REBLOZYL subst sèche 75 mg (ec 07/26)

Principi attivi

Luspatercept (prodotto nelle cellule dell'ovaio del criceto cinese [CHO] mediante la tecnologia del DNA ricombinante).

Sostanze ausiliarie

Acido citrico monoidrato, citrato di sodio diidrato, polisorbato 80, saccarosio, acido cloridrico, idrossido di sodio.

Ogni flaconcino contiene max 0,5 mg (25 mg di luspatercept per flaconcino) o max 1,1 mg (75 mg di luspatercept per flaconcino) di sodio.

Polvere per soluzione iniettabile da 25 mg o 75 mg di luspatercept per flaconcino. Un millilitro di soluzione ricostituita contiene 50 mg di luspatercept per iniezione sottocutanea (s.c.).

Reblozyl è indicato negli adulti in monoterapia per il trattamento di

• Anemia trasfusione-dipendente dovuta a sindromi mielodisplastiche (SMD) a rischio da molto basso a intermedio, non precedentemente trattata con agenti stimolanti l'eritropoiesi (naïve agli ESA) (cfr. «Proprietà/effetti»);
• Anemia che non ha risposto a un agente stimolante l'eritropoiesi e che ha richiesto trasfusioni di 2 o più unità di concentrato eritrocitario (CE) per un periodo di 8 settimane nei pazienti con sindromi mielodisplastiche (SMD) a rischio da molto basso a intermedio e sideroblasti ad anello (cfr. «Proprietà/effetti»).

Reblozyl viene impiegato in monoterapia per il trattamento dell'anemia in pazienti adulti con β-talassemia che necessitano di trasfusioni regolari di globuli rossi (cfr. «Proprietà/effetti»).

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle malattie ematologiche.

Reblozyl non è indicato per pazienti che necessitano di una correzione immediata dell'anemia con trasfusione di globuli rossi.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia

Prima di ogni somministrazione di Reblozyl, deve essere valutato il livello di emoglobina (Hb) dei pazienti. Ai fini del dosaggio, in caso di trasfusione di concentrato eritrocitario (CE) prima della somministrazione, si deve considerare il livello di Hb pre-trasfusione.

La dose iniziale raccomandata di Reblozyl è di 1 mg/kg, somministrata una volta ogni 3 settimane.

Sindrome mielodisplastica

L'intervallo raccomandato della concentrazione di Hb desiderata è compreso tra 10 g/dl e 12 g/dl. In caso di risposta insufficiente, è possibile aumentare la dose come indicato di seguito.

Tabella 1: Aumento della dose in caso di risposta insufficiente

L'aumento della dose non deve avvenire con una frequenza maggiore di una volta ogni 6 settimane (2 somministrazioni) e non deve superare la dose massima di 1,75 mg/kg ogni 3 settimane. La dose non deve essere aumentata immediatamente dopo una somministrazione ritardata.

Per i pazienti con un livello di Hb pre-dose >9 g/dl e non ancora indipendenti da trasfusione, può essere necessario un aumento della dose a discrezione del medico; non si può tuttavia escludere il rischio di un aumento di Hb oltre la soglia target con trasfusione concomitante.

Se un paziente perde la risposta (ovvero l'indipendenza da trasfusione), la dose deve essere aumentata di un livello di dose (vedere Tabella 2).

β-talassemia trasfusione-dipendente (TDT)

Nei pazienti che non ottengono una risposta, definita come riduzione del carico trasfusionale di CE di almeno un terzo, dopo ≥2 dosi consecutive (6 settimane) alla dose iniziale di 1 mg/kg, la dose deve essere aumentata a 1,25 mg/kg. La dose non deve essere aumentata oltre la dose massima di 1,25 mg/kg ogni 3 settimane.

Se un paziente perde la risposta (se il carico trasfusionale di CE aumenta nuovamente dopo la risposta iniziale) la dose deve essere aumentata di un livello di dose (vedere Tabella 3).

Aumento al livello di dose successivo

Di seguito è indicato l'aumento della dose al livello successivo sulla base della dose attuale.

Tabella 2: Aumento al livello di dose successivo in caso di SMD

Tabella 3: Aumento al livello di dose successivo in caso di β-talassemia

Riduzione della dose e ritardo nella somministrazione della dose

In caso di aumento di Hb >2 g/dl, rispetto al valore di Hb pre-dose, entro 3 settimane in assenza di trasfusione, la dose di Reblozyl deve essere ridotta di un livello di dose.

Se il valore di Hb è ≥11,5 g/dl (12 g/dl nei pazienti che non hanno ricevuto precedenti trattamenti con agenti stimolanti l'eritropoiesi [ESA]) in assenza di trasfusione per almeno 3 settimane, attendere che il valore di Hb sia ≤11 g/dl prima di somministrare la dose successiva. Se in concomitanza vi è anche un rapido aumento del valore di Hb rispetto al valore di Hb pre-dose (>2 g/dl entro 3 settimane in assenza di trasfusione), dopo il ritardo nella somministrazione della dose, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di un livello.

La dose non deve essere ridotta al di sotto di 0,8 mg/kg (in caso di SMD o β-talassemia trasfusione-dipendente).

Le riduzioni della dose durante il trattamento con luspatercept sono riportate di seguito.

Tabella 4: Dosi ridotte per SMD

Tabella 5: Dosi ridotte per β-talassemia

Modifica della dose a causa di effetti collaterali

Le istruzioni relative all'interruzione del trattamento o alla riduzione della dose in caso di effetti collaterali associati al trattamento con luspatercept sono riportate nella Tabella 6.

Tabella 6: Istruzioni relative alle modifiche della dose

* Grado 1: lieve; grado 2: moderato; grado 3: severo e grado 4: potenzialmente letale.

Dosi non somministrate

In caso di mancata o ritardata somministrazione del trattamento, si deve somministrare Reblozyl al paziente non appena possibile proseguendo con le dosi prescritte, lasciando trascorrere almeno 3 settimane tra le dosi.

Pazienti che manifestano una perdita di risposta

Se i pazienti manifestano una perdita di risposta a Reblozyl, devono essere valutati i fattori causali (p. es. un evento emorragico). Se le cause tipiche di una perdita di risposta ematologica vengono escluse, deve essere preso in considerazione un aumento della dose come descritto sopra per la rispettiva indicazione (cfr. Tabella 2 e Tabella 3).

Interruzione definitiva del trattamento

Il trattamento con Reblozyl deve essere interrotto se, dopo 9 settimane di trattamento alla dose massima tollerabile, i pazienti non ottengono una riduzione del carico trasfusionale superiore al 33% (nei pazienti con β-talassemia trasfusione-dipendente) o se non si registra alcuna riduzione del carico trasfusionale, compreso un aumento del valore di Hb rispetto al valore basale (nei pazienti con SMD), dopo 9 settimane di trattamento (3 dosi) alla dose massima, qualora non vengano trovate spiegazioni alternative per la mancata risposta (p. es. sanguinamenti, intervento chirurgico, altre malattie concomitanti) o in qualsiasi momento se si verifica una tossicità inaccettabile.

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale per Reblozyl (cfr. «Farmacocinetica»). Vi sono dati clinici limitati per i pazienti con β-talassemia di età pari o superiore a 60 anni.

Disturbo della funzionalità epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale per i pazienti con bilirubina totale (BIL) > il limite superiore della norma (ULN) e/o alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) <3 × ULN (cfr. «Farmacocinetica»).

A causa della mancanza di dati (cfr. «Farmacocinetica») nessuna specifica raccomandazione posologica può essere fatta per i pazienti con ALT o AST ≥3 × ULN o danno epatico di grado ≥3 CTCAE.

Disturbo della funzionalità renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale per i pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve o moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] individuale 30-89 ml/min).

A causa della mancanza di dati clinici (cfr. «Farmacocinetica») nessuna specifica raccomandazione posologica può essere fatta per i pazienti con disturbo della funzionalità renale severa (eGFR <30 ml/min). Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale al basale è stata osservata una maggiore esposizione (cfr. «Farmacocinetica»). Pertanto, questi pazienti devono essere attentamente monitorati per eventuali effetti collaterali e la dose deve essere adeguata di conseguenza (cfr. Tabella 6).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Reblozyl in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono dimostrate. Non vi sono dati clinici disponibili. Per i dati non clinici, cfr. la rubrica «Dati preclinici».

Modo di somministrazione

Per uso sottocutaneo.

Dopo la ricostituzione, la soluzione di Reblozyl deve essere iniettata per via sottocutanea nel braccio, nella coscia o nell'addome. L'esatto volume di dose totale della soluzione ricostituita richiesto per il paziente deve essere calcolato e aspirato lentamente in una siringa da uno o più flaconcini monodose.

Il volume massimo raccomandato di medicamento per sede di iniezione è di 1,2 ml. Se sono necessari più di 1,2 ml, il volume totale deve essere uniformemente suddiviso in più iniezioni e somministrato in sedi diverse, utilizzando la stessa sede anatomica sul lato opposto del corpo.

Se sono necessarie iniezioni multiple, per ogni iniezione sottocutanea devono essere usati una nuova siringa e un nuovo ago. Non deve essere somministrata più di una dose da un flaconcino.

Se la soluzione di Reblozyl è stata refrigerata dopo la ricostituzione, deve essere tolta dal frigorifero 15-30 minuti prima di effettuare l'iniezione, per consentire al prodotto di raggiungere la temperatura ambiente. Questo renderà l'iniezione più agevole.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicamento prima della somministrazione, cfr. la rubrica «Altre indicazioni».

