IMAAVY conc perf 300 mg/1.62ml (ec 03/26)

Principi attivi

Nipocalimab

Sostanze ausiliarie

Arginina cloridrato, istidina, istidina cloridrato monoidrato, metionina, polisorbato 80, saccarosio, acqua per preparazioni iniettabili.

IMAAVY (nipocalimab) è un concentrato per soluzione iniettabile sterile, da incolore a leggermente brunastro, da limpido a leggermente opalescente, in un flaconcino monouso dopo diluizione.

IMAAVY è disponibile nelle seguenti forme farmaceutiche:

• ogni flaconcino monouso da 1,62 ml contiene 300 mg di nipocalimab (1 ml contiene 185 mg di nipocalimab);
• ogni flaconcino monouso da 6,5 ml contiene 1200 mg di nipocalimab (1 ml contiene 185 mg di nipocalimab).

IMAAVY è indicato come trattamento aggiuntivo alla terapia standard della miastenia grave generalizzata (gMG) in pazienti a partire dai 12 anni di età, positivi agli anticorpi anti-recettore dell'acetilcolina (AChR) o anti-tirosin-chinasi muscolo-specifica (MuSK).

Miastenia grave generalizzata (gMG)

Uso endovenoso in adulti (≥18 anni) e adolescenti (da 12 a < 18 anni)

IMAAVY deve essere somministrato da personale medico specializzato e sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti con malattie neuromuscolari e neuroinfiammatorie.

Posologia abituale

Per adulti e adolescenti a partire dai 12 anni affetti da gMG, la dose iniziale raccomandata di IMAAVY è di 30 mg/kg, somministrata per via endovenosa in un periodo di circa 30 minuti, seguita da una dose di mantenimento di 15 mg/kg ogni 2 settimane, somministrata per via endovenosa in un periodo di circa 15 minuti.

I pazienti devono essere monitorati per segni o sintomi di una reazione correlata all'infusione o di ipersensibilità per 60 minuti dopo le prime tre infusioni. Se dopo queste prime tre somministrazioni non si verificano sintomi rilevanti con l'infusione, il tempo di osservazione può essere ridotto a 30 minuti dopo ogni successiva infusione. Se si verificano reazioni indesiderate durante la somministrazione del trattamento, l'infusione può essere rallentata o interrotta (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

IMAAVY non è stato studiato in persone di peso inferiore a 31 kg o superiore a 135 kg. I pazienti affetti da miastenia grave di classe V secondo la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) non sono stati studiati nel programma di sviluppo clinico di IMAAVY.

Lo stato del paziente deve essere documentato prima dell'inizio della terapia con nipocalimab e successivamente a intervalli regolari di almeno ogni 12 settimane utilizzando la scala Myasthenia gravis – Activities of Daily Living (MG-ADL) e/o la scala Quantitative Myasthenia Gravis (QMG). Se dopo 24 settimane di trattamento (ovvero 12 somministrazioni) un paziente non ha raggiunto lo status di responder (ovvero un miglioramento di almeno 3 punti sulla scala QMG o di almeno 2 punti sulla scala MG-ADL), il trattamento con nipocalimab deve essere interrotto.

Se un paziente che aveva precedentemente raggiunto lo status di responder lo perde (prima della settimana 24 o in qualsiasi momento successivo), il trattamento con IMAAVY può essere continuato per altre 12 settimane (ovvero 6 somministrazioni). Se tuttavia lo status di responder non viene raggiunto con queste 6 somministrazioni aggiuntive, il trattamento deve essere interrotto. Nel caso in cui un paziente necessiti di una terapia di salvataggio, il paziente è da considerarsi come non responder e valgono le stesse raccomandazioni.

Prima di iniziare il trattamento con IMAAVY si raccomanda di determinare i livelli totali di IgG nel sangue.

I pazienti che necessitano di immunoglobuline per via endovenosa (IVIg) possono continuare il trattamento con IMAAVY a partire da 4 settimane dopo il completamento della terapia di salvataggio (cfr. Interazioni)

I pazienti sottoposti a terapia di salvataggio con plasmaferesi/immunoadsorbimento possono continuare il trattamento con IMAAVY al termine della terapia di salvataggio. È raccomandabile che i livelli di IgG superino il limite di 1 g/l prima di ricominciare il trattamento con IMAAVY.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di IMAAVY nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non sono state studiate (cfr. Farmacocinetica). Non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con disturbo della funzionalità epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La sicurezza e l'efficacia di IMAAVY nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non sono state studiate (cfr. Farmacocinetica). Non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con disturbo della funzionalità renale.

Pazienti anziani (da 65 anni)

Nella clearance e nel volume di distribuzione dei pazienti di età ≥65 anni non sono state osservate differenze evidenti rispetto ai pazienti di età < 65 anni. Ciò suggerisce che non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti anziani (cfr. Farmacocinetica). I dati disponibili per la fascia di età compresa tra 65 e 81 anni sono limitati (cfr. Avvertenze e misure precauzionali). I pazienti con miastenia grave di età superiore agli 81 anni non sono stati studiati nel programma di sviluppo clinico.

Bambini (sotto i 12 anni)

La sicurezza e l'efficacia di IMAAVY in bambini e adolescenti sotto i 12 anni non sono state finora esaminate. Non può essere indicata alcuna posologia raccomandata (cfr. Farmacocinetica).

