WEGOVY Multi FixDose sol inj 0.5 mg (ec 03/26)

Principi attivi

Semaglutide.

Analogo del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) umano, geneticamente prodotto con tecnologia a DNA ricombinante in cellule di Saccharomyces cerevisiae.

Sostanze ausiliarie

Dinatrii phosphas dihydricus, propylenglycolum, phenolum, acidum hydrochloridum/Natrii hydroxidum (q.s. ad pH), aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem per 0.37 ml rispettivamente 0.75 ml.

Ogni dose di medicamento contiene 0.00591 mmol (0.136 mg) di sodio (0.25 mg) o 0.01197 mmol (0.275 mg) di sodio (0.5 mg, 1 mg, 1.7 mg, 2.4 mg).

Soluzione iniettabile in penna preriempita.

Soluzione isotonica trasparente e incolore; pH = 7.4.

Una penna preriempita contiene 4 dosi.

Wegovy Multi FixDose 0.25 mg: semaglutide 0.25 mg per 0.37 ml

Wegovy Multi FixDose 0.5 mg: semaglutide 0.5 mg per 0.75 ml

Wegovy Multi FixDose 1 mg: semaglutide 1 mg per 0.75 ml

Wegovy Multi FixDose 1.7 mg: semaglutide 1.7 mg per 0.75 ml

Wegovy Multi FixDose 2.4 mg: semaglutide 2.4 mg per 0.75 ml

Regolazione del peso corporeo

Wegovy trova impiego come integratore nell'ambito di un regime alimentare ipocalorico e un'intensificata attività fisica per la regolazione del peso corporeo in

• adulti con un indice di massa corporea (IMC) basale di
  • ≥30 kg/m² (obesità) o
  • ≥27 kg/m² fino a < 30 kg/m² (sovrappeso) in presenza di almeno una comorbilità peso-correlata.
• adolescenti a partire dai 12 anni con obesità secondo i valori soglia accettati a livello internazionale* e un peso corporeo superiore a 60 kg.

*Obesità (percentile dell'IMC ≥95) secondo le tabelle di crescita dell'IMC specifiche per sesso ed età (CDC.gov) (vedere la Tabella 1).

Per i risultati degli studi clinici relativamente all'insufficienza cardiaca correlata all'obesità, vedere «Efficacia clinica».

Malattia cardiovascolare accertata

Wegovy è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari gravi negli adulti con malattia cardiovascolare accertata e un IMC ≥27 kg/m². Il trattamento deve essere somministrato in aggiunta alla terapia standard per i pazienti con malattia cardiovascolare accertata (vedere «Efficacia clinica»).

Tabella 1: Valori soglia dell'IMC per l'obesità (percentile dell'IMC ≥95) specifici per sesso ed età per i pazienti pediatrici d'età pari o superiore a 12 anni (criteri CDC)

Steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH)

Wegovy è indicato per il trattamento della steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) non cirrotica negli adulti con fibrosi epatica da moderata ad avanzata (corrispondente agli stadi di fibrosi da F2 a F3).

Posologia abituale

Adulti

Per ridurre il rischio di sintomi gastrointestinali, la dose, a partire da 0.25 mg una volta alla settimana, deve essere aumentata gradualmente nell'arco di 16 settimane fino al raggiungimento della dose di mantenimento settimanale di 2.4 mg (vedere la Tabella 2).

Negli adulti con un IMC ≥30 kg/m² all'inizio del trattamento con Wegovy, dopo almeno 4 settimane di trattamento con la dose da 2.4 mg, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 7.2 mg una volta alla settimana. Se la dose da 7.2 mg non determina un'ulteriore riduzione clinicamente rilevante del peso corporeo, la dose deve essere nuovamente ridotta a 2.4 mg una volta alla settimana.

In generale, non si dovrebbe procedere a un aumento della dose in presenza di sintomi gastrointestinali già significativi. Se i sintomi persistono, si deve prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose a quella precedente fino a quando i sintomi non siano migliorati.

Tabella 2: Schema di incremento della dose

Adulti nell'indicazione «regolazione del peso corporeo»

Se, dopo un trattamento di 28 settimane, non si osserva una perdita minima del 5 % del peso corporeo iniziale, si dovrà valutare il prosieguo del trattamento alla luce del profilo rischi-benefici del singolo paziente.

Adolescenti nell'indicazione «regolazione del peso corporeo»

Per gli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, trova uso lo stesso schema di incremento della dose usato negli adulti (Tabella 2), con la dose di mantenimento limitata a 2.4 mg una volta alla settimana (vedere la Tabella 2). In questi pazienti non è raccomandata una dose di mantenimento di 7.2 mg.

Se, dopo un trattamento di 28 settimane, non si osserva un miglioramento dell'IMC di almeno il 5 %, si dovrà valutare il prosieguo del trattamento alla luce del profilo rischi-benefici del singolo paziente.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica (Child-Pugh A, B o C)

Nei pazienti con ridotta funzionalità epatica non sono necessari adeguamenti della dose. Le esperienze maturate con l'impiego di semaglutide in pazienti con grave riduzione della funzionalità epatica (Child-Pugh C) sono limitate. Si raccomanda cautela nel trattamento di questi pazienti con semaglutide (cfr. «Farmacocinetica»). In uno studio condotto su pazienti adulti affetti da MASH e F4c non sono stati rilevati segnali di sicurezza.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con una riduzione lieve, moderata o grave della funzionalità renale non sono necessari adeguamenti della dose. Le esperienze maturate con l'impiego di semaglutide in pazienti con grave riduzione della funzionalità renale sono limitate. Nei pazienti con insufficienza renale terminale l'impiego di semaglutide è sconsigliato (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani (≥65 anni)

Nei pazienti anziani non sono necessari adeguamenti della dose.

Bambini e adolescenti

Regolazione del peso corporeo

L'uso di semaglutide non è autorizzato nei bambini di età inferiore a 12 anni. Semaglutide è autorizzato per il trattamento di adolescenti di età pari o superiore a 12 anni nell'indicazione «regolazione del peso corporeo».

MASH

La sicurezza e l'efficacia di semaglutide nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni affetti da MASH non sono state dimostrate. Non sono disponibili dati al riguardo.

Pazienti con altre patologie primarie

Pazienti con diabete di tipo 2

Wegovy non può essere impiegato con altri agonisti del recettore del GLP-1.

Se si avvia il trattamento con semaglutide, è da valutarsi l'ipotesi di una riduzione della dose dell'insulina o dei secretagoghi dell'insulina (come sulfaniluree) impiegati in concomitanza, per ridurre il rischio di ipoglicemia.

Somministrazione ritardata della dose

Se si dimentica una dose, deve essere somministrata il prima possibile, e comunque entro e non oltre 5 giorni dal giorno in cui era prevista in origine la somministrazione. Se sono trascorsi più di 5 giorni, la dose dimenticata dovrà essere saltata e la dose successiva dovrà essere somministrata nel giorno regolarmente previsto. In ogni caso, successivamente il paziente può riprendere il trattamento secondo il regolare schema posologico settimanale. Se si dimenticano più dosi, è da valutarsi l'ipotesi di una ripresa del trattamento a un dosaggio minore.

Modo di somministrazione

Wegovy è da somministrarsi una volta alla settimana, in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

Deve essere iniettato nell'addome, nella coscia o nel braccio. Si può cambiare sede di iniezione senza adeguare la dose. Wegovy non può essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.

Per la dose di 7.2 mg, si iniettano in successione tre dosi da 2.4 mg ciascuna. Le iniezioni possono essere effettuate nella stessa area del corpo, ma devono essere distanziate di almeno 5 cm l'una dall'altra.

Il giorno della somministrazione settimanale può essere cambiato al bisogno, a condizione che trascorrano almeno 3 giorni (>72 ore) fra una dose e l'altra. Una volta scelto il nuovo giorno di somministrazione, il trattamento deve proseguire a cadenza settimanale.

Per ulteriori informazioni sulla somministrazione, vedere «Altre indicazioni».

I pazienti devono essere invitati a leggere attentamente le istruzioni per l'uso contenute nel foglietto illustrativo di Wegovy prima dell'uso del prodotto.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Aspirazione in associazione con anestesia generale o sedazione profonda

Sono stati segnalati casi di aspirazione polmonare in pazienti trattati con agonisti del recettore GLP-1 sottoposti ad anestesia generale o sedazione profonda, nonostante abbiano dichiarato di aver rispettato le raccomandazioni in merito al digiuno preoperatorio. Pertanto, prima di eseguire procedure con anestesia generale o sedazione profonda, deve essere considerato il rischio aumentato di contenuto gastrico residuo dovuto a svuotamento gastrico ritardato.

Rischio di tumori delle cellule C tiroidee

Gli studi preclinici condotti con agonisti del recettore del GLP-1 su modelli di roditore dimostrano che gli agonisti del recettore del GLP-1 possono comportare un rischio aumentato di iperplasie focali delle cellule C tiroidee e tumori delle cellule C (cfr. «Dati preclinici»).

Non è noto se nell'uomo sussista una correlazione fra gli agonisti del recettore del GLP-1 e i tumori delle cellule C tiroidee, compreso il carcinoma midollare della tiroide (medullary thyroid carcinoma, MTC). Pazienti con MTC e pazienti con neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN 2) in anamnesi non sono stati trattati nell'ambito degli studi clinici svolti con semaglutide. Prima di avviare il trattamento con Wegovy è pertanto necessario ponderare attentamente il rapporto rischi-benefici in questa popolazione specifica. Il valore clinico di un periodico monitoraggio dei livelli di calcitonina nel siero non è stato dimostrato.

Effetti gastrointestinali e disidratazione

L'uso di agonisti dei recettori del GLP-1 può essere associato a reazioni avverse gastrointestinali. Se ne deve tenere conto quando si trattano pazienti con patologie renali perché la nausea, il vomito e la diarrea possono causare disidratazione che in rari casi può portare a un deterioramento della funzionalità renale (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti trattati con semaglutide devono essere informati del potenziale rischio di disidratazione in relazione agli effetti collaterali gastrointestinali e prendere precauzioni per evitare la perdita di liquidi.

Pancreatite acuta

Episodi di pancreatite acuta sono stati osservati in concomitanza all'impiego degli agonisti del recettore del GLP-1. I pazienti devono essere informati dei sintomi tipici associati a pancreatite acuta. In caso di sospetta pancreatite, il trattamento con Wegovy deve essere sospeso; se la diagnosi di pancreatite acuta viene confermata, il trattamento con Wegovy non deve più essere ripreso. Pazienti con pancreatite in anamnesi non sono stati valutati nell'ambito degli studi clinici svolti con semaglutide. Si raccomanda cautela nei pazienti che hanno già manifestato un episodio di pancreatite.

In assenza di altri segni e sintomi di pancreatite acuta, la presenza di livelli aumentati degli enzimi pancreatici non è predittiva di pancreatite acuta.

Pazienti con diabete di tipo 2

Wegovy non può essere impiegato nei pazienti diabetici come sostituto dell'insulina.