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli altri componenti elencati nella rubrica «Composizione».
• Gravidanza (cfr. «Gravidanza, allattamento»)
• Pazienti che necessitano di un trattamento per controllare la crescita di focolai di emopoiesi extramidollare (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Eventi tromboembolici

Eventi tromboembolici (TEE) sono stati segnalati nel 6,0% (47/784) dei pazienti trattati con luspatercept.

Nei pazienti affetti da β-talassemia trattati con luspatercept, sono stati segnalati TEE nel 6,0% (27/449) dei pazienti. I TEE segnalati includevano trombosi venosa profonda (TVP), trombosi della vena porta, embolia polmonare, ictus trombotico e trombosi venosa superficiale (cfr. «Effetti indesiderati»). Tutti i pazienti con TEE erano stati sottoposti a splenectomia e avevano almeno un altro fattore di rischio per lo sviluppo di TEE (per esempio, anamnesi di trombocitosi o uso concomitante di terapia ormonale sostitutiva). Il verificarsi di TEE non è stato correlato ad elevati livelli di Hb. Il potenziale beneficio del trattamento con luspatercept deve essere valutato rispetto al rischio potenziale di TEE in pazienti affetti da β-talassemia con una splenectomia e altri fattori di rischio per lo sviluppo di TEE. In base alle attuali linee guida cliniche, la tromboprofilassi deve essere presa in considerazione nei pazienti con β-talassemia a rischio più elevato.

Nei pazienti con SMD i TEE sono stati segnalati nel 6,0% (20/335) dei pazienti trattati con luspatercept. I TEE segnalati includevano ischemia cerebrale nello 0,6% (2/335) dei pazienti e ictus nello 0,9% (3/335).

Focolai di emopoiesi extramidollare

Nel 7,8% (35/449) dei pazienti con β-talassemia sono stati segnalati focolai di emopoiesi extramidollare (EMH) e l'1,6% (7/449) ha riportato sintomi di compressione midollare.

La diagnosi confermata di compressione midollare dovuta a focolai di EMH è stata formulata nello 0,9% (4/449) dei pazienti trattati con luspatercept.

L'EMH è stata osservata con maggiore frequenza nei pazienti affetti da β-talassemia non trasfusionale (14,2% (19/134)) rispetto ai pazienti affetti da β-talassemia trasfusionale (5,1% (16/315)).

Nei pazienti con focolai di EMH, durante il trattamento può verificarsi un aggravamento dei focolai stessi e l'insorgenza di complicanze. I segni e i sintomi possono variare a seconda della localizzazione anatomica. All'inizio e durante il trattamento, i pazienti devono essere monitorati per individuare eventuali sintomi e segni di focolai di EMH o complicanze da essi causate, e devono essere gestiti secondo le linee guida cliniche applicabili. In caso di complicanze gravi causate da focolai di EMH, il trattamento con luspatercept deve essere interrotto.

Aumento della pressione arteriosa

Negli studi clinici registrativi su SMD e β-talassemia, i pazienti trattati con luspatercept hanno avuto un incremento medio della pressione sistolica e diastolica fino a 5 mmHg rispetto al basale (cfr. «Effetti indesiderati»). È stata segnalata ipertensione arteriosa di qualsiasi grado nel 18,2% (143/784) dei pazienti trattati con luspatercept. Nel 4,7% (37/784) dei pazienti trattati con luspatercept è stata segnalata ipertensione di grado 3/4.

Nei pazienti con β-talassemia non trasfusionale trattati con luspatercept è stata osservata un'incidenza maggiore di ipertensione nel corso dei primi 12 mesi (cfr. «Effetti indesiderati»).

Il trattamento deve iniziare solo se la pressione arteriosa è adeguatamente controllata. La pressione arteriosa deve essere monitorata prima di ogni somministrazione di luspatercept. Può essere necessario un adeguamento o un ritardo nella somministrazione della dose di luspatercept e i pazienti devono essere trattati per l'ipertensione in base alle attuali linee guida cliniche (cfr. Tabella 6 nella rubrica «Posologia e modo di somministrazione»). Il potenziale beneficio del trattamento con Reblozyl deve essere rivalutato in caso di ipertensione persistente o di aggravamento di un'ipertensione preesistente.

Fratture traumatiche

Nell'1,3% (6/449) dei pazienti con β-talassemia trattati con luspatercept sono state osservate fratture traumatiche.

Nello 0,3% (1/315) dei pazienti con β-talassemia trasfusione-dipendente trattati con luspatercept sono state osservate fratture traumatiche.

Nel 3,7% (5/134) dei pazienti con β-talassemia non trasfusionale trattati con luspatercept sono state osservate fratture traumatiche.

I pazienti devono essere informati del rischio di fratture traumatiche.

Neoplasie maligne

Sono state segnalate neoplasie maligne nel 4,2% (33/784) dei pazienti trattati con luspatercept: il 9,3% (31/335) dei pazienti con SMD e lo 0,4% (2/449) con β-talassemia hanno riportato l'insorgenza di una neoplasia maligna. Le neoplasie maligne riportate in più di un paziente con SMD includevano una progressione verso leucemia mieloide acuta (LMA) nell'1,8% (6/335) dei pazienti, carcinoma basocellulare nell'1,8% (6/335) dei pazienti, carcinoma a cellule squamose nello 0,9% (3/335) dei pazienti e carcinoma della prostata nello 0,6% (2/335) dei pazienti. Le neoplasie maligne sono state diagnosticate in momenti diversi, da poco dopo l'inizio del trattamento con luspatercept a dopo la conclusione del trattamento.

Rischi cardiaci

Sono state segnalate cardiopatie nel 22,2% (174/784) dei pazienti trattati con luspatercept: il 26,9% (90/335) dei pazienti con SMD e il 18,7% (84/449) con β-talassemia hanno riportato l'insorgenza di un effetto collaterale cardiaco. Le patologie cardiache riportate negli studi registrativi su SMD e β-talassemia includevano fibrillazione atriale nel 2,7% (21/784), insufficienza cardiaca nell'1,0% (8/784) e tachicardia nel 4,6% (36/784) dei pazienti. Nei pazienti affetti da SMD trattati con luspatercept sono state osservate fibrillazione atriale nel 4,8% (16/335) dei pazienti, insufficienza cardiaca nel 2,4% (8/335) dei pazienti e tachicardia nel 4,5% (15/335) dei pazienti. Nei pazienti affetti da β-talassemia trattati con luspatercept, sono state osservate fibrillazione atriale nell'1,1% (5/449) dei pazienti e tachicardia nel 4,7% (21/449) dei pazienti.

I pazienti con anamnesi nota di cardiopatie devono essere monitorati per un eventuale peggioramento dei sintomi cardiaci e deve essere presa in considerazione una modifica della dose (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Altri componenti

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente «senza sodio».

Polisorbato 80

Questo medicamento contiene 0,1 mg di polisorbato 80 per flaconcino da 25 mg o 0,3 mg di polisorbato 80 per flaconcino da 75 mg, corrispondenti a 0,2 mg/ml. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.

Non sono stati condotti studi clinici formali per valutare le interazioni. L'impiego concomitante di agenti chelanti del ferro non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di luspatercept.

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e per almeno 3 mesi dopo il trattamento con Reblozyl. Prima di iniziare il trattamento con Reblozyl, deve essere effettuato un test di gravidanza sulle donne in età fertile e deve essere consegnata loro la scheda del paziente.

Gravidanza

Il trattamento con Reblozyl non deve essere iniziato in caso di gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).

Non vi sono dati relativi all'uso di Reblozyl nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»). Reblozyl è controindicato durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni»). In caso di gravidanza Reblozyl deve essere interrotto.

Allattamento

Non è noto se luspatercept/metaboliti siano escreti nel latte materno. Luspatercept è stato rilevato nel latte di ratti in allattamento (cfr. «Dati preclinici»). A causa degli effetti collaterali non noti di Reblozyl nei neonati/lattanti, deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento durante la terapia con Reblozyl e per 3 mesi dopo l'ultima dose o interrompere la terapia con Reblozyl, tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

L'effetto di luspatercept sulla fertilità negli esseri umani non è noto. Sulla base dei dati sugli animali, luspatercept può compromettere la fertilità femminile (cfr. «Dati preclinici»).

Reblozyl ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. La capacità di reazione quando si eseguono tali attività può essere compromessa a causa del rischio di affaticamento, vertigini, capogiro o sincope (cfr. «Effetti indesiderati»). Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di prestare cautela fino a quando non sono a conoscenza di eventuali effetti sulla loro capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Riassunto del profilo di sicurezza

Descrizione della popolazione di pazienti

I dati presentati in questa sezione derivano da 784 pazienti (335 con SMD e 449 con β-talassemia, di cui 134 pazienti affetti da β-talassemia non trasfusionale e 315 pazienti affetti da β-talassemia trasfusionale) trattati con luspatercept negli studi clinici di fase III e in uno studio in aperto a lungo termine, con un periodo di follow-up stimato fino a 5 anni.

Sindrome mielodisplastica

Gli effetti collaterali più comunemente segnalati dai pazienti con SMD che hanno assunto Reblozyl (almeno nel 15% dei pazienti) sono stati diarrea, affaticamento, astenia, edema periferico, nausea, dolore dorsale, capogiro, dispnea, tosse, ipertensione e cefalea. Gli effetti collaterali di grado 3/4 più comunemente segnalati (almeno nel 2% dei pazienti) includevano ipertensione (8%), sincope (4,8%), dispnea (2,7%), affaticamento (2,7%), trombocitopenia (2,4%) e infezione delle vie urinarie (2,1%). Gli effetti avversi al medicamento gravi più comunemente segnalati (almeno nell'1% dei pazienti) sono stati infezione delle vie urinarie (2,4%; 8/335), dispnea (1,8%; 6/335) e dolore dorsale (1,2%; 4/335).

