DALINGO cpr ret 82.5 mg (ec 12/25)

Principi attivi

Dalingo, pregabalina 82,5 mg, compresse a rilascio prolungato

Dalingo, pregabalina 165 mg, compresse a rilascio prolungato

Dalingo, pregabalina 165 mg, compresse a rilascio prolungato

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: Ipromellosa, idrossipropilcellulosa (E 463), copolimero di metacrilato butilato basico (E 1205), crospovidone (tipo A), magnesio stearato (E 470b), silice colloidale anidra (E 551)

Rivestimento della compressa:

Dalingo 82,5 mg

Alcool polivinilico (E 1203), titanio diossido (E 171), macrogol 3350 (E 1521), talco (E 553b)

Dalingo 165 mg

Alcool polivinilico (E 1203), titanio diossido (E 171), macrogol 3350 (E 1521), talco (E 553b), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172)

Dalingo 330 mg

Alcool polivinilico (E 1203), titanio diossido (E 171), macrogol 3350 (E 1521), talco (E 553b), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172)

Inchiostro

Gomma lacca, ossido di ferro nero (E 172)

Compresse a rilascio prolungato

Dalingo 82,5 mg, compresse a rilascio prolungato

Compressa ovale bianca, stampata con «ALV 379» in inchiostro nero su un lato.

Dalingo 165 mg, compresse a rilascio prolungato

Compressa ovale gialla, stampata con «ALV 380» in inchiostro nero su un lato.

Dalingo 330 mg, compresse a rilascio prolungato

Compressa ovale di colore rosa, stampata con «ALV 381» in inchiostro nero su un lato.

Le compresse a rilascio prolungato di Dalingo sono utilizzate per il trattamento del dolore neuropatico periferico e centrale negli adulti.

Posologia abituale

L'intervallo di dosaggio va da 165 a 660 mg al giorno, da assumere una volta al giorno direttamente dopo il pasto serale.

Avvio della terapia

Il trattamento con Dalingo, compresse a rilascio prolungato per il trattamento del dolore neuropatico può essere iniziato con una dose giornaliera di 165 mg, da assumere una volta al giorno subito dopo il pasto serale. A seconda della risposta e della tolleranza individuale, la dose può essere aumentata a 330 mg al giorno entro 1 settimana. La dose massima raccomandata di Dalingo, compresse a rilascio prolungato è di 660 mg una volta al giorno subito dopo il pasto serale.

Passare dalle formulazioni di pregabalina a rilascio immediato alle compresse a rilascio prolungato di Dalingo

Quando si passa da pregabalina a rilascio immediato a Dalingo, compresse a rilascio prolungato, il paziente deve essere istruito ad assumere la dose mattutina di pregabalina a rilascio immediato come prescritto il giorno del passaggio e ad iniziare ad usare Dalingo compresse a rilascio prolungato dopo il pasto serale.

Tabella 1. Passaggio da pregabalina a rilascio immediato a Dalingo, compresse a rilascio prolungato

^a 247,5 mg = 3 compresse da 82,5 mg una volta al giorno.

^b 495 mg = 3 compresse da 165 mg una volta al giorno.

^c 660 mg = 2 compresse da 330 mg una volta al giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Interruzione di pregabalina

In accordo con la pratica clinica corrente, si raccomanda di sospendere gradualmente pregabalina in un periodo di almeno 1 settimana (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»), se necessario.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con funzionalità epatica ridotta non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'uso di Dalingo, compresse a rilascio prolungato non è raccomandato nei pazienti con una clearance della creatinina (CLcr) inferiore a 30 ml/min o nei pazienti sottoposti a emodialisi.

In considerazione degli effetti avversi dose-dipendenti e poiché la pregabalina viene escreta principalmente attraverso i reni, è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa. La pregabalina viene escreta dalla circolazione sistemica principalmente immutata attraverso i reni. Poiché la clearance della pregabalina è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedere «Farmacocinetica»), la riduzione della dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa deve essere adattata individualmente alla clearance della creatinina (CLcr), calcolata in base alla seguente formula, come indicato nella tabella 2:

CLcr (ml/min) = [1,23 × [140 – età (anni)] × peso (kg)/creatinina sierica (μmol/l)] (× 0,85 per i pazienti di sesso femminile).