Ipoglicemia in pazienti con obesità o in sovrappeso e diabete di tipo 2

L'impiego concomitante di insulina e sulfanilurea può dare luogo a ipoglicemia. I pazienti che vengono trattati con Wegovy in combinazione con una sulfanilurea o insulina possono correre un rischio aumentato di ipoglicemia. Il rischio di ipoglicemia può essere ridotto diminuendo la dose di sulfanilurea o insulina all'inizio del trattamento con un agonista del recettore del GLP-1.

Retinopatia diabetica in pazienti con obesità o in sovrappeso e diabete di tipo 2

Nei pazienti con retinopatia diabetica trattati con insulina e semaglutide è stato osservato un rischio aumentato di complicanze da retinopatia diabetica. Un miglioramento repentino del controllo glicemico è stato associato a un temporaneo riacutizzarsi della retinopatia diabetica. I pazienti con retinopatia diabetica in cura con semaglutide devono essere sottoposti a uno stretto monitoraggio e trattati in conformità al protocollo clinico. Non sono state maturate esperienze relative all'impiego di semaglutide 2.4 mg in pazienti affetti da diabete di tipo 2 con retinopatia diabetica non controllata o potenzialmente instabile.

Neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION)

I dati degli studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION) durante il trattamento con semaglutide. Non è stato identificato un intervallo di tempo per lo sviluppo della NAION dopo l'inizio del trattamento. Una perdita improvvisa della vista deve portare a un esame oftalmologico e il trattamento con semaglutide deve essere interrotto se si conferma la NAION (vedere «Effetti indesiderati»).

Danni renali acuti

Dopo l'introduzione sul mercato, in pazienti trattati con antagonisti dei recettori del GLP-1 sono stati riscontrati danni renali acuti e un peggioramento dell'insufficienza renale cronica, che tal volta possono richiedere un'emodialisi. Alcuni di questi eventi si sono manifestati in pazienti senza malattia renale nota. La maggior parte degli eventi riportati si è verificata in pazienti che già soffrivano di nausea, vomito, diarrea o disidratazione. Nei pazienti che lamentano reazioni avverse gastro-intestinali gravi, la funzionalità renale deve essere monitorata all'inizio del trattamento con Wegovy o all'aumento della dose.

Pazienti con gastroparesi

I pazienti trattati con semaglutide affetti da gastroparesi possono manifestare eventi avversi gastrointestinali più gravi o severi. Semaglutide deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere «Effetti indesiderati»).

Popolazioni non valutate

Non sono disponibili esperienze acquisite con pazienti affetti da insufficienza cardiaca di stadio NYHA IV. Relativamente a pazienti a partire dai 85 anni di età le esperienze sono limitate.

L'esperienza con pazienti affetti da MASH con un IMC < 25 kg/m² (o con un IMC < 23 kg/m² per la popolazione asiatica) è limitata.

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Effetti di semaglutide su altri medicamenti

Gli studi in vitro evidenziano che semaglutide ha un potenziale molto contenuto di inibizione o induzione di enzimi del CYP e di inibizione dei trasportatori del principio attivo.

Effetto sullo svuotamento gastrico

Analogamente ad altri agonisti del recettore del GLP-1, anche semaglutide può rallentare il processo di svuotamento gastrico e incidere sul riassorbimento di medicamenti orali impiegati in concomitanza. Alla dose di semaglutide 2.4 mg non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sulla velocità di svuotamento gastrico, il che è probabilmente dovuto a un effetto di tolleranza. L'effetto di semaglutide 7.2 mg sulla velocità di svuotamento gastrico non è stato studiato. Semaglutide deve essere usato con cautela nei pazienti in terapia con medicamenti per via orale che richiedono un rapido assorbimento gastrointestinale.

Paracetamolo

Semaglutide rallenta la velocità di svuotamento gastrico, come è stato dimostrato sulla base dei dati farmacocinetici del paracetamolo ottenuti con un test standardizzato con pasto. AUC_0–60min e C_max del paracetamolo sono risultate ridotte rispettivamente del 27 % e del 23 % in seguito alla somministrazione concomitante di 1 mg di semaglutide. L'esposizione totale al paracetamolo (AUC_0–5h) è rimasta invariata. Non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante di semaglutide sul paracetamolo. Non è necessario alcun adeguamento della dose di paracetamolo quando viene somministrato in associazione con semaglutide.

Contraccettivi orali

Non si prevede che l'azione di semaglutide provochi un'attenuazione dell'efficacia dei contraccettivi orali, poiché semaglutide non ha modificato in misura clinicamente rilevante l'esposizione complessiva a etinilestradiolo e levonorgestrel, quando è stato impiegato un medicamento contraccettivo orale in combinazione (0.03 mg etinilestradiolo/0.15 mg levonorgestrel) con semaglutide. L'esposizione a etinilestradiolo non ha subito alterazioni; per quanto riguarda l'esposizione a levonorgestrel allo stato di equilibrio dinamico è stato osservato un incremento del 20 %. Non sono state registrate modificazioni della C_max in relazione ad alcuno dei principi attivi.

Atorvastatina

Dopo somministrazione di una dose singola di atorvastatina (40 mg), semaglutide non ha modificato l'esposizione complessiva di atorvastatina. La C_max di atorvastatina ha subito una riduzione del 38 %. Un calo di quest'ordine non è stato valutato come clinicamente rilevante.

Digossina

Dopo la somministrazione di una singola dose di digossina (0.5 mg), semaglutide non ha modificato l'esposizione complessiva o la C_max di digossina.

Metformina

Dopo la somministrazione di 500 mg di metformina due volte al giorno per 3.5 giorni, semaglutide non ha modificato l'esposizione complessiva o la C_max di metformina.

Warfarin e altri derivati coumarinici

Semaglutide non ha modificato l'esposizione totale o la C_max di R-warfarin e S-warfarin dopo una dose singola di warfarin (25 mg). Anche gli effetti farmacodinamici di warfarin, misurati con il Rapporto Internazionale Normalizzato (International Normalised Ratio, INR), non sono stati alterati in maniera clinicamente rilevante. Tuttavia, sono stati segnalati casi di riduzione dell'INR durante l'uso concomitante di acenocumarolo e semaglutide. All'inizio della terapia con semaglutide in pazienti trattati con warfarin o altri derivati cumarinici si raccomanda pertanto un monitoraggio frequente dell'INR.

Gravidanza

Studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Sull'impiego di semaglutide in gravidanza i dati disponibili sono limitati. Pertanto, semaglutide non deve essere usato in gravidanza. Alle donne in età fertile si consiglia di adottare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con semaglutide. In caso di desiderio di gravidanza o gravidanza in corso, il trattamento con semaglutide deve essere sospeso. In virtù della sua prolungata emivita (cfr. «Farmacocinetica»), semaglutide deve essere sospeso almeno 2 mesi prima di una gravidanza programmata.

Allattamento

Nei modelli di ratto lattanti, semaglutide è stato escreto nel latte materno. Non si può escludere un rischio nei lattanti. Semaglutide non deve perciò essere impiegato in allattamento.

Fertilità

Non è noto se semaglutide abbia conseguenze sulla fertilità maschile. In questo senso non sono stati riscontrati effetti nei ratti di sesso maschile. Nei ratti di sesso femminile, a dosi associate a una perdita di peso nella madre è stato osservato un prolungamento dell'estro e una minore riduzione del numero di ovulazioni.

Gli effetti di semaglutide sulla capacità di condurre veicoli o di utilizzare macchine sono risultati nulli o trascurabili. In particolare, può tuttavia insorgere una sensazione di capogiro durante il periodo di incremento della dose. Alla comparsa di questo sintomo, si raccomanda cautela durante la guida di veicoli e l'impiego di macchine.

Pazienti con diabete mellito di tipo 2

Se semaglutide trova impiego in combinazione con una sulfanilurea o insulina, i pazienti devono essere istruiti sull'adozione di misure per la prevenzione di episodi di ipoglicemia mentre è alla guida di veicoli o mentre utilizza macchine (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Riassunto del profilo di sicurezza

Nell'ambito di 4 studi di Fase 3a sono stati trattati con Wegovy 2650 pazienti adulti. Gli studi avevano una durata di 68 settimane. Analogamente ad altri agonisti del recettore del GLP-1, gli effetti collaterali riportati più comunemente sono stati patologie gastrointestinali, fra cui nausea, diarrea, stipsi e vomito.

Elenco degli effetti collaterali sotto forma di tabella

Nella Tabella 3 sono elencati gli effetti indesiderati negli adulti che sono stati riportati nell'ambito degli studi di Fase 3a e nelle segnalazioni post-marketing in pazienti con diabete mellito di tipo 2. La frequenza si basa sui dati aggregati degli studi di Fase 3a.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: Effetti indesiderati negli adulti emersi dagli studi controllati di Fase 3 e segnalazioni post-marketing

Descrizione di effetti indesiderati specifici e informazioni supplementari

Patologie gastrointestinali

I pazienti affetti da gastroparesi possono manifestare effetti gastrointestinali più gravi o severi quando trattati con semaglutide.

Molto comune – nausea (43.9 %), diarrea (29.7 %), vomito (24.5 %), stipsi (24.2 %)

La maggior parte degli eventi è stata segnalata durante la fase di titolazione incrementale della dose. Nell'arco di 68 settimane sono insorti nausea in concomitanza al trattamento con Wegovy nel 43.9 % dei pazienti (16.1 % nel gruppo placebo), diarrea nel 29.7 % (15.9 % nel gruppo placebo) e vomito nel 24.5 % (6.3 % nel gruppo placebo). La maggior parte degli eventi è stata da lieve a moderata e di breve durata. Casi di stipsi sono stati riportati dal 24.2 % dei pazienti in trattamento con Wegovy (11.1 % nel gruppo placebo), sono stati di grado da lieve a moderato e di maggiore durata.

Nel 4.3% dei pazienti gli eventi gastrointestinali hanno portato alla sospensione definitiva del trattamento con Wegovy (0.7 % nel gruppo placebo).

Non comune – pancreatite acuta

La frequenza dei casi confermati di pancreatite acuta riportati nell'ambito degli studi di Fase 3a è stata dello 0.2 % per Wegovy e <0.1 % per il placebo.

Nello studio SELECT, lo studio sugli esiti cardiovascolari, la frequenza di casi confermati di pancreatite acuta è stata dello 0.2 % per Wegovy e dello 0.3 % per il placebo.

Comune – calcoli biliari/colelitiasi acuta

Episodi di colelitiasi sono stati riportati dall'1.6 % dei pazienti in trattamento con Wegovy e hanno avuto esiti di colecistite nello 0.6 %. La colelitiasi e la colecistite sono state segnalate nell'1.1 % e nello 0.3 % in pazienti del gruppo placebo.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune – alopecia

L'alopecia è stata riportata dal 2.5 % nei pazienti in trattamento con Wegovy e dall'1.0 % nei pazienti nel gruppo placebo. Negli studi STEP-UP è stata segnalata la caduta dei capelli nel 5.3 % dei pazienti trattati con semaglutide 7.2 mg e nell'1.0 % di quelli trattati con placebo. Gli eventi sono stati principalmente di natura lieve e nella maggior parte dei pazienti si sono risolti proseguendo il trattamento. L'alopecia è stata osservata con maggiore frequenza nei pazienti che hanno riportato una maggiore perdita di peso corporeo (≥20 %).

