ALYFTREK cpr pell 10 mg/50 mg/125 mg (ec 12/25)

Principi attivi

Vanzacaftor (come vanzacaftor emicalcico monoidrato), tezacaftor, deutivacaftor.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa

Croscarmellosa sodica (E468), ipromellosa (E464), ipromellosa acetato succinato, magnesio stearato (E470b), cellulosa microcristallina (E460(i)) e sodio laurilsolfato (E487).

Film di rivestimento della compressa

Acido carminico (E120), blu brillante FCF lacca di alluminio (E133), idrossipropilcellulosa (E463), ipromellosa (E464), ferro ossido rosso (E172), talco (E553b) e titanio diossido (E171).

Ogni compressa rivestita con film da 4 mg/20 mg/50 mg contiene al massimo 0,86 mg di sodio.

Ogni compressa rivestita con film da 10 mg/50 mg/125 mg contiene al massimo 2,16 mg di sodio.

Compressa rivestita con film (compressa)

Alyftrek 4 mg/20 mg/50 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene vanzacaftor calcio diidrato corrispondente a 4 mg di vanzacaftor, 20 mg di tezacaftor e 50 mg di deutivacaftor in associazione a dose fissa.

Compressa rotonda di colore viola, con «V4» impresso su un lato e liscia sull'altro (diametro di 7,35 mm).

Alyftrek 10 mg/50 mg/125 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene vanzacaftor calcio diidrato corrispondente a 10 mg di vanzacaftor, 50 mg di tezacaftor e 125 mg di deutivacaftor in associazione a dose fissa.

Compressa a forma di capsula di colore viola, con «V10» impresso su un lato e liscia sull'altro (diametro di 15 mm × 7 mm).

Alyftrek è indicato per il trattamento di pazienti con fibrosi cistica (FC) di età pari o superiore a 6 anni, che hanno almeno una mutazione F508del nel gene CFTR (regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica) o una mutazione nel gene CFTR che, nei dati clinici e/o nei dati in vitro, mostra una risposta (cfr. «Proprietà/effetti», tabella 4).

Alyftrek deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento della FC. Se il genotipo del paziente con FC non è noto, la presenza di almeno una mutazione F508del o di un'altra mutazione responsiva deve essere confermata con un metodo di genotipizzazione preciso e validato (cfr. «Proprietà/effetti»).

In tutti i pazienti è raccomandato un controllo delle transaminasi (ALT e AST) e della bilirubina totale prima di iniziare il trattamento, ogni mese per i primi 6 mesi di trattamento, ogni 3 mesi durante i successivi 6 mesi e poi ogni anno. Nei pazienti con anamnesi nota di malattia epatica o livelli elevati di transaminasi, devono essere considerati controlli più frequenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia abituale

Gli adulti e i bambini di età pari o superiore a 6 anni devono essere trattati secondo le raccomandazioni posologiche riportate nella tabella 1.

Ogni dose deve essere assunta integralmente, con alimenti contenenti grassi, una volta al giorno, ogni giorno approssimativamente alla stessa ora (cfr. «Modo di somministrazione»).

Somministrazione ritardata della dose

Se sono trascorse al massimo 6 ore dalla dose dimenticata, il paziente deve assumere la dose dimenticata non appena possibile e riprendere l'assunzione il giorno successivo secondo il piano di trattamento originario.

Se sono trascorse più di 6 ore dalla dose dimenticata, il paziente deve saltare la dose dimenticata e riprendere l'assunzione il giorno successivo secondo il piano di trattamento originario.

Uso concomitante di inibitori del CYP3A

In caso di somministrazione concomitante con moderati inibitori del CYP3A (p.es. fluconazolo, eritromicina) o con forti inibitori del CYP3A (p.es. ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina o claritromicina), la dose deve essere ridotta secondo quanto indicato nella tabella 2 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

In caso di uso concomitante di ciprofloxacina, non è da attendersi un effetto clinicamente rilevante sulla biodisponibilità di Alyftrek. Pertanto, non è raccomandato un aggiustamento della dose in caso di uso concomitante di ciprofloxacina (cfr. «Interazioni»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

• Disturbo della funzionalità epatica lieve (Child‑Pugh Classe A): non è raccomandato un aggiustamento della dose. La funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).
• Disturbo della funzionalità epatica moderato (Child‑Pugh Classe B): l'uso non è raccomandato. Il trattamento con Alyftrek deve essere considerato solo in presenza di una chiara necessità medica e se i benefici del trattamento superano i rischi. In caso di trattamento, non è raccomandato un aggiustamento della dose. La funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).
• Disturbo della funzionalità epatica grave (Child‑Pugh Classe C): Alyftrek non deve essere usato. Non è stato studiato in pazienti con FC e disturbi della funzionalità epatica gravi (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con FC e lieve o moderata compromissione renale, non è raccomandato un aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione renale grave o insufficienza renale terminale è richiesta cautela (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Gli studi clinici condotti con Alyftrek non hanno incluso un numero di pazienti con FC di età pari o superiore a 65 anni sufficiente a determinare se la loro risposta al trattamento sia diversa da quella dei pazienti più giovani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Alyftrek nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state ancora stabilite. Non sono disponibili dati.

Modo di somministrazione

Per uso orale. I pazienti con FC devono essere informati di ingerire le compresse intere. Le compresse non devono essere masticate, frantumate o spezzate prima di essere ingerite, poiché attualmente non sono disponibili dati clinici a supporto di altri modi di somministrazione.

Le compresse di Alyftrek devono essere assunte con alimenti contenenti grassi. Esempi di pasti o spuntini contenenti grassi sono quelli preparati con burro o olio, o quelli contenenti uova, formaggio, frutta secca, latte intero o carne (cfr. «Farmacocinetica»).

Durante il trattamento con Alyftrek, gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati (cfr. «Interazioni»).