Tabella 2. Aggiustamento della dose di Dalingo, compresse a rilascio prolungato in base alla funzionalità renale

^a 495 mg = 3 compresse da 165 mg una volta al giorno

^b 660 mg = 2 compresse da 330 mg una volta al giorno

^c 247,5 mg = 3 compresse da 82,5 mg una volta al giorno

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalina a causa della compromissione della funzionalità renale (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Dalingo non è omologato per il trattamento di bambini e adolescenti. Non è possibile fornire raccomandazioni posologiche.

Somministrazione ritardata della dose

Raccomandazione in caso di omissione di una dose

È importante che i pazienti assumano le compresse regolarmente e alla stessa ora ogni giorno. Se si salta una dose di Dalingo, questa deve essere assunta il prima possibile e sempre dopo un pasto, a meno che non sia l'ora della dose successiva. In questo caso, i pazienti devono essere istruiti a non assumere la dose omessa e a continuare il loro programma di assunzione abituale. I pazienti non devono assumere una dose doppia se la dose precedente è stata omessa.

Modo di somministrazione

Dalingo deve essere assunto direttamente dopo il pasto serale.

Le compresse a rilascio prolungato di Dalingo devono essere deglutite intere, cioè non divise, frantumate o masticate. La compressa non deve essere spezzata, poiché ciò potrebbe compromettere le proprietà di rilascio prolungato (vedere «Farmacocinetica»).

Dalingo è solo per uso orale.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli altri componenti.

Pazienti diabete mellito

In accordo con l'attuale pratica clinica, può essere necessario aggiustare di conseguenza i farmaci antidiabetici in alcuni pazienti con diabete mellito che sperimentano un aumento di peso durante la terapia con pregabalina.

Reazioni di ipersensibilità

Dopo l'introduzione sul mercato sono state riferite reazioni di ipersensibilità, tra cui casi di angioedema. La pregabalina deve essere interrotta immediatamente se si verificano sintomi di angioedema, come gonfiore del viso, della bocca o delle vie respiratorie superiori.

Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR)

Raramente, in relazione al trattamento con pregabalina sono state segnalate SCAR come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere pericolose per la vita o fatali.

Al momento della prescrizione i pazienti andrebbero istruiti sui segni e i sintomi e monitorati accuratamente per rilevare eventuali reazioni cutanee. Se si verificano segni e sintomi suggestivi di tali reazioni, pregabalina deve essere interrotta immediatamente e, se necessario, deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.

Vertigini, sonnolenza, incoscienza, confusione e deterioramento mentale

Il trattamento con pregabalina è stato associato alla comparsa di vertigini e sonnolenza, che potrebbero portare a una maggiore frequenza di lesioni da caduta nei pazienti anziani. Sono stati segnalati anche casi di incoscienza, confusione e deterioramenti mentali dopo l'introduzione sul mercato. I pazienti devono quindi essere invitati alla cautela finché non conoscono i possibili effetti del farmaco.

Disturbi visivi

Negli studi controllati, una percentuale maggiore di pazienti trattati con pregabalina ha riportato visione offuscata rispetto ai pazienti trattati con placebo, che nella maggior parte dei casi è scomparsa con l'uso continuato. Negli studi clinici in cui sono stati eseguiti esami oftalmologici, l'incidenza della diminuzione dell'acuità visiva e delle alterazioni del campo visivo è stata maggiore nei pazienti trattati con pregabalina rispetto ai pazienti trattati con placebo; l'incidenza delle alterazioni fundoscopiche è stata maggiore nei pazienti trattati con placebo (vedere «Proprietà/effetti»).

Anche dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati effetti indesiderati relativi all'acuità visiva, tra cui perdita della vista, visione offuscata o altre alterazioni dell'acuità visiva, molti dei quali transitori.

La sospensione della pregabalina può portare alla scomparsa o al miglioramento di questi disturbi visivi.

Insufficienza renale

Sono stati segnalati casi di insufficienza renale, che in alcuni casi è risultata reversibile dopo la sospensione di pregabalina.

Insufficienza cardiaca

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati casi di insufficienza cardiaca in alcuni pazienti che hanno ricevuto pregabalina. Queste reazioni si verificano soprattutto nei pazienti anziani con problemi cardiovascolari durante il trattamento con pregabalina per un'indicazione neuropatica. La pregabalina deve essere usata con prudenza in questi pazienti. L'interruzione della pregabalina può causare la scomparsa dell'insufficienza cardiaca congestizia.

Trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto a lesioni del midollo spinale

Nel trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto a lesioni del midollo spinale, la frequenza degli effetti indesiderati in generale, degli effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale e della sonnolenza in particolare è stata più elevata. Ciò potrebbe essere dovuto a un effetto additivo dei farmaci concomitanti (ad esempio, farmaci anti-spastici) necessari per tale condizione. Questo aspetto deve essere preso in considerazione quando si prescrive pregabalina in tali circostanze.

Depressione respiratoria

Sono stati segnalati casi di grave depressione respiratoria associati all'uso di pregabalina. Nei pazienti con funzione respiratoria compromessa, nei pazienti con malattie respiratorie o neurologiche, nei pazienti con funzione renale compromessa, in caso di impiego concomitante di depressori del SNC e negli anziani, il rischio di sviluppare questo grave effetto indesiderato può essere maggiore. In questi pazienti può essere necessario un aggiustamento della dose (vedere «Posologia/impiego»).

Ideazioni suicidarie e comportamento suicidario

Ideazioni suicidarie e comportamento suicidario sono stati riportati in pazienti trattati con farmaci antiepilettici in varie indicazioni. Anche una meta-analisi di studi randomizzati controllati con placebo con farmaci antiepilettici ha rivelato un leggero aumento del rischio di ideazioni suicidarie e comportamento suicidario. Non è noto quale sia il meccanismo alla base di questo rischio. Dopo l'introduzione sul mercato sono stati osservati casi di ideazione suicidaria e comportamento suicidario in pazienti trattati con pregabalina (vedere «Effetti indesiderati»). Uno studio epidemiologico con un disegno di studio autocontrollato (confronto tra fasi di trattamento e fasi di non trattamento nello stesso individuo) ha trovato prove di un aumento del rischio di nuovi comportamenti suicidari e di morte per suicidio nei pazienti trattati con pregabalina.

Si deve consigliare ai pazienti (e a chi se ne prende cura) di rivolgersi a un medico in caso di segni di ideazioni suicidarie o comportamento suicidario. I pazienti devono essere monitorati per individuare eventuali segni di ideazione suicidaria e comportamento suicidario e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. L'interruzione del trattamento con pregabalina deve essere presa in considerazione in caso di ideazioni suicidarie e comportamento suicidario.

Ridotta funzionalità del tratto gastrointestinale inferiore

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati casi di riduzione della funzione gastrointestinale inferiore (ad es. ostruzione intestinale, ileo paralitico, stipsi) quando pregabalina è stata usata insieme a medicamenti che possono causare stipsi, come gli analgesici oppioidi. Se pregabalina e gli oppioidi sono usati in combinazione, si possono prendere in considerazione misure per prevenire la stipsi (soprattutto nelle donne e negli anziani).

Uso concomitante di oppioidi

Se pregabalina viene prescritta contemporaneamente agli oppioidi, si consiglia cautela a causa del rischio di depressione del SNC (vedere «Interazioni»). In uno studio caso-controllo sui consumatori di oppioidi, si è registrato un aumento del rischio di morte correlata agli oppioidi nei pazienti che assumevano pregabalina in concomitanza con un oppioide rispetto a quelli che assumevano un oppioide da solo (odds ratio aggiustato [aOR], 1,68 [IC 95%, 1,19–2,36]). Questo aumento del rischio è stato osservato con basse dosi di pregabalina (≤300 mg, aOR 1,52 [IC 95%, 1,04–2,22]), e il rischio tendeva a essere maggiore con alte dosi di pregabalina (> 300 mg, aOR 2,51 [IC 95% 1,24–5,06]).

Uso improprio, potenziale di abuso o dipendenza

La pregabalina può causare dipendenza da farmaci a dosi terapeutiche. Sono stati segnalati casi di uso improprio, abuso e dipendenza. I pazienti con un'anamnesi di abuso di sostanze sono a maggior rischio di uso improprio, abuso e dipendenza da pregabalina e pregabalina deve quindi essere usata con cautela in questi pazienti. Prima di prescrivere pregabalina, è necessario valutare attentamente il rischio di uso improprio, abuso o dipendenza del paziente.

I pazienti in trattamento con pregabalina devono essere monitorati per individuare eventuali segni di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalina, come lo sviluppo di tolleranza, l'aumento della dose e il comportamento di ricerca di farmaci («drug-seeking behaviour»).