Cardiopatie

Non comune – aumento della frequenza cardiaca

Nell'ambito degli studi di Fase 3a è stato osservato nei pazienti in trattamento con Wegovy un moderato aumento della frequenza cardiaca di 3 battiti al minuto (bpm) rispetto a un valore basale medio di 72 battiti al minuto (bpm). La percentuale di soggetti con un aumento massimale del polso a riposo ≥20 battiti al minuto rispetto al valore basale in qualsiasi momento nell'arco del periodo di trattamento è stata del 26.0 % nel gruppo Wegovy rispetto al 15.6 % nel gruppo placebo.

Patologie del sistema nervoso

Comune – Disestesia

Un'analisi degli studi di controllati con placebo, Fase 3a (STEP 1-4) ha mostrato un aumento dell'incidenza della disestesia. Nel 2.1 % dei pazienti trattati con Wegovy e nell'1.2 % dei pazienti trattati con placebo sono stati segnalati eventi correlati al quadro clinico di alterazione della sensazione cutanea, quali disestesia, parestesia, iperestesia, bruciore, allodinia e pelle sensibile. Gli eventi sono stati da lievi a moderati e la maggior parte dei pazienti ha recuperato con il proseguimento del trattamento.

Nello studio STEP UP sono stati segnalati episodi di disestesia nel 21.6 % dei pazienti trattati con semaglutide 7.2 mg e nello 0.3 % di quelli trattati con placebo. La maggior parte degli episodi era di entità da lieve a moderata e i pazienti si sono ripresi durante il trattamento.

Immunogenicità

Compatibilmente alle proprietà potenzialmente immunogene dei medicamenti a contenuto proteico o peptidico, i pazienti potrebbero sviluppare anticorpi anti-semiglutide a seguito del trattamento con Wegovy. Il rilevamento degli anticorpi è fortemente correlato alla sensibilità e alla specificità del saggio. L'incidenza osservata di positività agli anticorpi (inclusi anticorpi neutralizzanti) in un saggio può altresì essere condizionata da molteplici fattori, fra i quali metodica del saggio, maneggiamento dei campioni, momento del prelievo del campione, medicamenti concomitanti e patologie primarie. Per questi motivi l'incidenza anticorpale non può essere sottoposta a un raffronto diretto negli studi descritti di seguito con l'incidenza anticorpale rilevata nell'ambito di altri studi o in associazione ad altri medicamenti.

La percentuale di pazienti risultati positivi al test per la ricerca di anticorpi anti-semaglutide in qualsiasi momento dopo l'inizio del trattamento era compresa tra il 2.9 % e il 10.9 % con semaglutide 2.4 mg e del 15.3 % con semaglutide 7.2 mg. Dei pazienti trattati con semaglutide 2.4 mg negli studi STEP 1 e STEP 2, l'1.6 % ha sviluppato anticorpi che hanno presentato una reazione crociata con il GLP-1 nativo. Negli studi STEP UP, il 2.7 % della popolazione totale trattata con semaglutide 7.2 mg ha sviluppato anticorpi che hanno presentato una reazione crociata con il GLP-1 nativo. Nessuno dei pazienti trattati con semaglutide 2.4 mg o 7.2 mg al termine dello studio presentava anticorpi anti-semaglutide o anticorpi anti-semaglutide con effetti endogeni neutralizzanti il GLP-1. Durante il trattamento, la sensibilità dei test potrebbe essere stata ridotta dalle elevate concentrazioni di semaglutide; pertanto, non è possibile escludere il rischio di risultati falsi negativi. Tuttavia, nei soggetti che sono risultati positivi agli anticorpi durante e dopo il trattamento, la presenza degli anticorpi è stata temporanea e non ha avuto alcun effetto evidente sull'efficacia e sulla sicurezza.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune – ipoglicemia in pazienti in sovrappeso o con obesità, MASH e diabete di tipo 2

In pazienti con diabete di tipo 2 (studio STEP 2) è stata osservata un'ipoglicemia clinicamente significativa (definita come livelli di glucosio nel plasma <3.0 mmol/l) (54 mg/dl) nel 6.2 % (0.1 eventi/anno paziente) dei soggetti trattati con Wegovy rispetto al 2.5 % (0.03 eventi/anno paziente) dei soggetti trattati con placebo. Un episodio (0.2 % dei partecipanti, 0.002 eventi/anno paziente) è stato classificato come grave. Il rischio di ipoglicemia era aumentato se Wegovy era impiegato in concomitanza a una sulfanilurea.

Nello studio STEP-HFpEF-DM non è stato osservato alcun rischio maggiore di ipoglicemia clinicamente significativa in caso di assunzione di Wegovy in associazione con una sulfonilurea e/o insulina rispetto al placebo.

Nell'ambito di studi clinici condotti con Wegovy in pazienti con diabete di tipo 2, gli episodi di ipoglicemia non sono stati registrati o riportati in maniera sistematica.

Nei pazienti affetti da MASH (cfr. studio ESSENCE nella rubrica «Efficacia clinica»), durante il trattamento con Wegovy si è verificata un'ipoglicemia grave nel 2.2 % dei pazienti (0.015 eventi/anno-paziente).

Patologie dell'occhio

Comune – retinopatia diabetica in pazienti con diabete di tipo 2

Nei pazienti con diabete di tipo 2 nell'ambito dello studio STEP 2 sono stati osservati pochi episodi di retinopatia diabetica (4.0 % dei pazienti trattati con Wegovy e 2.7 % dei pazienti nel gruppo placebo).

Molto raro – Neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION)

I risultati di diversi grandi studi epidemiologici suggeriscono che l'esposizione a semaglutide in adulti con diabete di tipo 2 è associata a un aumento di circa due volte del rischio relativo di sviluppare NAION, corrispondente a circa un caso aggiuntivo ogni 10 000 pazienti per anno di trattamento.

Bambini e adolescenti

Nell'ambito di uno studio clinico che ha coinvolto adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni con obesità o in sovrappeso e almeno una comorbilità peso-correlata, 133 pazienti sono stati trattati con Wegovy. Lo studio è durato 68 settimane.

Nel complesso, la frequenza, il tipo e la gravità degli effetti indesiderati negli adolescenti sono risultati simili a quelli osservati nella popolazione adulta. Con il 3.8 %, la colelitiasi è risultata più frequente negli adolescenti trattati con Wegovy che negli adulti, contro lo 0 % degli adolescenti trattati con placebo.

Nello studio non sono stati osservati effetti sulla crescita o sullo sviluppo puberale.

Wegovy non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni affetti da MASH.

Adulti con malattia cardiovascolare accertata

Nello studio SELECT, il profilo degli effetti indesiderati negli adulti con malattia cardiovascolare accertata è stato simile a quello osservato negli studi di Fase 3a sulla perdita di peso corporeo.

Adulti con HFpEF correlata all'obesità

Negli studi semaglutide-HFpEF, il profilo degli effetti collaterali negli adulti con HFpEF correlata all'obesità è stato simile a quello osservato negli studi di Fase 3a sulla perdita di peso corporeo.

Adulti affetti da MASH

Nello studio ESSENCE, il profilo degli effetti indesiderati negli adulti affetti da MASH è risultato simile a quello osservato negli studi di fase 3a sulla regolazione del peso corporeo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Una posologia eccessiva di semaglutide può essere associata a disturbi gastrointestinali, che possono comportare il rischio di disidratazione. In caso di posologia eccessiva, il paziente deve monitorare l'eventuale comparsa di segni clinici e, nel caso, trattarli con un una terapia di supporto adeguata.

Codice ATC

A10BJ06

Meccanismo d'azione

Semaglutide è un analogo del GLP-1 con un'omologia di sequenza del 94 % rispetto al GLP-1. Semaglutide svolge un'azione di agonismo sul recettore del GLP-1 che si lega selettivamente al recettore del GLP-1, bersaglio del GLP-1 nativo, attivandolo.

Rispetto al GLP-1 nativo, semaglutide ha un'emivita più lunga, pari a 1 settimana circa, per cui si presta a una somministrazione sottocutanea settimanale. Il meccanismo principale per effetto del quale si produce tale ritardo è il legame con l'albumina, in conseguenza del quale si riduce la clearance renale e si instaura una protezione contro la degradazione metabolica. Inoltre, semaglutide è stabilizzato contro la degradazione ad opera dell'enzima DDP-4.

Il GLP-1 è un ormone fisiologico preposto alla regolazione dell'appetito e dell'assorbimento delle calorie; il recettore del GLP-1 è presente in varie regioni cerebrali coinvolte nella regolazione dell'appetito. Semaglutide ha effetti diretti sulle regioni cerebrali coinvolte nella regolazione omeostatica dell'ingestione di cibo nell'ipotalamo e nel tronco encefalico. Semaglutide incide sul sistema edonico di ricompensa attraverso effetti diretti e indiretti su regioni cerebrali come il setto, il talamo e l'amigdala.

Studi clinici dimostrano che semaglutide riduca l'assorbimento di energia, aumenti la percezione della sazietà, la sensazione di pienezza e il controllo del mangiare, attenui la sensazione della fame e diminuisca la frequenza nonché l'intensità della fame compulsiva.

Sempre nell'ambito degli studi clinici è stato dimostrato che semaglutide abbassa i livelli di glicemia proporzionalmente al quadro glicemico specifico tramite un'azione di stimolazione della secrezione di insulina e di riduzione della secrezione di glucagone in presenza di livelli di zucchero nel sangue elevati. Il meccanismo di abbassamento dei livelli glicemici è inoltre associato a un lieve rallentamento del processo di svuotamento gastrico nella prima fase postprandiale. Durante un episodio ipoglicemico semaglutide riduce la secrezione di insulina, ma non diminuisce quella di glucagone.

I recettori del GLP-1 vengono espressi anche nel cuore, nel sistema vascolare, nel sistema immunitario e nei reni.

Il meccanismo d'azione di semaglutide nel ridurre il rischio cardiovascolare è probabilmente multifattoriale e non completamente chiarito, mediato in parte dai suoi effetti sui fattori di rischio cardiovascolare noti (tra cui la riduzione della pressione sanguigna, il miglioramento del profilo lipidico e gli effetti antinfiammatori).

Semaglutide riduce NT-proBNP, un biomarcatore per l'insufficienza cardiaca, in pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF), il che potrebbe avere un effetto modificante la malattia.