Nel 15,2% dei pazienti (51/335) trattati con luspatercept il trattamento è stato interrotto a causa di un evento avverso. La ragione più frequente che ha portato all'interruzione del trattamento nel braccio di trattamento con luspatercept è stata la progressione della SMD sottostante.

Ritardi nella somministrazione della dose dovuti a un valore di Hb ≥12,0 g/dl prima della somministrazione si sono verificati nel 25,3% dei pazienti con SMD naïve agli ESA trattati con luspatercept.

β-talassemia

Gli effetti collaterali più frequentemente segnalati dai pazienti che assumono Reblozyl (almeno nel 15% dei pazienti) sono stati infezioni delle vie respiratorie superiori, dolore dorsale, cefalea, atralgia, dolore osseo, tosse, diarrea, ipertensione, affaticamento, capogiro e influenza. Gli effetti collaterali di grado 3/4 più comunemente segnalati (almeno nel 2% dei pazienti) sono stati dolore osseo (2,4%), ipertensione (2,2%) e dolore dorsale (2,0%). Gli effetti collaterali più gravi segnalati includevano eventi tromboembolici di trombosi venosa profonda (1,1%; 5/449), ictus trombotico (0,2%; 1/449), trombosi della vena porta (0,2%; 1/449) ictus (0,2%; 1/449), trombosi venosa superficiale (0,7%; 3/449) ed embolia polmonare (0,9%; 4/449) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli effetti collaterali di grado 3/4 più frequentemente segnalati (in almeno il 2% dei pazienti) nei pazienti affetti da β-talassemia trasfusionale sono stati dolore osseo nel 2,5% (8/315), dolore dorsale nel 2,5% (8/315) e sincopi nel 2,2% (7/315). Tra gli effetti collaterali gravi più rilevanti figuravano eventi tromboembolici quali trombosi venose profonde nell'1,6% (5/315) ed embolie polmonari nell'1,3% (4/315) dei pazienti, nonché compressione midollare dovuta a EMH nell'1,0% (3/315) dei pazienti.

Gli effetti collaterali di grado 3/4 più frequentemente segnalati (in almeno il 2% dei pazienti) nei pazienti con β-talassemia non trasfusionale sono stati ipertensione nel 3,7% (5/134) e dolore osseo nel 2,2% (3/134). Tra gli effetti collaterali gravi più rilevanti figuravano le fratture traumatiche nell'1,5% (2/134) e la compressione midollare dovuta a EMH nello 0,7% (1/134) dei pazienti.

Nell'11,4% (51/449) dei pazienti trattati con luspatercept, il trattamento è stato interrotto a causa di un effetto collaterale. Gli effetti collaterali che hanno portato a un'interruzione del trattamento nel braccio in trattamento con luspatercept sono stati TEE, artralgia, cardiopatie ed EMH, compresa una compressione midollare dovuta a EMH in due pazienti affetti da β-talassemia.

Tabella degli effetti collaterali

La Tabella 7 riportata di seguito illustra la frequenza degli effetti collaterali segnalati in un gruppo di pazienti con SMD e β-talassemia provenienti dai quattro studi registrativi e dallo studio di follow-up a lungo termine (N=784). Gli effetti collaterali sono classificati secondo la classificazione sistemica organica e per termine preferito. Le categorie di frequenza sono definite mediante la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000); non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 7: Effetti collaterali in pazienti con SMD e β-talassemia, trattati con Reblozyl

^I L'ipersensibilità include edema palpebrale, ipersensibilità al medicamento, tumefazione del viso, edema periorbitale, edema facciale, angioedema, tumefazione del labbro, eruzione cutanea da medicamento.

^II L'ipertensione comprende ipertensione essenziale, ipertensione e crisi ipertensiva.

^III Le reazioni in sede di iniezione includono eritema in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, tumefazione in sede di iniezione ed eruzione cutanea in sede di iniezione.

^IV I TEE includono trombosi venosa profonda, trombosi della vena porta, ictus ischemico ed embolia polmonare.

^V La frequenza si basa sui valori di laboratorio di qualsiasi grado.

^VI Cfr. «Effetti indesiderati» - Descrizione di specifici effetti indesiderati.

^VII È stata segnalata solo dopo l'introduzione sul mercato per l'indicazione SMD.

^VIII Dispnea comprende dispnea da sforzo per ACE-536-MDS-002.

^IX Lo squilibrio elettrolitico comprende carenza di calcio, ipercalcemia, iperkaliemia, ipernatriemia, ipocalcemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, iponatriemia, ipofosfatemia e carenza di magnesio.

^X L'effetto collaterale contiene termini simili/raggruppati.

^a Effetti collaterali osservati solo negli studi sulla β-talassemia.

^b Effetti collaterali osservati solo negli studi sulle SMD.

^c La compressione midollare dovuta a EMH è stata osservata esclusivamente nella β-talassemia.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Dolore osseo

Dolore osseo è stato segnalato nel 18,2% (143/784) dei pazienti trattati con luspatercept; si è manifestato nel 3,3% (11/335) dei pazienti con SMD e nel 29,4% (132/449) dei pazienti con β-talassemia. Nei pazienti con β-talassemia trattati con luspatercept, la maggior parte degli eventi (121/132) è stata di grado 1/2, e il 2,4% (11/449) dei pazienti ha riportato eventi di grado 3/4. Dolore osseo severo è stato segnalato nello 0,4% (2/449) dei pazienti.

Negli studi sulla β-talassemia, nello 0,4% (2/449) dei pazienti si è verificato dolore osseo che ha portato all'interruzione del trattamento.

Artralgia

L'artralgia è stata segnalata nel 23,6% (185/784) dei pazienti trattati con luspatercept; si è manifestata nel 10,7% (36/335) dei pazienti con SMD e nel 33,2% (149/449) dei pazienti con β-talassemia.

Gli episodi di artralgia erano principalmente di grado 1/2, con lo 0,9% (3/335) dei pazienti con SMD e lo 0,9% (4/449) dei pazienti con β-talassemia che hanno riportato artralgia di grado 3/4.

Negli studi clinici, l'artralgia ha portato all'interruzione del trattamento nello 0,7% (3/449) dei pazienti con β-talassemia.

Ipertensione

I pazienti con SMD e β-talassemia trattati con luspatercept hanno avuto un incremento medio della pressione sistolica e diastolica di 5 mmHg rispetto al basale, non osservato nei pazienti trattati con placebo.

Sono stati segnalati eventi di ipertensione nel 18,2% (143/784) dei pazienti trattati con luspatercept; si sono manifestati nel 15,8% (53/335) dei pazienti con SMD e nel 20% (90/449) dei pazienti con β-talassemia. La maggior parte degli eventi di ipertensione era di grado 1/2; eventi di ipertensione di grado 3/4 sono stati segnalati nell'8,0% (27/335) dei pazienti con SMD e nel 2,2% (10/449) dei pazienti con β-talassemia trattati con luspatercept.

Negli studi clinici, l'ipertensione non ha portato all'interruzione del trattamento.

Ipersensibilità

Le reazioni di ipersensibilità includono edema palpebrale, ipersensibilità al medicamento, tumefazione del viso, edema periorbitale, edema facciale, angioedema, tumefazione del labbro ed eruzione cutanea da medicamento.

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità nel 5,2% (41/784) dei pazienti trattati con luspatercept; si sono manifestate nel 4,5% (15/335) dei pazienti con SMD e nel 5,8% (26/449) dei pazienti con β-talassemia e tutti gli eventi erano di grado 1/2.

Edema facciale è stato segnalato nello 0,9% (7/784) dei pazienti trattati con luspatercept in entrambe le indicazioni.

Negli studi clinici, l'ipersensibilità ha portato all'interruzione del trattamento nello 0,2% (1/449) dei pazienti con β-talassemia.

Reazioni in sede di iniezione

Le reazioni in sede di iniezione includevano eritema in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, tumefazione in sede di iniezione ed eruzione cutanea in sede di iniezione.

Reazioni in sede di iniezione sono state segnalate nel 4,3% (34/784) dei pazienti trattati con luspatercept; si sono manifestate nel 3,6% (12/335) dei pazienti con SMD e nel 4,9% (22/449) dei pazienti con β-talassemia; tutti gli eventi erano di grado 1/2.

Negli studi clinici, le reazioni in sede di iniezione non hanno portato all'interruzione del trattamento.

Eventi tromboembolici

TEE sono stati segnalati nel 6,0% (47/784) dei pazienti trattati con luspatercept.

I TEE includevano trombosi venosa profonda, trombosi della vena porta, ictus ischemico ed embolia polmonare.

Nel 6,0% (20/335) dei pazienti con SMD sono stati segnalati TEE, comprendenti ischemia cerebrale nello 0,6% (2/335) dei pazienti e ictus nello 0,9% (3/335) dei pazienti. Nei pazienti con SMD i TEE non hanno portato all'interruzione del trattamento.