Sintomi di astinenza

Sono stati osservati sintomi di astinenza dopo l'interruzione del trattamento a breve e a lungo termine con pregabalina. Sono stati segnalati i seguenti sintomi: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome influenzale, nervosismo, depressione, dolore, convulsioni, iperidrosi e vertigini. La comparsa di sintomi da astinenza dopo la sospensione di pregabalina può indicare una dipendenza dal farmaco (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati di questo all'inizio del trattamento. Se pregabalina deve essere sospesa, si raccomanda di farlo gradualmente nell'arco di almeno 1 settimana, indipendentemente dall'indicazione (vedere «Posologia/impiego»).

Durante l'uso di pregabalina o poco dopo la sua interruzione possono verificarsi crisi epilettiche, compresi stato epilettico e attacchi di grande male.

Per quanto riguarda l'interruzione del trattamento a lungo termine con pregabalina, i dati suggeriscono che la comparsa e la gravità dei sintomi di astinenza possono essere dose-dipendenti.

Encefalopatia

Sono stati segnalati casi di encefalopatia, soprattutto in pazienti con malattie di base che possono favorire l'encefalopatia.

Donne in età fertile/contraccezione

L'assunzione di pregabalina nel primo trimestre di gravidanza può causare gravi difetti alla nascita nel nascituro. La pregabalina non deve essere utilizzata in gravidanza, a meno che il beneficio per la madre non superi chiaramente il possibile rischio per il feto. Le donne in età fertile devono usare una contraccezione affidabile durante il trattamento (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Poiché la pregabalina viene escreta prevalentemente immutata nelle urine, è solo leggermente metabolizzata nell'uomo (< 2% di una dose viene recuperata nelle urine come metaboliti), non inibisce il metabolismo dei farmaci in vitro e non è legata alle proteine plasmatiche, è improbabile che provochi o sia soggetta a interazioni farmacocinetiche.

Studi in vivo e analisi farmacocinetica di popolazione

Di conseguenza, negli studi in vivo non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra pregabalina e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentina, lorazepam, ossicodone o etanolo. Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che gli antidiabetici orali, i diuretici, l'insulina, il fenobarbital, la tiagabina e il topiramato non hanno un effetto clinicamente significativo sulla clearance della pregabalina.

Contraccettivi orali, noretisterone e/o etinilestradiolo

L'uso concomitante di pregabalina con i contraccettivi orali noretisterone e/o etinilestradiolo non ha alcuna influenza sulla farmacocinetica allo stato stazionario delle rispettive sostanze.

Farmaci con effetto sul sistema nervoso centrale

La pregabalina può potenziare gli effetti dell'etanolo e del lorazepam.

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati arresto respiratorio, coma e morte in pazienti che assumevano pregabalina insieme a oppioidi e/o altri farmaci con effetto depressivo sul sistema nervoso centrale (SNC). La pregabalina sembra potenziare in modo additivo la compromissione delle funzioni cognitive e motorie grossolane causata dall'ossicodone.

Interazioni e pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni farmacodinamiche nei volontari anziani. Sono stati condotti studi di interazione solo su adulti.

Donne in età fertile/contraccezione

Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione affidabile durante il trattamento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza

Gli studi di sperimentazione sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»).

È stato dimostrato che la pregabalina attraversa la placenta nei ratti (vedere «Farmacocinetica»). È possibile che la pregabalina attraversi la placenta nell'uomo.

Gravi malformazioni congenite

I dati di uno studio osservazionale del Nord Europa su oltre 2700 gravidanze con esposizione a pregabalina nel primo trimestre hanno mostrato una maggiore prevalenza di malformazioni congenite maggiori (major congenital malformations, MCM) nella popolazione pediatrica (nati vivi o nati morti) con esposizione a pregabalina rispetto alla popolazione non esposta (5,9% vs 4,1%).

Il rischio di MCM è risultato leggermente aumentato nella popolazione pediatrica esposta a pregabalina nel primo trimestre rispetto alla popolazione non esposta (rapporto di prevalenza aggiustato e IC 95%: 1,14 (0,96–1,35)) e rispetto alla popolazione con esposizione alla lamotrigina (1,29 (1,01–1,65)) o alla duloxetina (1,39 (1,07–1,82)).