Si ritiene che semaglutide eserciti i propri effetti terapeutici, in caso di MASH, principalmente attraverso il miglioramento dei fattori metabolici (ad esempio, perdita di peso, miglioramento del metabolismo del glucosio e dei lipidi) e la normalizzazione delle vie di segnalazione che favoriscono l'infiammazione epatica e la fibrosi.

Farmacodinamica

Appetito, assorbimento di energia e scelte alimentari

Semaglutide riduce l'appetito aumentando il senso di sazietà e pienezza, e attenua la fame nonché l'ingestione di cibo in prospettiva. Dopo 20 settimane di trattamento l'assorbimento di energia ad un pasto a piacere in pazienti in trattamento con Wegovy è risultato del 35 % minore di quello nei pazienti del gruppo placebo. Tale risultato è stato associato a un miglior controllo nel mangiare, una minore fame compulsiva (di latticini e alimenti sfiziosi), un minor desiderio di dolci e una preferenza relativamente attenuata verso alimenti ricchi di grassi.

Elettrofisiologia cardiaca (QTc)

Gli effetti di semaglutide sulla ripolarizzazione cardiaca sono stati valutati nell'ambito di un approfondito studio sul QTc. Semaglutide non ha determinato un'estensione dell'intervallo QTc a dosi fino a 1.5 mg allo stato di equilibrio dinamico.

L'esposizione a semaglutide in soggetti in sovrappeso o obesi che sono stati trattati con Wegovy 2.4 mg è paragonabile all'esposizione che è stata riscontrata in soggetti sani nell'ambito dello studio con semglutide sul QTc.

Nei pazienti con obesità trattati con semaglutide 7.2 mg, gli ECG a 12 derivazioni utilizzati per le analisi del QTc hanno fornito risultati simili.

Attività della malattia MASH

Semaglutide migliora i parametri surrogati istologici relativi a steatosi, infiammazione e degenerazione balloniforme, nonché i valori di ALT e AST.

Fibrosi epatica

Semaglutide riduce la rigidità epatica valutata tramite TE e abbassa il punteggio ELF (Enhanced Liver Fibrosis) nonché i valori del biomarcatore peptidico del procollagene di tipo III (Pro-C3).

Efficacia clinica

Programma clinico per la regolazione del peso corporeo (STEP)

L'efficacia e la sicurezza di Wegovy per la regolazione del peso corporeo in combinazione a un regime alimentare ipocalorico e un'intensificata attività fisica sono state valutate nell'ambito di quattro studi randomizzati in doppio cieco, controllati con placebo, di Fase 3a (STEP 1-4), della durata di 68 settimane. A questi studi hanno partecipato complessivamente 4684 pazienti (2652 randomizzati al trattamento con Wegovy). Inoltre, l'efficacia e la sicurezza di semaglutide rispetto al placebo sono state valutate per un periodo di due anni in uno studio di Fase 3b in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo (STEP 5), che ha coinvolto 304 pazienti (152 dei quali in trattamento con semaglutide).

L'efficacia e la sicurezza di semaglutide 7.2 mg sono state valutate in due studi di fase 3b della durata di 72 settimane, in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo e a tre bracci (STEP UP e STEP UP T2D), che hanno coinvolto 1919 pazienti (1312 dei quali randomizzati al trattamento con semaglutide 7.2 mg).

Il trattamento con Wegovy ha consentito una perdita di peso maggiore, clinicamente rilevante e sostenuta rispetto a placebo in pazienti con obesità (IMC ≥30 kg/m²) o in sovrappeso (IMC ≥27 kg/m² - < 30 kg/m²) e almeno una comorbilità peso-correlata.

Inoltre, in tutti gli studi, una percentuale maggiore di pazienti ha raggiunto una perdita di peso ≥5 %, ≥10 %, ≥15 % e ≥20 % con semaglutide rispetto al placebo.

Il trattamento con Wegovy ha altresì evidenziato miglioramenti statisticamente significativi del girovita e della pressione sistolica rispetto a placebo. Inoltre, semaglutide 2.4 mg ha dimostrato effetti complessivamente favorevoli sui livelli lipidici nel plasma e di CRP (marcatori infiammatori) rispetto a placebo (vedere la Tabella 4 e la Tabella 5).

L'efficacia in relazione alla perdita di peso si è rivelata indipendente da età, sesso, appartenenza etnica, valori basali di peso corporeo e IMC, presenza di diabete di tipo 2 e grado di funzionalità renale.

Figura 1 Variazione di peso corporeo (%) fra l'inizio dello studio e la settimana 68 e la 104

Gestione del peso

STEP 1: gestione del peso

Nell'ambito di uno studio in doppio cieco della durata di 68 settimane sono stati randomizzati al trattamento con Wegovy o placebo 1961 pazienti con obesità (IMC ≥30 kg/m²) o in sovrappeso (IMC ≥27 kg/m² fino a <30 kg/m²) e almeno una comorbilità peso-correlata. Tutti i pazienti hanno seguito per l'intera durata dello studio un regime alimentare ipocalorico e un programma di intensificata attività fisica. La maggioranza dei pazienti presentava almeno una comorbilità peso-correlata. Fra queste figuravano prediabete (43.7 %), dislipidemia (37.0 %), ipertonia (36.0 %), osteoartrosi dell'articolazione del ginocchio o dell'anca (15.9 %), apnea ostruttiva del sonno (11.7 %), asma/broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) (11.6 %), epatopatia (malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica [MASLD] o MASH) (8.6 %) e sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) (6.6 %).

La perdita di peso è stata registrata dopo breve tempo ed è proseguita durante il periodo di studio. Al termine del trattamento (settimana 68) la perdita di peso è risultata maggiore di quella registrata nei pazienti del gruppo placebo e clinicamente rilevante (vedere la Tabella 4 e la Figura 2).

Al termine dello studio della durata di 68 settimane, ha avuto luogo un'estensione di 52 settimane senza trattamento, che ha coinvolto 327 pazienti che avevano terminato il periodo dello studio principale con la dose di mantenimento di semaglutide o con il placebo. Nel periodo senza trattamento compreso tra la settimana 68 e la 120, il peso corporeo medio è aumentato in entrambi i gruppi di trattamento. Nei pazienti trattati con semaglutide durante il periodo dello studio principale, il peso corporeo è rimasto tuttavia al di sotto del 5.6 % del valore basale, contro lo 0.1 % nel gruppo del placebo.

Tabella 4: Risultati di uno studio di 68 settimane volto al confronto tra Wegovy e placebo in pazienti con obesità o in sovrappeso e almeno una comorbilità peso-correlata (STEP 1)

Valori osservati per i pazienti che hanno concluso tutte le visite programmate e stime con imputazioni multiple (IM) per i soggetti che hanno interrotto il trattamento con una visita conclusiva («retrieved dropouts», soggetti ritirati recuperati).

Figura 2 STEP 1 - Variazione media del peso corporeo (%) dal basale alla settimana 68

STEP 2: gestione del peso in pazienti con diabete di tipo 2

Nell'ambito di uno studio in doppio cieco della durata di 68 settimane sono stati randomizzati a Wegovy, semaglutide 1 mg una volta alla settimana o placebo 1210 pazienti in sovrappeso o obesi (IMC ≥27 kg/m²) e con diabete di tipo 2. Nello studio sono stati inclusi pazienti con diabete non adeguatamente controllato (HbA_1c 7–10 %) che erano stati trattati o soltanto dal punto di vista alimentare e dell'attività fisica o con 1-3 antidiabetici orali. Tutti i pazienti hanno seguito per l'intera durata dello studio un regime alimentare ipocalorico e un programma di intensificata attività fisica. La maggioranza dei pazienti presentava almeno due comorbilità peso-correlate. Oltre al diabete di tipo 2 i pazienti presentavano anche ipertonia (69.8 %), dislipidemia (68.0 %), osteoartrosi dell'articolazione del ginocchio o dell'anca (19.6 %), epatopatia (MASLD o MASH) (22.6 %), apnea ostruttiva del sonno (15.1 %), asma/BPCO (8.4 %) e PCOS (4.1 %).

Il trattamento con Wegovy nell'arco di 68 settimane ha consentito una perdita di peso corporeo e dei livelli di HbA_1c maggiore di quella associata a placebo e clinicamente rilevante (vedere la Tabella 5 e la Figura 3).

Tabella 5: Risultati di uno studio della durata di 68 settimane volto al confronto fra Wegovy e placebo in pazienti con obesità o in sovrappeso e con diabete di tipo 2 (STEP 2)

Valori osservati per i pazienti che hanno concluso tutte le visite programmate e stime con imputazioni multiple (IM) per i soggetti che hanno interrotto il trattamento con una visita conclusiva («retrieved dropouts», soggetti ritirati recuperati).

HbA1c: emoglobina A1c

Valori osservati per i pazienti che hanno concluso tutte le visite programmate e stime con imputazioni multiple per i soggetti che hanno interrotto il trattamento con una visita conclusiva («retrieved dropouts», soggetti ritirati recuperati) (RD-IM).

Figura 3 STEP 2 - Variazione media del peso corporeo (kg) e del valore HbA_1c (%) fra l'inizio dello studio e la settimana 68

STEP 3: gestione del peso con terapia comportamentale intensiva

Nell'ambito di uno studio in doppio cieco della durata di 68 settimane sono stati randomizzati al trattamento con Wegovy o placebo 611 pazienti con obesità (IMC ≥30 kg/m²) o in sovrappeso (IMC ≥27 kg/m² - <30 kg/m²) e almeno una comorbilità peso-correlata. Durante lo studio tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia comportamentale intensiva (IBT), articolata in un regime alimentare molto restrittivo, un'intensificata attività fisica e una consulenza comportamentale.

La maggioranza dei pazienti presentava almeno una comorbilità peso-correlata. Fra queste figuravano prediabete (49.8 %), ipertonia (34.7 %), dislipidemia (34.7 %), osteoartrosi dell'articolazione del ginocchio o dell'anca (18.7 %), asma/BPCO (15.1 %), apnea ostruttiva del sonno (12.6 %), epatopatia (MASLD o MASH) (6.1 %) e PCOS (5.5 %).

Il trattamento con Wegovy e IBT nell'arco di 68 settimane ha consentito una perdita di peso corporeo maggiore di quella associata a placebo e clinicamente rilevante (vedere la Tabella 6).

Tabella 6: Risultati di uno studio di 68 settimane volto al confronto tra Wegovy e placebo in pazienti con obesità o in sovrappeso e con almeno una comorbilità peso-correlata in terapia comportamentale intensiva (STEP 3)

Valori osservati per i pazienti che hanno concluso tutte le visite programmate e stime con imputazioni multiple (IM) dei dropout

Figura 4 STEP 3 - Variazione media del peso corporeo (%) dal basale alla settimana 68

STEP 4: gestione del peso a lungo termine

Nell'ambito di uno studio in doppio cieco della durata di 68 settimane sono stati randomizzati 902 pazienti con obesità (IMC ≥30 kg/m²) o in sovrappeso (IMC ≥27 kg/m² - <30 kg/m²) e almeno una comorbilità peso-correlata. Tutti i pazienti hanno seguito per l'intera durata dello studio un regime alimentare ipocalorico e un programma di intensificata attività fisica. Dalla Settimana 0 alla Settimana 20 (fase di run-in) tutti i pazienti sono stati trattati con Wegovy. Nella Settimana 20 (basale) 803 pazienti che avevano raggiunto la dose di mantenimento di 2.4 mg sono stati randomizzati al prosieguo del trattamento o al passaggio a placebo per le restanti 48 settimane.

