con IPF, di cui più di 200 sono stati trattati con nintedanib per una durata superiore a 2 anni.

nintedanib è stato esaminato su pazienti con IPF in tre studi clinici randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco della durata di 52 settimane. Nello studio di fase II (TOMORROW) e negli studi di fase III (INPULSIS-1 e INPULSIS-2), 723 pazienti con IPF sono stati trattati con nintedanib capsule molli 150 mg due volte al giorno e 508 pazienti con placebo. La durata mediana dell'esposizione è stata di 10 mesi per i pazienti trattati con Nintedanib-Mepha, mentre di 11 mesi per i pazienti trattati con placebo. I partecipanti agli studi avevano un'età compresa tra 42 e 89 anni (età mediana di 67 anni). I pazienti erano in gran parte uomini (79%) e di origine caucasica (60%).

nintedanib capsule molli è stato inoltre esaminato in uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (INBUILD), che ha confrontato il trattamento con nintedanib 150 mg due volte al giorno (n=332) con placebo (n=331) in 663 pazienti con altre ILD fibrosanti croniche con fenotipo progressivo. I pazienti sono stati trattati per almeno 52 settimane, ma alcuni pazienti hanno proseguito il trattamento fino a 27 mesi. La durata mediana dell'esposizione è stata di 16 mesi per i pazienti trattati con nintedanib, mentre di 17 mesi per i pazienti trattati con placebo. I partecipanti allo studio avevano un'età compresa tra 27 e 87 anni (età mediana: 67 anni). I pazienti erano in gran parte uomini (54%), di origine caucasica (74%) o asiatica (25%).

Il nintedanib è stato esaminato in uno studio di fase III (SENSCIS), randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, in cui 576 pazienti con SSc-ILD sono stati trattati con 150 mg di nintedanib capsule molli due volte al giorno (n=288) o placebo (n=288). I pazienti sono stati trattati per almeno 52 settimane, ma alcuni pazienti hanno proseguito il trattamento fino a 100 settimane. La durata di esposizione mediana è stata di 15 mesi nei pazienti trattati con nintedanib e di 16 mesi nei pazienti trattati con placebo. L'età dei volontari era compresa tra 20 e 79 anni (età mediana 55 anni). I pazienti erano in gran parte di sesso femminile (75%). I pazienti erano prevalentemente di etnia caucasica (67%), asiatici (25%) o nera (6%). Il 49% dei pazienti era stabilmente in terapia con micofenolato al basale.

Gli effetti indesiderati segnalati con maggiore frequenza in associazione all'uso di nintedanib includevano diarrea, nausea e vomito, dolore addominale, diminuzione dell'appetito, diminuzione del peso, sanguinamenti, aumento degli enzimi epatici ed eruzione cutanea.

Il profilo di sicurezza nei pazienti trattati con nintedanib è risultato simili per i pazienti con o senza micofenolato al basale.

La rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» contiene indicazioni sulla procedura da adottare in relazione ai rispettivi effetti indesiderati.

Per quanto riguarda la frequenza degli effetti indesiderati, sono state adottate le categorie di frequenza secondo la convenzione seguente: «molto comune» (≥1/10), «comune» (< 1/10, ≥1/100), «non comune» (< 1/100, ≥1/1000), «raro» (< 1/1000, ≥1/10'000), «molto raro» (< 1/10'000).

Fibrosi polmonare idiopatica (IPF)

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: Trombocitopenia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: Diminuzione dell'appetito, diminuzione del peso.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Cefalea.

Frequenza non nota: Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES).

Patologie cardiache

Non comune: Infarto miocardico.

Patologie vascolari

Comune: Sanguinamenti^a.

Non comune: Ipertensione^b.

Frequenza non nota: Aneurismi e dissezioni arteriose.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Diarrea (53,6%), nausea (19,1%), dolore addominale^c (10,2%).

Comune: Vomito.

Non comune: Pancreatite, perforazione gastrointestinale, colite.

Frequenza non nota: Colite ischemica (osservazione post-marketing).

Patologie epatobiliari

Molto comune: Aumento degli enzimi epatici (10,5%).

Comune: Aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT), aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST), aumento della gamma-glutamil transferasi (GGT) .

Non comune: Aumento della fosfatasi alcalina ematica (ALP), iperbilirubinemia, danno epatico indotto da medicamenti.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Eruzione cutanea.

Non comune: Prurito, alopecia.

Patologie renali e urinarie

Non comune: Proteinuria.

Frequenza non nota: Insufficienza renale (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

^a Nel periodo post-marketing sono stati osservati eventi emorragici non gravi e gravi, alcuni anche con esito fatale, che sono coerenti con i dati esperienziali degli studi clinici. Gli eventi emorragici più frequenti hanno incluso sanguinamento rettale/ematochezia, epistassi ed ematomi. Gli eventi fatali hanno riguardato sanguinamenti gastrointestinali, intracranici e polmonari, nonché DIC.

^b Include ipertensione, pressione arteriosa elevata, crisi ipertensiva e cardiomiopatia ipertensiva.

^c Include dolore addominale, dolore all'addome superiore, dolore all'addome inferiore, dolori gastrointestinali, dolore addominale da compressione.

Altre malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti croniche con fenotipo progressivo

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: Trombocitopenia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: Diminuzione dell'appetito (11,1%).

Comune: Diminuzione del peso.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Cefalea.

Frequenza non nota: Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES).

Patologie cardiache

Non comune: Infarto miocardico.

Patologie vascolari

Comune: Ipertensione, sanguinamenti.

Frequenza non nota: Aneurismi e dissezioni arteriose.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Diarrea (59%), nausea (24%), dolore addominale (11%), vomito (12%).