Ipersensibilità ai principi attivi o a una delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Aumento delle transaminasi e lesione epatica

In pazienti con e senza malattie epatiche avanzate preesistenti che assumevano un medicamento contenente elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor, che contiene un principio attivo identico (tezacaftor) e uno simile (ivacaftor) ad Alyftrek, nei primi 6 mesi di trattamento sono stati segnalati casi di insufficienza epatica con conseguente trapianto di fegato. Un aumento delle transaminasi è comune nei pazienti con FC ed è stato osservato anche in alcuni pazienti con FC trattati con Alyftrek. In tutti i pazienti con FC è raccomandato un controllo delle transaminasi (ALT e AST) e della bilirubina totale prima di iniziare il trattamento con Alyftrek, ogni mese per i primi 6 mesi di trattamento, ogni 3 mesi durante i successivi 6 mesi e poi ogni anno. Nei pazienti con FC e anamnesi nota di malattia epatica o livelli elevati di transaminasi, devono essere considerati controlli più frequenti. Nel caso in cui un paziente mostri segni o sintomi clinici indicativi di una lesione del fegato (come p.es. itterizia e/o urine scure, nausea o vomito inspiegabile, dolore al quadrante addominale superiore destro o anoressia), il trattamento con Alyftrek deve essere interrotto e deve essere eseguito immediatamente un controllo delle transaminasi sieriche e della bilirubina totale. In caso di valori di ALT o AST > 5 volte il limite superiore della norma [ULN] o di valori di ALT o AST > 3 volte l'ULN, con bilirubina > 2 volte l'ULN, il trattamento deve essere sospeso. Devono essere eseguiti test di laboratorio rigorosi fino alla risoluzione delle anomalie. Dopo la normalizzazione, devono essere valutati i benefici e i rischi della ripresa del trattamento (cfr. «Posologia/impiego», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»). I pazienti che riprendono il trattamento dopo una sospensione devono essere attentamente monitorati.

Nei pazienti con FC e preesistente malattia epatica avanzata (p.es. cirrosi, ipertensione portale), Alyftrek deve essere usato con cautela e solo se si prevede che i benefici del trattamento superino i rischi. In caso di utilizzo, dopo l'inizio del trattamento questi pazienti devono essere attentamente monitorati (cfr. «Posologia/impiego», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Pazienti che hanno interrotto o sospeso il trattamento con un medicamento contenente tezacaftor o ivacaftor a causa di effetti indesiderati

Non sono disponibili dati sulla sicurezza di Alyftrek in pazienti che hanno interrotto o sospeso un precedente trattamento con un medicamento contenente tezacaftor o ivacaftor a causa di effetti indesiderati. Prima di utilizzare Alyftrek in tali pazienti, devono essere valutati i benefici e i rischi del trattamento. Nel caso in cui venga iniziato il trattamento con Alyftrek in questi pazienti, è richiesto un attento monitoraggio clinico.

Depressione

Nei pazienti trattati con Alyftrek vi sono state segnalazioni di depressione. In alcuni casi, un miglioramento dei sintomi è stato segnalato dopo l'interruzione del trattamento. I pazienti (e le persone che li assistono) devono essere informati della necessità di prestare attenzione a umore depresso, idee suicide, insolite alterazioni del comportamento, ansia o insonnia e di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Interazioni con medicamenti

Induttori del CYP3A

Deve essere considerato che l'esposizione a vanzacaftor (VNZ), tezacaftor (TEZ) e deutivacaftor (D‑IVA) viene ridotta in caso di uso concomitante di moderati o forti induttori del CYP3A, il che può determinare una perdita dell'efficacia di Alyftrek. Pertanto, l'uso concomitante con moderati o forti induttori del CYP3A non è raccomandato (cfr. «Interazioni»).

Inibitori del CYP3A

L'esposizione a VNZ, TEZ e D‑IVA viene aumentata dall'uso concomitante di moderati o forti inibitori del CYP3A. Pertanto, in caso di uso concomitante con moderati o forti inibitori del CYP3A, è richiesta una riduzione della dose di Alyftrek (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Cataratta

In pazienti con FC di età inferiore a 18 anni sottoposti a un trattamento contenente ivacaftor (IVA), sono stati segnalati casi di opacità del cristallino non congenita, senza conseguenze sulla vista. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (p.es. uso di corticosteroidi, esposizione a radiazioni), un possibile rischio imputabile al trattamento con IVA non può essere escluso. Poiché D‑IVA è un isotopologo deuterato di IVA, nei pazienti con FC di età inferiore a 18 anni che iniziano il trattamento con Alyftrek sono raccomandati esami oftalmologici prima dell'inizio della terapia e di follow-up (cfr. «Dati preclinici»).

Pazienti sottoposti a trapianto d'organo

Alyftrek non è stato studiato in pazienti con FC sottoposti a trapianto d'organo. Pertanto, l'uso in pazienti sottoposti a trapianto d'organo non è raccomandato. Per indicazioni in merito alle interazioni con ciclosporina o tacrolimus, cfr. «Interazioni».

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».

Effetto di altri medicamenti sulla farmacocinetica di Alyftrek

Induttori del CYP3A

VNZ, TEZ e D‑IVA sono substrati del CYP3A. VNZ e D‑IVA sono substrati sensibili del CYP3A. L'uso concomitante di induttori del CYP3A può comportare una riduzione della biodisponibilità e, di conseguenza, una riduzione dell'efficacia di Alyftrek. L'uso concomitante di Alyftrek con moderati o forti induttori del CYP3A non è raccomandato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esempi di moderati o forti induttori del CYP3A sono:

• rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) ed efavirenz.

Inibitori del CYP3A

L'uso concomitante con itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, ha aumentato l'AUC di VNZ di 10,5 volte, l'AUC di TEZ da 4,0 a 4,5 volte e l'AUC di D‑IVA di 11,1 volte. La dose di Alyftrek deve essere ridotta in caso di uso concomitante con forti inibitori del CYP3A (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esempi di forti inibitori del CYP3A sono:

• ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo e voriconazolo
• telitromicina e claritromicina

Le simulazioni hanno indicato che l'uso concomitante con moderati inibitori del CYP3A può aumentare l'AUC di VNZ, TEZ e D‑IVA rispettivamente da circa 2,4 a 3,9 volte, di 2,1 volte e da 2,9 a 4,8 volte. La dose di Alyftrek deve essere ridotta in caso di uso concomitante con moderati inibitori del CYP3A (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esempi di moderati inibitori del CYP3A sono:

• fluconazolo
• eritromicina
• verapamil

La somministrazione concomitante di Alyftrek con succo di pompelmo, che contiene uno o più componenti che inibiscono moderatamente il CYP3A, può determinare un aumento della biodisponibilità di VNZ, TEZ e D‑IVA. Durante il trattamento con Alyftrek, gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati (cfr. «Posologia/impiego»).

Ciprofloxacina

Alyftrek non è stato valutato con riferimento all'uso concomitante con ciprofloxacina. Tuttavia, ciprofloxacina non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla biodisponibilità di TEZ o IVA e non ci si attende che abbia un effetto clinicamente rilevante sulla biodisponibilità di VNZ o D‑IVA. Pertanto, in caso di uso concomitante di Alyftrek con ciprofloxacina, non è necessario un aggiustamento della dose.