Somministrazione ritardata della dose

Se viene saltata una data programmata per l'infusione, la dose di mantenimento di IMAAVY deve essere somministrata non appena possibile. Successivamente, il dosaggio deve essere continuato ogni 2 settimane, come al solito.

Modo di somministrazione

Infusione endovenosa

IMAAVY deve essere diluito prima della somministrazione e deve essere somministrato solo per infusione endovenosa. L'infusione deve essere somministrata attraverso un sistema di filtrazione. Per le istruzioni sulla diluizione del medicamento prima della somministrazione e sui filtri da utilizzare, cfr. Altre indicazioni – Istruzioni per l'uso e Indicazioni per la manipolazione e lo smaltimento.

IMAAVY è controindicato nei pazienti con anamnesi di grave ipersensibilità al nipocalimab o a una qualsiasi delle sostanze ausiliari, cfr. Avvertenze e misure precauzionali.

Interruzione temporanea o permanente della terapia con IMAAVY

Il trattamento con nipocalimab deve essere interrotto in caso di (a) infezione severa o grave che non risponde alla terapia anti-infettiva o che peggiora durante la terapia anti-infettiva, (b) un peggioramento clinico che richiede ospedalizzazione e/o terapia di salvataggio.

Il trattamento con nipocalimab deve essere interrotto in modo permanente in caso di (a) grave reazione allergica e/o grave reazione correlata all'infusione causata da nipocalimab (ad es. anafilassi) e/o (b) infezioni severe e/o gravi recidivanti.

Peggioramento della miastenia

I pazienti devono essere monitorati costantemente per il peggioramento dei sintomi miastenici. Nel programma di sviluppo clinico, il 12,2 % dei pazienti trattati con IMAAVY e il 13,2 % dei pazienti trattati con placebo hanno manifestato peggioramento dei sintomi di MG, alcuni dei quali hanno richiesto un trattamento di salvataggio come IVIg o scambio plasmatico (IMAAVY 5,1 % vs placebo 7,1 %). L'incidenza delle crisi miasteniche durante la fase in doppio cieco è stata dell'1% nei pazienti trattati con IMAAVY e del 2 % nel gruppo placebo. Nei pazienti che hanno ricevuto IMAAVY nella fase in doppio cieco e hanno continuato a ricevere IMAAVY nella fase di estensione in aperto, l'incidenza è stata dell'1,1 %. Con IMAAVY si è verificato un caso di crisi miastenica che ha avuto esito fatale e due casi di crisi miastenica con placebo che non sono risultati fatali.

Crisi miastenica

Il trattamento con nipocalimab di pazienti della classe V MGFA (ovvero, crisi miastenica), definita come intubazione con o senza ventilazione meccanica, non è stato studiato se non nell'ambito delle cure post-operatorie di routine. È necessario prendere in considerazione l'ordine di avvio di terapie consolidate per il trattamento della crisi miastenica e la somministrazione di nipocalimab nonché le sue potenziali interazioni (cfr. Interazioni).

IMAAVY non è omologato per il trattamento della crisi miastenica imminente o manifesta.

Pazienti anziani

Nel programma di sviluppo clinico sono stati studiati solo pochi pazienti affetti da miastenia grave di età compresa tra ≥65 e 81 anni. Il successo del trattamento in questo gruppo di età è stato molto variabile (cfr. Efficacia clinica). Il profilo di sicurezza per questa fascia d'età è risultato simile tra i due bracci di trattamento (nipocalimab (n = 25) e placebo (n = 24)). Si sono verificati più eventi di peggioramento della miastenia grave con nipocalimab, il 24 % vs il 12,5 % con il placebo; tuttavia, con nipocalimab sono stati osservati meno eventi di crisi miastenica, il 4,0 % vs l'8,3 % con il placebo.

Peso corporeo < 60 kg

Il programma di sviluppo clinico includeva solo un numero limitato di pazienti adulti con peso corporeo inferiore a 60 kg.

Altre sindromi miasteniche

IMAAVY non è stato studiato nella sindrome miastenica di Lambert-Eaton (LEMS), nella MG indotta da farmaci o nelle forme ereditarie della sindrome miastenica.

Infezioni

IMAAVY può aumentare il rischio di infezioni, compresa la riattivazione di infezioni virali latenti come l'herpes zoster (cfr. Effetti indesiderati). Nei pazienti con infezione attiva, il trattamento con IMAAVY deve essere avviato solo dopo la risoluzione dell'infezione. Durante il trattamento con IMAAVY, i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione. In caso di infezione seria («severe»), grave («serious») o recidivante, devono essere monitorati i livelli di IgG totali e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Inoltre, occorre valutare la possibilità di interrompere il trattamento con IMAAVY fino alla remissione dell'infezione (cfr. anche Interruzione temporanea o definitiva della terapia con IMAAVY).

Nello Studio 1 (MOM-M281-011), il tasso di infezione totale è stato lo stesso per i pazienti del gruppo IMAAVY e per i pazienti del gruppo placebo (42 (42,9 %) in entrambi i gruppi). Nello Studio 1 (fase in doppio cieco) e nello studio di estensione (fase in aperto), dei 186 pazienti trattati con IMAAVY, 132 (71 %) pazienti hanno riportato 360 eventi di infezione. Infezioni serie sono state osservate nel 7 % dei pazienti trattati con IMAAVY. La maggior parte delle infezioni erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato alla sospensione di IMAAVY.