Le analisi relative a malformazioni specifiche hanno rivelato rischi più elevati per le malformazioni del sistema nervoso, le malformazioni dell'occhio, la labiopalatoschisi, le malformazioni del tratto urinario e le malformazioni dei genitali, anche se i numeri erano piccoli e le stime imprecise.

La pregabalina non deve essere usata in gravidanza a meno che non sia chiaramente indicata (se il beneficio per la madre supera chiaramente il rischio potenziale per il feto).

Allattamento

La pregabalina viene escreta nel latte materno (vedere «Farmacocinetica»). L'effetto della pregabalina sui neonati/lattanti non è noto. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o rinunciare al trattamento con pregabalina, soppesando sia il beneficio dell'allattamento per il bambino sia il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti della pregabalina sulla fertilità negli esseri umani.

In uno studio clinico per valutare l'effetto della pregabalina sulla motilità degli spermatozoi, volontari maschi sani hanno assunto pregabalina alla dose di 600 mg/die. Dopo 3 mesi di trattamento, non sono stati riscontrati effetti sulla motilità degli spermatozoi.

Uno studio sulla fertilità in ratti femmina ha mostrato effetti indesiderati sulla riproduzione. Studi sulla fertilità nei ratti maschi hanno mostrato effetti indesiderati sulla riproduzione e sullo sviluppo. Il significato clinico di questi risultati non è noto (vedere «Dati preclinici»).

La pregabalina può avere un effetto limitato o moderato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Dalingo può causare vertigini e sonnolenza, che possono compromettere la capacità di guidare e di utilizzare macchinari. Si consiglia ai pazienti di non guidare, di non utilizzare macchinari complessi o di non impegnarsi in altre attività potenzialmente pericolose finché non si saprà se questo farmaco influisce sulla loro capacità di svolgere tali attività.

Riassunto del profilo di sicurezza

Oltre 8900 pazienti sono stati trattati con pregabalina nell'ambito del programma di studi clinici su pregabalina, di cui oltre 5600 hanno partecipato a studi in doppio cieco controllati con placebo. Gli effetti indesiderati più frequenti segnalati della pregabalina sono stati vertigini e sonnolenza. La gravità degli effetti indesiderati è stata generalmente da lieve a moderata. In tutti gli studi controllati, il tasso di interruzione per effetti indesiderati è stato del 12% nei pazienti che ricevevano pregabalina e del 5% nei pazienti che ricevevano placebo. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento con pregabalina sono stati vertigini e sonnolenza.

Elenco degli effetti indesiderati

Nella tabella 3, tutti gli effetti indesiderati che si sono verificati più frequentemente rispetto al placebo e in più di un paziente sono classificati per classe sistemico-organica MedDRA e per frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, < 1/10)

«non comune» (≥1/1000, < 1/100)

«raro» (≥1/10 000, < 1/1000)

«molto raro» (< 1/10'000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Gli effetti indesiderati elencati possono anche essere correlati alla malattia di base e/o ai farmaci concomitanti.

Nel trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto a lesioni del midollo spinale, l'incidenza degli effetti indesiderati in generale, degli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale e della sonnolenza in particolare è stata più elevata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altri effetti collaterali segnalati dopo l'introduzione sul mercato sono riportati in corsivo nell'elenco seguente.

Tabella 3. Effetti indesiderati di pregabalina

* Aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) e dell'aspartato aminotransferasi (AST).

Dopo l'interruzione del trattamento a breve e a lungo termine con pregabalina, in alcuni pazienti sono stati osservati sintomi di astinenza. Sono stati citati i seguenti sintomi: Insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome di influenza, convulsioni, nervosismo, depressione, dolore, iperidrosi e vertigini. Questi sintomi possono indicare una dipendenza da sostanze. I pazienti devono essere informati di questo all'inizio del trattamento. Quando si interrompe il trattamento a lungo termine con pregabalina, i dati indicano che la comparsa e la gravità dei sintomi di astinenza possono essere dose-dipendenti (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Dopo l'introduzione sul mercato, gli effetti indesiderati più comuni osservati in caso di sovradosaggio di pregabalina sono stati sonnolenza, confusione, agitazione e irrequietezza.

Sono state segnalate anche convulsioni.

Raramente sono stati segnalati casi di coma.