Non comune: Pancreatite, colite.

Frequenza non nota: Perforazione gastrointestinale, colite ischemica (osservazione post-marketing).

Patologie epatobiliari

Molto comune: Aumento degli enzimi epatici (18,4%), aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) (10,8%).

Comune: Aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST), aumento della gamma-glutamil transferasi (GGT), aumento della fosfatasi alcalina ematica (ALP), danno epatico indotto da medicamenti.

Non comune: Iperbilirubinemia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Eruzione cutanea.

Non comune: Prurito, alopecia.

Patologie renali e urinarie

Non comune: Proteinuria.

Frequenza non nota: Insufficienza renale (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica (SSc-ILD)

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: Trombocitopenia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: Diminuzione dell'appetito, diminuzione del peso.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Cefalea.

Frequenza non nota: Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES).

Patologie cardiache

Frequenza non nota: Infarto miocardico.

Patologie vascolari

Comune: Ipertensione, sanguinamenti.

Frequenza non nota: Aneurismi e dissezioni arteriose.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Diarrea (68,4%), nausea (24,7%), dolore addominale (11,8%), vomito (17,7%).

Non comune: Colite.

Frequenza non nota: Pancreatite, perforazione gastrointestinale, colite ischemica (osservazione post- marketing).

Patologie epatobiliari

Molto comune: Aumento degli enzimi epatici (11,1%).

Comune: Aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT), aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST), aumento della gamma-glutamil transferasi (GGT), aumento della fosfatasi alcalina ematica (ALP) .

Non comune: Danno epatico indotto da medicamenti.

Frequenza non nota: Iperbilirubinemia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Eruzione cutanea, prurito.

Frequenza non nota: Alopecia.

Patologie renali e urinarie

Non comune: Insufficienza renale (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Frequenza non nota: Proteinuria.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non esiste un antidoto specifico né un trattamento per il sovradosaggio da Nintedanib-Mepha. La dose singola massima di nintedanib somministrata negli studi di fase I è stata di 450 mg una volta al giorno. Inoltre, 2 pazienti hanno ricevuto un sovradosaggio massimo di 600 mg due volte al giorno fino a otto giorni. Gli eventi avversi osservati erano coerenti con il profilo di sicurezza noto per nintedanib, cioè aumento degli enzimi epatici e sintomi gastrointestinali. Tali eventi si sono risolti in entrambi i pazienti.

Negli studi INPULSIS (pazienti con IPF), un paziente è stato inavvertitamente esposto ad una dose di 600 mg al giorno per un totale di 21 giorni. Durante il periodo di posologia errata si è verificato un evento avverso non grave (nasofaringite) risoltosi spontaneamente, mentre non sono insorti altri eventi.

In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere interrotto e devono essere avviate adeguate misure generali di supporto.

Codice ATC

L01EX09

Meccanismo d'azione

Nintedanib è una piccola molecola che inibisce l'attività dei recettori tirosin-chinasici, tra cui il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR) α e ß, il fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR) 1-3 e il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR) 1-3. Nintedanib si lega in modo competitivo al sito di legame per l'adenosina trifosfato (ATP) di questi recettori e blocca la segnalazione intracellulare, che svolge un ruolo determinate nella proliferazione, migrazione e trasformazione dei fibroblasti, quali patomeccanismi essenziali dell'IPF. Inoltre, nintedanib inibisce le chinasi Flt-3 (proteina tirosin chinasi Fms-simile), Lck (proteina tirosin chinasi linfocito-specifica), Lyn (proteina tirosin chinasi lyn) e Src (proteina tirosin chinasi proto-oncogena src).

Farmacodinamica

Nintedanib inibisce l'attivazione delle cascate di segnali FGFR e PDGFR che sono determinanti nella proliferazione, migrazione e differenziazione dei fibroblasti/miofibroblasti polmonari, ossia le cellule caratteristiche della patologia della fibrosi polmonare idiopatica. Il potenziale impatto dell'inibizione del VEGFR sulla patologia IPF non è del tutto chiarito al momento. Si ipotizza che nintedanib inibisca a livello molecolare le cascate di segnali FGFR e PDGFR, che mediano la proliferazione e la migrazione dei fibroblasti polmonari, legandosi al sito di legame per l'adenosina trifosfato (ATP) del dominio chinasico recettoriale intracellulare e altera in tal modo l'attivazione crociata (tramite autofosforilazione degli omodimeri dei recettori).

In vitro, nintedanib inibisce i suoi recettori bersaglio a basse concentrazioni nanomolari. Nei pazienti con IPF, nintedanib ha inibito la proliferazione dei fibroblasti polmonari stimolata da PDGF, FGF e VEGF con valori di EC₅₀ pari a 11 nmol/l, 5,5 nmol/l o inferiori a 1 nmol/l. A concentrazioni tra 100 e 1.000 nmol/l, nintedanib ha inibito inoltre la migrazione dei fibroblasti stimolata da PDGF, FGF e VEGF e la trasformazione dei fibroblasti in miofibroblasti indotta da TGF-β2. Si ipotizza inoltre che l'attività antinfiammatoria di nintedanib limiti la stimolazione fibrotica riducendo i mediatori profibrotici come IL-1β e IL-6. Non è stato ancora chiarito in che misura l'attività anti-angiogenica di nintedanib concorra al meccanismo d'azione del medicamento sulle patologie polmonari fibrotiche. Negli studi in vivo nintedanib ha prodotto una marcata attività antifibrotica e antinfiammatoria.