Effetto di VNZ, TEZ e D‑IVA su altri medicamenti

Substrati del CYP2C9

D‑IVA può inibire il CYP2C9; pertanto, in caso di uso concomitante di Alyftrek con warfarin, si raccomanda il monitoraggio dell'INR (rapporto internazionale normalizzato). Altri medicamenti per i quali la biodisponibilità può risultare aumentata da Alyftrek sono glimepiride e glipizide. Pertanto, l'uso di questi medicamenti richiede cautela.

Potenziale interazione con trasportatori

Alyftrek non è stato valutato con riferimento all'uso concomitante con substrati della P‑glicoproteina (P‑gp). Tuttavia, l'uso concomitante di tezacaftor/ivacaftor (TEZ/IVA) con digossina, un substrato sensibile della P‑gp, ha aumentato l'AUC di digossina di 1,3 volte. L'uso di Alyftrek può aumentare la biodisponibilità sistemica dei medicamenti che sono substrati sensibili della P‑gp, e ciò può aumentare o prolungare il loro effetto terapeutico e i loro effetti indesiderati. In caso di uso concomitante con digossina o altri substrati della P‑gp con indice terapeutico ristretto, quali p.es. ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus, è richiesta cautela e si deve eseguire un appropriato monitoraggio.

Sulla base dei dati in vitro, a concentrazioni clinicamente rilevanti, VNZ, TEZ e D‑IVA hanno un basso potenziale di inibizione di OATP1B1. In vitro, D‑IVA ha un potenziale di inibizione di OATP1B1 paragonabile a quello di IVA. L'uso concomitante di TEZ/IVA e pitavastatina, un substrato di OATP1B1, non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla biodisponibilità di pitavastatina.

Substrati della proteina di resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP)

In vitro, VNZ e D‑IVA sono inibitori della BCRP. L'uso concomitante di Alyftrek con substrati della BCRP può aumentare la biodisponibilità di tali substrati. Tuttavia, non sono ancora disponibili studi clinici riguardo a tale aspetto. In caso di uso concomitante con substrati della BCRP, si deve usare cautela e prevedere un appropriato monitoraggio.

Contraccettivi ormonali

Non si prevede che Alyftrek influisca sull'efficacia dei contraccettivi orali. Alyftrek non è stato valutato riguardo all'uso concomitante con contraccettivi orali. TEZ in associazione con IVA e IVA in monoterapia sono stati studiati con etinilestradiolo/noretindrone e non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante sulla biodisponibilità del contraccettivo orale. Sulla base dei dati in vitro, VNZ, TEZ e D‑IVA hanno solo un basso potenziale di indurre o inibire il CYP3A.

Bambini e adolescenti

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Gravidanza

I dati relativi all'uso in donne in gravidanza non esistono o sono limitati (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali condotti con i singoli principi attivi non hanno mostrato effetti diretti di tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»). A scopo precauzionale, l'uso di Alyftrek durante la gravidanza deve essere evitato.

Allattamento

Alcuni dati mostrano che TEZ e IVA sono escreti nel latte materno. L'escrezione di D‑IVA nel latte non è stata studiata. Tuttavia, negli studi sugli animali, TEZ e IVA sono stati escreti nel latte (cfr. «Dati preclinici»). Il rischio per i neonati/bambini piccoli non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o astenersi dal trattamento/interrompere il trattamento con Alyftrek, tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

L'effetto di VNZ, TEZ e D‑IVA sulla fertilità negli esseri umani non è stato studiato. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcun effetto di VNZ, TEZ e D‑IVA sulla fertilità. L'influsso di D‑IVA sulla fertilità non è stato studiato; tuttavia, IVA ha mostrato un effetto sulla fertilità nel ratto (cfr. «Dati preclinici»).

L'effetto di Alyftrek sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine non è stato specificamente studiato.

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di Alyftrek si basa sui dati di 480 pazienti di età pari o superiore a 12 anni derivati da due studi di fase 3 randomizzati, controllati con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ELX/TEZ/IVA) (studi 121‑102 e 121‑103), con una durata di trattamento di 52 settimane. In entrambi gli studi, tutti i pazienti hanno partecipato a una fase iniziale di 4 settimane con ELX/TEZ/IVA.

Negli studi 121‑102 e 121‑103, la percentuale di pazienti con FC che hanno interrotto anticipatamente il trattamento con Alyftrek a causa di eventi avversi era pari al 3,8%.

Gli effetti indesiderati del medicamento gravi che si sono manifestati in almeno 2 dei pazienti trattati con Alyftrek (≥0,4%) sono stati ALT aumentata (0,4%) e AST aumentata (0,4%). Gli effetti indesiderati del medicamento più comuni (≥10 %) nei pazienti con FC trattati con Alyftrek sono stati cefalea (15,8%) e diarrea (12,1%).

Elenco degli effetti indesiderati

La tabella 3 riporta l'incidenza complessiva di effetti indesiderati del medicamento nei pazienti con FC trattati con Alyftrek. Gli effetti indesiderati del medicamento di Alyftrek sono classificati sulla base della frequenza secondo MedDRA: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

I dati di sicurezza dei seguenti studi erano generalmente coerenti con i dati di sicurezza derivati dagli studi 121‑102 e 121‑103.

• Uno studio clinico in aperto, della durata di 24 settimane (studio 121‑105, coorte B1), condotto in 78 pazienti con FC di età compresa tra 6 e meno di 12 anni.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

I pazienti che avevano interrotto o sospeso il trattamento con medicamenti contenenti TEZ o IVA a causa di effetti indesiderati sono stati esclusi da entrambi gli studi. Pertanto, non sono disponibili dati di sicurezza sugli effetti indesiderati di Alyftrek in pazienti che in precedenza avevano sospeso o interrotto il trattamento con medicamenti contenenti TEZ o IVA a causa di effetti indesiderati.

Gli studi 121‑102 e 121‑103 non erano concepiti per eseguire confronti significativi dell'incidenza di effetti indesiderati fra i gruppi di trattamento con Alyftrek ed ELX/TEZ/IVA. Ulteriori informazioni sugli effetti indesiderati con ELX/TEZ/IVA sono contenute nell'informazione professionale di ELX/TEZ/IVA.

Aumenti delle transaminasi

Negli studi 121‑102 e 121‑103, l'incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8 volte, > 5 volte o > 3 volte l'ULN, è stata rispettivamente dell'1,3%, 2,5% e 6,0% con Alyftrek e dello 0,2%, 1,2% e 3,1% con ELX/TEZ/IVA. L'incidenza di aumenti delle transaminasi come effetto indesiderato è stata del 9,0% con Alyftrek e del 7,1% con ELX/TEZ/IVA. Dei pazienti trattati con Alyftrek, l'1,5% ha interrotto il trattamento a causa di aumenti delle transaminasi, rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con ELX/TEZ/IVA.

