RYBREVANT SC sol inj 2240 mg/14ml (ec 02/26)

Principi attivi

Amivantamab.

Amivantamab è un anticorpo bispecifico a base di immunoglobulina G1 [IgG1], prodotto in cellule ovariche di criceto cinese [Chinese Hamster Ovary, CHO] mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Sostanze ausiliarie

Ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20), acetato di sodio triidrato, acido acetico, metionina, polisorbato 80, edetato di sodio, saccarosio, acqua per preparazioni iniettabili.

Contenuto complessivo di sodio: 6,2 mg per 10 ml oppure 8,7 mg per 14 ml.

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo. La soluzione è da incolore a giallo pallido.

Flaconcini da 1'600 mg/10 ml e 2'240 mg/14 ml (160 mg/ml) di amivantamab.

RYBREVANT SC è indicato

• In combinazione con lazertinib per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con delezioni dell'esone 19 o mutazioni di sostituzione L858R dell'esone 21 nel recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Efficacia clinica»).
• In monoterapia per il trattamento di pazienti con NSCLC metastatico o non resecabile con mutazioni da inserzione attivanti dell'esone 20 di EGFR, la cui malattia è progredita durante o dopo una chemioterapia a base di platino.

Note generali

Non somministrare Rybrevant SC per via endovenosa.

RYBREVANT SC è destinato esclusivamente alla somministrazione sottocutanea. Le istruzioni per il dosaggio/la somministrazione di RYBREVANT SC sono diverse da quelle per amivantamab per uso endovenoso.

RYBREVANT SC deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario.

Per evitare errori terapeutici, è importante verificare l'etichetta del flaconcino per assicurarsi che il medicamento preparato e somministrato sia RYBREVANT SC per iniezione sottocutanea e non Rybrevant e.v.

Nei pazienti attualmente in trattamento con amivantamab per via endovenosa, RYBREVANT SC può essere utilizzato in alternativa ad amivantamab per via endovenosa a partire dalla dose programmata successiva. Non sono disponibili dati sul passaggio dalla somministrazione sottocutanea alla somministrazione e.v. di amivantamab.

RYBREVANT SC deve essere somministrato da un operatore sanitario che abbia accesso a misure adeguate d'emergenza per il trattamento di eventuali reazioni correlate a infusione (infusion related reaction, IRR) (cfr. «Avvertenze e precauzioni»). Prima di somministrare ogni dose di RYBREVANT SC, somministrare la premedicazione secondo le raccomandazioni (cfr. «Posologia/impiego – Premedicazione»). Per ulteriori informazioni sulla somministrazione cfr. anche la rubrica «Altre indicazioni – Somministrazione».

Si raccomanda di proseguire il trattamento con RYBREVANT SC fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Selezione dei pazienti

Prima di iniziare il trattamento con RYBREVANT SC, è necessario determinare con un test validato lo stato mutazionale dell'EGFR nel tessuto tumorale o nei campioni di plasma. Il test può essere eseguito in un qualsiasi momento tra la prima diagnosi e l'inizio della terapia. Una volta verificato lo stato mutazionale dell'EGFR, il test non deve essere ripetuto più (cfr. «Efficacia clinica»). Se un test su plasma dimostra che lo stato mutazionale è negativo, è necessario prelevare un campione di tessuto tumorale per il test.

Posologia abituale – adulti (≥18 anni)

Monoterapia o combinazione con lazertinib

La posologia raccomandata di RYBREVANT SC in monoterapia o in combinazione con lazertinib, calcolata in base al peso corporeo del paziente prima di iniziare il trattamento, è riportata nella Tabella 1.

Tabella 1: Dose raccomandata e schema posologico di 2 settimane per RYBREVANT SC

^a Non sono necessari adeguamenti della dose in caso di variazioni del peso corporeo dopo l'inizio del trattamento.

Nell'uso in combinazione con lazertinib, la somministrazione di RYBREVANT SC può avvenire in un qualsiasi momento dopo l'assunzione di lazertinib se ciò avviene lo stesso giorno. Per informazioni sulla posologia raccomandata di lazertinib, cfr. l'Informazione professionale di lazertinib.

Nello studio registrativo (PALOMA-3) per la formulazione sottocutanea, RYBREVANT SC è stato studiato solo in combinazione con lazertinib nel trattamento del NSCLC localmente avanzato o metastatico con delezioni dell'esone 19 o mutazioni di sostituzione L858R dell'esone 21 del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (cfr. «Efficacia clinica»). Per RYBREVANT SC in monoterapia sono disponibili dati di farmacocinetica (cfr. «Farmacocinetica»).

Medicamenti concomitanti

All'avvio del trattamento con RYBREVANT SC in combinazione con lazertinib, durante i primi quattro mesi di trattamento deve essere somministrata una profilassi anticoagulante per prevenire eventi tromboembolici venosi (TEV) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Se durante i primi quattro mesi di trattamento non si manifestano segni o sintomi di eventi TEV, a discrezione del medico è possibile considerare la sospensione della profilassi anticoagulante.

Premedicazione

Per ridurre il rischio di IRR, prima della prima iniezione di RYBREVANT SC (Settimana 1, Giorno 1) devono essere somministrati antistaminici, antipiretici e glucocorticoidi (cfr. Tabella 2). Dalle iniezioni successive di RYBREVANT SC, somministrare come premedicazione antistaminici e antipiretici. Se necessario, possono essere somministrati anche glucocorticoidi.

Tabella 2: Premedicazione

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati

Le riduzioni della dose raccomandate in caso di effetti indesiderati sono riportate nella Tabella 3.