Tutti i TEE si sono verificati in pazienti con fattori di rischio significativi (fibrillazione atriale, ictus o insufficienza cardiaca e patologia vascolare periferica) e non erano correlati con l'aumento dei livelli di Hb, dei valori piastrinici né con l'ipertensione. Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Nel 6,0% (27/449) dei pazienti con β-talassemia che hanno ricevuto luspatercept si sono verificati TEE. Nei pazienti affetti da β-talassemia, i TEE hanno portato all'interruzione del trattamento nel 2,2% dei pazienti (10 su 449). Tutti i TEE sono stati segnalati da pazienti che erano stati sottoposti a splenectomia e con almeno un ulteriore fattore di rischio. Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Focolai di emopoiesi extramidollare

Nel 7,8% (35/449) dei pazienti con β-talassemia trattati con luspatercept sono stati segnalati focolai di emopoiesi extramidollare (EMH).

La maggior parte degli eventi (27/35) era di grado 1/2; l'1,0% (8/784) dei pazienti ha riportato focolai di EMH di grado 3/4.

Negli studi sulla β-talassemia, i focolai di EMH hanno portato l'1,6% (7/449) dei pazienti all'interruzione del trattamento.

Gli eventi di EMH erano trattabili con misure cliniche standard.

Focolai di emopoiesi extramidollare possono verificarsi anche dopo il trattamento prolungato con luspatercept (ossia dopo 96 settimane). Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Compressione midollare

La compressione midollare oppure sintomi dovuti a focolai di EMH si sono verificati nell'1,6% (7/449) dei pazienti con β-talassemia trattati con luspatercept; la diagnosi confermata di compressione midollare è stata formulata nello 0,9% (4/449) dei pazienti.

Cinque pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di sintomi di compressione midollare di grado 3/4; due di questi, con anamnesi di focolai di EMH, hanno interrotto il trattamento a causa di una compressione midollare di grado 4. Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Fratture traumatiche

Nell'1,3% (6/449) dei pazienti con β-talassemia trattati con luspatercept si sono verificate fratture traumatiche, la maggior parte (5/6) in pazienti con β-talassemia non trasfusionale che ricevevano luspatercept.

Nello 0,7% (3/449) dei pazienti con β-talassemia trattati con luspatercept sono stati segnalati eventi di grado 3/4.

Nel corso degli studi clinici, le fratture traumatiche non hanno portato all'interruzione del trattamento.

Patologie cardiache

Negli studi clinici su SMD e β-talassemia sono state segnalate fibrillazione atriale nel 2,7% (21/784), insufficienza cardiaca nell'1,0% (8/784) e tachicardia nel 4,6% (36/784) dei pazienti.

Negli studi su SMD è stata rilevata fibrillazione atriale nel 4,8% (16/335), insufficienza cardiaca nel 2,4% (8/335) e tachicardia nel 4,5% (15/335) dei pazienti trattati con luspatercept. Le patologie cardiache hanno portato all'interruzione del trattamento nello 0,6% (2/335) dei pazienti affetti da SMD. Negli studi clinici sulla β-talassemia sono state osservate fibrillazione atriale nell'1,1% (5/449) e tachicardia nel 4,7% (21/449) dei pazienti. Le patologie cardiache hanno portato all'interruzione del trattamento nell'1,3% (6/449) dei pazienti affetti da β-talassemia. (Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Immunogenicità

In studi clinici su SMD, un'analisi di 395 pazienti con SMD trattati con luspatercept e valutabili per la presenza di anticorpi anti-luspatercept ha mostrato che 36 pazienti (9,1%) risultavano positivi agli anticorpi anti-luspatercept insorti con il trattamento, tra cui 18 pazienti (4,6%) che avevano sviluppato anticorpi neutralizzanti contro luspatercept.

In studi clinici sulla β-talassemia trasfusione-dipendente e non trasfusionale, un'analisi di 380 pazienti con β-talassemia trattati con luspatercept e valutabili per la presenza di anticorpi anti-luspatercept ha dimostrato che 7 pazienti (1,84%) risultavano positivi agli anticorpi anti-luspatercept insorti con il trattamento, tra cui 5 pazienti (1,3%) che avevano sviluppato anticorpi neutralizzanti contro luspatercept.

La concentrazione sierica di luspatercept tendeva a diminuire in presenza di anticorpi anti-luspatercept. Non sono state segnalate reazioni di ipersensibilità sistemica severe per i pazienti con anticorpi anti-luspatercept. Non vi è stata alcuna associazione tra reazioni di ipersensibilità o reazioni in sede di iniezione e presenza di anticorpi anti-luspatercept. I pazienti con anticorpi anti-luspatercept insorti con il trattamento presentavano una maggiore probabilità di eventi avversi gravi correlati al trattamento (69,4% [25/36] nei pazienti positivi agli anticorpi anti-luspatercept vs 45,7% [164/359] nei pazienti negativi agli anticorpi anti-luspatercept) o di eventi avversi di grado 3 o 4 correlati al trattamento (77,8% [28/36] nei pazienti positivi agli anticorpi anti-luspatercept vs 56,8% [204/359] nei pazienti negativi agli anticorpi anti-luspatercept), rispetto ai pazienti senza anticorpi anti-luspatercept nella popolazione SDM TD.

Altri particolari gruppi di pazienti

Pazienti con SDM senza sideroblasti ad anello (RS-)

Nei pazienti senza sideroblasti ad anello, la probabilità di eventi avversi gravi, eventi avversi di grado 5 correlati al trattamento ed eventi avversi che portano all'interruzione del medicamento o alla riduzione della dose è maggiore rispetto ai pazienti con sideroblasti ad anello (RS+). Nello studio ACE-536-MDS-002, i pazienti RS- hanno presentato una maggiore incidenza di alcuni effetti collaterali rispetto ai pazienti RS+ in entrambi i bracci di trattamento. Nel confronto tra i sottogruppi RS nel braccio trattato con luspatercept, astenia, nausea, vomito, dispnea, tosse, eventi tromboembolici, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata e trombocitopenia sono risultati più frequenti nel sottogruppo RS-.

Pazienti con SMD con (stato di) SF3B1 non mutato

Nei pazienti con SF3B1 wild-type, rispetto ai pazienti con SF3B1 mutato, si sono verificati più frequentemente eventi avversi di grado 3 o 4 correlati al trattamento, eventi avversi gravi, eventi avversi di grado 5 correlati al trattamento ed eventi avversi che hanno portato all'interruzione del medicamento, alla riduzione della dose e alla sospensione della dose. Gli effetti collaterali noti di luspatercept con una frequenza ≥3% superiore nel sottogruppo del braccio SF3B1 wild-type trattato con luspatercept includevano vomito, dispnea e ipertensione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Il sovradosaggio di luspatercept può causare un aumento dei valori di Hb al di sopra del livello desiderato. In caso di sovradosaggio, il trattamento con luspatercept deve essere ritardato fino a quando il valore di Hb non sia ≤11 g/dl.

Codice ATC

B03XA06

Meccanismo d'azione

Luspatercept, un agente di maturazione eritroide, è una proteina di fusione ricombinante che si lega a ligandi selezionati della superfamiglia del fattore di crescita trasformante β (transforming growth factor beta, TGF-β). Legandosi a specifici ligandi endogeni (per esempio, GDF-11, activina B), luspatercept inibisce la via di segnalazione Smad2/3, dando luogo a maturazione eritroide attraverso l'espansione e la differenziazione dei precursori eritroidi tardivi (normoblasti) nella fase tardiva dell'eritropoiesi nel midollo osseo e quindi al ripristino di un'eritropoiesi efficace. La via di segnalazione Smad2/3 è insolitamente elevata nei modelli di malattia caratterizzata da eritropoiesi inefficace, ovvero SMD e β-talassemia, e nel midollo osseo di pazienti con SMD.

Mutazioni somatiche in pazienti con SMD

Luspatercept ha dimostrato benefici clinici e un effetto vantaggioso rispetto all'epoetina alfa in diverse mutazioni genomiche comunemente osservate nella SMD a basso rischio, ad eccezione delle mutazioni del gene CBL.

Farmacodinamica

Risposta emoglobinica

Nei pazienti che avevano ricevuto meno di 4 unità di trasfusioni di CE nelle 8 settimane precedenti lo studio, l'Hb è aumentata entro 7 giorni dall'inizio del trattamento; tale aumento era correlato al tempo necessario per raggiungere la C_max di luspatercept. Il maggiore aumento medio dell'Hb è stato registrato dopo la prima dose, con ulteriori aumenti minori dopo le dosi successive. Il livello di Hb è tornato ai valori basali circa 6-8 settimane dopo l'ultima dose (0,6-1,75 mg/kg). L'aumento dell'esposizione sierica (AUC) di luspatercept è stato associato a un incremento maggiore dell'Hb nei pazienti con SMD refrattaria o intollerante agli ESA o con β-talassemia.

Nei pazienti con β-talassemia non trasfusionale che presentavano un carico trasfusionale al basale compreso tra 0 e 5 unità nell'arco di 24 settimane, un aumento dell'esposizione sierica a luspatercept (AUC mediata nel tempo) era associato a una maggiore probabilità di incremento dell'Hb (≥1 g/dl o ≥1,5 g/dl) e a una maggiore persistenza di tali incrementi. La concentrazione sierica di luspatercept alla quale si ottiene il 50% dell'effetto stimolante massimo sulla produzione di Hb è stata stimata pari a 7,6 μg/ml.