Il trattamento di un sovradosaggio di pregabalina deve includere misure di supporto generali, compresa l'emodialisi se necessaria (vedere «Posologia/impiego», tabella 2).

Gruppo farmacoterapeutico: analgesici, altri analgesici e antipiretici, gabapentinoidi

Codice ATC

N02BF02

Il principio attivo pregabalina è un analogo dell'acido gamma-aminobutirrico [acido (S)-3-(aminometil)-5-metilesanoico].

Meccanismo d'azione

La pregabalina si lega a una subunità ausiliaria (proteina α2-δ) dei canali del calcio voltaggio-dipendenti nel sistema nervoso centrale.

Farmacodinamica

Nessuna indicazione.

Efficacia clinica

Dolore neuropatico

L'efficacia è stata dimostrata da studi sulla neuropatia diabetica, sulla nevralgia post-erpetica e sulle lesioni del midollo spinale. Non sono stati condotti studi di efficacia in altri modelli di dolore neuropatico.

L'efficacia e la sicurezza di pregabalina a rilascio prolungato sono state dimostrate in uno studio parallelo, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, a tre bracci, con doppio placebo e dosi multiple, che ha confrontato compresse a rilascio prolungato di pregabalina (preparato sperimentale) con placebo e con il prodotto di riferimento, capsule rigide a rilascio immediato di pregabalina, in 453 pazienti adulti con neuropatia periferica diabetica. Si trattava di uno studio con un periodo di trattamento di 13 settimane in cui i pazienti sono stati trattati con una dose iniziale di 165 mg, che è stata aumentata mediante titolazione fino a una dose massima di 660 mg. L'endpoint primario di efficacia era la variazione del punteggio medio settimanale del dolore tra il basale e la fine del trattamento. I valori medi ± SD della variazione del punteggio medio settimanale del dolore tra il basale e la fine del trattamento nei gruppi del preparato sperimentale, del prodotto di riferimento e del placebo sono stati rispettivamente -3,43, -3,49 e -3,04.

La riduzione osservata del punteggio medio settimanale del dolore è stata comparabile tra il gruppo trattato con compresse a rilascio prolungato di pregabalina e il gruppo trattato con il farmaco di riferimento. È stata riscontrata una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo sia per il preparato sperimentale che per quello di riferimento.

L'endpoint secondario, ovvero la percentuale di pazienti con una riduzione del 30% del punteggio medio settimanale del dolore nello studio di fase III, è stata dell'87,07% (compresse a rilascio prolungato di pregabalina), dell'87,70% (farmaco di riferimento) e del 76,86% (placebo). Questa differenza è risultata statisticamente significativa sia per il preparato sperimentale che per quello di riferimento rispetto al placebo.

Pregabalina è stata studiata in 10 studi clinici controllati della durata massima di 13 settimane con dosaggio due volte al giorno (BID) e di 8 settimane con dosaggio tre volte al giorno (TID). Nel complesso, i profili di sicurezza e di efficacia per l'uso BID e TID sono risultati simili.

In studi clinici della durata massima di 12 settimane, alla prima settimana è stato osservato un sollievo dal dolore neuropatico sia periferico che centrale, che è persistito per tutto il periodo di trattamento.

In studi clinici controllati sul dolore neuropatico periferico, il 35% dei pazienti trattati con pregabalina e il 18% dei pazienti trattati con placebo hanno registrato un miglioramento del 50% dei punteggi del dolore. Tra i pazienti che non hanno manifestato sonnolenza, tale miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti trattati con pregabalina e nel 18% dei pazienti del gruppo placebo. Nei pazienti che hanno accusato sonnolenza, il tasso di risposta è stato del 48% con pregabalina e del 16% con placebo.

Nello studio clinico controllato per il dolore neuropatico centrale è stato ottenuto un miglioramento del 50% dei punteggi del dolore nel 22% dei pazienti trattati con pregabalina e nel 7% dei pazienti del gruppo placebo.

Pregabalina a rilascio prolungato ha una farmacocinetica lineare con un aumento dose-proporzionale della concentrazione plasmatica massima (C_max) e dell'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) di 82,5–660 mg/die. Lo stato stazionario viene raggiunto entro circa 72–96 ore con l'uso ripetuto.

Le compresse di pregabalina a rilascio prolungato utilizzate una volta al giorno dopo il pasto serale presentano un'AUC equivalente e una C_max inferiore rispetto a una dose di pregabalina comparabile (tabella 4). La variabilità della C_max e dell'AUC per pregabalina a rilascio prolungato è inferiore o uguale al 25%.