Tabella 3: Riduzioni della dose di RYBREVANT SC in caso di effetti indesiderati

Gli adeguamenti della posologia raccomandati in caso di effetti indesiderati sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4: Adeguamenti della dose di RYBREVANT SC in caso di effetti indesiderati

Adeguamenti della posologia raccomandati in caso di effetti indesiderati di RYBREVANT SC in combinazione con lazertinib

Se nell'ambito della somministrazione di RYBREVANT SC in combinazione con lazertinib si manifesta un effetto indesiderato che, dopo interruzione del trattamento e risoluzione, richiede una riduzione della dose, è necessario ridurre prima la dose di RYBREVANT SC.

Per informazioni sull'adeguamento della posologia di lazertinib, cfr. l'Informazione professionale di lazertinib.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi formali con amivantamab in pazienti con disturbo della funzionalità epatica. Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbo lieve della funzionalità epatica. Non sono disponibili dati su pazienti con disturbo moderato o grave della funzionalità epatica (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi formali con amivantamab in pazienti con disturbo della funzionalità renale. Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbo lieve o moderato della funzionalità renale. Non sono disponibili dati sui pazienti con disturbo grave della funzionalità renale (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Su 331 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico trattati con RYBREVANT SC in combinazione con lazertinib nell'ambito degli studi PALOMA-2 e PALOMA-3, il 34% aveva un'età pari o superiore a 65 anni e il 10% aveva un'età pari o superiore a 75 anni. Nel complesso, non sono state rilevate differenze nella sicurezza o nell'efficacia tra questi pazienti e quelli più giovani. Non è necessario alcun adeguamento della dose.

Bambini e adolescenti (di età pari o inferiore a 17 anni)

RYBREVANT SC non è omologato per essere impiegato nella popolazione pediatrica.

Somministrazione ritardata della dose

In uno schema posologico di 2 settimane:

• Se una dose di RYBREVANT SC non è stata somministrata tra la Settimana 1 e la Settimana 4, deve essere somministrata entro le 24 ore successive.
• Se una dose di RYBREVANT SC non è stata somministrata a partire dalla Settimana 5, deve essere somministrata entro i 7 giorni successivi.

In caso contrario, non somministrare la dose dimenticata. La dose successiva deve essere somministrata secondo lo schema posologico abituale.

Somministrazione di RYBREVANT SC

• Se è necessaria una sola siringa dosatrice il volume richiesto di RYBREVANT SC deve essere iniettato nel tessuto sottocutaneo dell'addome in un arco di circa 5 minuti. Non sono disponibili dati sulla somministrazione in altre sedi corporee.
• Se il paziente avverte dolore, è necessario interrompere l'iniezione o ridurre la velocità di iniezione. Se il dolore non si risolve interrompendo o rallentando la velocità dell'iniezione, per la somministrazione della dose residua è possibile scegliere un'altra sede di iniezione sul lato opposto dell'addome.
• In caso di somministrazione mediante un set per infusione sottocutanea, assicurarsi di somministrare l'intera dose attraverso il set. L'eventuale medicamento residuo può essere rimosso sciacquando la cannula con soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%.
• Non iniettare in tatuaggi o cicatrici o in aree in cui la pelle è arrossata, contusa, sensibile, indurita o non integra. Non iniettare a una distanza inferiore a 5 cm dall'ombelico.

Ipersensibilità al principio attivo o a una sostanza ausiliaria secondo la composizione.

Reazioni correlate a infusione (IRR)

Reazioni correlate a infusione possono manifestarsi nei pazienti trattati con RYBREVANT SC.

I segni e i sintomi più comuni sono brividi, dispnea, arrossamento della pelle (vampate), piressia e fastidio al torace (cfr. «Effetti indesiderati»).

Per ridurre il rischio di IRR, la prima iniezione (Settimana 1) di RYBREVANT SC deve essere preceduta dalla somministrazione di antistaminici, antipiretici e glucocorticoidi. Prima delle iniezioni successive devono essere somministrati antistaminici ed antipiretici (cfr. «Posologia/impiego»).

Il trattamento dei pazienti con RYBREVANT SC deve avvenire in un ambiente in cui sia disponibile un supporto medico adeguato per intervenire in caso di IRR. Ai primi segni di IRR, l'iniezione di RYBREVANT SC deve essere interrotta, se non è ancora terminata e, se clinicamente necessario, adottare misure di supporto. Dopo che i sintomi si sono risolti, è possibile riprendere la somministrazione di RYBREVANT SC. In caso di IRR ricorrenti di grado 3 o 4, RYBREVANT SC deve essere interrotto definitivamente (cfr. «Posologia/impiego»).

Malattia polmonare interstiziale (ILD/polmonite)

Negli studi clinici con RYBREVANT SC, sono stati osservati casi di malattia polmonare interstiziale (interstitial lung disease, ILD) o effetti indesiderati ILD-simili (ad es. polmonite), inclusi i casi fatali (cfr. «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere monitorati per sintomi suggestivi di ILD/polmonite (ad es. dispnea, tosse, piressia). In caso di comparsa di sintomi, il trattamento con RYBREVANT SC deve essere sospeso fino a quando questi sintomi non sono stati chiariti. I casi sospetti di ILD devono essere chiariti e trattati di conseguenza, se necessario. Nei pazienti con ILD confermata, RYBREVANT SC deve essere interrotto (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Eventi tromboembolici venosi (TEV)

Nei pazienti che hanno ricevuto RYBREVANT SC in combinazione con lazertinib, sono stati riportati eventi tromboembolici venosi, inclusi trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda di somministrare anticoagulanti a titolo profilattico nei primi quattro mesi di trattamento. L'uso di anticoagulanti deve essere conforme alle linee guida cliniche; l'uso di antagonisti della vitamina K non è raccomandato.