La maggioranza dei pazienti presentava almeno una comorbilità peso-correlata. Fra queste figuravano prediabete (46.8 %), ipertonia (37.1 %), dislipidemia (35.9 %), osteoartrosi dell'articolazione del ginocchio o dell'anca (13.3 %), apnea ostruttiva del sonno (11.7 %), asma/BPCO (11.5 %), epatopatia (MASLD o MASH) (7.3 %) e PCOS (3.9 %).

Nei pazienti che nella Settimana 20 (basale) avevano raggiunto la dose di mantenimento da 2.4 mg e che per 48 settimane (settimana 20-68) hanno proseguito il trattamento con Wegovy sono stati registrati un'ulteriore perdita di peso e un calo ponderale clinicamente rilevante, maggiore di quella raggiunto dai pazienti che erano passati a placebo (vedere la Tabella 7 e la Figura 5). Nei pazienti che nella settimana 20 (basale) erano passati a placebo il peso corporeo ha manifestato una nuova tendenza al rialzo fra la settimana 20 e la settimana 68, ma quello osservato nella settimana 68 è rimasto minore di quello registrato all'inizio della fase di run-in (settimana 0) (vedere la Figura 5). I pazienti che erano stati trattati con Wegovy dalla settimana 0 (avvio) alla settimana 68 (termine del trattamento) hanno conseguito una variazione media del peso corporeo del 17.4 % e l'87.8 %, 78.0 %, 62.2 % e 38.6 % di questi pazienti ha ottenuto un calo ponderale del ≥5 %, ≥10 % ≥15 % o ≥20 %.

Tabella 7: Risultati del periodo di randomizzazione di 48 settimane (dalla settimana 20 alla settimana 68) dello studio volto al confronto tra Wegovy e placebo in pazienti con obesità o in sovrappeso e con almeno una comorbilità peso-correlata (STEP 4)

Valori osservati per i pazienti che hanno concluso tutte le visite programmate e stime con imputazioni multiple (IM) per i soggetti che hanno interrotto il trattamento con una visita conclusiva («retrieved dropouts», soggetti ritirati recuperati).

Figura 5 STEP 4 - Variazione media del peso corporeo (%) fra la settimana 0 e la settimana 68

STEP 5: dati relativi a 2 anni

Nell'ambito di uno studio in doppio cieco della durata di 104 settimane, sono stati randomizzati a semaglutide o placebo 304 pazienti con obesità (IMC ≥30 kg/m²) o in sovrappeso (IMC compreso tra ≥27 e <30 kg/m²) e almeno una comorbilità peso-correlata. Tutti i pazienti hanno seguito per l'intera durata dello studio un regime alimentare ipocalorico e un programma di attività fisica più intensa.

All'inizio dello studio i pazienti presentavano un IMC medio di 38.5 kg/m² e un peso corporeo medio di 106.0 kg.

Il trattamento con Wegovy nell'arco di 104 settimane ha consentito una perdita di peso corporeo clinicamente rilevante e maggiore di quella associata a placebo (vedere la Tabella 8 e la Figura 6). Dall'inizio dello studio fino alla settimana 68, il peso corporeo medio è diminuito con Wegovy, dopodiché ha subito un appiattimento. Con il placebo il peso corporeo medio è diminuito in modo meno marcato e dopo circa 20 settimane di trattamento ha subito un appiattimento. I pazienti trattati con semaglutide hanno raggiunto una variazione media del peso corporeo di -15.2 %, laddove la perdita di peso era ≥5% nel 74.7 % dei pazienti, ≥10 % nel 59.2 % dei pazienti e ≥15% nel 49.7 % dei pazienti.

Tabella 8: Risultati di uno studio di 104 settimane volto al confronto tra Wegovy e placebo in pazienti con obesità o in sovrappeso e almeno una comorbilità peso-correlata (STEP 5)

Valori osservati per i pazienti che hanno concluso tutte le visite programmate e stime con imputazioni multiple (IM) per i soggetti che hanno interrotto il trattamento con una visita conclusiva («retrieved dropouts»).

Figura 6 STEP 5 - Variazione media del peso corporeo (%) fra la settimana 0 e la settimana 104

STEP 8: Semaglutide rispetto a liraglutide

Nell'ambito di uno studio randomizzato, in aperto, controllato con placebo, della durata di 68 settimane, sono stati randomizzati 338 pazienti con obesità (IMC ≥30 kg/m²) o in sovrappeso (IMC compreso tra ≥27 e <30 kg/m²) e almeno una comorbilità peso-correlata a Wegovy una volta a settimana, liraglutide 3 mg una volta al giorno o placebo. Wegovy una volta a settimana e liraglutide 3 mg erano in aperto, ma ogni gruppo di trattamento attivo era in doppio cieco rispetto al placebo, il quale è stato somministrato con la stessa frequenza. Tutti i pazienti hanno seguito per l'intera durata dello studio un regime alimentare ipocalorico e un programma di attività fisica più intensa.

All'inizio dello studio i pazienti presentavano un IMC medio di 37.5 kg/m² e un peso corporeo medio di 104.5 kg.

Dall'inizio dello studio fino alla settimana 68, il peso corporeo medio è diminuito con Wegovy. Con liraglutide la riduzione del peso corporeo medio è stata inferiore (vedere la Tabella 9). Il 37.4 % dei pazienti trattati con semaglutide ha perso ≥20 %, rispetto al 7.0 % con liraglutide.

Tabella 9: STEP 8: Risultati di uno studio di 68 settimane volto al confronto tra semaglutide e liraglutide

STEP 9: Gestione del peso nei pazienti con osteoartrite del ginocchio – Semaglutide

In uno studio in doppio cieco della durata di 68 settimane, 407 pazienti (con un'età media di 56 anni) con obesità e osteoartrite (OA) del ginocchio moderata in una o entrambe le ginocchia sono stati randomizzati a Wegovy (n=271) o al placebo (n=136). Al basale, il peso corporeo medio era di 108.6 kg con un IMC medio di 40.3 kg/m². Coerentemente con i risultati degli studi precedenti, è stata riscontrata una differenza clinicamente significativa nella perdita di peso tra i gruppi di trattamento a favore di Wegovy (differenza rispetto al placebo [IC al 95 %]: ‑10.5 % [‑12.3, ‑8.6]). Contemporaneamente, il Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis 3.1 Index (WOMAC), una misura del dolore legato all'OA del ginocchio, ha subito un miglioramento significativamente maggiore nel gruppo Wegovy rispetto al gruppo placebo (differenza [IC al 95 %]: ‑14.1 [‑20.0, ‑8.3]), con il 59 % dei pazienti nel gruppo Wegovy che ha ottenuto un miglioramento clinicamente significativo rispetto al 35 % del gruppo placebo.

STEP UP e STEP UP T2D: gestione del peso con una dose più elevata di semaglutide

In due studi clinici in doppio cieco della durata di 72 settimane, 1407 pazienti con obesità (STEP UP) e 512 pazienti con obesità e affetti da diabete di tipo 2 (STEP UP T2D) sono stati randomizzati in un rapporto di 5:1:1 (STEP UP) e 3:1:1 (STEP UP T2D) a semaglutide 7.2 mg, semaglutide 2.4 mg o placebo una volta alla settimana. Durante questi studi, tutti i pazienti hanno seguito una dieta ipocalorica e hanno aumentato l'attività fisica.

All'inizio dello studio STEP UP, i pazienti avevano un'età media di 47 anni, un IMC medio di 39.9 kg/m² e un peso corporeo medio di 113 kg. Il 26.3 % dei pazienti era di sesso maschile, il 73.7 % di sesso femminile; l'85.5 % era di etnia caucasica/bianca, l'8.6 % di etnia nera/afroamericana, il 4.5 % era di etnia asiatica e l'1.2 % di altre etnie. Complessivamente, il 4.5 % era di origine ispanica o latino-americana.

All'inizio dello studio STEP UP T2D, i pazienti avevano un'età media di 56 anni, un IMC medio di 38.6 kg/m² e un peso corporeo medio di 110.1 kg. Il 48.2 % dei pazienti era di sesso maschile, il 51.8 % di sesso femminile, l'83.6 % di etnia caucasica/bianca, l'8.6 % di etnia nera/afroamericana, il 6.3 % di etnia asiatica e l'1.6 % di altre etnie. Complessivamente, il 5.7 % era di origine ispanica o latino-americana.

Nei due studi STEP UP e STEP UP T2D, la perdita di peso con semaglutide 7.2 mg al termine del trattamento (settimana 72) è risultata superiore e clinicamente significativa rispetto al placebo (vedere la Tabella 10 e le Figure 7 e 8). Inoltre, una percentuale maggiore di pazienti ha raggiunto una perdita di peso pari o superiore al 5 %, al 10 %, al 15 % e al 20 % con semaglutide 7.2 mg rispetto al placebo.

Nello studio STEP UP, la perdita di peso con semaglutide 7.2 mg è risultata superiore rispetto a quella con semaglutide 2.4 mg e una percentuale maggiore di pazienti ha raggiunto una perdita di peso pari o superiore al 20 % e al 25 %, rispetto al gruppo trattato con semaglutide 2.4 mg (vedere la Tabella 10). Inoltre, l'83.4 % e il 36.6 % dei pazienti con pre-diabete al basale trattati rispettivamente con semaglutide 7.2 mg e con placebo hanno raggiunto uno stato normoglicemico al termine del trattamento.

Tabella 10: Risultati di uno studio di 72 settimane sul confronto tra Wegovy 7.2 mg e Wegovy 2.4 mg o placebo in adulti obesi (STEP UP) oppure obesi e con DT2 (STEP UP T2D)

^* p < 0.0001 (bilaterale non corretto) per la superiorità.

^a Stimato utilizzando un modello ANCOVA con imputazione multipla sulla base di tutti i dati, indipendentemente dall'interruzione del trattamento randomizzato o dall'inizio di altri medicamenti contro l'obesità o dalla chirurgia bariatrica.

^b Durante lo studio STEP UP, il trattamento randomizzato è stato interrotto in modo permanente dall'11.6 %, dall'11.9 % e dal 29.4 % dei pazienti, rispettivamente, che erano stati randomizzati a Wegovy 7.2 mg, 2.4 mg o placebo. Ipotizzando che tutti i pazienti randomizzati avessero continuato il trattamento e non avessero ricevuto alcun altro trattamento farmacologico contro l'obesità né si fossero sottoposti a chirurgia bariatrica, le variazioni stimate del peso corporeo dalla randomizzazione alla settimana 72 sono state rispettivamente del ‑20.7 %, del ‑17.5 % e del ‑2.4 % per Wegovy 7.2 mg, 2.4 mg e placebo, sulla base di un modello misto di misurazioni ripetute che includeva tutte le osservazioni fino alla prima interruzione del trattamento.