Tabella 4. Farmacocinetica allo stato stazionario per pregabalina compresse a rilascio prolungato 330 mg una volta al giorno e pregabalina 150 mg due volte al giorno

Nota: media geometrica (%CV) per AUC_tau,ss, C_max,ss, mediana (range) per T_max,ss

AUC_tau,ss = area sotto la curva durante un intervallo di dosaggio allo stato stazionario; BID = ogni 12 ore; C_max,ss = concentrazione massima allo stato stazionario; N = numero di partecipanti; T_max,ss = tempo alla concentrazione massima.

Assorbimento

La pregabalina viene assorbita dall'intestino tenue e dall'intestino crasso prossimale. L'assorbimento delle compresse a rilascio prolungato di pregabalina è lineare e proporzionale alla dose.

La biodisponibilità delle compresse a rilascio prolungato di pregabalina è ridotta in caso di assunzione a stomaco vuoto. L'AUC è inferiore di circa il 30–50% quando la pregabalina viene assunta a stomaco vuoto invece che dopo il pasto serale.

Se le compresse a rilascio prolungato di pregabalina vengono assunte dopo un pasto serale contenente 800–1000 calorie (50% di grassi, 20% di proteine, 30% di carboidrati), le concentrazioni plasmatiche massime mediane vengono raggiunte dopo 8 ore.

Distribuzione

Gli studi preclinici hanno dimostrato che la pregabalina attraversa la barriera emato-encefalica in topi, ratti e scimmie. La pregabalina attraversa la placenta nei ratti ed è rilevabile nel latte di ratti in allattamento. Nell'uomo, il volume apparente di distribuzione della pregabalina dopo somministrazione orale è di circa 0,56 litri/kg. La pregabalina non è legata alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

La pregabalina è solo leggermente metabolizzata nell'uomo. Dopo la somministrazione di una dose di pregabalina radiomarcata, circa il 98% della radioattività recuperata nelle urine era pregabalina immutata. Il derivato N-metilato della pregabalina, il principale metabolita della pregabalina trovato nelle urine, rappresentava lo 0,9% della dose. Negli studi preclinici non è stata riscontrata alcuna evidenza di racemizzazione dell'enantiomero S della pregabalina verso l'enantiomero R.

Eliminazione

La pregabalina viene escreta dalla circolazione sistemica principalmente immutata attraverso i reni.

L'emivita media di eliminazione della pregabalina in persone con funzionalità renale normale è di 6,3 ore. La clearance plasmatica e la clearance renale della pregabalina sono direttamente proporzionali alla clearance della creatinina (vedere «Farmacocinetica», Disturbi della funzionalità renale).

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa o in quelli sottoposti a emodialisi, la dose di pregabalina deve essere adattata (vedere «Posologia/impiego», tabella 1).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Linearità/non linearità

Nell'intervallo di dosi giornaliere raccomandate, la farmacocinetica di pregabalina è lineare. La variabilità farmacocinetica interindividuale di pregabalina è bassa (< 20%). La farmacocinetica dopo applicazioni multiple può essere derivata dai dati di una singola dose. Non è quindi necessario un monitoraggio di routine dei livelli plasmatici di pregabalina.

Gli studi clinici hanno dimostrato che il sesso non ha un'influenza clinicamente significativa sulle concentrazioni plasmatiche di pregabalina.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Tuttavia, poiché la pregabalina non è soggetta a una marcata metabolizzazione e viene escreta principalmente come sostanza invariata nelle urine, sembra improbabile che le concentrazioni plasmatiche di pregabalina cambino in modo significativo in caso di compromissione della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

La clearance della pregabalina è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, la pregabalina può essere efficacemente emodializzata (dopo 4 ore di emodialisi, le concentrazioni plasmatiche di pregabalina si riducono di circa il 50%). Poiché l'eliminazione renale è la principale via di escrezione, è necessaria una riduzione della dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa e un'integrazione della dose dopo l'emodialisi (vedere «Posologia/impiego», tabella 1).

Pazienti anziani

La clearance della pregabalina tende a diminuire con l'aumentare dell'età. Questa diminuzione della clearance della pregabalina somministrata per via orale corrisponde alla diminuzione della clearance della creatinina con l'aumentare dell'età. Nei pazienti con insufficienza renale legata all'età, può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalina (vedere «Posologia/impiego», tabella 1).