Eruzioni cutanee

Negli studi 121‑102 e 121‑103, l'incidenza di eruzioni cutanee (p.es. eruzione cutanea, eruzione cutanea pruriginosa) è stata dell'11,0% con Alyftrek e del 7,7% con ELX/TEZ/IVA. Le eruzioni cutanee sono state in genere di gravità da lieve a moderata. L'incidenza di eruzioni cutanee è stata del 9,4% negli uomini e del 13,0% nelle donne trattati con Alyftrek e del 7,6% negli uomini e 7,9% nelle donne trattati con ELX/TEZ/IVA.

Il ruolo dei contraccettivi ormonali nella comparsa di eruzione cutanea non può essere escluso. Nelle pazienti con FC che assumono contraccettivi ormonali e che sviluppano un'eruzione cutanea, deve essere considerata un'interruzione della terapia con Alyftrek e dei contraccettivi ormonali. Dopo la risoluzione dell'eruzione cutanea, deve essere considerata la ripresa del trattamento con Alyftrek senza contraccettivi ormonali. Se l'eruzione cutanea non ricompare, può essere considerata la ripresa del trattamento con i contraccettivi ormonali.

Aumenti della creatinfosfochinasi

Negli studi 121‑102 e 121‑103, l'incidenza di valori massimi di creatinfosfochinasi > 5 volte l'ULN è stata del 7,9% con Alyftrek e del 6,5% con ELX/TEZ/IVA. Interruzioni del trattamento a causa di aumenti della creatinfosfochinasi si sono verificate nello 0,2% dei pazienti trattati con Alyftrek e nello 0,2% dei pazienti trattati con ELX/TEZ/IVA.

Popolazione pediatrica

I dati di sicurezza di Alyftrek nello studio 121-105, coorte B1 sono stati valutati in 78 pazienti con FC di età compresa tra 6 e meno di 12 anni. Generalmente il profilo di sicurezza dei pazienti adolescenti è coerente con quello dei pazienti adulti.

Aumenti delle transaminasi (pazienti di 6‑12 anni di età)

Nello studio 121‑105, coorte B1, in pazienti con FC di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, l'incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8 volte, > 5 volte o > 3 volte l'ULN è stata rispettivamente dello 0,0%, 1,3% e 3,8%. Tra i pazienti trattati con Alyftrek, nessuno ha manifestato un aumento delle transaminasi > 3 volte l'ULN associato ad un aumento della bilirubina totale > 2 volte l'ULN, né ha interrotto il trattamento a causa di aumenti delle transaminasi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Eruzioni cutanee (pazienti di 6‑12 anni di età)

Nello studio 121‑105, coorte B1, in pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, 4 pazienti (5,1%) hanno manifestato almeno 1 eruzione cutanea. Le eruzioni cutanee sono state di gravità lieve. Nessuno dei pazienti trattati con Alyftrek ha sospeso o interrotto il trattamento a causa di eruzioni cutanee.

Aumenti della creatinfosfochinasi (pazienti di 6‑12 anni di età)

Nello studio 121‑105 in pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, 2 pazienti (2,6%) hanno manifestato un aumento della creatinfosfochinasi (CK). Entrambi gli eventi sono stati di gravità lieve. Nessuno dei pazienti trattati con Alyftrek ha sospeso o interrotto definitivamente il trattamento a causa di un aumento della creatinfosfochinasi.

Popolazioni speciali

Il profilo di sicurezza di Alyftrek è risultato generalmente paragonabile in tutti i sottogruppi di pazienti, anche in base a un'analisi per età, sesso e percentuale del valore atteso del volume espiratorio forzato in 1 secondo (ppFEV₁) al basale, nonché per regione geografica.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio‑beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di posologia eccessiva di Alyftrek, non sono disponibili antidoti specifici. Il trattamento della posologia eccessiva consiste in misure di supporto generali, inclusi il monitoraggio dei parametri vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente.

Codice ATC

R07AX33

Meccanismo d'azione

VNZ e TEZ sono correttori di CFTR, che si legano a diversi siti della proteina CFTR e hanno un effetto additivo nell'agevolare l'elaborazione cellulare e il trasporto di determinate forme di mutazione di CFTR (inclusa F508del‑CFTR), aumentando così la quantità di proteina CFTR trasportata alla superficie della cellula, rispetto a ciascuna delle molecole da sole. D‑IVA aumenta la probabilità di apertura del canale (gating) della proteina CFTR sulla superficie della cellula.

L'effetto combinato di VNZ, TEZ e D‑IVA consiste in un aumento della quantità e nel miglioramento della funzionalità della proteina CFTR sulla superficie della cellula, con conseguente aumento dell'attività di CFTR evidenziato da misurazioni del trasporto di cloruro mediato da CFTR in vitro e dalla concentrazione di cloruro nel sudore (concentrazione di SwCl) nei pazienti con FC.

Test di trasporto del cloruro attraverso CFTR in cellule di tiroide di ratto Fischer (FRT) che esprimono CFTR mutante

La risposta in termini di trasporto del cloruro della proteina CFTR mutante a VNZ/TEZ/D‑IVA è stata determinata in studi di elettrofisiologia con camera di Ussing, utilizzando un pannello di linee cellulari FRT trasfettate con singole mutazioni del CFTR. VNZ/TEZ/D‑IVA ha aumentato il trasporto del cloruro nelle cellule FRT che esprimono determinate mutazioni del CFTR.

In vitro, la soglia di risposta di trasporto del cloruro mediato da CFTR è stata definita come un aumento netto di almeno il 10% della norma rispetto al basale, perché è predittivo di un beneficio clinico. Per singole mutazioni, l'entità della variazione netta rispetto al basale del trasporto di cloruro mediato da CFTR in vitro non è correlata all'entità della risposta clinica.

I risultati clinici erano coerenti con quelli ottenuti da studi in vitro e indicano che un singolo allele responsivo (inclusa la mutazione F508del) è sufficiente per ottenere una risposta clinica significativa (cfr. «Efficacia clinica»).

La tabella 4 elenca le mutazioni CFTR responsive nelle cellule FTR, sulla base di dati clinici e/o dati in vitro o estrapolazione e che indicano che VNZ/TEZ/D‑IVA aumenta il trasporto di cloruro di almeno il 10% della norma rispetto al basale.