Efficacia clinica

Fibrosi polmonare idiopatica (IPF)

L'efficacia clinica di nintedanib è stata studiata in uno studio di fase II (TOMORROW) e in due studi di fase III (INPULSIS-1 e INPULSIS-2) in 1231 pazienti con IPF. Questi studi randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco, hanno confrontato un trattamento con nintedanib capsule molli 150 mg due volte al giorno e con placebo per la durata di 52 settimane.

Gli studi INPULSIS-1 e INPULSIS-2 avevano lo stesso disegno, mentre lo studio TOMORROW aveva un disegno molto simile. I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto di 3:2 (nello studio TOMORROW 1:1) al trattamento con nintedanib capsule molli 150 mg o placebo, rispettivamente due volte al giorno per 52 settimane. Lo studio TOMORROW presentava inoltre altri bracci di trattamento (50 mg al giorno, 50 mg due volte al giorno e 100 mg due volte al giorno), che non vengono approfonditi in questa sede.

L'endpoint primario era il tasso annuale di declino della capacità vitale forzata (CVF). La variazione del punteggio totale del Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) tra l'inizio dello studio e la settimana 52 e il tempo alla prima esacerbazione acuta dell'IPF erano gli endpoint secondari principali degli studi INPULSIS e gli endpoint secondari dello studio TOMORROW.

Tasso annuale di declino della CVF

Il tasso annuale di declino della CVF (in ml) risultava significativamente ridotto nei pazienti trattati con nintedanib rispetto ai pazienti trattati con placebo. L'effetto del trattamento è risultato coerente in tutti e 3 gli studi. La Tabella 1 mostra i risultati per i singoli studi e i risultati aggregati per l'analisi INPULSIS.

Tabella 1: Tasso annuale di declino della CVF (ml) negli studi TOMORROW, INPULSIS-1 e INPULSIS-2 e dati aggregati relativi all'analisi INPULSIS – popolazione trattata²

La robustezza dell'effetto di nintedanib sulla riduzione del tasso annuale di declino della CVF è stata confermata in tutte le analisi di sensibilità pre-specificate. Inoltre, sono stati osservati effetti simili su altri endpoint relativi alla funzionalità polmonare, ad esempio la variazione rispetto al basale della CVF alla settimana 52 e l'analisi dei CVF responder, fornendo ulteriori conferme degli effetti di nintedanib sul rallentamento della progressione della malattia. La Figura 1 mostra l'andamento nel tempo della variazione della CVF rispetto al basale in entrambi i gruppi di trattamento (in base all'analisi dei dati aggregati degli studi INPULSIS-1 e INPULSIS-2).

Figura 1: Variazione media (ESM) della CVF rispetto al basale osservata nel tempo (ml); studi INPULSIS-1 e INPULSIS-2 (dati aggregati)

Variazione rispetto al basale del punteggio totale SGRQ alla settimana 52

Il punteggio totale del Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ), che misura la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL), è stato analizzato a 52 settimane. Nello studio TOMORROW, la variazione media stimata del punteggio totale SGRQ tra l'inizio dello studio (basale) e la settimana 52 nel gruppo placebo era 5,46, indicando un peggioramento della qualità della vita correlata alla salute, mentre nel gruppo nintedanib era -0,66, confermando una qualità della vita correlata alla salute stabile. La differenza media stimata tra nintedanib e placebo era -6,12 (IC al 95%: -10,57; -1,67; p = 0,0071).

Nello studio INPULSIS-2, i pazienti trattati con placebo presentavano un maggiore aumento rispetto al basale del punteggio totale SGRQ a confronto con i pazienti trattati con nintedanib 150 mg due volte al giorno. Il peggioramento della HRQoL era inferiore nel gruppo nintedanib; la differenza fra i gruppi di trattamento era statisticamente significativa (-2,69; IC al 95%: -4,95; -0,43; p = 0,0197).

Nello studio INPULSIS-1, l'aumento rispetto al basale del punteggio totale del SGRQ alla settimana 52 era di entità paragonabile fra il gruppo nintedanib e il gruppo placebo (differenza fra i gruppi di trattamento: -0,05; IC al 95%: -2,50; 2,40; p = 0,9657). Nell'analisi dei dati aggregati degli studi INPULSIS, la variazione media stimata del punteggio totale SGRQ tra il basale e la settimana 52 era inferiore nel gruppo nintedanib (3,53) rispetto al gruppo placebo (4,96), con una differenza fra i gruppi di trattamento di -1,43 (IC al 95%: -3,09; 0,23; p = 0,0923). Complessivamente, l'effetto di nintedanib sulla qualità della vita correlata alla salute misurato tramite il punteggio totale SGRQ è modesto e indica un peggioramento inferiore rispetto al trattamento con placebo.

Tempo alla prima esacerbazione acuta dell'IPF

Negli studi TOMORROW e INPULSIS-2, il rischio della prima esacerbazione acuta dell'IPF nel periodo di 52 settimane è risultato significativamente ridotto nei pazienti trattati con nintedanib rispetto a quelli trattati con placebo (Hazard Ratio [HR]: 0,16; IC al 95%: 0,04; 0,71; p = 0,0054) o (HR: 0,38; IC al 95%: 0,19; 0,77; p = 0,005). Nello studio INPULSIS-1 non vi era differenza fra i gruppi di trattamento (HR: 1,15; IC al 95%: 0,54; 2,42; p = 0,6728).

Analisi della sopravvivenza

Nell'analisi pre-specificata dei dati aggregati sulla sopravvivenza degli studi INPULSIS, la mortalità complessiva su 52 settimane è risultata numericamente inferiore nel gruppo nintedanib (5,5%) rispetto al gruppo placebo (7,8%). L'analisi del tempo al decesso ha prodotto un HR di 0,70 (IC al 95%: 0,43; 1,12; p = 0,1399). I risultati di tutti gli endpoint relativi alla sopravvivenza (quali la mortalità in trattamento e la mortalità respiratoria) hanno mostrato una costante differenza numerica a favore di nintedanib, senza tuttavia raggiungere una significanza statistica.