Nel programma di studi clinici di IMAAVY non sono stati studiati pazienti con infezioni gravi, incluse infezioni opportunistiche, che hanno richiesto una terapia anti-infettiva parenterale e/o ospedalizzazione nelle 8 settimane precedenti l'inizio della terapia, con infezioni croniche (ad es. bronchiectasie, osteomielite cronica, pielonefrite cronica) o che hanno richiesto un trattamento anti-infettivo permanente.

Vaccinazioni

I pazienti trattati con IMAAVY possono ricevere vaccini inattivati, secondo le necessità e in base alle raccomandazioni sulle vaccinazioni. L'effetto di nipocalimab su una risposta vaccinale cellule T‑dipendente (Tdap) o cellule T-indipendente (PPSV23) a un vaccino inattivato è stato studiato in soggetti sani (n = 16). La somministrazione di nipocalimab con uno di questi vaccini è stata ben tollerata. I soggetti sono stati in grado di sviluppare una risposta immunitaria adeguata sotto forma di anticorpi IgG specifici per questi vaccini.

La sicurezza delle vaccinazioni con vaccini vivi o con vaccini vivi attenuati e la risposta alle vaccinazioni con tali vaccini durante il trattamento con IMAAVY non sono note. La vaccinazione con vaccini vivi o con vaccini vivi attenuati non è raccomandata durante il trattamento con IMAAVY. Prima di iniziare il trattamento con IMAAVY, occorre verificare la necessità di somministrare i vaccini vivi e i vaccini vivi attenuati raccomandati per l'età del paziente in base alle attuali raccomandazioni in materia di vaccinazione.

Ipersensibilità

L'uso di IMAAVY può causare reazioni di ipersensibilità, tra cui eruzione cutanea, orticaria ed eczema. La maggior parte delle reazioni di ipersensibilità non è stata grave, ma piuttosto di grado lieve o moderato, e non ha portato all'interruzione del trattamento. Nel programma di sviluppo clinico di IMAAVY, che comprende più aree di malattia, è stato riportato un caso isolato di anafilassi.

I pazienti devono essere monitorati dopo ogni infusione (cfr. Posologia/impiego). Se si verifica una reazione di ipersensibilità durante la somministrazione, interrompere l'infusione di IMAAVY. Se necessario adottare misure di supporto. IMAAVY è controindicato nei pazienti con grave ipersensibilità a nipocalimab o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di IMAAVY nell'anamnesi (cfr. Controindicazioni).

Reazioni correlate a infusione

La somministrazione di IMAAVY può causare reazioni correlate a infusione, tra cui cefalea, eruzione cutanea, nausea, affaticamento (fatigue), capogiri, brividi ed eritema. La maggior parte delle reazioni correlate a infusione osservate durante il programma di sviluppo clinico non sono state gravi, ma piuttosto da lievi a moderate, e non hanno portato all'interruzione del trattamento. In caso di comparsa di segni di una grave reazione correlata a infusione, interrompere l'infusione di IMAAVY e adottare adeguate misure di supporto.

Aumento dei livelli di lipidi nel plasma

Un aumento dei lipidi plasmatici è stato osservato in pazienti adulti e adolescenti trattati con nipocalimab (cfr. Effetti indesiderati). I pazienti con parametri lipidici anomali devono essere monitorati e trattati in base al rischio cardiovascolare a lungo termine del paziente e alle linee guida cliniche.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di IMAAVY su altri medicamenti

La co-somministrazione di IMAAVY può ridurre l'esposizione sistemica a medicamenti che si legano al recettore Fc neonatale umano (FcRn) (ad es. prodotti contenenti immunoglobuline G [IgG], anticorpi monoclonali a base di IgG, derivati anticorpali contenenti il dominio Fc umano della sottoclasse di IgG e proteine di fusione Fc). Nel caso di pazienti trattati con medicamenti che si legano al sito di legame delle IgG del recettore FcRn neonatale umano (ad es. es. IVIg) che necessitano di un trattamento con nipocalimab, si raccomanda di attendere 4 settimane dopo l'ultima dose di questi medicamenti prima di iniziare la somministrazione di nipocalimab. Nel caso di pazienti che assumono nipocalimab e che necessitano di un trattamento con medicamenti che si legano al sito di legame delle IgG del recettore Fc neonatale umano, si raccomanda di avviare la somministrazione di tali medicamenti 2 settimane dopo l'ultima dose di nipocalimab, se la valutazione clinica lo ritiene accettabile.

Negli studi clinici di interazione condotti in soggetti sani, nipocalimab ha ridotto l'esposizione sistemica (C_max e AUC) a fremanezumab ed etanercept.

Se l'uso concomitante di tali medicamenti per un periodo prolungato è essenziale per l'assistenza ai pazienti, deve essere posta attenzione alla riduzione dell'efficacia di tali medicamenti e deve essere considerata l'interruzione di IMAAVY o l'uso di terapie alternative (cfr. Farmacocinetica).

La co-somministrazione di fremanezumab con IMAAVY in soggetti sani ha ridotto l'esposizione sistemica (C_max e AUC) di fremanezumab del 42 % e del 66 %, rispettivamente. La somministrazione di IMAAVY 14 giorni dopo la somministrazione di fremanezumab ha lasciato invariato il valore di C_max ma, al contrario, ha ridotto l'AUC del 53 %.

In caso di co-somministrazione con etanercept in soggetti sani, IMAAVY ha ridotto la C_max di etanercept di circa l'8 % e l'AUC di circa il 28 %.