^c Nel corso dello studio STEP UP T2D, il trattamento è stato interrotto in modo definitivo nel 9.4 % e nel 16.7 % dei pazienti randomizzati rispettivamente a Wegovy 7.2 mg e al placebo. Ipotizzando che tutti i pazienti randomizzati avessero continuato il trattamento e non avessero ricevuto alcun altro trattamento farmacologico contro l'obesità né fossero stati sottoposti a chirurgia bariatrica, le variazioni stimate del peso corporeo dalla randomizzazione alla settimana 72 sono state rispettivamente del ‑14.1 % e del ‑3.6 % per Wegovy 7.2 mg e placebo, sulla base di un modello misto di misurazioni ripetute che includeva tutte le osservazioni fino alla prima interruzione del trattamento.

^d Le percentuali di pazienti osservati si basano sul periodo di permanenza nello studio (periodo ininterrotto dalla data di randomizzazione fino all'ultima visita dello studio), indipendentemente dall'interruzione, dalla riduzione della dose o dall'inizio di un altro trattamento farmacologico contro l'obesità o dalla chirurgia bariatrica.

^e La percentuale osservata di pazienti, sulla base dei dati relativi al trattamento (esclusi tutti i dati al di fuori del trattamento causati da almeno due dosi consecutive saltate), che hanno raggiunto una riduzione del peso corporeo pari o superiore al 20 %, è stata rispettivamente del 50.9 %, del 35.1 % e del 2.9 % tra i pazienti randomizzati a ricevere Wegovy 7.2 mg, Wegovy 2.4 mg e al placebo, nello studio STEP UP.

^f La percentuale osservata di pazienti, basata sui dati relativi al trattamento (esclusi tutti i dati al di fuori del trattamento causati da almeno due dosi consecutive saltate), che hanno raggiunto una riduzione del peso corporeo pari o superiore al 25 %, è stata del 33.2 %, rispettivamente il 16.7 % e lo 0 % dei pazienti randomizzati a Wegovy 7.2 mg, Wegovy 2.4 mg e placebo nello studio STEP UP.

Valori osservati per i pazienti che hanno completato tutti gli appuntamenti previsti e stime ottenute con l'imputazione multipla (MI) per i pazienti che hanno interrotto il trattamento ma sono stati sottoposti a visita finale («retrieved dropouts», soggetti ritirati recuperati)

Figura 7 STEP UP: Variazione media del peso corporeo (%) dalla settimana 0 alla settimana 72

Valori osservati per i pazienti che hanno completato tutti gli appuntamenti previsti e stime con imputazioni multiple (MI) per i pazienti che hanno interrotto il trattamento ma sono stati sottoposti a visita finale («retrieved dropouts», soggetti ritirati recuperati)

Figura 8 STEP UP T2D: Variazione media del peso corporeo (%) dalla settimana 0 alla settimana 72

MASH

ESSENCE (NN9931-4553)

ESSENCE è uno studio in corso, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, a gruppi paralleli. Complessivamente, nell'analisi intermedia alla settimana 72 sono stati inclusi 800 pazienti, randomizzati in un rapporto 2:1 a Wegovy (534 pazienti) o placebo (266 pazienti). Di questi, il 31.3 % presentava MASH e stadio di fibrosi 2 (F2) e il 68.8 % MASH e stadio di fibrosi 3 (F3), come stabilito all'inizio dello studio. A ciò si aggiungeva una rigidità epatica di 11.5 kPa (media geometrica) nell'elastografia transitoria. L'età media era di 56.0 anni. Il 67.5 % dei pazienti era di razza caucasica/bianca, lo 0.6 % di razza nera/afroamericana e il 27.0 % di origine asiatica. Complessivamente, il 18.3 % era di origine ispanica o latino-americana. L'IMC medio era di 34.6 kg/m², il 6.6 % aveva un IMC < 25, il 72.8 % un IMC ≥30 e il 55.9 % soffriva di diabete di tipo 2.

Alla settimana 72, Wegovy era superiore al placebo in termini di risoluzione della steatoepatite senza peggioramento della fibrosi epatica, miglioramento della fibrosi epatica senza peggioramento della steatoepatite, nonché risoluzione della steatoepatite con miglioramento della fibrosi epatica. Questi effetti del trattamento erano clinicamente significativi.

Il trattamento con Wegovy ha inoltre portato, rispetto al placebo alla settimana 72, a una perdita di peso maggiore e duratura, miglioramenti nei livelli di ALT, AST, nella rigidità epatica misurata mediante elastografia transitoria (TE), nel punteggio ELF, nel Pro-C3 e nel punteggio FAST. Questi effetti del trattamento erano clinicamente significativi. Con Wegovy, rispetto al placebo, alla settimana 72 sono aumentati i valori del colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL) e sono diminuiti i valori del colesterolo totale e dei trigliceridi.

Tabella 11: Risultati di un'analisi intermedia a 72 settimane per il confronto tra Wegovy e placebo in pazienti con MASH e F2 o F3 – ESSENCE

* p < 0.0001 (test a due code non aggiustato) per la superiorità.

¹ La risoluzione della steatoepatite è definita come punteggio dell'attività della NAFLD (NAS) compreso tra 0 e 1 per l'infiammazione, 0 per la degenerazione balloniforme e un valore qualsiasi per la steatosi (secondo il NASH CRN). La fibrosi è classificata sulla scala di fibrosi NASH-CRN da 0 a 4.

² I dati mancanti sono stati calcolati mediante imputazione multipla (MI) sulla base di un riferimento incondizionato.

³ Stimata utilizzando un test di Cochran-Mantel-Haenszel, stratificato in base allo stato di diabete e fibrosi all'inizio dello studio.

⁴ Un miglioramento della fibrosi è definito come un miglioramento ≥1 grado sulla scala di fibrosi NASH-CRN. L'assenza di peggioramento della steatoepatite è definita come l'assenza di aumento del punteggio NAS per la degenerazione balloniforme, l'infiammazione o la steatosi rispetto al valore basale.

⁵ La risoluzione della steatoepatite è definita come un NAS compreso tra 0 e 1 per l'infiammazione, 0 per la degenerazione balloniforme e un valore qualsiasi per la steatosi (secondo NASH CRN). Un miglioramento della fibrosi è definito come un miglioramento ≥1 grado sulla scala di fibrosi NASH-CRN.

⁶ Stimata utilizzando un modello ANCOVA con imputazione multipla basato su un riferimento non condizionato.

⁷ Pazienti provenienti da centri di studio dotati delle attrezzature necessarie.

⁸ Media geometrica.

Effetti sulla quota di grasso corporeo

Nell'ambito di un sottostudio di STEP 1 (N = 140), è stata dimostrata con assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA) una degradazione maggiore della massa grassa corporea durante il trattamento con Wegovy di quello della massa corporea non grassa, che equivale a un miglioramento della quota di grasso corporeo dopo 68 settimane rispetto a placebo. Parallelamente a questo effetto contenitivo sulla massa grassa totale si è osservata una riduzione del grasso viscerale.

In uno studio secondario condotto nell'ambito dello studio STEP UP (N = 55), la composizione corporea è stata misurata mediante risonanza magnetica (RM). I risultati della valutazione RM hanno mostrato che il trattamento con Wegovy a dosi di 2.4 mg e 7.2 mg è stato associato a una maggiore riduzione della massa grassa/del volume grasso rispetto alla massa magra/al volume magro, determinando un miglioramento della composizione corporea rispetto al placebo dopo 72 settimane.

Nello studio NN9931-4381 condotto su pazienti con MASLD e rigidità epatica aumentata (valutata mediante elastografia a risonanza magnetica [MRE] e TE), il trattamento con semaglutide dopo 24, 48 e 72 settimane ha portato a una riduzione del volume del tessuto adiposo viscerale rispetto al valore basale (rapporto stimato del trattamento pari a 0.72 [IC al 95 %: 0.66; 0.80], p < 0.0001 dopo 72 settimane) e del tessuto adiposo sottocutaneo addominale (rapporto stimato del trattamento 0.86 [IC al 95 %: 0.80; 0.92], p < 0.0001 dopo 72 settimane), entrambi valutati mediante risonanza magnetica.

Esiti cardiovascolari

SELECT: Studio sull'esito cardiovascolare in pazienti con sovrappeso od obesità

SELECT è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, guidato da eventi, che ha coinvolto 17 604 pazienti con malattia cardiovascolare accertata (67.6 % con precedente infarto del miocardio, 17.8 % con precedente ictus e 4.4 % con malattia arteriosa periferica (PAD); 8.2 % con 2 o più eventi cardiovascolari precedenti) e un IMC ≥27 kg/m². Sono stati esclusi i pazienti con un'anamnesi di diabete di tipo 1 e di tipo 2. La durata media della permanenza nello studio è stata di 41.8 mesi. La popolazione dello studio era composta per il 27.7 % da donne e per il 72.3 % da uomini, con un'età media di 61.6 anni, di cui il 38.2 % di pazienti di età ≥65 anni (n = 6728) e il 7.8 % di pazienti di età ≥75 anni (n = 1366). L'IMC medio era di 33.3 kg/m² e il peso corporeo medio di 96.7 kg.

I pazienti sono stati randomizzati a semaglutide a una dose massima target di 2.4 mg a settimana (n=8803) o a placebo (n=8801) come aggiunta alla terapia standard per la malattia cardiovascolare preesistente. All'inizio dello studio, il 92.0 % dei pazienti assumeva medicamenti cardiovascolari (70.2 % betabloccanti, 45.0 % inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), il 29.5 % bloccanti del recettore dell'angiotensina e il 26.9 % calcio-antagonisti), il 90.1 % medicamenti ipolipidemizzanti (principalmente statine 87.6 %) e l'86.2 % agenti antiaggreganti.

Al basale, la maggior parte dei pazienti presentava malattie cardiovascolari concomitanti, tra cui il 66.4 % con HbA_1c ≥5.7 % e <6.5 % come indicazione di prediabete, il 24.3 % con insufficienza cardiaca cronica, l'81.8 % con ipertensione, il 46.8 % con infiammazione (hsCRP ≥2 mg/l) e pazienti con insufficienza renale lieve (48.7 %), moderata (10.4 %) o grave (0.4 %).

L'endpoint primario era il tempo trascorso dalla randomizzazione alla prima comparsa di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE), definiti come endpoint composito costituito da decesso per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale. La superiorità di semaglutide 2.4 mg rispetto al placebo è stata confermata con un rapporto di rischio di 0.80 [0.72; 0.90] [IC al 95 %], corrispondente a una riduzione del rischio relativo del 20 % (vedere Figure 9 e 10). I tre componenti hanno contribuito alla riduzione dei MACE (Tabella 12). La riduzione del rischio cardiovascolare è apparsa ampiamente indipendente dalla perdita di peso corporeo.