Trattamento a lungo termine con nintedanib di pazienti con IPF (INPULSIS-ON)

734 pazienti con IPF sono stati inclusi in uno studio di estensione in aperto su nintedanib. Alcuni pazienti sono stati trattati con nintedanib per una durata maggiore di 5 anni. I pazienti che avevano completato la fase di trattamento di 52 settimane in uno studio INPULSIS hanno ricevuto un trattamento con nintedanib capsule molli in aperto nell'ambito dello studio di estensione INPULSIS-ON. La durata di esposizione mediana dei pazienti, sia quelli trattati con nintedanib in uno studio INPULSIS che quelli trattati con nintedanib nello studio INPULSIS-ON, è stata di 44,7 mesi (intervallo 11,9–68,3). Il tasso annuale aggiustato di declino della CVF a 192 settimane è stato di −135,1 (5,8) ml/anno in tutti i pazienti trattati ed è coinciso con il tasso annuale di declino della CVF nei pazienti che erano stati trattati con nintedanib negli studi INPULSIS di fase III (−113,6 ml/anno). Il profilo degli effetti indesiderati di nintedanib nello studio INPULSIS-ON è risultato simile a quello negli studi INPULSIS di fase III.

Pazienti con IPF e con avanzata compromissione della funzionalità polmonare (INSTAGE)

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli per valutare l'efficacia e la sicurezza di nintedanib capsule molli in associazione con sildenafil orale a confronto con il trattamento con nintedanib in monoterapia in 273 pazienti con IPF e con avanzata compromissione della funzionalità polmonare (DLCO < 35% del valore previsto) per la durata di 24 settimane.

Il declino della CVF nei pazienti trattati con nintedanib in monoterapia è coinciso con il declino della CVF nei pazienti con malattie in stadio meno avanzato, che erano stati trattati con nintedanib negli studi INPULSIS di fase III. L'aggiunta di sildenafil a nintedanib non ha prodotto un beneficio significativo in termini di qualità di vita rispetto ad nintedanib in monoterapia. Il profilo di sicurezza e di tollerabilità di nintedanib nei pazienti con IPF e con avanzata compromissione della funzionalità polmonare è coinciso con i profili osservati negli studi INPULSIS. Il profilo degli effetti indesiderati dell'associazione nintedanib più sildenafil è coinciso con il noto profilo di sicurezza dei singoli componenti, senza alcun aumento degli eventi gravi o fatali rispetto ad nintedanib in monoterapia.

Ulteriori dati dello studio INJOURNEY di fase IV con nintedanib capsule molli 150 mg due volte al giorno in associazione con pirfenidone:

Uno studio esplorativo, randomizzato, in aperto ha valutato la co-somministrazione di nintedanib 150 mg due volte al giorno con pirfenidone (titolato a 801 mg tre volte al giorno) rispetto a nintedanib 150 mg due volte al giorno in monoterapia in 105 pazienti per la durata di 12 settimane. L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con eventi avversi gastrointestinali dall'inizio dello studio alla settimana 12. Gli eventi avversi gastrointestinali sono stati frequenti e in linea con il profilo di sicurezza definito per ciascuna delle due sostanze. Diarrea, nausea e vomito sono stati gli eventi avversi più frequenti, segnalati in 20 (37,7%) pazienti rispetto a 16 (31,4%), 22 (41,5%) pazienti rispetto a 6 (11,8%) o 15 (28,3%) pazienti rispetto a 6 (11,8%) rispettivamente dei pazienti trattati con pirfenidone in aggiunta a nintedanib e di quelli trattati con nintedanib in monoterapia.

Le variazioni assolute medie (ES) della CVF dal basale alla settimana 12 erano −13,3 (17,4) mL nei pazienti trattati con pirfenidone in aggiunta a nintedanib (n=48) rispetto a −40,9 (31,4) mL nei pazienti trattati con nintedanib in monoterapia (n=44).

Malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti croniche con fenotipo progressivo

L'efficacia clinica di nintedanib nei pazienti con ILD fibrosanti croniche con fenotipo progressivo è stata esaminata in uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (INBUILD).

Sono stati randomizzati 1:1 complessivamente 663 pazienti, che hanno ricevuto nintedanib capsule molli 150 mg due volte al giorno oppure placebo per almeno 52 settimane.

La randomizzazione è stata stratificata secondo il pattern fibrotico osservato alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT). Sono stati randomizzati 412 pazienti con pattern fibrotico UIP-simile (usual interstitial pneumonia, polmonite interstiziale usuale) e 251 pazienti con altri pattern fibrotici. Per l'analisi dello studio sono state definite 2 popolazioni co-primarie: la popolazione totale e la popolazione con pattern fibrotico UIP-simile osservato alla HRCT.

L'endpoint primario era il tasso annuale di declino della CVF (ml) in 52 settimane. Gli endpoint dello studio erano il tempo alla prima esacerbazione acuta dell'ILD o al decesso oppure il tempo al decesso.

I pazienti con diagnosi clinica di ILD fibrosante cronica sono stati selezionati per lo studio se presentavano una fibrosi rilevante alla HRCT (>10% di caratteristiche fibrotiche) e segni clinici di progressione della malattia (definita come declino della CVF ≥10%, declino della CVF tra 5 e 10% con peggioramento dei sintomi della malattia O del quadro radiologico oppure con peggioramento dei sintomi della malattia E peggioramento del quadro radiologico) nei 24 mesi precedenti nonostante un adeguato trattamento. La CVF doveva essere ≥45% del valore previsto e la DLCO doveva essere tra il 30% e l'80% del valore previsto.

Sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio i pazienti con

• IPF, broncocostrizione rilevante (ad es. FEV1/CVF <0,7 prima della broncodilatazione) oppure ipertensione polmonare significativa
• aumento delle transaminasi o della bilirubina >1,5 ULN
• noto rischio di sanguinamento, trattamento con dose intera di anticoagulante, recente infarto miocardico o ictus
• precedente trattamento con nintedanib, pirfenidone, azatioprina, ciclosporina, micofenolato, tacrolimus, coticosteroidi orali a dosi >20 mg/giorno o coticosteroidi orali + azatioprina + N-acetilcisteina nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione*
• precedente trattamento con ciclofosfamide nelle 8 settimane precedenti la randomizzazione*
• precedente trattamento con rituximab nei 6 mesi precedenti la randomizzazione*

* l'impiego dei suddetti medicamenti era consentito nuovamente 6 mesi dopo l'inizio dello studio, se clinicamente indicato

I partecipanti allo studio erano prevalentemente di etnia caucasica (74%) e asiatica (25%). Il 54% dei pazienti era di sesso maschile, il 49% non aveva mai fumato, l'età media era di 66 anni e la CVF era in media pari al 69% del valore previsto. Le ILD di base erano polmonite da ipersensibilità (26%), ILD autoimmuni (26%), polmonite interstiziale idiopatica aspecifica (19%), polmonite interstiziale idiopatica non classificabile (17%) e altre ILD (12%).

Tasso annuale di declino della CVF (ml)

In 52 settimane è stata osservata una riduzione statisticamente significativa del declino della CVF nei pazienti trattati con nintedanib capsule molli rispetto a quelli trattati con placebo. La differenza tra nintedanib e placebo è stata di 107 ml (Tabella 2).

Tabella 2: Tasso annuale di declino della CVF (ml, endpoint primario dello studio INBUILD)

La Figura 2 mostra la variazione nel tempo della CVF rispetto al basale nei gruppi di trattamento.

Figura 2: Variazione media (ESM) della CVF (ml) rispetto al basale osservata in 52 settimane

È stata effettuata un'analisi esplorativa post-hoc dopo la diagnosi di ILD (Figura 3). Complessivamente, è stato evidenziato un effetto terapeutico coerente nelle diverse diagnosi di ILD.

Figura 3: Tasso annuale di declino della CVF (ml) in 52 settimane in base alla diagnosi di ILD di base nello studio 5*

Declino percentuale della CVF

La Figura 4 mostra la variazione percentuale della CVF (ml) dal basale alla settimana 52. Per la maggior parte dei pazienti, il declino della funzionalità polmonare in terapia con nintedanib è stato inferiore rispetto alla terapia con placebo.

Figura 4: Istogramma del declino percentuale della CVF (ml) rispetto al basale alla settimana 52 dopo trattamento, con incremento o riduzione percentuale a passi di 5 (Studio 5)^a

Tempo alla prima esacerbazione acuta dell'ILD o al decesso

Il rischio di prima esacerbazione acuta dell'ILD o di decesso si è ridotto nel gruppo nintedanib rispetto al gruppo placebo in 52 settimane (HR nintedanib versus placebo: 0,80; IC 95%: 0,48; 1,34) o nel corso dell'intera durata dello studio (HR nintedanib versus placebo: 0,67; IC 95%: 0,46; 0,98), indicando una riduzione del 33% del rischio di prima esacerbazione acuta dell'ILD o di decesso nei pazienti trattati con nintedanib rispetto al placebo.

Analisi della sopravvivenza

Nello studio INBUILD i dati di sopravvivenza in terapia con Nintedanib-Mepha sono stati confrontati con quelli in terapia con placebo per avvalorare l'endpoint primario (CVF). La mortalità per tutte le cause è stata valutata per l'intera durata dello studio e per il periodo di follow-up disponibile, indipendentemente dalla causa di morte e dal proseguimento o meno del trattamento. L'analisi ha evidenziato una differenza non statisticamente significativa in 52 settimane (HR Nintedanib-Mepha versus placebo 0,94, IC 95% 0,47, 1,86) e/o per l'intera durata dello studio (HR Nintedanib-Mepha versus placebo 0,78, IC 95% 0,5, 1,21).

Malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica (SSc-ILD)

L'efficacia clinica di nintedanib è stata esaminata su pazienti con SSc-ILD in uno studio di fase III (SENSCIS), randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo.

Complessivamente, 580 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere nintedanib capsule molli 150 mg due volte al giorno o placebo per almeno 52 settimane. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato degli anticorpi anti-topoisomerasi (ATA). Alcuni pazienti hanno proseguito il trattamento di studio in cieco per un periodo di fino a 100 settimane.

La diagnosi dei pazienti con SSc-ILD si basava sui criteri di classificazione per la SSc dell'American College of Rheumatology / della European League Against Rheumatism, se l'insorgenza della malattia (primi sintomi non riconducibili al fenomeno di Raynaud) risaliva a meno di 7 anni prima e se era presente almeno una fibrosi polmonare del 10%, ed era stata accertata mediante una tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) eseguita nei 12 mesi precedenti.