La presenza delle mutazioni CFTR elencate nella tabella 4 non deve essere utilizzata in sostituzione della diagnosi di fibrosi cistica, né come unico fattore ai fini della prescrizione.

Farmacodinamica

Effetti sulla concentrazione di cloruro nel sudore

Nello studio 121‑102 (pazienti con FC eterozigoti per una mutazione F508del e una mutazione CFTR che determina una proteina che non risponde a IVA o TEZ/IVA [mutazione con funzione minima]), la differenza di trattamento fra Alyftrek ed ELX/TEZ/IVA, con riferimento alla variazione assoluta media della concentrazione di SwCl dal basale fino alla settimana 24 inclusa, è stata pari a ‑8,4 mmol/l (IC al 95%: ‑10,5; ‑6,3; p < 0,0001).

Nello studio 121‑103 (pazienti con FC omozigoti per la mutazione F508del, eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione di gating o con funzione residua, o che hanno almeno una mutazione che risponda ad ELX/TEZ/IVA e nessuna mutazione F508del), la differenza di trattamento tra Alyftrek ed ELX/TEZ/IVA, con riferimento alla variazione assoluta media della concentrazione di SwCl dal basale fino alla settimana 24 inclusa, è stata pari a ‑2,8 mmol/l (IC al 95%: ‑4,7; ‑0,9; p < 0,0034).

Nello studio 121‑105, coorte B1 (pazienti con FC di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, con almeno una mutazione che risponde ad ELX/TEZ/IVA), la variazione assoluta media della concentrazione SwCl, dal basale fino alla settimana 24 inclusa, è stata pari a ‑8,6 mmol/l (IC al 95 %: ‑11,0; ‑6,3).

Effetti cardiovascolari

Effetto sull'intervallo QT

In soggetti sani, dopo un'esposizione pari a fino a 6 volte l'esposizione dopo somministrazione della dose massima raccomandata di VNZ, e di dosi fino a 3 volte la dose massima raccomandata di TEZ e D‑IVA, non è stato osservato un prolungamento clinicamente rilevante dell'intervallo QT/QTc.

Efficacia clinica

L'efficacia di Alyftrek in pazienti con FC di età pari o superiore a 12 anni è stata valutata in due studi di fase 3, randomizzati, in doppio cieco, controllati con ELX/TEZ/IVA (studi 121‑102 e 121‑103). Il profilo farmacocinetico, la sicurezza e l'efficacia di--- Alyftrek in pazienti con FC di età compresa tra 6 e meno di 12 anni sono supportati dai risultati derivati dagli studi condotti con Alyftrek in pazienti con FC di età pari o superiore a 12 anni (studi 121‑102 e 121‑103), e da ulteriori dati derivati da uno studio di fase 3, in aperto (studio 121‑105, coorte B1).

Studi 121‑102 e 121‑103

Lo studio 121‑102 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 52 settimane, controllato con ELX/TEZ/IVA, condotto in pazienti con FC eterozigoti per una mutazione F508del e una mutazione CFTR che determina una proteina che non risponde a IVA o TEZ/IVA [mutazione con funzione minima]. In totale, 398 pazienti con FC, di età pari o superiore a 12 anni (età media 30,8 anni), hanno ricevuto ELX/TEZ/IVA durante una fase iniziale di 4 settimane e sono stati quindi randomizzati al trattamento con Alyftrek o ELX/TEZ/IVA, durante un periodo di trattamento di 52 settimane. Dopo la fase iniziale di 4 settimane, la ppFEV₁ media al basale era pari a 67,1 punti percentuali (intervallo: 28,0; 108,6) e la concentrazione di SwCl media al base era pari a 53,9 mmol/l (intervallo: 10,0 mmol/l; 113,5 mmol/l).

Lo studio 121‑103 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 52 settimane, controllato con ELX/TEZ/IVA, condotto in pazienti con FC che avevano uno dei seguenti genotipi: omozigoti per la mutazione F508del, eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione di gating o con funzione residua, o almeno una mutazione responsiva a ELX/TEZ/IVA e senza mutazione F508del. In totale, 573 pazienti con FC di età pari o superiore a 12 anni (età media 33,7 anni) hanno ricevuto ELX/TEZ/IVA durante una fase iniziale di 4 settimane e sono state successivamente randomizzati a ricevere il trattamento con Alyftrek o ELX/TEZ/IVA durante il periodo di trattamento di 52 settimane. Dopo la fase iniziale di 4 settimane, la ppFEV₁ media al basale era pari a 66,8 punti percentuali (intervallo: 36,4; 112,5) e la concentrazione di SwCl media al base era pari a 42,8 mmol/l (intervallo: 10,0 mmol/l; 113,3 mmol/l).

In entrambi gli studi, è stato esaminato l'endpoint primario della valutazione della non-inferiorità in riferimento alla variazione assoluta media della ppFEV₁, dal basale fino alla settimana 24 inclusa. L'endpoint secondario chiave ha valutato la superiorità in riferimento alla variazione assoluta media della concentrazione di SwCl, dal basale fino alla settimana 24 inclusa.

Poiché nello studio 121‑102 e nello studio 121‑103 i limiti inferiori dell'IC al 95% della differenza media secondo il metodo dei minimi quadrati (LS) della variazione assoluta della ppFEV₁, dal basale fino alla settimana 24 inclusa, erano superiori a ‑3,0 punti percentuali (il margine di non inferiorità prestabilito), questi risultati dimostrano la non inferiorità di Alyftrek rispetto a ELX/TEZ/IVA.

La tabella 5 riporta per una sintesi dei risultati di efficacia chiave per gli studi 121‑102 e 121‑103.

Nello studio 121-102 e 121-103, il tasso di esacerbazioni polmonari fino alla settimana 52 e la variazione assoluta del CFQ-R (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised respiratory domain, dominio respiratorio del questionario della fibrosi cistica rivisto) fino alla settimana 24 rispetto al basale sono risultati simili nei pazienti trattati con Alyftrek e con ELX/TEZ/IVA. La significatività statistica di tali risultati non è stata riportata, poiché i risultati non rientravano nella procedura di test multipli specificata.