Effetto di altri medicamenti su IMAAVY

In uno studio clinico di interazione condotto su soggetti sani, in cui è stato valutato l'effetto dell'idrossiclorochina (HCQ) sulla farmacodinamica di IMAAVY, la riduzione delle IgG dopo somministrazione di IMAAVY è risultata simile con e senza la co-somministrazione di HCQ.

Substrati del citocromo P450

Nipocalimab non è metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450. Pertanto, sono improbabili interazioni con altri medicamenti che sono substrati, induttori o inibitori degli enzimi del citocromo P450.

Gravidanza

Sono disponibili solo dati limitati relativamente all'uso di nipocalimab in gravidanza. Non sono disponibili dati sull'uso di nipocalimab nelle donne in gravidanza con gMG. Sulla base dei dati disponibili sugli animali, IMAAVY può causare danni fetali (cfr. Dati preclinici).

Il trattamento di donne in gravidanza con IMAAVY deve essere preso in considerazione solo se i benefici clinici superano i rischi.

Poiché nipocalimab riduce i livelli di anticorpi IgG materni e inibisce anche il trasferimento degli anticorpi materni al feto, è prevedibile una riduzione della protezione passiva del neonato. I rischi e i benefici devono essere valutati prima della somministrazione di vaccini vivi o di vaccini vivi attenuati ai lattanti di donne che hanno assunto IMAAVY durante la gravidanza (cfr. Dati preclinici).

Allattamento

Non ci sono dati sufficienti sull'escrezione di nipocalimab nel latte materno durante l'allattamento, né sugli effetti sul lattante allattato al seno o sulla produzione di latte. È noto che le IgG materne vengono escrete nel latte materno. Dati molto limitati hanno dimostrato che nipocalimab è rilevabile in basse concentrazioni nel colostro o nel latte materno delle donne che hanno assunto nipocalimab durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza fino a 8 giorni dopo il parto. Non è possibile escludere un rischio per i neonati/bambini allattati al seno.

Il beneficio dell'allattamento al seno per lo sviluppo e la salute del bambino deve essere tenuto in considerazione, insieme alla necessità clinica di IMAAVY per la madre e ai possibili effetti collaterali di IMAAVY o alla patologia di base della madre rispetto al bambino allattato al seno.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di nipocalimab sulla fertilità umana. Gli studi sperimentali sugli animali non indicano effetti dannosi sulla fertilità.

IMAAVY non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comunemente segnalati durante le fasi in doppio cieco e in aperto dello Studio gMG 1 sono stati: colesterolo totale aumentato (29,9 %) e colesterolo LDL aumentato (22,7 %), spasmi muscolari (12,2 %), edema periferico (12,2 %), infezioni delle vie urinarie (10,8 %) e immunoglobulina G ematica diminuita (10,3 %).

Tabella degli effetti indesiderati

In uno studio controllato verso placebo (Studio gMG 1) in pazienti adulti con gMG, 98 pazienti hanno ricevuto IMAAVY 15 mg/kg per un periodo fino a 24 settimane (dopo una dose iniziale di 30 mg/kg) (cfr. Efficacia clinica).

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati nella fase in doppio cieco controllata con placebo e nella fase in aperto dello Studio gMG di fase III. Nello Studio gMG 1, 205 pazienti adulti hanno ricevuto IMAAVY, di cui 98 in doppio cieco e 195 nello studio di estensione in aperto. Un totale di 178 pazienti ha ricevuto la dose di mantenimento raccomandata per almeno 6 mesi (15 mg/kg ogni 2 settimane) e 132 pazienti hanno ricevuto la dose di mantenimento per almeno 12 mesi.

Le categorie di frequenza si riferiscono al tasso di incidenza più elevato osservato nella fase in doppio cieco o in aperto dello Studio gMG 1 (cfr. Efficacia clinica).

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro» (≥1/10 000, < 1/1000) e «molto raro» (< 1/10 000). All'interno dei singoli gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Effetti indesiderati

¹ Include: polmonite e polmonite batterica.

² Include: herpes zoster e herpes zoster oticus.

³ Sulla base della percentuale più elevata di pazienti trattati con nipocalimab che, in ciascuna fase dello Studio gMG 1, hanno presentato almeno una volta un aumento del colesterolo totale da < 6,2 mmol/l prima del trattamento a ≥6,2 mmol/l.

⁴ Sulla base della percentuale più elevata di pazienti trattati con nipocalimab che, in ciascuna fase dello Studio gMG 1, hanno mostrato almeno una volta un aumento dei valori di LDL da < 4,1 mmol/l prima del trattamento a ≥4,1 mmol/l.

⁵ Include: dolore addominale e dolore alla parte superiore dello stomaco.

⁶ Include: edema, edema periferico e gonfiore periferico.

⁷ Si riferisce alle IgG totali < 1 g/l.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Metabolismo lipidico

Nei pazienti trattati con nipocalimab nello Studio gMG 1 è stato osservato un aumento a digiuno di colesterolo totale, HDL e LDL. La variazione media rispetto al basale ha raggiunto il picco nella settimana 4 del doppio cieco, per poi diminuire e stabilizzarsi fino alla settimana 24 del doppio cieco su un aumento percentuale medio (SD) del colesterolo totale del +7,8 % (17 %), del colesterolo HDL del +7,0 % (21 %) e del colesterolo LDL di +8,3 % (23 %) nei pazienti trattati con nipocalimab, rispetto a una diminuzione del -4,1 % (12 %), -1,6 % (14 %) e -3,0 % (19 %) nei pazienti trattati con placebo.