La CVF nei pazienti doveva essere pari almeno al 40% del valore stimato, mentre la DLCO doveva essere pari al 30‑89% del valore stimato. I pazienti con ostruzioni rilevanti delle vie aeree (ovvero FEV1/CVF prima della broncodilatazione inferiore a 0,7) oppure sottoposti o in procinto di sottoporsi ad un trapianto di cellule staminali ematopoietiche non hanno potuto partecipare allo studio. Altri criteri di esclusione sono stati un aumento dei valori di ALT, AST o bilirubina (>1,5 x ULN), un aumento del rischio di sanguinamenti (inclusa terapia anticoagulante), anamnesi di recente infarto miocardico o ictus, significativa ipertensione polmonare, ulcere ad almeno tre polpastrelli delle dita, anamnesi di grave necrosi digitale con necessaria ospedalizzazione e anamnesi di crisi renale sclerodermica. Erano esclusi anche i pazienti che avevano ricevuto altri medicamenti sperimentali, che erano già stati trattati con nintedanib o pirfenidone e che avevano ricevuto azatioprina 8 settimane prima della randomizzazione oppure ciclofosfamide o ciclosporina A 6 mesi prima della randomizzazione. Era consentita una terapia stabile con micofenolato o metotressato e con prednisone ≤10 mg/die o equivalente.

L'endpoint primario era il tasso annuale di declino della capacità vitale forzata (CVF) in 52 settimane.

Gli endpoint secondari importanti erano la variazione assoluta rispetto al basale del punteggio Rodnan Skin Score modificato (mRSS) alla settimana 52, la variazione assoluta rispetto al basale del punteggio totale Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) alla settimana 52 e il tasso di mortalità durante l'intero studio.

Il 75,2% dei pazienti era di sesso femminile. I pazienti erano prevalentemente di etnia caucasica (67%), asiatica (25%) o nera (6%). L'età media (deviazione standard [DS], min.-max.) era di 54,0 (12,2, 20–79) anni. Complessivamente, il 51,9% dei pazienti era affetto da sclerosi sistema cutanea diffusa (SSc) e il 48,1% da SSc cutanea limitata. Il tempo medio (DS) dalla prima insorgenza di sintomi non riconducibili al fenomeno di Raynaud era di 3,49 (1,7) anni. Il 49,0% dei pazienti dei pazienti era stabilmente in terapia con micofenolato al basale (46,5% di micofenolato mofetile, 1,9% di micofenolato sodico, 0,5% di acido micofenolico) e il profilo di sicurezza dei pazienti con o senza micofenolato al basale era comparabile.

Tasso annuale di declino della CVF

Il tasso annuale di declino della CVF (in ml) in 52 settimane si è significativamente ridotto di 41,0 ml nei pazienti trattati con nintedanib rispetto a quelli trattati con placebo (vedere Tabella 3), corrispondente a un effetto di trattamento relativo del 43,8%.

Tabella 3: Tasso annuale di declino della CVF (ml) in 52 settimane

Un'analisi esplorativa dei dati fino a 100 settimane (durata massima del trattamento nello studio SENSCIS) ha indicato che l'effetto del trattamento con nintedanib sul rallentamento della progressione della SSc-ILD è continuato oltre le 52 settimane.

In due analisi predefinite per sottogruppi relative all'efficacia è stata studiata la differenza media del trattamento in relazione al tasso di declino della CVF alla settimana 52 nei pazienti in base alla regione geografica e all'uso di micofenolato (vedere Figura 5).

Figura 5: Analisi per sottogruppi della differenza media del trattamento in relazione al tasso di declino della CVF (ml) alla settimana 52 in base alla regione geografica e all'uso di micofenolato (SENSCIS)

Variazione della percentuale rispetto al basale della capacità vitale forzata

La Figura 6 illustra per lo studio SENSCIS la variazione percentuale della CVF in ml rispetto al basale alla settimana 52. Il peggioramento della funzionalità polmonare era meno marcato nella maggior parte dei pazienti trattati con nintedanib rispetto al placebo.

Figura 6: Istogramma della variazione percentuale della CVF (ml) rispetto al basale alla settimana 52 in base al trattamento e all'incremento o alla riduzione percentuale di 5 (SENSCIS)^a

Figura 7: Variazione media (ESM) della CVF rispetto al basale (ml) osservata in 52 settimane

Tabella 4 Tasso annuale di declino della CVF (% prevista) in 52 settimane

Variazione rispetto al basale del punteggio Rodnan Skin Score modificato (mRSS) alla settimana 52

La variazione assoluta della media aggiustata rispetto al basale del punteggio mRSS alla settimana 52 era comparabile tra il gruppo nintedanib (-2,17 (IC 95% -2,69, -1,65)) e il gruppo placebo (-1,96 (IC 95% -2,48, -1,45)). La differenza media aggiustata tra i gruppi di trattamento era -0,21 (IC 95% -0,94, 0,53; p = 0,5785).

Variazione rispetto al basale del punteggio totale St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) alla settimana 52

La variazione assoluta della media aggiustata rispetto al basale del punteggio totale SGRQ alla settimana 52 era comparabile tra il gruppo nintedanib (0,81 (IC 95% -0,92, 2,55)) e il gruppo placebo (-0,88 (IC 95% -2,58, 0,82)). La differenza media aggiustata tra i gruppi di trattamento era 1,69 (IC 95% -0,73, 4,12; p = 0,1711).

Analisi della sopravvivenza

La mortalità complessiva nell'intero studio era comparabile tra il gruppo nintedanib (N = 10; 3,5%) e il gruppo placebo (N = 9; 3,1%). L'analisi del tempo al decesso nell'intero studio ha prodotto un HR di 1,16 (IC 95% 0,47, 2,84; p = 0,7535).