L'effetto del trattamento sulla riduzione del rischio di MACE è stato comparabile nei principali sottogruppi definiti da età, sesso, razza, etnia, tipo di malattia cardiovascolare pregressa, IMC, normoglicemia/pre-diabete e funzione renale.

Figura 9 Grafico della funzione di incidenza cumulativa - tempo dalla randomizzazione al primo MACE

Figura 10 Forest plot del tempo dalla randomizzazione al primo MACE, ai componenti del MACE e agli endpoint secondari di conferma

Tabella 12: Tempo dalla randomizzazione al primo MACE e ai suoi componenti, endpoint secondario di conferma del decesso per cause cardiovascolari.

Nota: il tempo trascorso dalla randomizzazione a ciascun endpoint è stato analizzato utilizzando un modello di rischio proporzionale di Cox con il trattamento come fattore categorico fisso. I soggetti senza un evento di interesse sono stati censiti alla fine del periodo in studio. Per l'endpoint primario, l'HR, l'intervallo di confidenza e il valore p sono stati aggiustati utilizzando l'ordine del rapporto di verosimiglianza per i disegni sequenziali di gruppo. Le analisi dei sottogruppi per l'endpoint primario sono state analizzate in un modello di rischio proporzionale di Cox con l'interazione tra il gruppo di trattamento e il relativo sottogruppo come fattore fisso. Il decesso per cause cardiovascolari comprende sia il decesso per cause cardiovascolari sia il decesso per cause che non è stato possibile determinare.

¹Endpoint secondario di conferma. Non statisticamente significativo secondo la gerarchia dei test prestabilita.

HR: rapporto di rischio, IC: intervallo di confidenza, Valore p: valore p bilaterale per il test di assenza di differenze. Per le analisi di sottogruppo, il valore p si riferisce al test per l'assenza di effetti di interazione. MACE: eventi cardiovascolari avversi maggiori.

Tabella 13: SELECT - Valutazione dei fattori di rischio cardiovascolare alla settimana 104

¹Le risposte sono state analizzate mediante ANCOVA, con il trattamento come fattore fisso e il basale come covariata. I dati mancanti sono stati imputati più volte prima dell'analisi. Il modello di imputazione (regressione lineare) è stato eseguito separatamente per ciascun braccio di trattamento e ha incluso il basale come covariata e tutti i partecipanti con misurazioni, indipendentemente dal loro stato di trattamento alla settimana 104. Il modello adattato è stato utilizzato per imputare i valori dei partecipanti senza misurazioni alla settimana 104. Le stime medie sono state aggiustate in base alla distribuzione basale osservata.

Nello studio SELECT sugli esiti cardiovascolari sono stati arruolati 3664 pazienti a rischio di fibrosi correlata alla MASH, selezionati in base a un valore basale del FIB-4 ≥1.3 e un'età < 65 anni oppure a un valore basale del FIB-4 basale ≥2.0 e un'età ≥65 anni, nonché escludendo altri fattori di rischio. All'inizio dello studio, l'età media di questa sottopopolazione era di 63.4 [8.3] anni e l'IMC medio era di 32.95 [4.84] kg/m².

Su un totale di 316 pazienti nella sottopopolazione si è verificato un evento MACE, di cui 140 (7.6 %) nei pazienti trattati con semaglutide e 176 (9.6 %) nei pazienti trattati con placebo. Semaglutide ha ridotto in modo significativo il rischio di insorgenza di un primo evento MACE. Il rapporto di rischio (HR) stimato era pari a 0.79 [0.63, 0.98] [IC al 95 %], corrispondente a una riduzione relativa del rischio di MACE del 21 % (cfr. Figura 11). Ciò era dovuto principalmente a una diminuzione dei decessi per cause cardiovascolari e degli infarti miocardici non fatali.

Figura 11 Rappresentazione della funzione di incidenza cumulativa. Tempo trascorso dalla randomizzazione al primo evento MACE nei pazienti a rischio di fibrosi correlata alla MASH (valore basale FIB-4 ≥1.3 ed età < 65 anni oppure valore basale FIB-4 ≥2.0 ed età ≥65 anni, con esclusione di altri fattori patologici)

STEP-HFpEF e STEP-HFpEF-DM: studi di esito funzionale in pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata, senza e con diabete di tipo 2

In due studi clinici in doppio cieco della durata di 52 settimane, 529 pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata correlata all'obesità (STEP-HFpEF) e 616 pazienti con HFpEF correlata all'obesità e diabete di tipo 2 (STEP-HFpEF-DM) sono stati randomizzati per essere trattati con Wegovy o placebo una volta alla settimana.

All'inizio degli studi STEP-HFpEF e STEP-HFpEF-DM con semaglutide, il 66.2 % e il 70.6 % dei pazienti erano classificati come classe II della New York Heart Association (NYHA), il 33.6 % e il 29.2 % erano di classe III della NYHA e lo 0.2 % e lo 0.2 % erano di classe IV della NYHA. L'età media era di 68 anni in entrambi gli studi, la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) mediana era del 57.0 % e del 56.0 % e l'IMC medio era di 38.5 kg/m² e 37.9 kg/m². Lo studio STEP-HFpEF includeva il 56.1 % di donne, mentre in STEP-HFpEF-DM il 44.3 % erano donne. Un'alta percentuale di pazienti assumeva farmaci cardiovascolari, tra cui circa l'80 % diuretici, circa l'81 % betabloccanti, circa il 34 % inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e circa il 45 % bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB). Nello studio STEP-HFpEF-DM i pazienti ricevevano anche farmaci ipoglicemizzanti standard, di cui il 32.8% era trattato con inibitori del cotrasportatore sodio/glucosio di tipo 2 (SGLT-2i) e il 20.8 % con insulina.

L'effetto del trattamento con Wegovy sui sintomi dell'insufficienza cardiaca è stato valutato utilizzando il Clinical Summary Score del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS), che include i domini dei sintomi (frequenza e carico) e delle limitazioni fisiche. Il punteggio varia da 0 a 100, con punteggi più alti che rappresentano uno stato di salute migliore. L'effetto del trattamento con semaglutide s.c. 2.4 mg una volta alla settimana sulla distanza percorsa è stato valutato tramite il test della distanza percorsa in 6 minuti (6MWT). I valori basali di KCCQ-CSS e 6MWT riflettono una popolazione altamente sintomatica.

In entrambi gli studi il trattamento con Wegovy ha prodotto un effetto superiore sia su KCCQ-CSS sia su 6MWT (Tabella ‎14). Sono stati osservati benefici sia nei sintomi dell'insufficienza cardiaca sia nella funzionalità fisica.

Tabella 14: Risultati di KCCQ-CSS e 6MWT dai due studi randomizzati di 52 settimane (STEP-HFpEF e STEP-HFpEF-DM)

¹ Stima effettuata utilizzando un modello ANCOVA con imputazione multipla e composita basata su tutti i dati, indipendentemente dall'interruzione del trattamento randomizzato o dall'inserimento di altri farmaci anti-obesità o chirurgia bariatrica.

² Significativo entro la soglia di cambiamento del paziente di 17.2 punti per lo studio STEP-HFpEF e di 16.3 punti per lo studio STEP-HFpEF-DM (determinato utilizzando un metodo basato su ancoraggi basato su un miglioramento di 1 categoria nel Patient Global Impression of Status (PGI-S)). Le percentuali si basano sui soggetti con un'osservazione alla visita.

³ Significativo entro la soglia di cambiamento del paziente di 22.1 metri per lo studio STEP-HFpEF e 25.6 metri per lo studio STEP-HFpEF-DM (determinato utilizzando un metodo basato su ancoraggi utilizzando «moderatamente migliore» nel Patient Global Impression of Change (PGI-C)). Le percentuali si basano sui soggetti con un'osservazione durante la visita.

Il trattamento con Wegovy ha avuto effetti vantaggiosi sul peso corporeo e sull'infiammazione, come definito da hsCRP (vedere la Tabella ‎15).

Tabella 15: Peso corporeo e hsCRP dai due studi randomizzati di 52 settimane (STEP-HFpEF e STEP-HFpEF-DM)

¹ Media osservata

² Stima effettuata utilizzando un modello ANCOVA con imputazione multipla e composita basata su tutti i dati, indipendentemente dall'interruzione del trattamento randomizzato o dall'inserimento di altri farmaci anti-obesità o chirurgia bariatrica.

³ Media geometrica

Il beneficio del trattamento con semaglutide s.c. 2.4 mg una volta alla settimana rispetto al placebo è stato coerente in tutte le sottopopolazioni definite in base a età, sesso, IMC, razza, etnia, regione, pressione sistolica (SBP), frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) e terapia concomitante per l'insufficienza cardiaca.

Riduzione del rischio cardiovascolare negli studi Semaglutide-HFpEF e SELECT

Sono state condotte analisi post-hoc del tempo trascorso fino al primo evento composito di insufficienza cardiaca (ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, visita urgente per insufficienza cardiaca o morte cardiovascolare) sulla base dei dati derivanti dagli studi Semaglutide-HFpEF (STEP-HFpEF e STEP-HFpEF-DM) e di una popolazione HFpEF parziale da SELECT.

L'analisi del tempo trascorso fino al primo evento composito di insufficienza cardiaca confermato da aggiudicazione ha mostrato un HR (Hazard Ratio, rapporto di rischio) stimato inferiore a 1 per semaglutide s.c. 2.4 mg rispetto al placebo in tutti gli studi (Figura ‎12), che indica una riduzione del rischio di almeno il 25% con semaglutide s.c. 2.4 mg rispetto al placebo.

L'analisi si basa su un modello di rischi proporzionali di Cox con il trattamento (semaglutide, placebo) come fattore fisso. L'analisi della morte cardiovascolare è stata condotta con il metodo Firth per gli eventi scarsi.

IC = intervallo di confidenza; EX9536-4388-HFpEF = SELECT-HFpEF-popolazione parziale; EX9536-4665 = STEP-HFpEF; EX9536-4773 = STEP-HFpEF-DM; FAS = serie di analisi complete; N = numero di soggetti.

Figura 12 Tempo trascorso fino al primo evento composito di insufficienza cardiaca (studi semaglutide-HFpEF e SELECT-HFpEF-popolazione parziale)

STEP TEENS: Regolazione del peso corporeo in pazienti adolescenti

Nell'ambito di uno studio in doppio cieco, della durata di 68 settimane, sono stati randomizzati a semaglutide o placebo, in rapporto di 2:1, 201 adolescenti in età puberale, compresa tra 12 e <18 anni, con obesità (n=200) o in sovrappeso e con almeno una comorbilità peso-correlata (n=1). Tutti i pazienti hanno seguito per l'intera durata dello studio un regime alimentare ipocalorico e un programma di attività fisica più intensa.