Efficacia clinica

Sindrome mielodisplastica in pazienti che non avevano ricevuto un precedente trattamento con ESA

L'efficacia e la sicurezza di luspatercept sono state valutate in uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in aperto, con controllo attivo, COMMANDS (ACE-536-MDS-002), in cui luspatercept è stato confrontato con epoetina alfa, in pazienti con anemia dovuta a SMD a rischio molto basso, basso o intermedio secondo l'International Prognostic Scoring System-Revised (IPSS-R) o a neoplasie mielodisplastiche/mieloproliferative con sideroblasti ad anello e trombocitosi (MDS/MPN RS-T), in pazienti che non hanno ricevuto precedenti trattamenti con ESA (con livelli sierici di eritropoietina endogena (sEPO) <500 U/l) che richiedono trasfusioni di CE. Il requisito per partecipare allo studio era che i pazienti avessero ricevuto, immediatamente prima della randomizzazione, da 2 a 6 unità di CE/8 settimane confermate, per almeno 8 settimane. I pazienti con SMD con delezione 5q (del5q) erano esclusi dallo studio.

I pazienti sono stati trattati per almeno 24 settimane, a meno che non si verificassero tossicità inaccettabili, il consenso fosse revocato o fossero soddisfatti altri criteri per l'interruzione del trattamento. Il trattamento è proseguito per 24 settimane, se i pazienti dimostravano un beneficio clinico (definito come riduzione delle trasfusioni di ≥2 unità di CE/8 settimane rispetto al basale) e assenza di progressione della malattia. Sulla base dei risultati di queste valutazioni, il trattamento è stato interrotto e i pazienti sono stati inseriti nel periodo di follow-up oppure hanno continuato il trattamento in aperto (con luspatercept o epoetina alfa) fintanto che i criteri sopra indicati continuavano a essere soddisfatti o fino a quando il paziente non ha manifestato tossicità inaccettabili, ha revocato il consenso o sono stati soddisfatti altri criteri di interruzione.

Un totale di 363 pazienti è stato randomizzato a un trattamento con luspatercept (N=182) o epoetina alfa (N=181) 1 mg/kg per via sottocutanea ogni 3 settimane o 450 U/kg ogni settimana. La randomizzazione è stata stratificata in base al carico trasfusionale di CE, allo stato RS e al livello di sEPO all'inizio dello studio. Per luspatercept sono stati consentiti due aumenti della dose (a 1,33 mg/kg e a 1,75 mg/kg). Le dosi sono state mantenute e successivamente ridotte a causa degli effetti collaterali, quando il valore dell'emoglobina è aumentato di ≥2 g/dl rispetto al ciclo precedente, e sono state mantenute quando il valore dell'emoglobina prima della dose era ≥12 g/dl. Tutti i pazienti hanno ricevuto la migliore terapia di supporto (Best Supporting Care, BSC), che includeva le trasfusioni di CE, l'uso di antibiotici, la terapia antivirale e antifungina e il supporto nutrizionale, ove del caso. La BSC per questo studio ha escluso l'uso di ESA al di fuori del trattamento dello studio.

L'età media dei 363 partecipanti allo studio era di 73,4 anni (range: 31-93 anni). La popolazione dello studio era composta per il 55,4% da uomini e per il 44,6% da donne; il 79,6% era caucasico, lo 0,6% nero/afroamericano, il 12,1% asiatico e nel 7,7% dei pazienti l'origine etnica non è stata registrata. L'85,7% dei pazienti non era di origine ispanica o latino-americana, il 6,3% era di origine ispanica o latino-americana, il 7,4% era costituito da pazienti senza indicazione dell'origine etnica e lo 0,6% era di origine sconosciuta.

I valori mediani dell'emoglobina (Hb) erano uguali in entrambi i gruppi e il valore mediano era di 7,80 g/dl. Il range per il gruppo trattato con luspatercept era compreso tra 4,7 e 9,2 g/dl, mentre per il gruppo trattato con epoetina alfa era compreso tra 4,5 e 10,2 g/dl. Il tempo mediano dalla prima diagnosi di SMD era di 7,97 mesi nel gruppo trattato con luspatercept e di 5,13 mesi nel gruppo trattato con epoetina alfa.

Nel gruppo trattato con luspatercept, il 79,7% dei pazienti presentava un livello di sEPO ≤200 U/l e il 20,3% presentava livelli compresi tra >200 U/l e <500 U/l, con un livello mediano di sEPO pari a 77 245 U/l. Nel gruppo trattato con epoetina alfa, il 79,6% dei pazienti presentava livelli di sEPO ≤200 U/l e il 20,4% livelli compresi tra > 200 U/l e <500 U/l, con un livello mediano di sEPO pari a 85 370 U/l. La ferritina sierica aveva un valore mediano di 623,00 µg/l (range: 12,4-3170,0 µg/l) nel gruppo trattato con luspatercept e di 650,00 µg/l (range: 39,4-6960,5 µg/l) nel gruppo trattato con epoetina alfa.

Il carico trasfusionale nelle 8 settimane precedenti l'inizio della terapia ha mostrato che il 64,8% dei pazienti nel gruppo trattato con luspatercept ha ricevuto meno di 4 unità di CE, mentre il 35,2% ne ha ricevute 4 o più. Nel gruppo trattato con epoetina alfa, il 61,3% dei pazienti ha ricevuto meno di 4 unità di CE e il 38,7% ne ha ricevute 4 o più.

Secondo la classificazione delle SMD redatta dall'OMS del 2016, nel gruppo trattato con luspatercept lo 0,5% dei pazienti presentava una SMD con displasia monolineare (MDS-SLD), il 27,5% SMD con displasia multilineare (MDS-MLD) e l'1,1% SMD con sideroblasti ad anello e displasia monolineare (MDS-RS-SLD), il 69,8% presentava una SMD con sideroblasti ad anello e displasia multilineare (MDS-RS-MLD) e l'1,1% presentava neoplasie mielodisplastiche/mieloproliferative con sideroblasti ad anello e trombocitosi (MDS/MPN-RS-T). In questo gruppo non mancavano dati. Per quanto riguarda l'epoetina alfa, la distribuzione era del 2,2% per MDS-SLD, del 26,0% per MDS-MLD, del 3,3% per MDS-RS-SLD, del 65,2% per MDS-RS-MLD, del 2,8% per MDS/MPN-RS-T e nello 0,6% mancavano dati.

Sulla base della classificazione IPSS-R, l'8,8% dei pazienti trattati con luspatercept è stato classificato come a rischio molto basso, il 71,4% come a basso rischio, il 18,7% come a rischio intermedio e l'1,1% come altro/dati mancanti. Tra i pazienti trattati con epoetina alfa, il 9,4% presentava un rischio molto basso, il 73,5% un rischio basso, il 16,0% un rischio intermedio e l'1,1% è stato classificato come altro/dati mancanti.

Secondo i criteri dell'OMS (2016), il 73,1% dei pazienti nel gruppo trattato con luspatercept presentava sideroblasti ad anello (RS+) e il 26,9% non presentava sideroblasti ad anello (RS-). In questo gruppo non mancavano dati. Nel gruppo trattato con epoetina alfa, il 71,8% dei pazienti era RS+, il 27,6% era RS- e per lo 0,6% non erano disponibili dati.

Nel gruppo trattato con luspatercept, il 62,6% dei pazienti presentava una mutazione del gene SF3B1 (subunità 1A del fattore di splicing 3B), il 35,7% non presentava alcuna mutazione e per l'1,6% non erano disponibili dati. Nel gruppo trattato con epoetina alfa, il 55,8% dei pazienti presentava la mutazione SF3B1, il 39,8% non presentava alcuna mutazione e per il 4,4% non erano disponibili dati.

L'endpoint primario era il raggiungimento dell'indipendenza dalle trasfusioni di CE (RBC-TI) per 12 settimane con un concomitante aumento medio dell'Hb di almeno 1,5 g/dl (Settimana 1-24). Il tasso di risposta è stato del 60,4% (110/182) nei pazienti trattati con luspatercept (IC 95%: 52,9%-67,6%) rispetto al 34,8% (63/181) nei pazienti trattati con epoetina alfa (IC 95%: 27,9%-42,2%). La differenza di rischio comune del tasso di risposta tra i due gruppi è stata del 25,4% a favore di luspatercept (IC 95%: 15,8%-35,0%; valore p <0,0001; l'odds ratio per questo confronto è stato di 3,1, con un IC 95% da 2,0 a 4,8).

L'effetto del trattamento di luspatercept sulla RBC-TI ≥12 settimane e sull'aumento di Hb ≥1,5 g/dl è stato superiore rispetto all'epoetina alfa in tutti i sottogruppi demografici clinicamente rilevanti formati all'inizio della terapia e nella maggior parte dei sottogruppi per caratteristiche della malattia, ad eccezione dei pazienti senza sideroblasti ad anello, nei quali l'effetto del trattamento di luspatercept era paragonabile a quello dell'epoetina alfa.

Per quanto riguarda gli endpoint secondari, il tasso di miglioramento ematologico - eritroide (HI-E) per almeno 8 settimane (Settimana 1-24) è stato del 74,2% (135/182) nei pazienti trattati con luspatercept rispetto al 53% (96/181) dei pazienti trattati con epoetina alfa. La differenza di rischio comune è stata del 21,5% (IC 95%: 12,2%-30,7%), valore p <0,0001.

Sindrome mielodisplastica in pazienti refrattari o intolleranti agli ESA

L'efficacia e la sicurezza di luspatercept sono state valutate in uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, MEDALIST (ACE-536-MDS-001) in pazienti adulti con anemia che richiedevano trasfusioni di CE (≥2 unità/8 settimane) a causa della SMD, che secondo la classificazione OMS/FAB soddisfa i criteri IPSS-R di rischio molto basso, basso o intermedio, e che presentavano sideroblasti ad anello (≥15%). Tutti i pazienti presentavano meno del 5% di blasti nel midollo osseo.