Effetto sull'intervallo QT

In uno studio speciale su pazienti con carcinoma a cellule renali sono state registrate le misure degli intervalli QT/QTc ed è stato mostrato che una dose orale singola di 200 mg di nintedanib o dosi orali multiple di 200 mg di nintedanib somministrate due volte al giorno per 15 giorni non hanno prolungato l'intervallo QTcF. Non è stato condotto uno studio clinico completo sul QT (Thorough-QT-Study) con nintedanib.

Studi su bambini e adolescenti

Nintedanib non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti con malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti croniche.

Le proprietà farmacocinetiche di nintedanib erano simili nei soggetti di studio sani, nei pazienti con IPF, SSc-ILD, ILD e nei pazienti oncologici.

La farmacocinetica di nintedanib è lineare rispetto al tempo. La proporzionalità della dose era dimostrata dall'aumento dell'esposizione a nintedanib (intervallo della dose 50–450 mg una volta al giorno e 150–300 mg due volte al giorno). L'accumulo dopo somministrazioni multiple a pazienti con IPF era pari a 1,76 volte per l'AUC_τ. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono state raggiunte dopo 1 settimana. Le concentrazioni minime di nintedanib sono rimaste stabili per oltre un anno. La farmacocinetica di nintedanib presenta una variabilità interindividuale moderata-elevata (coefficiente di variazione per parametri farmacocinetici standard nell'intervallo dal 30% al 70%). La variabilità intraindividuale è bassa-moderata (coefficiente di variazione inferiore al 40%).

Assorbimento

Le concentrazioni plasmatiche massime di nintedanib sono state raggiunte circa 2–4 ore dopo l'assunzione orale di capsule molli di gelatina a stomaco pieno (intervallo: 0,5–8 ore). La biodisponibilità assoluta di una dose di 100 mg era pari al 4,69% nei soggetti di studio sani (IC al 90%: 3,62–6,08). L'assorbimento e la biodisponibilità vengono ridotti dagli effetti di trasportatori (P-gp), da un sostanziale metabolismo di primo passaggio ed eventualmente dalla scarsa solubilità di nintedanib in condizioni di pH neutro.

Dopo l'assunzione di cibo l'esposizione a nintedanib aumentava di circa il 20% rispetto alla somministrazione in condizioni di digiuno (IC: 95,3–152,5%) e l'assorbimento risultava rallentato (t_max mediano a digiuno: 2,00 ore; dopo l'assunzione di cibo: 3,98 ore).

Distribuzione

Nintedanib segue una cinetica di distribuzione almeno bifasica. Dopo l'infusione endovenosa è stato osservato un volume elevato di distribuzione (Vss: 1050 litri).

Il legame proteico in vitro di nintedanib nel plasma umano era elevato (97,8%). L'albumina sierica è considerata la proteina con maggiore capacità di legame. Nintedanib è distribuito principalmente nel plasma, con un rapporto sangue/plasma pari a 0,869.

Metabolismo

La via metabolica principale del nintedanib è la scissione idrolitica tramite le esterasi, che porta alla formazione di BIBF 1202 con il gruppo funzionale acido libero. BIBF 1202 viene successivamente trasformato dagli enzimi UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 e UGT 1A10 in BIBF 1202 glucuronide.

Solo una quantità ridotta della biotrasformazione di nintedanib avviene tramite gli enzimi del CYP, prevalentemente CYP 3A4. Nello studio ADME la percentuale principale di radioattività nel plasma umano è stata attribuita a nintedanib (24%), a BIBF 1202 (32%) e a BIBF 1202 glucuronide (30%). Non è stato possibile rilevare i principali metaboliti CYP-dipendenti nel plasma umano nello studio ADME. In vitro, il metabolismo CYP-dipendente era responsabile di circa il 5%, rispetto al 25% circa della scissione degli esteri nelle condizioni sperimentali indicate.

Eliminazione

La clearance plasmatica totale dopo l'infusione endovenosa era elevata (CL: 1390 ml/min). Entro 48 ore dalla somministrazione, l'escrezione urinaria del principio attivo immodificato era pari allo 0,05% della dose in caso di somministrazione orale e a circa l'1,4% in caso di somministrazione endovenosa. La clearance renale era pari a 20 ml/min.

Escrezione

La principale via di eliminazione della radioattività correlata al medicamento dopo somministrazione orale di [14C]-nintedanib era l'escrezione per via fecale/biliare (93,4% della dose). La maggior parte di nintedanib veniva escreta sotto forma di BIBF 1202 tramite le feci (58% della dose); il 20% veniva escreto come sostanza madre e meno del 7% sotto forma di vari metaboliti meno importanti. Il contributo all'escrezione renale della clearance totale era basso (0,649% della dose). Il recupero era considerato completo (oltre il 90%) entro i 4 giorni successivi alla somministrazione. L'emivita terminale di nintedanib era tra 10 e 15 ore.

Rapporto esposizione/risposta

Le analisi esplorative riguardanti il rapporto tra farmacocinetica ed eventi avversi eseguite sui dati dello studio di fase II sull'IPF hanno mostrato che una maggiore esposizione a nintedanib è tendenzialmente correlata ad un aumento degli enzimi epatici (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali, fattori intrinseci ed estrinseci

In base ai risultati di un'analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su pazienti con IPF e carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) (N = 1191) e in base a ricerche descrittive, l'esposizione a nintedanib non è stata influenzata da fattori quali il sesso (corretto in base al peso corporeo), la compromissione renale lieve e moderata (stimata in base alla clearance della creatinina), il consumo di alcol e il genotipo P-gp. L'analisi di farmacocinetica di popolazione ha indicato effetti modesti sull'esposizione a nintedanib dei fattori età, peso corporeo ed etnia descritti qui di seguito. In base all'elevata variabilità interindividuale, gli effetti modesti di queste covariabili non giustificano un aggiustamento della dose (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Età

L'esposizione a nintedanib aumenta in modo lineare con l'età. L'AUC_τ,ss era diminuita del 16% per un paziente di 45 anni (5° percentile) ed era aumentata del 13% per un paziente di 76 anni (95° percentile) rispetto ad un paziente di 62 anni (età mediana). L'analisi copriva un intervallo di età dai 29 agli 85 anni e circa il 5% della popolazione aveva più di 75 anni.