Studio 121‑105

Lo studio 121‑105 era uno studio multicoorte in aperto, condotto in pazienti con FC e almeno una mutazione responsiva a ELX/TEZ/IVA. Nella coorte A1, i parametri di farmacocinetica e di sicurezza di Alyftrek sono stati valutati, nel corso di un periodo di trattamento di 22 giorni, in un totale di 17 pazienti con FC di età compresa tra 6 e meno di 12 anni. Nella coorte B1 sono state valutate la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di Alyftrek, nel corso di un periodo di trattamento di 24 settimane, in un totale di 78 pazienti con FC, di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (età media 9,1 anni). Nella coorte B1, tutti i pazienti hanno ricevuto ELX/TEZ/IVA all'inizio dello studio. La ppFEV₁ media al basale con il trattamento con ELX/TEZ/IVA era pari a 99,7 punti percentuali (intervallo: 29,3; 146,0) e la concentrazione di SwCl media al basale con il trattamento con ELX/TEZ/IVA, era pari a 40,4 mmol/l (intervallo: 11,5 mmol/l; 109,5 mmol/l).

Nello studio 121‑105, coorte B1, la sicurezza e la tollerabilità erano gli endpoint primari. Gli endpoint di efficacia secondari includevano la variazione assoluta della ppFEV₁ e la variazione assoluta della concentrazione di SwCl fino alla settimana 24 inclusa.

La tabella 6 riporta per una sintesi dei risultati di efficacia.

La farmacocinetica di VNZ, TEZ e D‑IVA è simile tra soggetti adulti sani e pazienti con FC. Dopo l'inizio del trattamento con una dose di VNZ/TEZ/D‑IVA una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche di VNZ raggiungono lo steady state entro 20 giorni, le concentrazioni plasmatiche di TEZ entro 8 giorni e anche quelle di D‑IVA entro 8 giorni.

Dopo la somministrazione di VNZ/TEZ/D‑IVA fino al raggiungimento dello steady state, il rapporto di accumulo sulla base dell'AUC è circa 6,09 per VNZ, 1,92 per TEZ e 1,74 per D‑IVA. I parametri farmacocinetici chiave per VNZ/TEZ/D‑IVA allo steady state, in pazienti con FC di età pari o superiore a 12 anni, sono riportati nella tabella 7.

Assorbimento

Per VNZ, TEZ e D‑IVA il t_max (tempo al raggiungimento della concentrazione massima) mediano (intervallo) è rispettivamente di circa 7,80 ore (da 3,70 a 11,9 ore), 1,60 ore (da 1,40 a 1,70 ore) e 3,7 ore (da 2,7 ore a 11,4 ore).

La biodisponibilità (AUC) di VNZ aumenta di circa 4‑6 volte in caso di somministrazione con pasti contenenti grassi, rispetto alla somministrazione a digiuno. Anche la biodisponibilità di D‑IVA aumenta di circa 3‑4 volte in caso di somministrazione con pasti contenenti grassi, rispetto alla somministrazione a digiuno, mentre il cibo non ha alcun effetto clinicamente significativo sulla biodisponibilità di TEZ (cfr. «Posologia/impiego»).

Distribuzione

VNZ e D‑IVA si legano per > 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina e all'alfa‑1 glicoproteina acida. TEZ si lega per circa il 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Dopo somministrazione orale di VNZ/TEZ/D‑IVA, il volume di distribuzione apparente medio (DS) di VNZ, TEZ e D‑IVA è stato rispettivamente di 90,4 l (31,3), 123 l (43,2) e 157 l (47,3). VNZ, TEZ e D‑IVA non si ripartiscono in maniera prioritaria negli eritrociti umani.

Metabolismo

VNZ è ampiamente metabolizzato nell'essere umano, principalmente dagli enzimi del CYP3A4/5. VNZ non ha metaboliti principali circolanti.

Anche TEZ è ampiamente metabolizzato nell'essere umano, principalmente dagli enzimi del CYP3A4/5. Dopo somministrazione orale di una dose singola di 100 mg di ¹⁴C‑TEZ in soggetti maschi sani, M1‑TEZ, M2‑TEZ e M5‑TEZ sono risultati i tre principali metaboliti di TEZ circolanti nell'essere umano. M1‑TEZ ha una potenza simile a quella di TEZ ed è considerato farmacologicamente attivo. M2‑EZ ha un'attività farmacologica notevolmente inferiore rispetto a TEZ o M1‑TEZ, mentre M5‑TEZ non è considerato farmacologicamente attivo. Un altro metabolita minore circolante, M3‑TEZ, si forma per glucuronidazione diretta di TEZ.

D‑IVA è metabolizzato principalmente dal CYP3A4/5, con formazione di due metaboliti circolanti principali, M1‑D‑IVA e M6‑D‑IVA. Rispetto a IVA, D‑IVA ha mostrato una stabilità metabolica maggiore, con formazione di minore M1‑D‑IVA, l'equivalente deuterato di M1‑IVA. M1‑D‑IVA possiede circa un quinto della potenza di D‑IVA ed è considerato farmacologicamente attivo. M6‑D‑IVA è il secondo metabolita principale di D‑IVA, l'equivalente deuterato di M6‑IVA, e non è considerato farmacologicamente attivo.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di VNZ/TEZ/D‑IVA, i valori medi (DS) di clearance apparente di VNZ, TEZ e D‑IVA sono stati, rispettivamente, 1,18 (0,455) l/h, 0,937 (0,338) l/h e 6,52 (2,77) l/h. Dopo somministrazione delle compresse di VNZ/TEZ/D‑IVA in associazione a dose fissa, le emivite terminali medie (DS) di VNZ, TEZ e D‑IVA sono state, rispettivamente, di circa 54,0 (10,1) ore, 92,4 (23,1) ore e 17,3 (2,67) ore. Dopo somministrazione orale delle compresse di VNZ/TEZ/D‑IVA in associazione a dose fissa, le emivite effettive medie (DS) di VNZ, TEZ e D‑IVA sono state, rispettivamente, di circa 92,8 (30,2) ore, 22,5 (5,85) ore e 19,2 (8,71) ore.

Escrezione

Dopo somministrazione orale di ¹⁴C‑VNZ da solo, la maggior parte della radioattività (91,6%) viene eliminata con le feci, principalmente sotto forma di metaboliti.

Dopo somministrazione orale di ¹⁴C‑TEZ da solo, la maggior parte della dose (72%) è stata escreta nelle feci (immodificata o come metabolita M2‑TEZ) e circa il 14% è stato recuperato nelle urine (principalmente come M2‑TEZ), con conseguente recupero complessivo medio dell'86% fino a 26 giorni dopo la dose.

I dati preclinici indicano che la maggior parte di ¹⁴C‑D‑IVA e di ¹⁴C‑IVA è escreta nelle feci. I metaboliti principali escreti di D‑IVA erano M1‑D‑IVA e M6‑D‑IVA. I metaboliti principali escreti di IVA erano M1‑IVA e M6‑IVA. Sulla base della struttura analoga (isotopologo deuterato) e dei dati preclinici, si prevede che, nell'essere umano, l'escrezione di D‑IVA sia simile a quella di IVA.