I pazienti devono essere monitorati alla ricerca di segni e sintomi di TEV e trattati in modo medico appropriato.

In caso di eventi di TEV associati a instabilità clinica, il trattamento deve essere interrotto fino a quando il paziente non è clinicamente stabile. Quindi, a discrezione del medico curante, entrambi i medicamenti possono essere nuovamente somministrati alla stessa dose.

Se si verifica una recidiva nonostante adeguata terapia anticoagulate, il trattamento con RYBREVANT SC e lazertinib deve essere interrotto.

Reazioni cutanee e ungueali

Nei pazienti trattati con RYBREVANT SC possono verificarsi reazioni cutanee e ungueali.

Il trattamento con RYBREVANT SC deve essere interrotto definitivamente in caso di necrolisi epidermica tossica (TEN) confermata (cfr. «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere istruiti a proteggersi dalla luce solare durante la terapia con RYBREVANT SC e per i 2 mesi successivi. A questo scopo, si raccomandano indumenti protettivi e l'applicazione di una crema solare ad ampio spettro UVA/UVB per ridurre il rischio di reazioni cutanee e ungueali e la loro gravità. Si raccomanda un approccio profilattico per la prevenzione delle eruzioni cutanee. Questo include una terapia profilattica all'inizio del trattamento con un antibiotico orale (ad es. 100 mg di doxiciclina o minociclina due volte al giorno) a partire dal giorno 1 per le prime 12 settimane di trattamento e, a conclusione della terapia antibiotica orale, un'emulsione antibiotica topica (ad es. clindamicina 1%) sul cuoio capelluto per i successivi 9 mesi di trattamento. Si raccomanda inoltre l'applicazione sul viso e su tutto il corpo (tranne il cuoio capelluto) di una crema idratante non comedogena (preferibilmente a base di ceramidi o altre formulazioni in grado di offrire alla pelle un'idratazione di lunga durata e che non contengano essiccanti) e di una soluzione di clorexidina per il lavaggio delle mani e dei piedi dal giorno 1 e per l'intera durata del trattamento. In caso di insorgenza di reazioni cutanee e ungueali, devono essere prese in considerazione misure di supporto e deve essere avviato un trattamento con corticosteroidi per uso topico e antibiotici per uso topico e/o orale. Per eventi di grado 3, integrare il trattamento con steroidi orali. In caso di necessità, consultare un dermatologo. I pazienti che presentano un'eruzione cutanea grave, con aspetto o distribuzione atipici, o che non migliora entro 2 settimane, devono essere immediatamente indirizzati a un dermatologo. Il trattamento con RYBREVANT SC e lazertinib deve essere sospeso, somministrato a dose ridotta o interrotto definitivamente in base alla gravità (cfr. «Posologia/impiego»).

Patologie dell'occhio

Nei pazienti trattati con RYBREVANT SC sono state osservate patologie oculari, inclusa cheratite (cfr. «Effetti indesiderati»). Altri effetti indesiderati hanno incluso blefarite, occhio secco, iperemia congiuntivale, visione offuscata, compromissione della visione, prurito oculare, anomala crescita delle ciglia e iperemia oculare. I pazienti che manifestano sintomi oculari nuovi o in peggioramento devono essere indirizzati immediatamente a un oftalmologo. È consigliabile astenersi dall'uso di lenti a contatto fino a quando i sintomi non saranno stati chiariti.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente «senza sodio».

Non sono stati effettuati studi di interazione tra medicamenti.

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne e negli uomini

Poiché sussiste il rischio che RYBREVANT SC somministrato in gravidanza possa causare danni al feto, le pazienti in età fertile devono essere istruite a fare uso di un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con RYBREVANT SC e fino a 3 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose. Durante il trattamento con RYBREVANT SC e fino a 3 mesi dopo la sua conclusione, gli uomini devono adottare un metodo contraccettivo efficace, non procreare (utilizzare sempre il preservativo nei rapporti sessuali) e non donare sperma o conservarlo per un uso successivo.

Gravidanza

Non sono disponibili dati né relativi all'essere umano né agli animali per valutare il rischio di RYBREVANT SC somministrato in gravidanza. La somministrazione di altri inibitori di EGFR e MET ad animali gravidi ha portato a un aumento dell'incidenza di disturbi dello sviluppo embrio-fetale, letalità embrionale e aborto. Tenuto conto del suo meccanismo d'azione e dei risultati ottenuti nei modelli animali, RYBREVANT SC potrebbe causare danni al feto se usato in gravidanza.

RYBREVANT SC non deve essere usato in gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della paziente non lo rendano necessario. Se la paziente intraprende una gravidanza in corso di terapia con questo medicamento, deve essere informata del possibile rischio per il nascituro.

Allattamento

Non è noto se RYBREVANT SC passi nel latte materno o influisca sulla produzione di latte materno nell'essere umano o negli animali.

Dati i potenziali effetti indesiderati gravi di RYBREVANT SC nel bambino allattato al seno, si consiglia alla madre di non allattare durante il trattamento con RYBREVANT SC e per 3 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di RYBREVANT SC.

Fertilità

Non sono disponibili dati per determinare i potenziali effetti di RYBREVANT SC sulla fertilità maschile o femminile. Non sono stati condotti studi su animali per valutare gli effetti sulla fertilità maschile o femminile.