Al termine del trattamento (settimana 68), il miglioramento dell'IMC con semaglutide risultava maggiore di quello associato a placebo e significativo dal punto di vista clinico (vedere la Tabella 16 e la Figura 13). Inoltre, una percentuale maggiore di pazienti ha raggiunto una perdita di peso ≥5 %, 10 % e ≥15 % con semaglutide rispetto al placebo (vedere la Tabella 16).

Tabella 16: Step TEENS - Risultati alla settimana 68

Valori osservati per i pazienti che hanno concluso tutte le visite di controllo e stime con imputazioni multiple (IM) per i soggetti che hanno interrotto il trattamento.

Figura 13 STEP TEENS: Variazione media dell'IMC (%) dal valore basale fino alla settimana 68

Assorbimento

La concentrazione media di semaglutide allo stato di equilibrio dinamico dopo somministrazione s.c. di 2.4 mg di semaglutide è risultata pari a circa 75 nmol/l in base a un'analisi farmacocinetica della popolazione in pazienti in sovrappeso (IMC ≥27 kg/m² - <30 kg/m²) o obesi (IMC ≥30 kg/m²) e circa 80 nmol/l nei pazienti con MASH e F2 o F3, sulla base dei dati dello studio ESSENCE. La concentrazione media di semaglutide allo stato stazionario, dopo la somministrazione sottocutanea di dosi di mantenimento pari a 7.2 mg di semaglutide in pazienti in sovrappeso o con obesità, era di circa 236 nmol/l. La concentrazione massima è stata raggiunta 24 ore circa dopo l'iniezione. L'esposizione rispetto a semaglutide allo stato di equilibrio dinamico è aumentata a dosi di 7.2 mg una volta alla settimana in modo proporzionale alla dose ed è rimasta stabile nel corso del tempo. Con somministrazione s.c. di semaglutide nell'addome, nella coscia o nel braccio è stata raggiunta un'esposizione simile. La biodisponibilità assoluta di semaglutide è risultata pari all'89 %.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio di semaglutide dopo somministrazione s.c. in pazienti in sovrappeso o con obesità è stato di circa 12.4 l e di circa 13.7 l nei pazienti con MASH e F2 o F3. Semaglutide mostra un forte legame con l'albumina nel plasma (>99 %).

Metabolismo

Semaglutide viene metabolizzato in gran parte tramite divisione proteolitica del backbone peptidico e beta-ossidazione sequenziale della catena laterale di acidi grassi. Il metabolita più comune costituiva meno dell'8 % dell'esposizione totale ed è stato identificato come semaglutide, isolato dai primi 13 aminoacidi del dominio N-terminale.

Eliminazione

Le vie di eliminazione primarie dei materiali correlati a semaglutide sono urine e feci. Il 3 % circa della dose assorbita viene eliminato sotto forma di semaglutide intatto attraverso l'urina.

La clearance di semaglutide in pazienti in sovrappeso (IMC ≥27 kg/m² - <30 kg/m²) o obesità (IMC ≥30 kg/m²) e in pazienti con MASH e F2 o F3 è risultata pari a circa 0.05 l/ora. Con un'emivita di eliminazione di 1 settimana circa, semaglutide sarà presente nel torrente circolatorio per 7 settimane ancora dopo l'ultima dose di 2.4 mg o 7.2 mg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

In base a un'analisi di farmacocinetica condotta sulla popolazione in merito a diversi studi relativi alla regolazione del peso corporeo, età, sesso, razza e appartenenza etnica nonché eventuali disturbi della funzionalità renale non hanno effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di semaglutide. Risultati simili sono stati osservati nei pazienti affetti da MASH (peso corporeo compreso tra 42.7 e 206.0 kg). Lo stadio di fibrosi (da F1 a F4c) non ha influito sull'esposizione al semaglutide nei pazienti affetti da MASH.

Peso corporeo

Il peso corporeo ha dimostrato di incidere sull'esposizione a semaglutide. Maggiore era il peso corporeo, minore era l'esposizione associata. La dose di semaglutide di 2.4 mg e 7.2 mg una volta alla settimana ha consentito un'adeguata esposizione sistemica in un intervallo di peso corporeo compreso fra 54.4 - 251.2 kg, che nell'ambito degli studi clinici è stato valutato in relazione alla regolazione del peso corporeo, nonché in un intervallo compreso tra 42.7 e 206.0 kg nel caso della malattia MASH per l'esposizione target.

Disturbi della funzionalità epatica

Una ridotta funzionalità epatica non ha evidenziato alcun effetto sull'esposizione a semaglutide. La farmacocinetica di semaglutide è stata valutata nell'ambito di uno studio con una singola dose di 0.5 mg di semaglutide in pazienti con funzionalità epatica ridotta a livelli variabili (lieve, moderata, grave) rispetto a pazienti con funzionalità epatica nella norma.

Fibrosi epatica

Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione, lo stadio della fibrosi epatica (da F1 a F4c) non ha influito sull'esposizione a semaglutide.

Disfunzioni renali

Una riduzione della funzionalità renale non ha inciso sulla farmacocinetica di semaglutide in misura clinicamente rilevante. Questo dato è stato dimostrato a fronte di una dose singola di 0.5 mg di semaglutide in pazienti con riduzione della funzionalità renale a livelli variabili (lieve, moderata, grave o pazienti in dialisi) rispetto a pazienti con funzionalità renale nella norma. In base a un'analisi della farmacocinetica sulla popolazione tale dato è emerso anche a fronte dei dati relativi a studi di Fase 3 condotti su pazienti in sovrappeso (IMC ≥27 kg/m² fino a <30 kg/m²) o obesi (IMC ≥30 kg/m²) e una riduzione della funzionalità renale da lieve a moderata, nonché nei pazienti affetti da MASH e con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata.

Pazienti anziani

In base ai dati emersi dagli studi di Fase 3 condotti su pazienti di età compresa fra 18 e 86 anni, l'età non ha alcuna influenza sulla farmacocinetica di semaglutide.

Bambini e adolescenti

Le caratteristiche farmacocinetiche per semaglutide sono state valutate in uno studio clinico in pazienti adolescenti con obesità e in sovrappeso e con almeno una comorbilità peso-correlata, d'età compresa tra 12 e <18 anni (124 pazienti, peso corporeo 61.6 – 211.9 kg). L'esposizione a semaglutide negli adolescenti è risultata simile a quella degli adulti con obesità o in sovrappeso.

Semaglutide 7.2 mg non è stato studiato nei pazienti pediatrici.

La sicurezza e l'efficacia di Wegovy in bambini di età inferiore ai 12 anni con obesità o in sovrappeso non sono state studiate. Wegovy non è stato studiato in pazienti pediatrici affetti da MASH.

Polimorfismi genetici

Sesso e appartenenza etnica non hanno avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di semaglutide.

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità e tossicità riproduttiva non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Cancerogenicità

I tumori delle cellule C tiroidee non fatali osservati in modelli di roditore sono un effetto di classe degli agonisti del recettore del GLP-1. Nell'ambito degli studi svolti per la valutazione della carcinogenicità nell'arco di 2 anni su ratti e topi, semaglutide ha causato la formazione di tumori delle cellule C tiroidee a esposizioni clinicamente rilevanti. I tumori delle cellule C in modelli di roditore sono stati causati da un meccanismo non genotossico, nello specifico mediato dal recettore del GLP-1, al quale i roditori sono particolarmente sensibili. La rilevanza nell'uomo viene definita scarsa, ma non può essere esclusa del tutto.

Tossicità per la riproduzione

Nell'ambito degli studi sulla fertilità condotti su modelli di ratto, semaglutide non ha inciso sulla libido o sulla fertilità degli esemplari di sesso maschile. Nei ratti di sesso femminile, a dosi associate a una perdita di peso nella madre è stato osservato un prolungamento dell'estro e una minore riduzione del numero dei corpi lutei (ovulazioni).

Nell'ambito degli studi embriofetali condotti su modelli di ratto semaglutide ha causato tossicità embrionale a esposizioni al di sotto di valori clinicamente rilevanti. Semaglutide ha provocato riduzioni sensibili del peso corporeo materno e della sopravvivenza e della crescita degli embrioni. Nei feti sono state osservate importanti malformazioni scheletriche e organiche, fra cui effetti sulle ossa lunghe, sulle coste, sulla colonna vertebrale, sul pene, sui vasi sanguigni e sui ventricoli cerebrali. Le valutazioni svolte sul meccanismo indicano che l'effetto di tossicità sull'embrione è favorito dall'azione mediata dal recettore del GLP-1 sull'approvvigionamento dei nutrienti dell'embrione attraverso il sacco vitellino dei ratti. In virtù delle differenze anatomiche e funzionali interspecie del sacco vitellino e della mancata espressione del recettore del GLP-1 nel sacco vitellino di primati non umani, è improbabile che tale meccanismo sia rilevante per l'uomo. Tuttavia, non può essere escluso un effetto diretto di semaglutide sul feto.

Nell'ambito degli studi sullo sviluppo condotti su modelli di coniglio e macaco di Giava sono stati osservati a esposizioni clinicamente rilevanti un aumento del tasso di aborto e un lieve incremento dell'incidenza di anomalie fetali. I risultati sono compatibili con un importante calo ponderale materno fino a un ordine del 16 %. Non è noto se tali effetti siano associati a una ridotta assunzione di cibo della madre quale effetto diretto del GLP-1.

La crescita postnatale e lo sviluppo postnatale sono stati valutati in modelli di macaco di Giava. I neonati erano lievemente più piccoli alla nascita ma hanno recuperato durante l'allattamento.

In modelli di ratto giovani di sesso maschile e femminile, semaglutide ha causato un ritardo di maturità sessuale. Tali ritardi non hanno avuto alcun effetto sulla fertilità e sulla capacità riproduttiva in entrambi i sessi o sulla capacità delle femmine di portare a termine una gravidanza.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Wegovy Multi FixDose può essere conservato fuori dal frigorifero per un massimo di 42 giorni (6 settimane) a una temperatura inferiore a 30°C o in frigorifero (2-8°C).

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Wegovy Multi FixDose può essere distribuito al paziente a una temperatura inferiore a 30°C per un massimo di 48 ore.

Conservare in frigorifero (2-8°C). Tenere lontano dall'elemento refrigerante.

Non congelare Wegovy né utilizzarlo se il contenuto è stato congelato.

Wegovy deve essere tenuto al riparo da fonti di eccessivo calore.

Dopo l'uso: dopo essere stato usato, Wegovy deve essere smaltito.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Quando non si utilizza la penna, tenere il cappuccio della penna inserito per proteggerla dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

La penna contiene 4 dosi.

Smaltire l'ago di iniezione dopo ogni iniezione. Conservare la penna senza l'ago.

Wegovy non può essere utilizzato se non è trasparente e incolore.

La penna non può più essere utilizzata se il contenuto è stato congelato.

Il medicamento o il materiale di scarto non utilizzato deve essere smaltito in conformità ai requisiti nazionali.

68798 (Swissmedic)

Novo Nordisk Pharma AG, Kloten

Domicilio: Zurigo

Maggio 2026