Dallo studio MEDIALIST erano esclusi i soggetti con delezione 5q (del5q), conta leucocitaria >13 G/l, neutrofili <0,5 G/l, trombociti <50 G/l o che per trattare la SMD avevano fatto uso in precedenza di principi attivi modificanti la malattia. Il requisito per partecipare allo studio era che i pazienti avessero ricevuto un precedente trattamento con un agente stimolante l'eritropoiesi (ESA) con risposta inadeguata, fossero intolleranti al trattamento con ESA o che avessero i livelli sierici di eritropoietina >200 U/l.

Un totale di 229 pazienti è stato randomizzato al trattamento con luspatercept 1,0 mg/kg (n=153) o placebo (n=76) per via sottocutanea ogni 3 settimane. La randomizzazione è stata stratificata in base al valore iniziale del carico trasfusionale di CE e al valore iniziale dell'IPSS-R. Il trattamento è stato avviato con 1 mg/kg per via sottocutanea ogni 3 settimane. È stata consentita una titolazione della dose fino a 1,75 mg/kg. È stato possibile ritardare o ridurre la dose a seconda del valore dell'emoglobina.

Tutti i pazienti erano eleggibili a ricevere la migliore terapia di supporto, che includeva le trasfusioni di CE, gli agenti chelanti del ferro, la terapia antibiotica, antivirale e antifungina e il supporto nutrizionale, ove del caso.

I pazienti in entrambi i bracci sono stati trattati per 24 settimane. Successivamente, il trattamento è stato proseguito in presenza di benefici clinici comprovati e in assenza di progressione della malattia. Lo studio è diventato in aperto per le analisi dopo che tutti i pazienti avevano ricevuto almeno 48 settimane di trattamento o interrotto il trattamento.

In totale, i 128 (83,7%) e i 68 (89,5%) pazienti che hanno ricevuto rispettivamente luspatercept e placebo hanno completato 24 settimane di trattamento. In totale, i 78 (51%) e i 12 (15,8%) pazienti che hanno ricevuto rispettivamente luspatercept e placebo hanno completato 48 settimane di trattamento.

L'efficacia di Reblozyl è stata determinata in base alla percentuale di pazienti che non hanno avuto bisogno di trasfusioni di globuli rossi (RBC-TI), definita come l'assenza di qualsiasi trasfusione di CE per un periodo continuativo di 8 settimane, compreso interamente tra la Settimana 1 e la Settimana 24.

L'età mediana dei 229 partecipanti allo studio era di 71 anni (range: 26-95 anni). La popolazione dello studio era composta per il 63% di uomini e per il 69% da individui caucasici.

All'inizio dello studio, tra i pazienti trattati con luspatercept, il 57,5% presentava livelli di sEPO inferiori a 200 U/l, il 28,1% presentava livelli compresi tra 200 e 500 U/l e il 13,7% presentava livelli superiori a 500 U/l. Nello 0,7% i valori erano mancanti. Tra i pazienti trattati con placebo, il 65,8% presentava livelli di sEPO inferiori a 200 U/l, il 19,7% tra 200 e 500 U/l e il 14,5% >500 U/l. Non vi erano valori mancanti. Il livello mediano di ferritina sierica era di 1089,2 µg/l (range: 64-5968) nel gruppo trattato con luspatercept e di 1122,1 µg/l (range: 165-5849) nel gruppo trattato con placebo.

La classificazione IPSS-R ha mostrato che l'11,8% dei pazienti trattati con luspatercept era classificato come «a rischio molto basso», il 71,2% come «a rischio basso», il 16,3% come «a rischio intermedio» e lo 0,7% come «altro». Nei pazienti trattati con placebo, le percentuali corrispondenti erano del 7,9%, del 75,0% e del 17,1% per il «rischio intermedio»; nessun paziente è stato classificato come «altro».

Secondo la classificazione OMS 2016 per le SMD, in 14 pazienti (9,2%) del gruppo trattato con luspatercept e in 9 pazienti (11,8%) del gruppo trattato con placebo è stata diagnosticata una neoplasia mielodisplastica/mieloproliferativa con sideroblasti ad anello e trombocitosi (MDS/MPN-RS-T).

La valutazione del carico trasfusionale di CE in un periodo di 8 settimane prima dell'inizio della terapia (registrato per 16 settimane prima della randomizzazione) ha mostrato che il 43,1% dei pazienti trattati con luspatercept necessitava di 6 o più unità di CE e il 56,9% necessitava di meno di 6 unità. Nel gruppo trattato con placebo il 43,4% dei pazienti ha richiesto 6 o più unità di CE e il 56,6% ha richiesto meno di 6 unità. I livelli mediani di Hb erano 7,6 g/dl (intervallo: 6-10) nel gruppo trattato con luspatercept e 7,6 g/dl (intervallo: 5-9) nel gruppo trattato con placebo.

Nel gruppo trattato con luspatercept, il 92,2% dei pazienti presentava la mutazione SF3B1. Il 7,8% non presentava alcuna mutazione. Tra i pazienti trattati con placebo, l'85,5% presentava la mutazione, mentre il 13,2% non presentava alcuna mutazione.

Il tasso di risposta per l'endpoint primario della RBC-TI ≥8 settimane (Settimane 1-24) è stato del 37,9% (58/153) nei pazienti trattati con luspatercept, rispetto al 13,2% (10/76) nel gruppo placebo. La differenza di rischio comune del tasso di risposta è stata del 24,56% (IC 95%: 14,48-34,64), con valore p <0,0001.

Gli endpoint secondari includevano il raggiungimento di una RBC-TI per 12 settimane (Settimane 1-24). Nel gruppo trattato con luspatercept sono stati osservati 43 soggetti rispondenti (28,1%) rispetto a 6 (7,9%) nel gruppo trattato con placebo. La differenza di rischio comune risultante è stata del 20% (IC 95%: 10,92-29,08), con un valore p di 0,0002. La RBC-TI di 12 settimane (Settimane 1-48) ha registrato 51 soggetti rispondenti (33,3%) nel gruppo trattato con luspatercept rispetto a 9 (11,8%) nel gruppo trattato con placebo. La differenza di rischio comune è stata del 21,37% (IC 95%: 11,23-31,51), con un valore p di 0,0003.

Per il gruppo con un carico trasfusionale ≥8 unità/8 settimane sono disponibili solo dati limitati. L'efficacia non è stata dimostrata in pazienti con un carico trasfusionale > 12 unità/8 settimane.

β-talassemia trasfusione-dipendente

L'efficacia e la sicurezza di luspatercept sono state valutate in uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, BELIEVE (ACE-536-B-THAL-001). La popolazione dello studio comprendeva pazienti adulti con anemia associata a β-talassemia trasfusione dipendente, che necessitavano di trasfusioni di CE (6-20 unità/24 settimane) senza alcun periodo libero da trasfusioni >35 giorni/24 settimane.

I pazienti nei bracci di luspatercept e placebo sono stati trattati per almeno 48 e fino a 96 settimane. Dopo che lo studio è diventato in aperto, i pazienti che ricevevano placebo sono stati in grado di passare a luspatercept.

Un totale di 336 pazienti adulti è stato randomizzato a ricevere luspatercept 1 mg/kg (N=224) o placebo (N=112) per via sottocutanea ogni 3 settimane. La titolazione della dose è stata consentita fino a 1,25 mg/kg. La dose poteva essere ritardata o ridotta a seconda del livello di Hb. Tutti i pazienti erano eleggibili a ricevere BSC, che includeva trasfusioni di CE, agenti chelanti del ferro, uso di antibiotici, terapia antivirale e antifungina e supporto nutrizionale, se necessario. Lo studio ha escluso i pazienti con emoglobina S/β-talassemia o alfa (α)-talassemia o con grave danno d'organo (epatopatia, cardiopatia, pneumopatia, insufficienza renale). Anche i pazienti con TVP o ictus recenti o trattamento recente con ESA, terapia immunosoppressiva o con idrossiurea sono stati esclusi.

L'età mediana era di 30 anni (range: 18-66 anni). I pazienti dello studio erano per il 42% di sesso maschile, per il 54,2% era caucasici, per il 34,8% asiatici e per lo 0,3% neri/afroamericani. La percentuale di pazienti la cui origine etnica era indicata come «Altro» era pari al 7,7% e nel 3% dei pazienti l'origine etnica non era registrata o indicata.

Le caratteristiche della malattia includevano i valori soglia dell'emoglobina prima della trasfusione durante una fase di avvio di 12 settimane, con valori mediani di Hb di 9,30 g/dl (range: 4,6 -11,4 g/dl) nel gruppo trattato con luspatercept e 9,14 g/dl (range: 6,2-11,5 g/dl) nella coorte placebo. Il carico trasfusionale nelle 12 settimane precedenti l'inizio della terapia presentava valori mediani di 6,12 unità nel gruppo trattato con luspatercept (range: 3,0 - 14,0) e di 6,27 unità nel gruppo trattato con placebo (range: 3,0-12,0). Nella coorte trattata con luspatercept, al 77,7% dei pazienti è stata diagnosticata una β-talassemia, al 13,8% una HbE/β-talassemia, all'8% una β-talassemia in combinazione con una α-talassemia e nello 0,4% mancavano i dati diagnostici. Nel gruppo placebo, le percentuali corrispondenti erano: β-talassemia 74,1%, HbE/β-talassemia 18,8% e β-talassemia combinata con α-talassemia 7,1%.

Per quanto riguarda il raggruppamento delle mutazioni genetiche della β-talassemia nella coorte trattata con luspatercept, il 30,4% dei pazienti presentava mutazioni β0/β0 e il 69,2% mutazioni non-β0/β0. Nella coorte trattata con placebo, il 31,3% dei pazienti presentava mutazioni β0/β0 e il 68,8% mutazioni non-β0/β0.