RYBREVANT SC può avere un effetto moderato sulla capacità di guidare e di utilizzare macchine (cfr. «Effetti indesiderati» [ad es. capogiro, stanchezza, compromissione della visione]). Se i pazienti manifestano sintomi correlati al trattamento, compresi gli effetti indesiderati relativi alla vista, che compromettono la capacità di concentrazione e di reazione, si sconsiglia di guidare e utilizzare macchine fino a quando gli effetti indesiderati non si saranno attenuati.

Nel complesso, il profilo di sicurezza di RYBREVANT SC è risultato coerente con il profilo di sicurezza di amivantamab somministrato per via endovenosa, con una minore incidenza di reazioni correlate a infusione (IRR) (13% vs 66%) e di eventi TEV (9% vs 13%) per RYBREVANT SC rispetto a quanto osservato con l'uso di amivantamab e.v. nello studio PALOMA-3. I seguenti dati di sicurezza confrontano l'esposizione ad amivantamab e.v. e a RYBREVANT SC. I dati riflettono l'esposizione a RYBREVANT SC in 369 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico, tra cui 125 pazienti che hanno ricevuto RYBREVANT SC in combinazione con lazertinib nelle coorti 1 e 6 dello studio PALOMA-2, 206 pazienti che hanno ricevuto RYBREVANT SC in combinazione con lazertinib nello studio PALOMA-3 e 38 pazienti che hanno ricevuto RYBREVANT SC in monoterapia nello studio PALOMA.

I dati riflettono anche l'esposizione ad amivantamab endovenosa in 1'292 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico, tra cui 380 pazienti che hanno ricevuto amivantamab e.v. in monoterapia nello studio CHRYSALIS, 151 pazienti trattati con amivantamab e.v. in combinazione con carboplatino e pemetrexed nello studio PAPILLON, 130 pazienti trattati con amivantamab endovenosa in combinazione con carboplatino e pemetrexed nello studio MARIPOSA-2, 421 pazienti trattati con amivantamab endovenosa in combinazione con lazertinib nello studio MARIPOSA e 210 pazienti trattati con amivantamab endovenosa in combinazione con lazertinib nello studio PALOMA-3.

I pazienti hanno ricevuto amivantamab endovenosa o RYBREVANT SC fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

Con la somministrazione di amivantamab per via endovenosa o RYBREVANT SC gli effetti indesiderati più comuni (≥20% dei pazienti) di tutti i gradi sono state eruzione cutanea (82%), IRR (solo per e.v, 62%), tossicità ungueale (58%), neutropenia (solo per e.v+chemio, 58%), trombocitopenia (solo per e.v+chemio, 40%), ipoalbuminemia (40%), stomatite (37%), edema (36%), affaticamento/fatigue (35%), tromboembolia venosa (solo per e.v., 29%), stipsi (27%), nausea (27%) alanina aminotransferasi aumentata (26%), appetito ridotto (23%) aspartato aminotransferasi aumentata (22%), pelle secca (21%) e diarrea (20%). Nel 15% dei pazienti che hanno ricevuto amivantamab per via endovenosa o RYBREVANT SC sono stati segnalati gravi effetti indesiderati che includono TEV (8,4% per e.v, 2,7% per s.c.), ILD (2.8%), trombocitopenia (solo per e.v+chemio, 2,5%) ed eruzione cutanea (1,6%). Nel 10% dei pazienti, amivantamab per via endovenosa o RYBREVANT SC è stato sospeso a seguito di effetti indesiderati. Nei pazienti trattati con amivantamab per via endovenosa o RYBREVANT SC, gli effetti indesiderati più comuni di tutti i gradi (≥1% dei pazienti) che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati IRR (solo per e.v, 2,7%), ILD (2,5%), eruzione cutanea (2,3%), eventi TEV (solo per e.v, 2,2%) e tossicità ungueale (1,4%).

La Tabella 5 riporta gli effetti indesiderati di tutti i pazienti trattati con amivantamab per via endovenosa e RYBREVANT SC nell'ambito degli studi CHRYSALIS, PAPILLON, MARIPOSA-2, MARIPOSA, PALOMA, PALOMA-2 e PALOMA-3.

Gli effetti indesiderati sono riportati secondo la classificazione sistemica organica e per frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1'000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1'000), molto raro (< 1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5: Effetti indesiderati osservati con la somministrazione di RYBREVANT e.v. e RYBREVANT SC (N = 1'661)

^* La frequenza si basa solo su studi con amivantamab per via endovenosa in combinazione con chemioterapia (n = 281)

^π La frequenza si basa solo su studi con amivantamab per via endovenosa in combinazione con lazertinib (n = 631)

^¥ La frequenza si basa solo su studi con RYBREVANT SC in combinazione con lazertinib (n =331)

^# Sorveglianza post-marketing

^† La frequenza si basa solo su studi con amivantamab per via endovenosa (n= 1'292)

^‡ La frequenza si basa solo su studi con RYBREVANT SC (n = 369)

^a Riduzione dell'albumina nel sangue, ipoalbuminemia

^b Capogiro, capogiro da sforzo, vertigine

^c Blefarite, iperemia congiuntivale, congiuntivite, irritazione corneale, occhio secco, episclerite, patologia dell'occhio, prurito oculare, secrezione lacrimale aumentata, congiuntivite non infettiva, iperemia oculare

^d Visione offuscata, acuità visiva ridotta, compromissione della visione

^e Crescita delle ciglia, tricomegalia

^f Trombosi della vena ascellare, trombosi venosa profonda, embolia, embolia venosa, trombosi della vena giugulare, trombosi della vena porta, embolia polmonare, infarto polmonare, trombosi del seno sigmoideo, trombosi della vena succlavia, trombosi del seno sagittale superiore, trombosi, trombosi della vena cava, trombosi venosa, trombosi venosa di un arto