Dopo somministrazione orale di ¹⁴C‑IVA da solo, la maggior parte di IVA (87,8%) dopo conversione metabolica viene eliminata con le feci. L'escrezione di IVA e dei suoi metaboliti nelle urine è stata minima (solo il 6,6% della dose di IVA è stato recuperato nelle urine).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

VNZ/TEZ/D‑IVA non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi (Child‑Pugh Classe C). Dopo una dose singola di VNZ/TEZ/D‑IVA, i pazienti con compromissione epatica moderata, hanno evidenziato una biodisponibilità totale di VNZ di circa il 30% inferiore, una biodisponibilità totale di TEZ comparabile e una biodisponibilità totale di D‑IVA del 20% inferiore, rispetto ai soggetti sani con caratteristiche demografiche simili.

Disturbi della funzionalità renale

L'escrezione urinaria di VNZ, TEZ e D‑IVA è trascurabile (cfr. «Escrezione»).

VNZ da solo o in associazione con TEZ e D‑IVA non è stato studiato in pazienti con FC e compromissione renale grave (eGFR inferiore a 30 ml/min/1,73 m²) o in pazienti con FC e insufficienza renale terminale. Sulla base di un'analisi di farmacocinetica di popolazione, è stato rilevato che la biodisponibilità di VNZ nei pazienti con compromissione renale lieve (N = 126; eGFR da 60 a meno di 90 ml/min/1,73 m²) e moderata (N = 2; eGFR da 30 a meno di 60 ml/min/1,73 m²) è paragonabile a quella dei pazienti con funzionalità renale nella norma (N = 580; eGFR 90 ml/min/1,73 m² o superiore).

Sulla base di un'analisi di farmacocinetica di popolazione, è stato rilevato che la biodisponibilità di TEZ nei pazienti con compromissione renale lieve (N = 172; eGFR da 60 a meno di 90 ml/min/1,73 m²) e moderata (N = 8; eGFR da 30 a meno di 60 ml/min/1,73 m²) è paragonabile a quella dei pazienti con funzionalità renale nella norma (N = 637; eGFR 90 ml/min/1,73 m² o superiore).

Sulla base di un'analisi di farmacocinetica di popolazione, è stato rilevato che la biodisponibilità di D‑IVA nei pazienti con compromissione renale lieve (N = 132; eGFR da 60 a meno di 90 ml/min/1,73 m²) e moderata (N = 2; eGFR da 30 a meno di 60 ml/min/1,73 m²) è paragonabile a quella dei pazienti con funzionalità renale nella norma (N = 577; eGFR 90 ml/min/1,73 m² o superiore) (cfr. «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani

Gli studi clinici condotti con VNZ/TEZ/D‑IVA non hanno incluso un numero di pazienti con FC di età pari o superiore a 65 anni sufficiente a determinare se la loro risposta al trattamento sia diversa da quella dei pazienti più giovani (cfr. «Posologia/impiego»).

Bambini e adolescenti con FC di età compresa tra 6 e meno di 18 anni

La biodisponibilità di VNZ, TEZ e D‑IVA, determinata negli studi di fase 3 mediante analisi di farmacocinetica di popolazione, è presentata per fascia d'età nella tabella 8. La biodisponibilità di VNZ, TEZ e D‑IVA in pazienti di età compresa tra 6 e meno di 18 anni rientra nell'intervallo osservato negli adulti con FC.

Etnia

L'origine etnica non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla biodisponibilità di VNZ, come rilevato sulla base di un'analisi di farmacocinetica di popolazione di pazienti bianchi (N = 664) e non bianchi (N = 43). I pazienti non bianchi erano costituiti da 9 soggetti neri o afroamericani, 7 asiatici, 7 pazienti di varie origini etniche, 2 nativi americani o nativi dell'Alaska, 2 pazienti di altra origine etnica, mentre per 16 pazienti il dato non è stato raccolto.

I dati di farmacocinetica molto limitati evidenziano una biodisponibilità di TEZ paragonabile tra pazienti bianchi (N = 652) e non bianchi (N = 8). I pazienti non bianchi erano costituiti da 5 soggetti neri o afroamericani e 3 nativi delle Hawaii o di altre isole del Pacifico.

L'origine etnica non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla biodisponibilità di D‑IVA, come rilevato sulla base di un'analisi di farmacocinetica di popolazione di pazienti bianchi (N = 670) e non bianchi (N = 41). I pazienti non bianchi erano costituiti da 18 soggetti neri o afroamericani, 2 asiatici, 3 pazienti di varie origini etniche, 1 paziente di altra origine etnica, mentre per 17 pazienti il dato non è stato raccolto.

Sesso

Sulla base di un'analisi di farmacocinetica di popolazione, non vi sono differenze clinicamente rilevanti tra uomini e donne nella biodisponibilità di VNZ, TEZ e D‑IVA.

Vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor

Lo studio sulla tossicità per somministrazione ripetuta dei principi attivi in associazione condotto nei ratti, volto a valutare la potenziale tossicità additiva e/o sinergica, non ha evidenziato tossicità o interazioni inattese. Non sono stati condotti studi su farmacologia di sicurezza, genotossicità, cancerogenicità, fertilità, tossicità riproduttiva e dello sviluppo con Alyftrek. Sono disponibili invece studi con le singole sostanze, nonché uno studio sulla tossicità per somministrazione ripetuta dei principi attivi in associazione.

Vanzacaftor

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità, tossicità riproduttiva o dello sviluppo e sul potenziale cancerogeno (basati su uno studio di 6 mesi condotto nei topi Tg. rasH2 e su uno studio di 2 anni condotto nei ratti Sprague-Dawley) non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. In femmine di ratto gravide è stato osservato il passaggio transplacentare di VNZ.

Studi di tossicità in animali giovani

In ratti giovani, trattati dal 7° al 70° giorno post‑natale con dosi fino a 25 mg/kg/die (28 volte la MRHD [maximum recommended human dose; dose umana massima raccomandata] per le femmine di ratto e 35 volte la MRHD per i maschi di ratto, sulla base dell'AUC di VNZ), non sono stati osservati effetti nocivi.