L'efficacia di Reblozyl nei pazienti adulti con β-talassemia è stata valutata in base alla percentuale di pazienti che hanno ottenuto una riduzione del carico trasfusionale di CE (≥33% rispetto al basale) pari ad almeno 2 unità dalla Settimana 13 alla Settimana 24. Nel gruppo trattato con luspatercept, il 21,0% (47/224) dei pazienti ha ottenuto tale riduzione, rispetto al 4,5% (5/112) dei pazienti nel gruppo trattato con placebo. La differenza nelle percentuali era pari a 16,5% (IC 95%: 10,0-23,1), con un valore p <0,0001.

In totale, il 77,2% dei pazienti trattati con luspatercept ha ottenuto una riduzione del carico trasfusionale di CE ≥33% rispetto al basale durante ciascun intervallo di 12 settimane, rispetto al 34,8% dei pazienti nel gruppo placebo (valore p nominale <0,0001).

Inoltre, complessivamente il 50,0% dei pazienti trattati con luspatercept ha ottenuto una riduzione del carico trasfusionale di CE ≥50% rispetto al basale durante ciascun intervallo di 12 settimane, rispetto all'8,0% dei pazienti nel gruppo placebo (valore p nominale <0,0001).

Bambini e adolescenti

Sindrome mielodisplastica

Swissmedic ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con Reblozyl in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per le sindromi mielodisplastiche (cfr. «Posologia/impiego» per informazioni sull'impiego nei bambini e negli adolescenti).

β-talassemia

Swissmedic ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con Reblozyl in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica di età superiore a 6 anni per la ß-talassemia (cfr. «Posologia/impiego» per informazioni sull'impiego nei bambini e negli adolescenti).

Assorbimento

Nei volontari sani e nei pazienti, luspatercept viene assorbito lentamente dopo la somministrazione sottocutanea, con concentrazione sierica massima (C_max) spesso osservata circa 7 giorni dopo la dose, a tutti i livelli di dose. L'analisi farmacocinetica (PK) di popolazione suggerisce che l'assorbimento di luspatercept nella circolazione sanguigna sia lineare nell'intervallo delle dosi studiate, e che l'assorbimento non sia significativamente influenzato dalla sede di iniezione sottocutanea (braccio, coscia o addome). La variabilità interindividuale dell'area sotto la curva (area under the curve; AUC) è stata di circa il 37% sia nei pazienti con β-talassemia che nei pazienti con SMD.

Distribuzione

Alle dosi raccomandate, la media geometrica del volume apparente di distribuzione era di 9,56 l per pazienti con SMD e 7,26 l per pazienti con β-talassemia. Il piccolo volume di distribuzione indica che luspatercept è confinato principalmente nei liquidi extracellulari, coerentemente con la sua grande massa molecolare.

Metabolismo

Si prevede che luspatercept sia catabolizzato in amminoacidi tramite il processo generale di degradazione delle proteine.

Eliminazione

Non si prevede che luspatercept possa essere escreto nelle urine a causa della sua grande massa molecolare, troppo grande per la barriera glomerulare. Alle dosi raccomandate, la media geometrica della clearance totale apparente è stata di 0,47 l/die per i pazienti con SMD e di 0,44 l/die per i pazienti con β-talassemia. La media geometrica dell'emivita nel siero è stata di circa 14,1 giorni per i pazienti con SMD e di 11 giorni per i pazienti con β-talassemia

Linearità/non linearità

L'aumento di C_max e AUC di luspatercept nel siero è approssimativamente proporzionale all'aumento della dose da 0,125 a 1,75 mg/kg. La clearance di luspatercept era indipendente da dose o tempo.

Quando luspatercept è somministrato ogni tre settimane, la sua concentrazione sierica raggiunge lo stato stazionario dopo 3 dosi, con un quoziente di accumulo di circa 1,5.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

L'analisi di PK della popolazione per luspatercept ha incluso pazienti affetti da SMD di età compresa tra 27 e 95 anni, e pazienti affetti da β-talassemia di età compresa tra 18 e 71 anni, con un'età mediana di 72,5 anni per i pazienti affetti da SMD e di 33 anni per i pazienti affetti da β-talassemia. Nessuna differenza clinicamente significativa nell'AUC o nella clearance è stata riscontrata tra i gruppi di età (≤64, 65-74 e ≥75 anni) per pazienti affetti da SMD o 18-71 anni per pazienti affetti da β-talassemia.

Disturbo della funzionalità epatica

L'analisi di PK della popolazione per luspatercept ha incluso pazienti con funzionalità epatica normale (BIL, ALT e AST ≤ULN; N=62 per pazienti con β-talassemia e N=311 per pazienti con SMD), disturbo della funzionalità epatica lieve (BIL >1-1,5 × ULN, e ALT o AST >ULN; N=89 per pazienti con β-talassemia e N=126 per pazienti con SMD), disturbo della funzionalità epatica moderata (BIL >1,5-3 × ULN, qualsiasi ALT o AST; N=157 per pazienti con β-talassemia e N=32 per pazienti con SMD) o disturbo della funzionalità epatica severa (BIL >3 × ULN, qualsiasi ALT o AST; N=73 per pazienti con β-talassemia e N=1 per pazienti con SMD) come definito dai criteri di disturbo della funzionalità epatica del National Cancer Institute. Non sono stati osservati effetti delle categorie di funzionalità epatica, di enzimi epatici elevati (ALT o AST, fino a 3 × ULN) e di BIL totale elevata (4-246 µmol/l) sulla clearance di luspatercept. Nessuna differenza clinicamente significativa nelle C_max e AUC medie allo stato stazionario è stata riscontrata tra i gruppi di funzionalità epatica. I dati di PK non sono sufficienti per i pazienti con enzimi epatici (ALT o AST) ≥3 × ULN. Non vi sono dati di PK per i pazienti con cirrosi epatica (classificazione Child Pugh A, B e C) poiché non sono stati condotti studi specifici al riguardo.

Disturbo della funzionalità renale

L'analisi di PK della popolazione per luspatercept ha incluso pazienti con funzionalità renale normale (eGFR individuale ≥90 l/min, N=302 per pazienti con β-talassemia e N=169 per pazienti con SMD), lieve disturbo della funzionalità renale (eGFR individuale 60-89 ml/min, N=74 per pazienti con β-talassemia e N=204 per pazienti con SMD) o moderato disturbo della funzionalità renale (eGFR individuale 30-59 ml/min, N=4 per pazienti con β-talassemia e N=88 per pazienti con SMD), secondo la formula MDRD (Modification of Diet in Renal Disease). La concentrazione sierica (AUC) di luspatercept allo stato stazionario nei pazienti con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato era superiore del 24-41% rispetto all'AUC dei pazienti con funzionalità renale normale. Non sono disponibili dati di PK per i pazienti con disturbo della funzionalità renale severo (eGFR individuale <30 ml/min) o nefropatia allo stadio terminale.

Altri fattori intrinseci

Le seguenti caratteristiche della popolazione non hanno alcun effetto clinicamente significativo sull'AUC o sulla clearance di luspatercept: sesso e origine etnica (asiatica vs caucasica).

Le seguenti caratteristiche della malattia al basale non hanno avuto effetti clinicamente significativi sulla clearance di luspatercept: livello di eritropoietina serica (2,4-1680 U/l per pazienti con β-talassemia e 7,80-2920 U/l per pazienti con SMD), carico trasfusionale di CE (0-43,4 unità/24 settimane), sideroblasti ad anello da SMD, genotipo della β-talassemia (β0/β0 vs non-β0/β0) e splenectomia.

Il volume di distribuzione e la clearance di luspatercept aumentavano con l'aumentare del peso corporeo (33-124 kg), a supporto del regime posologico basato sul peso corporeo.

Tossicità per somministrazione singola e ripetuta

A seguito della somministrazione ripetuta di luspatercept nei ratti, si sono manifestate le seguenti tossicità: glomerulonefrite membrano-proliferativa; congestione, necrosi e/o mineralizzazione delle ghiandole surrenali; vacuolizzazione e necrosi epatocellulare; mineralizzazione dello stomaco ghiandolare; riduzione del peso di cuore e polmoni non associata a risultati istologici. Gonfiore degli arti posteriori/zampe è stato osservato in diversi studi condotti su ratti e conigli (compresi studi su animali giovani e di tossicità riproduttiva). In un giovane ratto ciò era correlato a livello istopatologico alla formazione di nuovo tessuto osseo, fibrosi e infiammazione. La glomerulonefrite membrano-proliferativa è stata osservata anche nelle scimmie. Altre tossicità nelle scimmie hanno incluso: degenerazione vascolare e infiltrati infiammatori nel plesso coroideo.

Per lo studio di tossicità di 6 mesi, lo studio di maggior durata condotto sulle scimmie, il livello di dose al quale non vengono osservati effetti avversi (NOAEL) è stato di 0,3 mg/kg (corrispondente a 0,3 volte l'esposizione clinica a 1,75 mg/kg ogni 3 settimane). Un NOAEL non è stato identificato nei ratti e il livello di dose più basso al quale vengono osservati effetti avversi (LOAEL) nello studio sui ratti di 3 mesi è stato di 1 mg/kg (corrispondente a 0,9 volte l'esposizione clinica a 1,75 mg/kg ogni 3 settimane).