^g Malattia polmonare interstiziale, polmonite

^h Cheilite angolare, ulcera aftosa, cheilite, glossite, ulcerazione delle labbra, ulcerazione della bocca, infiammazione della mucosa, stomatite

ⁱ Fastidio addominale, dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, disturbi epigastrici, dolore gastrointestinale

^j Acne, dermatite, dermatite acneiforme, eritema, eritema multiforme, follicolite, impetigine, eritrodisestesia palmo-plantare, eruzione cutanea perineale, dermatite periorale, pustola, eruzione cutanea, eruzione eritematoso, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione pustoloso, eruzione cutanea vescicolare, esfoliazione cutanea, lesione cutanea

^k Unghia incarnita, malattia del letto ungueale, infezione del letto ungueale, infiammazione del letto ungueale, fessura della cuticola ungueale, patologia dell'unghia, distrofia ungueale, infezione ungueale, striature ungueale, tossicità ungueale, onicoclasia, onicolisi, onicomadesi, paronichia

^l Cute secca, eczema, eczema asteatosico screpolature della pelle, xeroderma, xerosi

^m Edema oculare, edema palpebrale, edema facciale, edema generalizzato, edema localizzato, edema, edema periferico, edema periorbitale, gonfiore periorbitale, tumefazione periferica, gonfiore del volto

ⁿ Astenia, affaticamento, malessere

^o Secchezza nella sede di iniezione, ematoma nella sede di iniezione, sanguinamento nella sede di iniezione, dolore nella sede di iniezione, orticaria nella sede di iniezione

Reazioni correlate a infusione (IRR)

Nello studio PALOMA-3, il 13% dei pazienti trattati con RYBREVANT SC in combinazione con lazertinib ha manifestato reazioni correlate a infusione rispetto al 66% dei pazienti trattati con amivantamab per via endovenosa in combinazione con lazertinib. I segni e i sintomi più comuni sono brividi, dispnea, rossore, febbre e fastidio al torace.

Malattia polmonare interstiziale

Malattia polmonare interstiziale o effetti indesiderati ILD-simili sono stati riportati con l'uso sia di RYBREVANT sia di altri inibitori dell'EGFR. La ILD è stata riportata nel 3,1% dei pazienti trattati con amivantamab per via endovenosa o con RYBREVANT SC, inclusi cinque casi fatali (0,3%). I pazienti con storia di ILD, inclusa ILD indotta da medicamenti o polmonite da radiazioni, sono stati esclusi dagli studi PALOMA-2 e PALOMA-3.

Eventi tromboembolici venosi (TEV)

Eventi TEV, tra cui trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP), sono stati segnalati nell'ambito degli studi PALOMA-2 e PALOMA-3 nel 10% dei pazienti trattati con RYBREVANT SC in combinazione con lazertinib. La maggior parte dei casi era di grado 1 o 2, con eventi di grado 3 verificatisi nello 0.9% dei pazienti. Dei 331 pazienti trattati con RYBREVANT SC, 269 (81%) hanno assunto anticoagulanti profilattici in concomitanza con un anticoagulante orale diretto o eparina a basso peso molecolare nei primi quattro mesi dello studio. Nello studio PALOMA-3, la frequenza degli eventi TEV è stata del 9% nei pazienti trattati con RYBREVANT SC in combinazione con lazertinib rispetto al 13% nei pazienti trattati con amivantamab per via endovenosa in combinazione con lazertinib, con tassi di utilizzo di anticoagulanti a scopo profilattico simili in entrambi i bracci di trattamento. Nei pazienti che non hanno ricevuto anticoagulanti a scopo profilattico, la frequenza degli eventi TEV è stata del 16.7% nei pazienti trattati con RYBREVANT SC in combinazione con lazertinib, con tutti gli eventi TEV di grado 1-2, rispetto al 25,6% nei pazienti trattati con amivantamab per via endovenosa in combinazione con lazertinib, con tutti gli eventi tranne uno di grado 1-3.

Reazioni cutanee e ungueali

Eruzione cutanea (compresa la dermatite acneiforme), prurito e pelle secca si sono verificati nei pazienti trattati con amivantamab per via endovenosa o RYBREVANT SC. Nell'82% dei pazienti si sono verificate eruzioni cutanee e nel 2,3% dei pazienti queste eruzioni hanno portato alla sospensione di amivantamab per via endovenosa o di RYBREVANT SC. La maggior parte dei casi era di grado 1 o 2, mentre eventi di grado 3 e 4 si sono verificati rispettivamente nel 15% e nello 0,1% dei pazienti.

Patologie dell'occhio

Nei pazienti trattati con amivantamab per via endovenosa o con RYBREVANT SC si sono verificati disturbi oculari, tra cui cheratite (1,0%). Altri effetti indesiderati hanno incluso blefarite, occhio secco, iperemia congiuntivale, visione offuscata, compromissione della visione, prurito oculare, anomala crescita delle ciglia e iperemia oculare.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio di RYBREVANT SC.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio di RYBREVANT SC. In caso di sovradosaggio, interrompere l'uso di RYBREVANT SC e istituire le misure generali di supporto fino alla riduzione o alla risoluzione dei segni clinici di tossicità.

Codice ATC

L01FX18

Meccanismo d'azione

Amivantamab è un anticorpo bispecifico basato sull'IgG1 diretto contro EGFR e MET, completamente umano, a basso fucosio, che induce un'attivazione mirata delle cellule immunitarie e agisce sui tumori con mutazioni attivanti e resistenti del gene EGFR e con mutazioni e amplificazioni del gene MET. Amivantamab si lega ai domini extracellulare di EGFR e MET.