Nello Studio gMG 1 (n = 98) sono stati osservati livelli significativamente elevati di colesterolo a digiuno (≥240 mg/dl) nel 29,9 % dei soggetti adulti trattati con IMAAVY durante la fase in doppio cieco (placebo 4,1 %) e nel 28,7 % durante la fase in aperto dello studio. Valori significativamente anomali di colesterolo LDL (≥160 mg/dl) sono stati osservati in qualsiasi momento nel 22,7 % dei pazienti trattati con IMAAVY durante la fase in doppio cieco (placebo 10,3 %) e nel 21,5 % durante la fase in aperto dello studio. I possibili rischi a lungo termine per la sicurezza associati a questi effetti indesiderati non sono noti.

Immunogenicità

Nello studio di fase III, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti adulti affetti da miastenia grave generalizzata, 83 soggetti su 194 (42,8 %) trattati con IMAAVY hanno sviluppato anticorpi anti‑farmaco (ADA) e 44 pazienti su 194 (22,7 %) hanno dimostrato positività agli anticorpi neutralizzanti (NAb) nipocalimab.

Al termine degli studi clinici pivotal, il processo di produzione di nipocalimab è stato modificato. In uno studio di fase I condotto su soggetti sani è stata confrontata l'incidenza di ADA e NAb dopo una singola dose di nipocalimab, tra nipocalimab del precedente processo di produzione somministrato nel programma di sviluppo clinico e nipocalimab prodotto in base al nuovo processo implementato dopo l'omologazione. Queste analisi hanno evidenziato tassi più elevati di ADA (82,5 % vs 60 %) e NAb (32,5 % vs 25 %) dopo la somministrazione di una singola dose di questo nuovo nipocalimab prodotto con il nuovo processo di produzione. In questo studio a dose singola condotto su soggetti sani non sono stati riscontrati effetti sul profilo di sicurezza o sulle proprietà farmacocinetiche/farmacodinamiche del nuovo nipocalimab prodotto con il nuovo processo di produzione.

Adolescenti con gMG

La sicurezza di IMAAVY è stata valutata in uno studio in aperto condotto su pazienti adolescenti (12 anni e oltre, n = 8) con gMG fino a 24 settimane (Studio 2; MYG2001). Sette degli otto pazienti adolescenti hanno completato il periodo di studio di 24 settimane. Il profilo di sicurezza negli adolescenti è stato simile a quello osservato negli studi con adulti affetti da gMG.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Negli studi clinici sono state somministrate dosi singole fino a 60 mg/kg per via endovenosa senza che si verificasse una tossicità dose-limitante. Non sono noti segni e sintomi specifici di posologia eccessiva con nipocalimab.

Trattamento

I pazienti devono essere monitorati per gli effetti indesiderati e deve essere immediatamente iniziato un adeguato trattamento sintomatico e di supporto.

Codice ATC

L04AL03

Meccanismo d'azione

Nipocalimab è un anticorpo monoclonale dell'immunoglobulina G1 lambda (IgG1λ) completamente umano (peso molecolare di circa 142 kilodalton [kDa]) che si lega a FcRn con elevata specificità ed elevata affinità sia per il pH neutro (extracellulare) che per il pH acido (intracellulare), con conseguente riduzione dei livelli di IgG circolanti e patogeni. Nipocalimab presenta una regione Fc aglicosilata, pertanto le funzioni effettrici sono assenti e non vengono indotti morte cellulare, attivazione del sistema immunitario né danni tissutali tramite questi meccanismi. Una delle principali funzioni dell'FcRn è la sua azione come recettore del riciclo o della transcitosi, che contribuisce al mantenimento e all'omeostasi delle IgG sieriche circolanti.

Farmacodinamica

Nello Studio 1, l'effetto farmacologico di nipocalimab è stato valutato misurando la riduzione dei livelli sierici di IgG e dei livelli di autoanticorpi anti-recettore dell'acetilcolina (AChR) e della anti-tirosin chinasi muscolo-specifica (MuSK). La riduzione massima delle IgG è attesa circa una settimana dopo la somministrazione della dose. Dopo la prima dose, la riduzione mediana totale delle IgG osservata rispetto al basale alla settimana 2 era del 75 %. Al successivo dosaggio ogni 2 settimane nelle settimane da 4 a 24, la mediana della riduzione complessiva delle IgG osservata prima della somministrazione era di circa il 70 % rispetto al basale. La riduzione delle concentrazioni di anticorpi AChR e MuSK ha seguito un pattern simile. I livelli totali di IgG devono tornare ai livelli basali 8 settimane dopo l'interruzione della terapia con nipocalimab.

Non sono state osservate variazioni dei livelli totali di IgM, IgA o IgE associati a IMAAVY.

Efficacia clinica

Miastenia grave generalizzata (gMG)

Adulti

L'efficacia di IMAAVY per il trattamento della gMG è stata dimostrata in adulti positivi agli anticorpi (anticorpi anti-AChR, MuSK o proteina 4 associata al recettore delle lipoproteine a bassa densità [LRP4]) in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 24 settimane (Studio gMG 1; MOM-M281-011). Lo studio è stato condotto su pazienti che avevano soddisfatto i seguenti criteri durante l'esame preliminare:

• Classificazione clinica secondo la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA): da II a IV.
• Punteggio totale secondo MG-Activities of Daily Living (MG-ADL): ≥6 (senza punteggio minimo per i sintomi non oculari).
• Trattamento con dose stabile di terapia standard (SOC; Standard of Care) al basale, inclusi inibitori dell'AChE (inibitore dell'acetilcolinesterasi), steroidi o terapie immunosoppressive non steroidee (NSIST), in associazione o in monoterapia.