Allattamento

La farmacocinetica di 150 mg di pregabalina somministrati ogni 12 ore (dose giornaliera 300 mg) è stata studiata in 10 donne che allattavano al seno e avevano partorito da almeno 12 settimane. L'allattamento ha avuto un'influenza minima o nulla sulla farmacocinetica di pregabalina. La pregabalina è stata rilasciata nel latte materno, con concentrazioni medie allo stato stazionario pari a circa il 76% di quelle nel plasma materno. La dose stimata al lattante derivante dal latte materno (ipotizzando un'assunzione media di latte di 150 ml/kg/die) di donne che ricevono 300 mg/die o la dose massima di 600 mg/die sarebbe rispettivamente di 0,31 e 0,62 mg/kg/die. Queste dosi stimate corrispondono a circa il 7% della dose giornaliera totale della madre sulla base dei mg/kg.

Negli studi standard di farmacologia di sicurezza sugli animali, pregabalina è stata ben tollerata a dosi clinicamente rilevanti. In studi di tossicità a dosi ripetute su ratti e scimmie sono stati osservati effetti sul SNC, tra cui ipoattività, iperattività e atassia. Studi a lungo termine su ratti albini hanno mostrato un'aumentata incidenza di atrofia retinica, frequentemente osservata negli animali più anziani, quando si utilizzava una dose superiore a 5 volte la dose clinica massima raccomandata per l'uomo.

La pregabalina non è risultata teratogena nei topi, nei ratti e nei conigli. È stata riscontrata fetotossicità nei ratti e nei conigli solo a dosi significativamente superiori a quelle utilizzate nell'uomo. In studi di tossicità prenatale/postnatale, pregabalina ha causato tossicità nello sviluppo della prole di ratti a dosi superiori a 2 volte la dose umana raccomandata.

Effetti avversi sulla fertilità nei ratti maschi e femmine sono stati osservati solo in caso di esposizioni notevolmente più elevate rispetto all'esposizione alle dosi terapeutiche. Nei ratti, gli effetti negativi sugli organi riproduttivi maschili e sui parametri spermatici erano reversibili e si verificavano solo a esposizioni più elevate rispetto all'esposizione alle dosi terapeutiche o erano associati a processi degenerativi spontanei negli organi riproduttivi maschili. Pertanto, gli effetti sono stati considerati di scarsa o nulla rilevanza clinica.

Come dimostrato da un gran numero di test in vitro e in vivo, la pregabalina non è genotossica.

Sono stati condotti studi di cancerogenicità con pregabalina in ratti e topi per 2 anni. Nei ratti non sono stati osservati tumori a esposizioni corrispondenti a 24 volte la dose clinica massima raccomandata per l'uomo di 600 mg/die. Non è stato osservato un aumento dell'incidenza tumorale nei topi con esposizioni simili a quelle osservate nell'uomo alla dose media. A esposizioni più elevate, tuttavia, è stata rilevata una maggiore frequenza di emangiosarcomi. Il meccanismo non genotossico di formazione del tumore nei topi comprende cambiamenti nelle piastrine e, in relazione a ciò, la proliferazione delle cellule endoteliali. Questi cambiamenti nelle piastrine non sono stati osservati nei ratti o nell'uomo sulla base di dati clinici con l'uso a breve termine e, in misura limitata, con l'uso a lungo termine. Non ci sono prove di un tale rischio per gli esseri umani.

Nei ratti, la tossicità negli animali giovani non differisce qualitativamente da quella negli animali adulti.

Tuttavia, gli animali giovani sono più sensibili. Alle dosi terapeutiche, ci sono state indicazioni di effetti clinici sul SNC come iperattività e bruxismo, nonché di disturbi della crescita (soppressione temporanea dell'aumento di peso corporeo). A una dose 5 volte superiore a quella terapeutica umana sono stati osservati effetti sul ciclo estrale. Nei ratti giovani è stata osservata una riduzione del riflesso di trasalimento in seguito a stimoli acustici dopo 1 o 2 settimane a dosi superiori a 2 volte la dose terapeutica per l'uomo. Nove settimane dopo l'esposizione, questo effetto non è stato più osservato.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

69956 (Swissmedic)

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Dicembre 2024