Gli studi preclinici mostrano che amivantamab è attivo contro i tumori che presentano mutazioni primarie EGFR attivanti come delezioni dell'esone 19, sostituzioni L858R dell'esone 21 e mutazioni da inserzione dell'esone 20. Amivantamab inibisce la funzione di segnalazione di EGFR e MET bloccando il legame del ligando e promuovendo la degradazione di EGFR e MET, impedendo così la crescita e la progressione del tumore. La presenza di EGFR e MET sulla superficie delle cellule tumorali consente una distruzione mirata di queste cellule. Questo effetto viene ottenuto grazie alle cellule effettrici del sistema immunitario, come le cellule natural killer e i macrofagi, grazie a meccanismi di citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) o di trogocitosi.

Farmacodinamica

Albumina

Amivantamab ha ridotto la concentrazione sierica di albumina, un effetto farmacodinamico dell'inibizione del MET che si verifica generalmente nelle prime 8 settimane. In seguito, il livello di albumina è rimasto stabile fino alla conclusione del trattamento con amivantamab.

Immunogenicità

Come con tutte le proteine terapeutiche, vi è una possibile immunogenicità anche con amivantamab. Il riscontro della formazione di anticorpi dipende in gran parte dalla sensibilità e dalla specificità del metodo di analisi. Inoltre, l'incidenza determinata di anticorpi positivi (inclusi gli anticorpi neutralizzanti) può essere influenzata da vari fattori correlati al test, tra cui la metodologia utilizzata, la manipolazione dei campioni, il momento del prelievo, le terapie concomitanti e le patologie di base. Per queste ragioni, confrontare l'incidenza degli anticorpi in diversi studi può essere fuorviante.

Dei 370 pazienti trattati con RYBREVANT SC in monoterapia o con una terapia combinata e valutabili per la valutazione dell'immunogenicità, 1 soggetto (0,3%) è risultato positivo al trattamento con anticorpi anti-amivantamab. A causa del basso rischio di amivantamab e della bassa incidenza di immunogenicità, l'effetto dell'immunogenicità rimane sconosciuto.

Efficacia clinica

Forma farmaceutica per via endovenosa

Per informazioni dettagliate sugli studi clinici effettuati con amivantamab per via endovenosa, cfr. l'Informazione professionale di amivantamab per via endovenosa.

Esperienza clinica con RYBREVANT SC

Pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico precedentemente non trattato con delezioni dell'esone 19 di EGFR o mutazioni di sostituzione L858R dell'esone 21

NSC2002 (PALOMA-2) è uno studio a coorti parallele, in aperto, di fase II che ha valutato l'efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di RYBREVANT SC in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni EGFR. Nelle coorti 1 e 6, l'uso di RYBREVANT SC in combinazione con lazertinib è stato valutato come trattamento di prima linea in pazienti con delezioni dell'esone 19 di EGFR o con mutazioni di sostituzione L858R dell'esone 21 identificate in un laboratorio locale.

I pazienti hanno ricevuto RYBREVANT SC per via sottocutanea a una dose di 1'600 mg (per pazienti < 80 kg) o 2'240 mg (per pazienti ≥80 kg) una volta alla settimana per 4 settimane, quindi ogni 2 settimane a partire dalla Settimana 5 fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Lazertinib è stato somministrato per via orale una volta al giorno alla dose di 240 mg.

Nei 126 pazienti arruolati nello studio, l'età mediana era di 59 anni (intervallo: 28-85), il 33% aveva ≥65 anni; il 60% erano donne, il 68% erano di origine asiatica e il 28% erano di origine caucasica. Lo stato di performance dell'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) era 0 (27%) o 1 (73%); il 74% non aveva mai fumato; il 30% aveva già metastasi cerebrali e il 91% aveva un tumore allo stadio IV al momento della diagnosi iniziale. Per quanto riguarda lo stato di mutazione dell'EGFR, sono state presenti nel 63% delezioni dell'esone 19 e nel 38% mutazioni di sostituzione L858R dell'esone 21.

La popolazione di efficacia è stata di 135 pazienti e la durata mediana del follow-up è stata di 16.6 mesi. I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 6.

Tabella 6: Risultati di efficacia per le coorti 1 e 6 dello studio NSC2002 (PALOMA-2)

^a Valutato dallo sperimentatore.

^b Sulla base delle stime di Kaplan-Meier. La DOR mediana non può essere stimata in modo attendibile a causa della breve durata del follow-up.

NE = non valutabile (Not Estimable), IC = intervallo di confidenza.

I risultati dell'analisi dell'ORR sulla base di una revisione centrale indipendente (independent central review, ICR) sono stati coerenti con i risultati dell'ORR basati sulla valutazione dello sperimentatore.

Non inferiorità di RYBREVANT SC rispetto ad amivantamab per via endovenosa (PALOMA-3)

La comparabilità di RYBREVANT SC con amivantamab per via endovenosa è stata valutata nell'ambito di uno studio randomizzato, in aperto, di fase III, che ha esaminato la non inferiorità farmacocinetica tra le due forme farmaceutiche in combinazione con lazertinib in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazione EGFR, la cui malattia è progredita durante o dopo il trattamento con osimertinib (o qualsiasi altro EGFR TKI di terza generazione omologato) e chemioterapia a base di platino. I pazienti dovevano presentare delezione dell'esone 19 o mutazione di sostituzione L858R dell'esone 21.