Un totale di 196 pazienti sieropositivi e sieronegativi sono stati randomizzati a ricevere IMAAVY più SOC (n = 98) o placebo più SOC (n = 98). I pazienti sono stati trattati con IMAAVY secondo lo schema posologico raccomandato (cfr. Posologia/impiego).

Ci sono stati 153 pazienti positivi agli anticorpi: 77 pazienti sono stati trattati con IMAAVY (AChR n = 63, MuSK n = 12, LRP4 n = 2) e 76 pazienti hanno ricevuto placebo (AChR n = 71, MuSK n = 4, LRP4 n = 1). Le caratteristiche al basale erano simili nei gruppi di trattamento. Alla visita preliminare, i pazienti avevano un'età mediana di 52 anni (da 20 a 81 anni) e il tempo mediano dalla diagnosi di MG era di 6 anni; il 60,1 % era di sesso femminile, il 62,7 % di pelle bianca e il 32,0 % di origine asiatica. Il punteggio totale mediano MG-ADL era di 9 e il punteggio totale mediano di QMG (Quantitative Myasthenia Gravis) era di 15.

Al basale, il 97 % dei pazienti nel gruppo IMAAVY e il 100 % di quelli nel gruppo placebo hanno ricevuto una terapia di base stabile secondo SOC. Nel gruppo trattato con IMAAVY più SOC, l'83 % ha ricevuto l'inibitore dell'AChE, il 61 % steroidi e il 53 % terapie immunosoppressive non steroidee (NSIST) a dosi stabili. Nel gruppo trattato con placebo più SOC, l'87 % ha ricevuto l'inibitore dell'AChE, il 71 % steroidi e il 54 % terapie immunosoppressive non steroidee (NSIST) a dosi stabili.

L'efficacia di IMAAVY è stata misurata sulla base della scala MG-ADL, una scala applicata clinicamente (range di punti: 0-24) che valuta 8 funzioni quotidiane tipicamente compromesse nella gMG, sulla base della memoria dei pazienti. Ognuna di queste funzioni è valutata su una scala di 4 punti, dove un punteggio di 0 rappresenta una funzione normale e un punteggio di 3 rappresenta la perdita della capacità di esecuzione di tale funzione.

Il punteggio totale è la somma dei 4 sottodomini: oculare (0–6 punti), respiratorio (0–3 punti), bulbare (0-9 punti) e debolezza degli arti/abilità grosso-motorie (0–6 punti), per un punteggio totale che varia da 0 a 24, dove i valori più elevati indicano un disturbo funzionale più grave.

L'efficacia di IMAAVY è stata misurata anche sulla base del punteggio totale QMG basato sulla visita medica. QMG è un test standard per la valutazione della debolezza muscolare con 13 criteri. Ognuno di questi criteri è valutato su una scala di 4 punti, dove un punteggio di 0 rappresenta nessuna debolezza e un punteggio di 3 una debolezza grave. I punteggi vanno da 0 a 39, con valori più alti che indicano un deterioramento maggiore.

L'endpoint primario di efficacia era la variazione media rispetto al basale del punteggio totale MG‑ADL alle settimane 22, 23 e 24 in pazienti con gMG anticorpo-positiva. Una differenza statisticamente significativa a favore di IMAAVY è stata osservata nella variazione MG-ADL rispetto al basale (cfr. Tabella 2).

Un endpoint secondario importante era la variazione media rispetto al basale del punteggio QMG alle settimane 22 e 24 nei pazienti con gMG anticorpo-positiva. Una differenza statisticamente significativa a favore di IMAAVY è stata osservata nella variazione del punteggio QMG rispetto al basale (cfr. Tabella 2).

Tabella 2: Variazione media nel punteggio totale MG-ADL e nel punteggio totale QMG nello Studio gMG 1

¹ Variazione media rispetto al basale alle settimane 22, 23 e 24.

² Variazione media rispetto al basale alle settimane 22 e 24.

Tabella 3: Analisi dei responder MG-ADL e QMG nello Studio gMG 1

Risposta nel tempo (fase di estensione aperta, in continuo)

Dei 153 pazienti positivi agli anticorpi nella fase in doppio cieco, controllata con placebo, 137 hanno partecipato alla fase di estensione in aperto e hanno ricevuto nipocalimab. Al momento dell'analisi, nei pazienti che avevano ricevuto nipocalimab inizialmente durante la fase in doppio cieco e che avevano continuato a ricevere nipocalimab nelle prime 48 settimane (n = 52) o 84 settimane (n = 20) della fase di estensione in aperto, i miglioramenti medi dei punteggi totali MG-ADL e QMG sono stati mantenuti.

Pediatria

Adolescenti con gMG

La farmacodinamica, la farmacocinetica e l'efficacia di IMAAVY per il trattamento della miastenia grave generalizzata (gMG) negli adolescenti (di età compresa tra 12 e meno di 18 anni) sono state valutate in uno studio in aperto (Studio gMG 2; MYG2001) della durata di 24 settimane.