Carcinogenesi e mutagenesi

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità né di mutagenicità con luspatercept. Malignità ematologiche sono state osservate in 3 ratti su 44 esaminati nel gruppo con dose più alta (10 mg/kg) nello studio definitivo sulla tossicità in animali giovani. Il verificarsi di questi tumori negli animali giovani è insolito e la correlazione con la terapia con luspatercept non può essere esclusa. La dose di 10 mg/kg, alla quale sono stati riscontrati i tumori, rappresenta un'esposizione maggiore di circa 4 volte l'esposizione a una dose clinica di 1,75 mg/kg ogni tre settimane.

Nessun'altra lesione proliferativa o pre-neoplastica, attribuibile a luspatercept, è stata osservata in alcuna specie in altri studi non clinici di sicurezza condotti con luspatercept, incluso lo studio di 6 mesi condotto sulle scimmie.

Fertilità

In uno studio di fertilità sui ratti, la somministrazione di luspatercept alle femmine a dosi superiori alla dose umana massima attualmente raccomandata ha ridotto il numero medio di corpi lutei, impianti ed embrioni vitali. Non sono stati osservati tali effetti quando l'esposizione negli animali è stata di 1,5 volte l'esposizione clinica. Gli effetti sulla fertilità nei ratti di sesso femminile sono stati reversibili dopo un periodo di recupero di 14 settimane.

La somministrazione di luspatercept ai ratti maschi a dosi superiori alla dose umana massima attualmente raccomandata non ha avuto alcun effetto avverso sugli organi riproduttivi maschili o sulla loro capacità di accoppiarsi e produrre embrioni vitali. La dose più alta testata in ratti di sesso maschile ha fornito un'esposizione di circa 7 volte l'esposizione clinica.

Sviluppo embrio-fetale (embryo-fetal development, EFD)

Studi tossicologici sullo sviluppo embrio-fetale (studi per individuare l'intervallo di dose e per la valutazione definitiva) sono stati condotti in ratti e conigli in gravidanza. Negli studi definitivi, dosi fino a 30 mg/kg o 40 mg/kg ogni settimana sono state somministrate due volte durante il periodo di organogenesi. Luspatercept è stato un agente tossico selettivo dello sviluppo (madre non interessata; feto interessato) nei ratti e un agente tossico dello sviluppo materno e fetale (madre e feto interessati) nel coniglio. Sono stati osservati effetti embrio-fetali in entrambe le specie, che includevano riduzione del numero di feti vivi e del peso corporeo fetale, aumento dei riassorbimenti, perdite post-impianto e alterazioni scheletriche nonché, nei feti di conigli, malformazioni di costole e vertebre. In entrambe le specie, gli effetti di luspatercept sono stati osservati negli studi EFD alla dose più bassa testata di 5 mg/kg, che corrisponde a un'esposizione stimata nei ratti e nei conigli di circa, rispettivamente, 2,7 e 5,5 volte superiore all'esposizione clinica stimata.

Sviluppo pre- e post-natale

In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale, con livelli di dose di 3, 10 o 30 mg/kg somministrati una volta ogni 2 settimane a partire dal giorno 6 di gestazione (GD) e fino al giorno 20 post-natale (PND), gli effetti avversi a tutte le dosi consistevano in una riduzione del peso dei cuccioli F₁ in entrambi i sessi alla nascita, durante l'allattamento e post-svezzamento (PND 28); peso corporeo inferiore nel periodo precedente l'accoppiamento (Settimane 1 e 2) nelle femmine F₁ (avversi solo alla dose di 30 mg/kg) e peso corporeo inferiore nei maschi F₁ durante il periodo precedente l'accoppiamento, durante l'accoppiamento e post-accoppiamento; sono stati inoltre osservati microscopici riscontri renali nei cuccioli F₁. I riscontri non avversi includevano inoltre maturazione sessuale maschile ritardata alle dosi di 10 e 30 mg/kg. Il ritardo nella crescita e i riscontri renali avversi, nella generazione F₁, hanno precluso la determinazione di un NOAEL per la tossicità generale e dello sviluppo della generazione F₁. Tuttavia, non vi è stato alcun effetto sugli indici comportamentali, la fertilità o i parametri riproduttivi a qualsiasi livello di dose in entrambi i sessi, pertanto il NOAEL per le valutazioni comportamentali, la fertilità e la funzione riproduttiva negli animali F₁ è stato considerato di 30 mg/kg. Luspatercept attraversa la placenta di femmine di ratto e coniglio gravide e viene escreto nel latte dei ratti che allattano.

Tossicità in animali giovani

In uno studio sui ratti giovani, luspatercept è stato somministrato dal giorno 7 post-natale (PND) al 91 PND a 0, 1, 3 o 10 mg/kg. Molti dei risultati osservati negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta nei ratti adulti si sono riscontrati nei ratti giovani. Questi risultati includevano glomerulonefrite nel rene, emorragia/congestione, necrosi e mineralizzazione della ghiandola surrenale, mineralizzazione della mucosa gastrica, pesi inferiori del cuore e gonfiore di arti posteriori/zampe. I risultati relativi a luspatercept specifici nei ratti giovani includevano atrofia/ipoplasia tubulare della midollare interna del rene, ritardi nell'età media di maturazione sessuale nei maschi, effetti sulla performance riproduttiva (indici di accoppiamento inferiori) e riduzioni non avverse della densità minerale ossea in ratti di sesso sia maschile sia femminile. Gli effetti sulla performance riproduttiva sono stati osservati dopo un periodo di recupero superiore a 3 mesi, il che suggerisce un effetto permanente. Sebbene non si sia proceduto all'esame della reversibilità dell'atrofia/ipoplasia tubulare, questi effetti sono altresì considerati irreversibili. Sono stati osservati effetti avversi sui reni e sull'apparato riproduttivo a livelli di esposizione clinicamente rilevanti e alla dose minima testata, pertanto non è stato stabilito un NOAEL. Inoltre, sono state osservate malignità ematologiche in 3 ratti su 44 esaminati nel gruppo con la dose più alta (10 mg/kg). Tutti questi risultati sono considerati potenziali rischi per bambini e adolescenti.

Incompatibilità

Il medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti ad eccezione di quelli menzionati in «Altre indicazioni».

Stabilità

Flaconcino integro

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Dopo la ricostituzione

La stabilità chimico-fisica del medicamento ricostituito, quando viene conservato nel contenitore originale, è stata dimostrata per massimo 8 ore a temperatura ambiente (≤25 °C) o per massimo 24 ore a una temperatura di 2-8 °C.

Per ragioni microbiologiche, il medicamento deve essere utilizzato immediatamente. Qualora la soluzione non sia utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C.

Non congelare la soluzione ricostituita.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicamento sono riportate nella rubrica «Stabilità».

Indicazioni per la manipolazione

Reblozyl deve essere ricostituito con delicatezza prima della somministrazione. Evitare di scuotere in modo energico.

La ricostituzione del medicamento

Reblozyl è fornito come polvere liofilizzata per la ricostituzione prima dell'uso. Per la ricostituzione di Reblozyl deve essere usata solo acqua per preparazioni iniettabili (WFI).

Si deve ricostituire un numero appropriato di flaconcini di Reblozyl per raggiungere la dose desiderata. Per la ricostituzione deve essere usata una siringa graduata in modo tale da assicurare la corretta posologia.

I seguenti passaggi devono essere seguiti per la ricostituzione:

1. Rimuovere il cappuccio colorato dal flaconcino e pulire con un batuffolo imbevuto di alcol.
2. Reblozyl 25 mg polvere per soluzione iniettabile
   Aggiungere 0,68 ml di WFI nel flaconcino mediante una siringa appositamente graduata e dotata di un ago atto a dirigere il flusso sulla polvere liofilizzata. Lasciare riposare per un minuto. Un flaconcino monodose da 25 mg rilascerà almeno 0,5 ml di luspatercept 50 mg/ml.
   Reblozyl 75 mg polvere per soluzione iniettabile
   Aggiungere 1,6 ml di WFI nel flaconcino mediante una siringa appositamente graduata e dotata di un ago atto a dirigere il flusso sulla polvere liofilizzata. Lasciare riposare per un minuto. Un flaconcino monodose da 75 mg rilascerà almeno 1,5 ml di luspatercept 50 mg/ml.

3. Gettare l'ago e la siringa utilizzati per la ricostituzione. Non usarli per l'iniezione sottocutanea.
4. Agitare delicatamente il flaconcino con un movimento circolare per 30 secondi. Smettere di agitare e lasciare il flaconcino in posizione verticale per 30 secondi.
5. Ispezionare il flaconcino per controllare che non vi sia polvere non dissolta nella soluzione. Se si osserva polvere non dissolta, ripetere il punto 4 fino a quando la polvere non si sia completamente dissolta.
6. Capovolgere il flaconcino e agitare delicatamente in posizione capovolta per 30 secondi. Riportare il flaconcino in posizione verticale e lasciarlo riposare per 30 secondi.
7. Ripetere il punto 6 altre sette volte per garantire la completa ricostituzione del prodotto sui lati del flaconcino.
8. Ispezionare visivamente la soluzione ricostituita prima della somministrazione. Quando adeguatamente miscelata, la soluzione ricostituita di Reblozyl è una soluzione da incolore a leggermente gialla, da limpida a leggermente opalescente, priva di particelle estranee visibili. Non utilizzare la soluzione se sono visibili prodotto non dissolto o particelle estranee.
9. Se la soluzione ricostituita non viene utilizzata immediatamente, vedere «Stabilità» per le condizioni di immagazzinamento.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

69592 (Swissmedic).

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Ottobre 2025