Tezacaftor

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tossicità riproduttiva

Tezacaftor non ha causato tossicità nel sistema riproduttivo di maschi e femmine di ratto trattati con 100 mg/kg/die, la dose massima studiata (circa 3 volte la MRHD sulla base delle AUC sommate di tezacaftor e M1‑TEZ). Tezacaftor non ha avuto effetti sugli indici di fertilità e prestazioni riproduttive di maschi e femmine di ratto, a dosi fino a 100 mg/kg/die (circa 3 volte la MRHD sulla base delle AUC sommate di tezacaftor e M1‑TEZ). Tezacaftor non è risultato teratogeno nei ratti e conigli gravidi a dosi pari a circa 3 volte e 0,2 volte l'esposizione a tezacaftor nell'essere umano, dopo somministrazione di una dose terapeutica. In uno studio sullo sviluppo pre- e post‑natale, tezacaftor non ha causato alterazioni dello sviluppo nella prole di femmine di ratto gravide trattate con dosi orali di 25 mg/kg/die (circa 1 volta la MRHD sulla base delle AUC sommate di tezacaftor e M1‑TEZ). Dopo la somministrazione di dosi tossiche per la madre (≥50 mg/kg/die), tezacaftor ha causato riduzione del peso corporeo fetale, riduzione dell'indice di fertilità ed effetti sulla ciclicità estrale (aumento della durata del ciclo e diminuzione del numero di cicli). Dopo la somministrazione della dose più elevata (100 mg/kg/die), si sono verificati effetti causati da tezacaftor nella prole, quali p.es. scarsa sopravvivenza della prole fino allo svezzamento, effetti sullo sviluppo prima dello svezzamento e ritardi nella maturazione sessuale. In femmine di ratto gravide è stato osservato il passaggio transplacentare di tezacaftor.

Studi di tossicità in animali giovani

Studi condotti nei ratti esposti dal 7° al 35° giorno post-natale (postnatal day, PND 7‑35) hanno mostrato mortalità e stati di agonia anche a basse dosi. I risultati mostravano una dipendenza dalla dose e generalmente erano più gravi quando la somministrazione di tezacaftor era stata iniziata precocemente dopo la nascita. Nei ratti, l'esposizione dal PND 21‑49 non ha mostrato tossicità, anche alla dose massima, corrispondente a circa due volte la dose prevista per l'essere umano. Tezacaftor e il suo metabolita, M1‑TEZ, sono substrati per la P‑glicoproteina. Nei ratti più giovani, livelli cerebrali di attività della P-glicoproteina inferiori hanno determinato livelli più elevati di tezacaftor e M1-TEZ nel cervello. È probabile che questi risultati non siano rilevanti per l'impiego nella popolazione pediatrica di età pari o superiore a 6 anni, poiché l'attività della P‑glicoproteina in questa popolazione corrisponde a quella osservata negli adulti.

Deutivacaftor

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta e genotossicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

D‑IVA è un isotopologo deuterato di IVA, con un profilo di tossicità consolidato, simile a quello di IVA, come evidenziato da uno studio di 13 settimane, condotto con un singolo principio attivo. Pertanto, è da attendersi che i dati sulla tossicità riproduttiva e sul potenziale cancerogeno di IVA siano coerenti con quelli di D‑IVA.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con D‑IVA. I dati preclinici degli studi convenzionali sul potenziale cancerogeno con ivacaftor non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tossicità riproduttiva

Non sono stati effettuati studi di tossicità riproduttiva con D‑IVA. Ivacaftor ha avuto effetti negativi sugli indici di fertilità e prestazioni riproduttive di maschi e femmine di ratto, a dosi fino a 200 mg/kg/die (circa 11 e 7 volte la MRHD per D-IVA sulla base delle AUC sommate di ivacaftor e dei suoi metaboliti). Negli animali femmine, ivacaftor è stato associato a una riduzione dell'indice di fertilità generale, del numero di gravidanze, del numero di corpi lutei e dei siti di impianto, oltre ad alterazioni del ciclo estrale. Ivacaftor ha determinato inoltre un aumento del numero di animali femmine in cui tutti gli embrioni non erano vitali e una riduzione del numero di embrioni vitali. Negli animali maschi è stata osservata una lieve riduzione del peso delle vescicole seminali. Questa alterazione della fertilità e prestazioni riproduttive nei ratti trattati con una dose di 200 mg/kg/die è stata attribuita a una grave tossicità. Dopo dosi ≤100 mg/kg/die (circa 8 e 5 volte l'MRHD per D-IVA sulla base delle AUC sommate di ivacaftor e dei suoi metaboliti), non sono stati osservati effetti sugli indici di fertilità e prestazioni riproduttive negli animali maschi o femmine.

Ivacaftor non è risultato teratogeno nei ratti dopo una dose di 200 mg/kg/die e nei conigli dopo una dose di 100 mg/kg/die (circa 7 volte e 9 volte l'MRHD per D-IVA sulla base delle AUC sommate di ivacaftor e dei suoi metaboliti nei ratti e di ivacaftor da solo nei conigli). Nei ratti, a dosi associate a una notevole tossicità nella madre, sono stati rilevati effetti sul peso corporeo fetale nonché lievi aumenti delle variazioni comuni nello sviluppo scheletrico.

In uno studio sullo sviluppo pre- e post‑natale in femmine di ratto gravide, dosi di ivacaftor superiori a 100 mg/kg/die (circa 7 volte la MRHD per D-IVA sulla base delle AUC sommate di IVA e dei suoi metaboliti) hanno determinato indici di sopravvivenza e allattamento pari rispettivamente al 92% e al 98% dei valori di controllo e un ridotto peso corporeo nella prole. In femmine di ratto e di coniglio gravide, è stato osservato il passaggio transplacentare di IVA.

Studi di tossicità in animali giovani

In ratti giovani, trattati dal 7° al 35° giorno post‑natale con dosi di IVA di 10 mg/kg/die e superiori (0,3 volte la MRHD, sulla base della biodisponibilità sistemica di IVA e dei suoi metaboliti), sono stati rilevati reperti di cataratta. Questo risultato non è stato osservato nei feti di femmine di ratto trattate dal 7° al 17° giorno di gestazione con IVA, nei giovani di ratto esposti a IVA in una certa misura attraverso l'ingestione di latte fino al 20° giorno post‑natale, nei ratti di 7 settimane di età o nei cuccioli di cane da 3,5 a 5 mesi di età trattati con IVA. Non è noto il potenziale significato di questi risultati per l'essere umano (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Allattamento in studi sugli animali

L'escrezione di D‑IVA nel latte non è stata studiata. Tuttavia, IVA è escreto nel latte di femmine di ratto. L'esposizione dei ratti a ¹⁴C-VNZ, ¹⁴C-TEZ, ¹⁴C-IVA nel latte è stata pari a circa 0,2, 3,0 e 1,5 volte il valore misurato nel plasma (sulla base dell'AUC).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

69398 (Swissmedic)

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Settembre 2026