Lo studio è stato condotto su pazienti che avevano soddisfatto i seguenti criteri durante l'esame preliminare:

• Classificazione clinica secondo MGFA: da II a IV.
• Positività di anticorpi anti-AChR o anti-MuSK.
• Trattamento con dose stabile di terapia SOC al basale, inclusi inibitori dell'AChE, steroidi o NSIST, in associazione o in monoterapia.

Otto pazienti sono stati trattati con IMAAVY per 24 settimane, secondo lo schema posologico raccomandato (cfr. Posologia/impiego). I pazienti avevano un'età mediana iniziale di 10,5 anni
(0,5–13,4 anni) durante la visita preliminare e la diagnosi mediana risaliva a 3,6 anni prima. Sette pazienti erano di sesso femminile, 5 pazienti erano di origine asiatica, 1 paziente era di pelle nera e per 2 pazienti il colore della pelle era sconosciuto. Il punteggio totale mediano MG-ADL (SD) al basale era di 4,4 (2,26) e il punteggio totale mediano di QMG (SD) era di 13,3 (4,13). Tutti i pazienti erano positivi agli anticorpi anti-AChR.

Al basale, 4 pazienti hanno ricevuto inibitori dell'AChE, 6 pazienti steroidi e 7 pazienti NSIST in dosi stabili.

L'endpoint primario era l'effetto di IMAAVY sulle IgG totali nel siero. Alla settimana 24, la riduzione percentuale mediana delle IgG totali rispetto al basale (n = 7) era del 73,3 %, coerente con la riduzione delle IgG osservata nello Studio gMG 1 negli adulti (cfr. Farmacodinamica). Per gli endpoint secondari, la variazione media (DS) alla settimana 24 è stata di -2,57 (0,535) per MG-ADL e di ‑4,93 (3,81) per QMG. Il pattern di miglioramento era simile a quello dello Studio gMG 1 negli adulti (cfr. Efficacia clinica).

Assorbimento

Dopo una singola infusione endovenosa di nipocalimab a dosi da 0.3 a 60 mg/kg in soggetti sani, la C_max è aumentata in modo proporzionale alla dose e l'AUC è risultata più che proporzionale alla dose.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione è stato compreso tra 1,1 e 2,7 l.

Metabolismo

Si ritiene che nipocalimab, come le IgG endogene, sia degradato attraverso enzimi proteolitici in piccoli peptidi e amminoacidi per via catabolica.

Eliminazione

Nipocalimab mostra una farmacocinetica dipendente dalla concentrazione. Dopo una singola somministrazione endovenosa di 15 mg/kg di nipocalimab, la clearance media è di 0,0627 l/h e l'emivita è di 29,3 ore. L'effetto farmacodinamico dura più a lungo con un anticorpo monoclonale rispetto all'eliminazione relativa (cfr. Farmacodinamica).

Linearità

Nipocalimab ha una farmacocinetica non lineare, dose-dipendente.

Analisi farmacocinetica della popolazione

Un'analisi farmacocinetica di popolazione volta a valutare gli effetti di età, sesso ed etnia non ha mostrato alcuna evidenza di un effetto clinicamente significativo di queste covariate sull'esposizione a nipocalimab.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. IMAAVY non è metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450. Pertanto, non ci si aspetta che la compromissione epatica influisca sulla farmacocinetica di IMAAVY. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione che includeva soggetti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a moderato, non c'è stato alcun effetto clinicamente significativo sulla clearance di nipocalimab. Non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con disturbo della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici in pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Non si ritiene che la compromissione renale influisca sulla farmacocinetica di nipocalimab. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione che includeva soggetti con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato, la funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] 30-90 ml/min/1,73 m²) non ha avuto alcun influsso significativo sulla clearance di nipocalimab. Non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con disturbo della funzionalità renale.

Pazienti anziani (≥65 anni)

Nella clearance e nel volume di distribuzione dei pazienti di età ≥65 anni non sono state osservate differenze evidenti rispetto ai pazienti di età < 65 anni. Ciò suggerisce che non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti (tra i 12 e i 17 anni)

Dopo la somministrazione delle dosi endovenose raccomandate di IMAAVY in soggetti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni affetti da gMG (n = 5), le concentrazioni sieriche di nipocalimab osservate allo stato di equilibrio dinamico erano comprese nell'intervallo delle concentrazioni osservate in soggetti adulti con gMG.

Cancerogenicità e mutagenicità

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità di nipocalimab.

Il potenziale mutageno di nipocalimab non è stato studiato.

Tossicità riproduttiva

Sulla base dell'analisi del peso degli organi riproduttivi (peso degli organi e istopatologia) nelle scimmie che hanno raggiunto la maturità sessuale durante lo studio per via endovenosa della durata di 26 settimane, nipocalimab non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità maschile e femminile a dosi fino a 300 mg/kg/settimana. Le dosi studiate nelle scimmie hanno raggiunto esposizioni fino a 44 volte la dose di mantenimento raccomandata nell'uomo per gMG su base mg/kg.

Non sono stati condotti studi per valutare i possibili effetti diretti o indiretti di nipocalimab sull'impianto, sullo sviluppo precoce e sull'organogenesi nel primo trimestre di gravidanza.