I pazienti hanno ricevuto RYBREVANT SC per via sottocutanea a una dose di 1'600 mg (per pazienti < 80 kg) o 2'240 mg (per pazienti ≥80 kg) sotto forma di iniezione sottocutanea o amivantamab per via endovenosa a una dose di 1'050 mg (per pazienti < 80 kg) o 1'400 mg (per pazienti ≥80 kg) sotto forma di infusione endovenosa, una volta a settimana per 4 settimane e quindi a partire dalla Settimana 5 ogni 2 settimane fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. In entrambi i bracci, lazertinib è stato somministrato per via orale una volta al giorno alla dose di 240 mg. La durata mediana della somministrazione di RYBREVANT SC è stata ≤5 minuti rispetto a 5,0 ore per la formulazione endovenosa nel Ciclo 1 Giorno 1 e 2,3 ore nel Ciclo 3, Giorno 1.

In totale 418 pazienti sono stati randomizzati (in rapporto 1:1) a ricevere RYBREVANT SC per iniezione sottocutanea in combinazione con lazertinib (N = 206) o amivantamab per via endovenosa in combinazione con lazertinib (N = 212) fino alla comparsa di una progressione di malattia documentata clinicamente o radiologicamente oppure fino al verificarsi di altri motivi di interruzione dello studio, come una tossicità inaccettabile.

Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano equilibrate nei due bracci di trattamento. L'età mediana era di 61 anni (intervallo: 29-82) anni, il 40% dei pazienti aveva ≥65 anni; il 67% erano donne; il 61% erano di origine asiatica, il 37% erano di origine caucasica e l'1% di pelle nera. All'inizio dello studio, lo stato di performance dell'ECOG era 0 (29%) o 1 (72%); il 68% non aveva mai fumato; il 34% aveva già metastasi cerebrali e l'82% aveva un tumore allo stadio IV al momento della diagnosi iniziale. Per quanto riguarda lo stato di mutazione dell'EGFR, sono state presenti nel 65% delezioni dell'esone 19 e nel 35% mutazioni di sostituzione L858R dell'esone 21.

Lo studio è stato progettato per dimostrare la non-inferiorità farmacocinetica del trattamento con RYBREVANT SC rispetto all'amivantamab per via endovenosa in base alla concentrazione di valle C_valle dell'amivantamab allo stato stazionario e all'AUC_D1-D15 nel Ciclo 2 (vedere «Farmacocinetica»). Il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) sono stati valutati come endpoint secondari importanti.

I risultati indicano che RYBREVANT SC somministrato per via sottocutanea rispetto ad amivantamab somministrato per via endovenosa in termini di concentrazione a valle C_valle di amivantamab allo stato stazionario, l'AUC_D1-D15 nel Ciclo 2 e l'ORR non è inferiore (vedere «Farmacocinetica»).

Trai pazienti trattati con RYBREVANT SC in combinazione con lazertinib, a un follow-up mediano di 16,6 mesi, una percentuale maggiore era ancora in vita a 6 e 9 mesi (rispettivamente 83% e 75%) rispetto ai pazienti trattati con RYBREVANT e.v. in combinazione con lazertinib (rispettivamente 74% e 67%).

I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 7.

Tabella 7: Risultati di efficacia nello studio NSC3004 (PALOMA-3)

^a Valutato dallo sperimentatore.

^b Sulla base delle stime di Kaplan-Meier.

^c La OS mediana non può essere stimata in modo attendibile a causa della breve durata del follow-up.

NE = non valutabile (Not Estimable), IC = intervallo di confidenza.

L'esposizione a RYBREVANT SC aumenta approssimativamente in modo dose-proporzionale alle dosi studiate di 1'050 mg (1'400 mg in pazienti di peso corporeo ≥80 kg) e di 1'600 mg (2'240 mg in pazienti di peso corporeo ≥80 kg). La concentrazione di valle massima è stata osservata in genere alla fine del periodo di somministrazione settimanale sia con RYBREVANT SC in monoterapia sia con RYBREVANT SC in combinazione con lazertinib (Ciclo 2 Giorno 1).

L'AUC media_1 settimana è aumentata di 3,5 volte dalla prima somministrazione al Ciclo 2 giorno 1. La concentrazione di RYBREVANT SC allo stato stazionario si raggiunge approssimativamente alla Settimana 13.

La Tabella 8 riporta i valori accertati della media geometrica (% CV) delle concentrazioni di valle massime (C_valle per Ciclo 2 Giorno 1), l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC _Giorno 1-15) nel Ciclo 2 e C_valle per Ciclo 4 Giorno 1 dopo somministrazione della dose consigliata di amivantamab ogni 2 settimane per via sottocutanea e endovenosa nei pazienti con NSCLC.

Tabella 8: Riassunto dei parametri farmacocinetici di amivantamab nel siero in pazienti con NSCLC (studio PALOMA-3)

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea, la media geometrica (% CV) della biodisponibilità di amivantamab è del 66,6% (14,9%), con un tempo mediano fino al raggiungimento della concentrazione massima di 3 giorni.

Distribuzione

La media geometrica (% CV) del volume totale di distribuzione di amivantamab somministrato per via sottocutanea è 5,69 l (23,8%).

Metabolismo

Non sono disponibili dati.