Non sono stati condotti studi su bambini e adolescenti.

Peso corporeo

È stata osservata una correlazione inversa fra peso corporeo ed esposizione a nintedanib. L'AUC_τ,ss era aumentata del 25% per un paziente di 50 kg (5° percentile) ed era diminuita del 19% per un paziente di 100 kg (95° percentile) rispetto ad un paziente di 71,5 kg (peso mediano).

Etnia

L'esposizione media della popolazione a nintedanib era maggiore del 33–50% nei pazienti cinesi, taiwanesi e indiani ed era maggiore del 16% nei pazienti giapponesi, mentre era inferiore del 16–22% nei pazienti coreani rispetto ai pazienti caucasici (dati corretti in base al peso corporeo). I dati disponibili sui soggetti di etnia nera erano molto limitati, ma rientravano nello stesso range dei dati disponibili per i soggetti caucasici.

Fumatori

L'analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che l'esposizione a nintedanib nei fumatori attivi era inferiore del 21% rispetto a quella negli ex fumatori e nei non fumatori per tutta la vita. Un effetto di questa portata non giustifica un aggiustamento della dose.

Disturbi della funzionalità epatica

In uno specifico studio di fase I su dose singola confrontato con soggetti sani, l'esposizione a nintedanib in base alla C_max e all'AUC era 2,2 volte maggiore nei volontari con compromissione epatica lieve (classe Child-Pugh A; IC al 90% 1,3–3,7 per C_max o 1,2–3,8 per AUC). Nei volontari con compromissione epatica moderata (classe Child-Pugh B), l'esposizione era 7,6 volte maggiore in base alla C_max (IC al 90% 4,4–13,2) e 8,7 volte maggiore (IC al 90% 5,7–13,1) in base all'AUC, rispetto ai volontari sani. I soggetti con compromissione epatica severa (classe Child Pugh C) non sono stati studiati.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di nintedanib non è stata studiata in uno studio FC speciale su pazienti con compromissione renale. In base ai risultati dell'analisi di farmacocinetica di popolazione, una compromissione renale lieve (CrCl: 60–90 ml/min) o moderata (CrCl: 30–60 ml/min) non ha influenzato l'esposizione a nintedanib. Sono disponibili solo dati limitati su pazienti con compromissione renale severa (CrCl inferiore a 30 ml/min).

Tossicologia generale

Gli studi di tossicità a dose singola nel ratto e nel topo hanno indicato un basso potenziale di tossicità acuta per nintedanib. Negli studi di tossicità a dose ripetuta nel ratto, gli effetti indesiderati (ad esempio ispessimento delle placche epifisarie, lesioni a carico degli incisivi) erano correlati principalmente al meccanismo d'azione di nintedanib (ovvero inibizione del VEGFR-2). Queste variazioni sono note per altri inibitori del VEGFR-2 e possono essere considerate effetti di classe.

In studi di tossicità a dose ripetuta condotti su specie non roditori sono stati osservati diarrea e vomito, accompagnati da riduzione del consumo di cibo e da diminuzione del peso.

Non vi era evidenza di aumento degli enzimi epatici nel ratto, nel cane e nei macachi a coda lunga (scimmie Cynomolgus). Lievi aumenti degli enzimi epatici, non dovuti ad effetti indesiderati severi come la diarrea, sono stati osservati solo nelle scimmie Rhesus.

Mutagenicità/Cancerogenicità

Gli studi di genotossicità non hanno indicato potenziale mutageno per nintedanib.

Studi di cancerogenicità della durata di 2 anni nel topo e nel ratto non hanno prodotto evidenze di potenziale cancerogeno per nintedanib.

Tossicità per la riproduzione

Nel ratto sono stati osservati mortalità embrio-fetale ed effetti teratogeni a livelli di esposizione inferiori di 3,6–7,2 volte rispetto alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 150 mg due volte al giorno. A livelli di esposizione inferiori di circa 12–18 volte rispetto alla MRHD sono stati riscontrati effetti irrilevanti sullo sviluppo dello scheletro assiale e sullo sviluppo delle grandi arterie.

Nel coniglio sono stati osservati mortalità embrio-fetale ed effetti teratogeni a livelli di esposizione superiori di circa 3 volte rispetto alla MRHD, mentre è stata riscontrata una compromissione meno evidente sullo sviluppo embrio-fetale dello scheletro assiale e del cuore già a livelli di esposizione inferiori alla MRHD di 150 mg due volte al giorno.

Uno studio condotto sulla fertilità maschile e sulle fasi iniziali dello sviluppo embrionale fino all'impianto nel ratto non ha rivelato effetti sul tasso di riproduzione e sulla fertilità maschile a livelli di esposizione superiori di circa 3 volte rispetto alla MRHD.

Nel ratto, piccole quantità di nintedanib radiomarcato e/o dei suoi metaboliti sono state escrete nel latte (≤0,5% della dose somministrata).

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale e a temperatura ambiente (15-30°C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

69747 (Swissmedic)

Mepha Pharma AG, Basel

Marzo 2025

Numero interno della versione: 4.1