Nello studio ePPND, scimmie cynomolgus gravide hanno ricevuto nipocalimab in dosi di 100 o 300 mg/kg/settimana tramite infusione endovenosa in bolo dal giorno 40 di gestazione (2° trimestre) fino al parto (corrispondente a un'esposizione 5 o 24 volte superiore a quella umana alla dose di mantenimento raccomandata in base all'AUC). Le madri hanno sviluppato sintomi clinici durante o subito dopo la somministrazione, inclusi vomito, respiro rapido o difficoltoso, salivazione, tremori, movimenti non coordinati, gonfiore in un arto e feci liquide. I sintomi clinici si sono manifestati indipendentemente dalla dose somministrata. Tra le scimmie gravide a cui è stato somministrato nipocalimab, quattro su venticinque hanno presentato gravi infarti placentari centrali. Di queste quattro gravidanze, tre erano associate alla perdita fetale o a un parto di feto morto. Non è possibile determinare un NOAEL per quanto riguarda la tossicità materna e dello sviluppo. La prole delle madri trattate presentava bassi livelli di IgG alla nascita. Il livello di IgG nella prole si è ripreso entro 6 mesi. Non sono stati riscontrati effetti negativi sulla funzione immunitaria della prole delle madri trattate, valutata mediante un test di reazione anticorpale dipendente dalle cellule T (TDAR).

Incompatibilità

Il medicamento non può essere utilizzato in combinazione con dispositivi di dosaggio, sacche per infusione, set per infusione o materiali filtranti che non siano stati testati per compatibilità e stabilità durante l'uso. I materiali compatibili sono indicati nella sezione Istruzioni per l'uso e Indicazioni per la manipolazione e lo smaltimento.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Condizioni di conservazione della soluzione diluita

Il preparato per infusione diluito non contiene conservanti. La stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata dimostrata per un massimo di 24 ore a una temperatura da 2 °C fino a 8 °C e per altre 12 ore, compreso il tempo di infusione, a una temperatura da 15 °C a 30 °C. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso dovrebbe essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Non congelare.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservazione del flaconcino

Conservare in frigorifero (2–8 °C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce. Non agitare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Istruzioni per l'uso e per la manipolazione e lo smaltimento

Istruzioni per la preparazione e la somministrazione

Per la soluzione di IMAAVY diluita con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9 %, possono essere utilizzati contenitori per infusione in poliolefine, polipropilene o polivinilcloruro nonché set per infusione con tubi in polibutadiene, polietilene, poliuretano, polipropilene o polivinilcloruro. La soluzione diluita deve essere sempre somministrata insieme a filtri a basso legame proteico (in-line o add-on) in polietersulfone o polisulfone (dimensioni dei pori 0,2 µm o inferiori).

Prima della somministrazione, i flaconcini monodose di IMAAVY devono essere diluiti in soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9 % (cfr. Preparazione).

Preparazione

Preparare la soluzione per infusione utilizzando una tecnica asettica, come di seguito descritto:

• Calcolare la dose (mg), il volume totale di medicamento (ml) della soluzione di IMAAVY necessaria e il numero di flaconcini di IMAAVY richiesti in base al peso corporeo attuale del paziente (cfr. Posologia/impiego). Ogni flaconcino monodose di IMAAVY ha una concentrazione di 185 mg/ml.
• Assicurarsi che la soluzione in ogni flaconcino sia incolore o leggermente brunastra e priva di particelle visibili. Non utilizzare se sono presenti particelle visibili o se la soluzione mostra alterazioni del colore (colore diverso da incolore a leggermente brunastro).
• Prelevare con cautela il volume calcolato della soluzione di IMAAVY dal flaconcino utilizzando siringhe (in policarbonato o polipropilene) e aghi (in acciaio inossidabile). Eliminare i residui non utilizzati dei flaconcini.
• Diluire il volume totale prelevato da IMAAVY aggiungendo un contenitore per infusione contenente:
  • 250 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9 % per pazienti che pesano 40 kg e più.
  • 100 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9 % per pazienti che pesano meno di 40 kg.
  • Utilizzare solo contenitori per infusione in poliolefina, polipropilene o polivinilcloruro.
• Ruotare delicatamente il contenitore per infusione almeno dieci volte per miscelare la soluzione. Non agitare.
• Assicurarsi che sia stata raggiunta una soluzione uniforme mediante un controllo visivo. Non utilizzare se si rilevano particelle visibili o alterazioni di colore. Smaltire correttamente il flaconcino.

Modo di somministrazione

• Somministrare la soluzione diluita per infusione endovenosa utilizzando un set per infusione composto da polibutadiene, polietilene, poliuretano, polipropilene o polivinilcloruro. La somministrazione deve avvenire sempre con un filtro sterile, non pirogenico, a basso legame proteico, composto da polietersulfone o polisulfone (diametro dei pori 0,2 µm o inferiore).
• IMAAVY non deve essere infuso contemporaneamente con altri principi attivi nella stessa linea endovenosa.
• Somministrare IMAAVY per via endovenosa in circa 30 minuti per la dose iniziale (30 mg/kg) e in circa 15 minuti per le dosi successive (15 mg/kg).
• Se si verificano effetti indesiderati durante la somministrazione di IMAAVY, l'infusione può essere rallentata o interrotta a discrezione del medico.
• I pazienti devono essere monitorati per segni o sintomi di una reazione correlata all'infusione o di ipersensibilità per 30 minuti dopo le prime tre infusioni.

69588 (Swissmedic)

Janssen-Cilag AG, Zugo, ZG.

Agosto 2025