Eliminazione

Dopo somministrazione sottocutanea, amivantamab viene eliminato con clearances parallele lineari e non lineari, saturabili, mediate da bersaglio. La media geometrica stimata (% CV) della clearance lineare (CL) e dell'emivita terminale associata è di 0,224 l/giorno (26,0%) o 18,8 giorni (34,3%).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In presenza di lievi disturbi della funzionalità epatica [(bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN) o (ULN < bilirubina totale ≤1.5 x ULN e qualsiasi AST)] non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di amivantamab. Gli effetti di un disturbo moderato (bilirubina totale 1.5–3 x ULN) o grave (bilirubina totale > 3 x ULN) della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di amivantamab non sono noti.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbo lieve (60 ≤ clearance della creatinina [CrCl] < 90 ml/min) o moderato (29 ≤ CrCl < 60 ml/min) della funzionalità renale non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di amivantamab.

Gli effetti di un disturbo grave (15 ≤ CrCl < 29 ml/min) della funzionalità renale sulla farmacocinetica di amivantamab non sono noti.

Pazienti anziani (a partire da 65 anni)

Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi dell'età (da 28 a 85 anni) sulla farmacocinetica di amivantamab.

Bambini e adolescenti (di età pari o inferiore a 17 anni)

La farmacocinetica di RYBREVANT SC nei pazienti pediatrici non è stata esaminata.

Sesso

Nell'uomo, la clearance di amivantamab è risultata più alta del 21% rispetto a quella registrata nelle donne. Tuttavia, questa differenza è stata valutata come clinicamente non significativa.

Peso

Il volume centrale di distribuzione e la clearance di amivantamab sono aumentati in funzione del peso corporeo. Ai dosaggi raccomandati rispetto al peso, l'esposizione a RYBREVANT SC era simile tra i pazienti di peso < 80 kg trattati con 1'600 mg e i pazienti di peso ≥80 kg trattati con 2'240 mg.

Amivantamab

I dati preclinici degli studi convenzionali su tossicità per somministrazione ripetuta di amivantamab (compresi gli endpoint di sicurezza farmacologica e tollerabilità sottocutanea locale), non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Non sono stati effettuati studi per valutare genotossicità, cancerogenicità e tossicità riproduttiva di amivantamab.

Altre informazioni sulla ialuronidasi (rHuPH20)

Non sono stati effettuati studi per valutare genotossicità, cancerogenicità e tossicità riproduttiva della ialuronidasi. Non è stata riscontrata alcuna esposizione sistemica alla ialuronidasi nelle scimmie trattate con 220'000 UI/kg per via sottocutanea, che è pari ad almeno 118 volte la dose somministrata nell'uomo. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo embriofetale in femmine di topo gravide che durante l'organogenesi hanno ricevuto 330'000 UI/kg/giorno di ialuronidasi per via sottocutanea, una dose pari ad almeno 45 volte la dose somministrata nell'uomo. Non ci sono stati effetti sullo sviluppo pre- e post-natale fino alla maturità sessuale nella prole di topi che hanno ricevuto 990'000 UI/kg/giorno di ialuronidasi per via sottocutanea dall'impianto all'allattamento, una dose pari ad almeno 134 volte la dose somministrata nell'uomo.

Incompatibilità

Il medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Flaconcini chiusi: il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Siringa preparata:

Le siringhe preparate devono essere somministrate immediatamente per ragioni microbiologiche. Se non è possibile una somministrazione immediata, la soluzione di RYBREVANT SC può essere conservata in frigorifero fino a un massimo di 24 ore a 2-8 °C e successivamente a una temperatura ambiente di 15-30 °C per un massimo di 24 ore. Se la siringa preparata è stata conservata per più di 24 ore, deve essere eliminata, a meno che non sia stata preparata in condizioni asettiche controllate e validate. Se la soluzione è conservata in frigorifero, deve essere portata a temperatura ambiente prima della somministrazione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2‑8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione di RYBREVANT SC

RYBREVANT SC è esclusivamente monouso ed è pronto all'uso.

• Prima della somministrazione, RYBREVANT SC deve essere ispezionato visivamente per rilevare l'eventuale presenza di particelle e alterazione del colore, per quanto possibile data la natura della soluzione e del contenitore. Non utilizzare in presenza di particelle opache, alterazioni del colore o particolato visibile.
• Preparare la siringa dosatrice in condizioni asettiche.
• Smaltire il medicamento inutilizzato o il materiale di scarto in conformità con le normative nazionali vigenti.

Per la preparazione di RYBREVANT SC, seguire la seguente tabella di riferimento.

Tabella 9: Volumi di dose consigliati per somministrazione di RYBREVANT SC ogni 2 settimane

Togliere il flaconcino di RYBREVANT SC dal frigorifero (2‑8 °C).

Una volta tolto dal frigorifero, lasciare riscaldare RYBREVANT SC a temperatura ambiente (15-30 °C) per almeno 15 minuti. Non riscaldare RYBREVANT SC in altro modo. Una volta raggiunta la temperatura desiderata, far oscillare delicatamente il flaconcino per circa 10 secondi per miscelare il contenuto. Non scuotere.

Utilizzando una siringa di dimensioni adeguate e un ago perp trasferimento, prelevare dal flaconcino il volume di RYBREVANT SC da somministrare (cfr. Tabella 9). Le siringhe di dimensioni più piccole richiedono meno forza durante la preparazione e la somministrazione.

RYBREVANT SC è compatibile con aghi per iniezione in acciaio inossidabile, siringhe in polipropilene e policarbonato e set per infusione sottocutanea in polietilene, poliuretano e polivinilcloruro. Se necessario, è possibile utilizzare anche una soluzione di cloruro di sodio allo 0.9% per risciacquo il set per infusione.

Sostituire l'ago di trasferimento con dispositivi idonei al trasporto o alla somministrazione. Per agevolare la somministrazione, si consiglia l'uso di un ago da 21-23 G o di un set per infusione.

69839 (Swissmedic).

Janssen-Cilag AG, Zugo

Maggio 2026